CN1351599A - 用作p38激酶抑制剂的吲哚类型的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用式(1)化合物、其可药用盐或其药物组合物抑制p38－α激酶的方法,其中(a)表示单键或双键;Z2之一为CA或CR8A,另一个为CR1、CR1 2、NR6或N,其中,各R1、R6和R8彼此独立地为氢或不干扰的取代基;A为－Wi－COXjY,其中,Y为COR2或其等排物,R2为氢或不干扰的取代基,各W和X为2－6A的间隔基,各i和j彼此独立地为0或1;Z3为NR7或O;各R3彼此独立地为不干扰的取代基;n为0－3;各L1和L2为连接基;各R4彼此独立地为不干扰的取代基;m为0－4;Z1为CR5或N,其中,R5为氢或不干扰的取代基;各l和k为0－2的整数,其中,l和k之和为0－3;Ar为被0－5个不干扰的取代基取代的芳基,其中,两个不干扰的取代基可形成稠合环;并且与L2相连的Ar的原子与α环中心的间距为4.5－24A。

Description

用作p38激酶抑制剂的吲哚类型的衍生物
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2000年5月9日递交的U.S.系列号(代理人档案号21900-30290.20)和1999年9月7日递交的U.S.系列号60/154,594的优先权。根据35 U.S.C.§120，要求1999年5月21日递交的U.S.系列号09/316,761的优先权。这些申请的内容全文引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及对与激酶p38-α活性增强有关的各种疾病的治疗。更具体地讲，本发明涉及可用于这些方法的化合物，该化合物涉及与哌嗪或哌啶类型部分偶联的吲哚类型的衍生物。
背景技术
已发现有多种慢性和急性病症与炎性反应的紊乱有关。有多种细胞因子参与该反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF。这些细胞因子在炎症调节中的活性似乎至少部分依赖于一种在细胞信号传导途径中的酶的激活，该酶是MAP激酶家族中的一员，通常被称为p38或CSBP和RK。该激酶在受到生理化学应激的刺激、用脂多糖或致炎细胞因子例如IL-1和TNF处理后，通过双重磷酸化作用被激活。因此，p38激酶活性的抑制剂可用作抗炎剂。与纤维增生有关的眼疾病包括伴有增生性玻璃体视网膜病变的视网膜复置手术、伴有人工晶状体植入的白内障摘除术以及青光眼引流手术后。
PCT申请WO98/06715、WO98/07425和WO96/40143(这些申请均引入本文作为参考)描述了p38激酶抑制剂和各种疾病之间的关系。如这些申请中所述，p38激酶的抑制剂可用于治疗与慢性炎症有关的各种疾病。这些申请中列举了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节病症、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、CNS损伤例如神经创伤和局部缺血、牛皮癣、再狭窄、脑型疟、慢性肺炎、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病例如骨质疏松症、移植物-抗-宿主反应、节段性回肠炎、包括炎性肠疾病(IBD)的溃疡性结肠炎，和pyresis。上述PCT申请公开了用作p38激酶抑制剂的化合物，并称这些化合物可用于治疗这些疾病。这些化合物是在3-或4-位被通过羧酰胺键连接的哌嗪环取代的咪唑或吲哚化合物。在WO97/26252中描述了用作杀虫剂的哌嗪与吲哚的共轭物的化合物，该申请也引入本文作为参考。
在PCT公开WO00/12074(2000年3月9日公开)中记载了某些抑制p38-α激酶的芳酰基/苯基-取代的哌嗪和哌啶。此外，在PCT公开号WO99/61426(1999年12月2日公开)中记载了抑制该酶的吲哚基取代的哌啶和哌嗪。在PCT/US00/07934(2000年3月24日递交)中记载了用作p38-α抑制剂的哌啶和哌嗪的carbolene衍生物。
上述专利均未描述对可以特异性地抑制p38-α的本文所述的吲哚衍生物。
发明内容
本发明涉及用于治疗以增强的p38-α活性为特征的疾病的方法和化合物。这些疾病包括以下将会进一步描述的炎症、增生性疾病和某些心血管异常以及早老性痴呆。
业已发现，本发明的化合物可抑制p38激酶，特别是其α-同种型，因此，可用于治疗由这些活性介导的疾病。本发明的化合物是下式化合物和其可药用盐或其药物组合物：
其中
Figure A0080772400102
表示单键或双键；
Z2之一为CA或CR8A，另一个为CR1、CR1 2、NR6或N，其中，各R1、R6和R8彼此独立地为氢或不干扰的取代基；
A为-Wi-COXjY，其中，Y为COR2或其等排物，R2为氢或不干扰的取代基，各W和X为2-6的间隔基，各i和j彼此独立地为0或1；
Z3为NR7或O；
各R3彼此独立地为不干扰的取代基；
n为0-3；
各L1和L2为连接基；
各R4彼此独立地为不干扰的取代基；
m为0-4；
Z1为CR5或N，其中，R5为氢或不干扰的取代基；
各l和k为0-2的整数，其中，l和k之和为0-3；
Ar为被0-5个不干扰的取代基取代的芳基，其中，两个不干扰的取代基可形成稠合环；并且
与L2相连的Ar的原子与α-环中心的间距为4.5-24。
本发明涉及采用这些化合物治疗炎症或增生性疾病的方法。本发明还涉及采用本发明的化合物治疗与心脏衰竭和早老性痴呆有关的疾病。本发明的实施方式
通式(1)的化合物可用于治疗以p38激酶、特别其α-同种型的活性过强为特征的疾病。“以增强的p38-α活性为特征的疾病”包括那些所述酶的量增加的疾病，或者其中酶被修改而增加其固有活性的那些疾病，或者两者均包括。因此，“增强活性”是指不管是何种原因，这些蛋白质的有效性高至人们所不希望出现的程度的任一种疾病。
本发明的化合物可用于p38-α激酶表现出活性增强的那些疾病。这些疾病为其中纤维变性和器官硬化是由发炎、氧化性损伤、氧不足、改变的温度或细胞外容积渗透克分子浓度引起的或伴随的那些疾病，引起细胞应激、细胞凋亡或坏死的疾病。这些疾病包括局部缺血-再灌注损伤、充血性心衰、进行性肺和支气管纤维变性、肝炎、关节炎、炎性肠疾病、肾小球性硬化症、间质性肾纤维变性、眼、膀胱和生殖道的慢性瘢痕疾病、骨髓发育异常、慢性传染性或自身免疫状态以及外伤性或外科伤口。当然，这些疾病将会由抑制p38-α的化合物受益。以下进一步讨论采用本发明的化合物进行治疗的方法。本发明的化合物
用于本发明的化合物为在相应于吲哚的2-或3-位的位置上包含强制性(mandatory)取代基A的吲哚类化合物的衍生物。通常，优选吲哚型核，虽然以下也说明了本发明范围内的其它衍生物。
在如上说明中，分子的某些位置被描述为允许“不干扰的取代基”。采用这一术语的原因在于，一般说来，在这些位置的取代基从整体上考虑与分子的基本活性无关。在这些位置上可采用各种取代基，本领域技术人员可以确定具体的取代基是否为“不干扰的”。
在本文中，“不干扰的取代基”为那些能够从性质上完整地保持通式(1)化合物抑制p38-α活性的能力的取代基。因此，这些取代基可改变抑制p38-α活性的程度。但是，只要通式(1)的化合物保留了其抑制p38-α活性的能力，则这些取代基将被分类为“不干扰的”取代基。在现有技术中提供了许多测定化合物抑制p38-α活性的能力的实验。以下说明为进行这种评价而进行的全血实验：将用于p38-α的基因进行克隆，通过重组制备蛋白并对其活性进行评价，包括评价任意选择的化合物干扰该活性的能力。对分子的基本特性进行严密定义。被“不干扰的取代基”占据的位置可被现有技术中可理解的常规的有机基团取代。测试这种取代基的外部限定与本发明无关。化合物的基本特征是在本文中特定提出的。此外，L1和L2在本文中被描述成连接基。这种连接基的性质不如它们在分子的各部分之间产生的距离重要。典型的连接基包括亚烷基，即(CH2)n-R；亚烯基，即包含双键的亚烷基部分，包括在一端包含双键。其它适宜的连接基包括，例如，取代的亚烷基或亚烯基，羰基部分等。
本文中所述的“烃基残基”是指仅包含碳和氢的残基。该残基可为脂族或芳族的，直链、环状、支链的，饱和或不饱和的。但是，烃基残基可以在取代基的碳和氢原子上含有杂原子。因此，当具体指示包含这种杂原子时，烃基残基也可包含羰基、氨基、羟基等，或在烃基残基的“骨架”内包含杂原子。
本文中所述的“无机残基”是指不含碳的残基。其非限定性实例包括卤素、羟基、NO2或NH2。
本文中所述的术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”包括直链、支链和环状的一价取代基。其实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。通常，烷基、链烯基和链炔基取代基包含1-10C(烷基)或2-10C(链烯基或链炔基)。优选地，它们包含1-6C(烷基)或2-6C(链烯基或链炔基)。杂烷基、杂链烯基和杂链炔基的定义类似，只是在骨架残基中可以含有1-2个O、S或N杂原子或其组合。
本文中所述的“酰基”包括通过羰基与另一个残基偶联的烷基、链烯基、链炔基以及相关的含有杂原子的形式。
“芳香族”部分是指单环或稠合的二环部分，例如苯基或萘基；“杂芳族”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的单环或稠合的二环环系。包含杂原子使得可以包括5元环和6元环。因此，代表性的芳族体系包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基等。具有电子分布于整个环系的芳香性特征的任何单环或稠合的二环环系均包括在该定义的范围内。通常，环系含有5至12个环原子。
类似地，“芳烷基”和“杂烷基”是指通过碳链与另一个残基连接的芳香族和杂芳族体系，所述碳链包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的碳链，通常为1-6个C。这些碳链还可以包含羰基，使得它们可以提供作为酰基部分的取代基。
当式1化合物包含一个或多个手性中心时，本发明包括光学纯的形式以及立体异构体或对映体的混合物。对于化合物中与L2结合的Ar的原子和环α之间的部分，L1和L2是将取代基Ar和环α隔开4.5-24，优选6-20，更优选7.5-10的连接基。测量的距离是从α环的中心到与连接基L2连接的Ar的原子之间的距离。通常(但不仅限于)，L1和L2的实例为CO及其等排物，或选择性取代的等排物，或长链的形式。具体地讲，L2可以是选择性地被不干扰的取代基取代的亚烷基或亚链烯基，或者L1或L2可以是或者可以包含杂原子例如N、S或O。所述取代基包括但不仅限于，选自烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、烷基-OOR、SO3R、CONR2、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、R3Si和NO2的部分，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其杂原子的形式，并且其中L2上的两个取代基可以连接而形成非芳族的饱和或不饱和的、含有0-3个为O、S和/或N的杂原子的3至8元环，或者所述的两个取代基可以连接而形成羰基部分或所述羰基部分的肟、肟醚、肟酯或缩酮。
CO和CH2的等排物包括SO、SO2或CHOH。优选CO和CH2。
因此，L2被0-2个取代基取代。在适当的时候，L2上的两个选择性的取代基可以连接而形成非芳族的饱和或不饱和的、含有0-3个杂原子例如O、S和/或N的3至8元烃基环。L2上的两个选择性的取代基可以连接而形成羰基部分，该羰基部分随后可以转化成肟、肟醚、肟酯或缩酮。
Ar是可以被选择性取代的芳基、杂芳基，包括6-5稠合的杂芳基、环脂族或杂环脂族。Ar优选是选择性取代的苯基。
Ar上的各取代基彼此独立地为含有0-5个选自O、S和N的杂原子的烃基残基(1-20C)或无机残基。优选的取代基包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、烷基-OOR、SO3R、CONR2、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、R3Si和NO2，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，并且其中在相邻位置上的两个所述的选择性取代基可以连接而形成稠合的、选择性取代的芳族或非芳族的饱和或不饱和的3至8元环。更优选的取代基包括卤素、烷基(1-4C)，更优选氟、氯和甲基。这些取代基可以占据Ar的芳环上的所有可用的位置，优选1-2个位置，最优选占据一个位置。这些取代基可以选择性地被与所列的取代基类似的取代基所取代。当然，某些取代基例如卤素，是不能被进一步取代的，这是本领域技术人员公知的。
Ar上的两个取代基可以连接而形成稠合的、选择性取代的芳族或非芳族、饱和或不饱和的3-8元环。
L1和L2之间为如下结构式的哌啶类型的部分：Z1为CR5或N，其中，R5为H或不干扰的取代基。各l和k为0-2的整数，其中l和k的和为0-3。不干扰的取代基R5包括但不仅限于卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基、酰基、羧基或羟基。优选R5为H、烷基、OR、NR2、SR或卤素，其中R为H或烷基。此外，R5还可以与R4取代基连接而形成选择性取代的非芳族饱和或不饱和的3-8元烃基环，环中含有0-3杂原子例如O、N和/或S。优选的实例包括其中Z1为CH或N的化合物以及其中的l和k均为1化合物。
R4表示不干扰的取代基，例如含有0-5个选自O、S和N的杂原子的烃基残基(1-20C)。优选R4为烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、RCO、＝O、酰基、卤素、CN、OR、NRCOR、NR，其中R为H、烷基(优选1-4C)、芳基或其含有杂原子的形式。各适宜的取代基本身是末取代的或被1-3个取代基所取代。取代基优选彼此独立地选自包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、烷基-OOR、SO3R、CONR2、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、R3Si和NO2的基团，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，并且其中在相邻位置上的两个R4可以连接而形成稠合的、选择性取代的芳族或非芳族的、饱和或不饱和的3至8元环，或者R4是＝O或其肟、肟醚、肟酯或缩酮。R4可以在环上出现m次；m为0-4的整数。优选的R4的实例包括烷基(1-4C)，特别是两个烷基取代基和羰基。最优选R4包括两个位于哌啶或哌嗪环的2和5位或3和6位的甲基或优选位于环的5-位的＝O。取代的形式可以是手性的，并且优选分离的对映体。
R3也表示不干扰的取代基。所述取代基包括含有0-2个选自O、S和/或N的杂原子的烃基残基(1-6C)和无机残基。n为0-3的整数，优选0或1。优选R3所表示的取代基彼此独立地为卤素、烷基、杂烷基、OCOR、OR、NRCOR、SR或NR2，其中，R为H、烷基、芳基或其含有杂原子的形式。更优选R3取代基选自烷基、烷氧基或卤素，最优选甲氧基、甲基和氯。最优选n为0并且α环是未取代的，除了L1或n为1并且R3为卤素或甲氧基的情况之外。
在标记为β的环中，Z3可以是NR7或O，即该化合物可以是吲哚或苯并呋喃类的化合物。如果C3为NR7，R7的优选的实例包括H或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基，或是SOR、SO2R、RCO、COOR、烷基-COR、SO3R、CONR2、SO2NR2、CN、CF3、NR2、OR、烷基-SR、烷基-SOR、烷基-SO2R、烷基-OCOR、烷基-COOR、烷基-CN、烷基-CONR2或R3Si，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式。更优选R7为氢或是烷基(1-4C)，优选甲基或是酰基(1-4C)或COOR，其中R为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式。R7还优选取代的烷基，其中，优选的取代基形成醚键或含有亚磺酸或磺酸部分。其它优选的取代基包括巯基取代的烷基取代基。其它优选的取代基包括CONR2，其中R如上所定义。
优选所示的虚线表示双键；但是，含有饱和的β环的化合物也包括在本发明的范围内。
优选强制性的取代基CA或CR8A位于3-位；无论该取代基占据哪个位置，其它的位置是CR1、CR1 2、NR6或N。优选CR1。优选的R1的实例包括氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、烷基-OOR、SO3R、CONR2、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、R3Si和NO2，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，并且两个R1可以连接而形成稠合的、选择性取代的芳族或非芳族的、饱和或不饱和的3至8元环。最优选R1是H、烷基，例如甲基，最优选标记为α的环含有时间并且CR1是CH或C-烷基。R1的其它优选的形式包括H、烷基、酰基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、卤素、OR、NR2、SR、NRCOR、烷基-OOR、RCO、COOR和CN，其中，各R彼此独立地为H、烷基或芳基或其含有杂原子的形式。
尽管未被CA占据的位置优选含有CR1，但该位置也可以是N或NR6。虽然NR6不很优选(因为在该情况下，标记为β的环将是饱和的)，但当NR6存在时，R6的优选的实例包括H或烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基，或是SOR、SO2R、RCO、COOR、烷基-COR、SO3R、CONR2、SO2NR2、CN、CF3或R3Si，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式。
优选CR8A或CA占据3-位，并且优选在该位置的Z2是CA。
但是，如果β环是饱和的并且存在R8，则R8的优选实例包括H、卤素、烷基、链烯基等。优选R8为相对较小的取代基，例如H或低级烷基1-4C。
A是-Wi-COXjY，其中，Y为COR2或其等排物，R2为不干扰的取代基。各W和X为间隔基，并且可以是例如，选择性取代的烷基、链烯基或链炔基，各i和j为0或1。优选W和X是未取代的。优选j为0，从而两个羰基可以彼此相邻。优选i也是0，从而最接近的CO可以与环相邻。但是，其中最接近的CO被与环间隔开的化合物很容易通过选择性地还原最初的乙二醛取代的β环而制得。在本发明最优选的实施方案中，α/β环系为在3-位含有CA的吲哚，其中A是COCR2。
当R2不是氢时，R2所表示的不干扰的取代基为含有0-5个选自O、S和/或N的杂原子的烃基残基(1-20C)或无机残基。优选的实施方案是，其中R2是H或直链或支链的烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些基团选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、杂烷基、SR、OR、NR2、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRSO2R、NRSO2NR2、OCONR2、CN、COOR、CONR2、COR或R3Si，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，或者其中R2是OR、NR2、SR、NRCONR2、OCONR2或NRSO2NR2，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基其含有杂原子的形式，其中，两个与同一原子相连的R可形成3-8元环，并且其中所述的环可进一步被烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基所取代，而这些取代基又可以选择性地被卤素、SR、OR、NR2、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRSO2R、NRSO2NR2、OCONR2或R3Si所取代，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，其中，两个与同一原子相连的R可形成3-8元环，该环选择性地按照如上定义被取代。
其它优选的R2的实例为H、杂芳基烷基、-NR2、杂芳基、-COOR、-NHRNR2、杂芳基-COOR、杂芳氧基、-OR、杂芳基-NR2、-NROR和烷基。
最优选R2为异丙基哌嗪基、甲基哌嗪基、二甲胺、哌嗪基、羧酸异丁酯、氧羰基乙基、吗啉基、氨基乙基二甲胺、羧酸异丁酯哌嗪基、氧哌嗪基、羧酸乙酯哌嗪基、甲氧基、乙氧基、羟基、甲基、胺、氨基乙基吡咯烷基、氨基丙二醇、哌啶基、吡咯烷基-哌啶基或甲基哌啶基。
Y所表示的COR2的等排物的定义如下。
等排物具有改变的亲脂性，并且可能有助于增强代谢稳定性。因此，Y可以被表1中的等排物替换。
因此，等排物包括四唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑和咪唑。
式(1)化合物可以其可药用酸加成盐的形式提供，包括无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸的盐或有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸等的盐。如果在式(1)化合物上存在羧基部分，该化合物还可以是与可药用阳离子的盐。
本发明化合物的合成
如下图示说明是将4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺转化成本发明的乙醛酸化合物及其衍生物的反应方案。
Figure A0080772400171
X＝OCH3，Cl，CH3；Y＝H，卤素等
NR1R2＝NH2，NH-烷基，NH-芳基，N-二烷基，
Figure A0080772400172
等
当然，在插图中的5位的4-苄基哌啶基羰基可以概括成在3位的乙二醛类型的取代基可以概括成WiCOXjY。同样，其中吲哚类型的部分是的实施方案也可以用于这些反应方案。合成本发明化合物的方法是本领域已知的。
以下一般性的反应方案说明了这些方法。
Figure A0080772400181
                        反应方案1
可将取代的氨基苯甲酸酯例如I用甲硫基乙醛二甲缩醛和N-氯琥珀酰亚胺在二氯甲烷中在低温下处理，然后用碱例如三乙胺在回流的二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中处理生成吲哚II，反应方案1。用阮内镍在适宜的溶剂例如乙醇、甲醇或异丙醇中处理生成相应的吲哚甲酸酯，然后将其在碱性条件下水解生成所需的取代的吲哚甲酸。
Figure A0080772400182
                         反应方案2
或者，可将取代的氨基苯甲酸酯I用适当的醛在还原烷基化条件下用诸如三乙酰氧基硼氢化钠在乙酸中在硫酸钠的存在下转化成缩酮IV，反应方案2。然后可将胺用路易斯酸例如三氯化铝、二氯化钛、BF3-乙醚合物在二氯甲烷或二氯乙烷中、在回流下处理生成相应的带有适当取代基的取代的吲哚甲酯。
Figure A0080772400183
                            反应方案3
另一种方法包括将取代的氨基苯甲酸酯I用碘和高碘酸盐钠在适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺中处理生成相应的碘苯胺V，反应方案3。可将其与乙炔例如三甲基硅烷基乙炔或乙基乙炔基醚在适宜的催化剂例如钯和铜以及碱例如三乙胺的存在下偶联生成硅烷基偶联的产物例如VI。随后在溶剂例如二甲基甲酰胺中在催化剂例如碘化铜的存在下环化生成适当取代的吲哚化合物VII。
Figure A0080772400191
                          反应方案4
所需哌啶的合成可以通过如下方法进行：将适宜的哌啶酮例如VIII(反应方案4)用取代的膦酸苄酯在碱例如氢化钠的存在下处理生成烯，然后将其还原成相应的取代的4-苄基哌啶例如IX。氢化通常在催化剂金属的存在下在溶剂例如甲醇、乙醇和乙酸乙酯中进行。
                          反应方案5
另一种方法可以使用六氢异烟酰氯例如X，可用其在路易斯酸例如三氯化铝的存在下酰化适宜取代的苯(ArH)生成酮XI，反应方案5。对XI的羰基部分的进一步修饰采用公知的可以生成所需化合物XII的方法和路线。
Figure A0080772400193
                          反应方案6
可将取代的哌嗪与各种适宜的ArL2X在不存在或存在碱或其它催化试剂的条件下反应生成取代的哌嗪XV，反应方案6。可用手性拆分试剂例如酒石酸将其进一步拆分成手性的成分，生成取代的哌嗪XV的各对映体。
Figure A0080772400201
                         反应方案7
可将化合物III用含有各种不同取代基的卤化物、酰氯和它亲电试剂(BX)在碱例如氢化钠的存在下、在各种不同的溶剂中处理生成化合物XVI，反应方案7。然后可将其用适宜的试剂例如含水的碱处理转化成相应的酸XVII。然后将酸与取代的胺IX、XII或XV用偶联剂例如EDAC.HCl在各种溶剂、包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺中偶联生成化合物XVIII。
Figure A0080772400202
                          反应方案8
可以首先将化合物XVIII用酰氯例如草酰氯在二氯甲烷中在无水条件下处理，然后用各种亲核试剂WH处理生成XIX类型的化合物，反应方案8。
                            反应方案9
XXIV类型的化合物可以从适宜取代的XX类型的苯并呋喃开始进行合成，将其与胺IX、XII或XV在适宜的偶联试剂的存在下偶联生成化合物XXI，反应方案9。随后可以用酰化试剂例如乙酸酐在催化剂例如Fe(III)的存在下酰化生成XXII。将XXII的乙酰基部分氧化成XXIII的乙醛酸部分可以用氧化剂例如二氧化硒来完成(参见：F Da Settimo等Eur.J.Med.Chem(1996)，31，951-956；M.C.Cook等，(1975)英国专利1,399,089；E.Campaigne等，J.Med.Chem.(1965)，136-137)。最后将酸与适宜的亲核试剂WH用各种已知的偶联剂之一在各种溶剂中偶联生成XXIV类型的化合物。对p38α激酶抑制作用的试验
对于以下描述的各试验方法，TNF-α生产与p38-α激酶的活性有关。
A.对p38激酶抑制作用的人全血试验
将健康男性志愿者的静脉血采集到肝素化的注射器中并在采集后的2小时内使用。将试验成分溶于100％DMSO并将1μl浓度为0至1mM的药物等分试样一式四份加入到24孔微滴定板(Nunclon Delta SI，Applied Scientific，So.San Francisco，CA)的孔中。将全血以1ml/孔的体积加入到孔中并将混合物在恒定的振动下(TiterPlate Shaker，Lab-Line Instruments，Inc.，Melrose Park，IL)在5％CO2的潮湿的气氛下于37℃保温15分钟。将全血以未稀释的方式或以1∶10的最终稀释度用RPMI 1640(Gibco 31800+NaHCO3，Life Technologies，Rockville，MD & Scios，Inc.，Sunnyvale，CA)培养。在保温期结束时，将10μl LPS(大肠杆菌0111：B4，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)加入各孔中达到最终浓度为1μg/ml(未稀释的全血)或0.1μg/ml(1∶10稀释的全血)。继续保温2小时。将微滴定板置于冰浴中终止反应，然后在4℃下以3000rpm离心10分钟收集血浆或不含细胞的上清液。将血浆样品于-80℃下保存直至用ELISA分析TNF-α的水平，分析按照Quantikine Human TNF-α分析试剂盒(R & D Systems，Minneapolis，MN)中提供的指导进行。用与对照相比引起50％减少的浓度计算IC50值。
B.对p38激酶抑制作用的富集的单核细胞试验
富集的单核细胞试验(试验方案如下所述)用低温保存的人外周血单核细胞(HPBMC)(Clonetics Corp.)进行，将该细胞轻洗然后重新悬浮温热的细胞生长培养液的混合物中。然后对重新悬浮的细胞进行计数并以1×106细胞/孔接种在24孔微滴定板中。然后将平板置于恒温箱中1小时以使细胞在各孔中沉降。在细胞沉降后，抽吸出培养液并向微滴定板的各孔中加入含有100ng/ml细胞因子刺激因子脂多糖(LPS)和试验化合物的新培养液。于是，各孔中含有HPBMC、LPS和试验化合物。然后将细胞保温2小时，用酶联免疫分析(ELISA)测定细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)的量。用于测定TNF-α水平的一种ELISA可以R & D Systems购买到。然后将各孔中由HPBMC生产的TNF-α的量与对照孔进行比较以确定化合物是否可以作为细胞因子生产的抑制剂。LPS诱导的在HPBMC中的细胞因子合成
低温保存的HPBMC(目录号CC-2702 Clonetics Corp)
LGM-3培养液(目录号CC-3212 Clonetics Corp)
LPS储备液10g/ml(目录号L 2630血清型0111：B4 Sigma)
人TNF-ELISA(R & D Systems)
DNase I(10mg/ml储备液)细胞的制备
LGM-3培养液，加热至37℃。
将51 DNaseI储备液加入到10ml培养液中。
将细胞迅速解冻并分散到上述培养液中。
离心，200xg×10分钟@RT。
将沉积物加入到10ml无菌PBS中。
离心，200xg×10分钟@RT。
将沉积物重新悬浮在10ml LGM-3中然后用LGM-3稀释至50ml。
进行细胞计数。
调整至1×106细胞/孔。
以1ml/孔接种24孔板。
将平板置于恒温箱沉降1小时。保温培养液的制备
将含有100ng/ml LPS(例如，50ml培养液加0.5ml LPS储备液)的LGM-3分成2ml的等分液并加入到1000倍的抑制剂稀释液中。保温
当细胞已经沉降后，抽吸出培养液并用1ml适当的保温培养液覆盖。将平板放回恒温箱中2小时或24小时。保温后，将上清液转移到有标签的试管中，然后立即进行TNF(或其它)ELISA或进行冷冻以用于随后的检测。
用与对照相比引起50％减少的抑制剂浓度计算IC50值。
给药和应用
本发明的化合物可用于治疗与炎症有关的病症。因此，式(1)化合物或其可药用盐可用于生产药物，用于在哺乳动物、包括人中预防或治疗其特征在于细胞因子过度生产和/或对心肌细胞、心脏成纤维细胞和巨噬细胞的不适当的或向上调节的细胞因子活性的病症。
本发明的化合物可以抑制细胞因子例如TNF、IL-1、IL-6和IL-8的生产，这些细胞因子是许多不同疾病状态和综合征中的重要致炎成分。因此，抑制这些细胞因子将有助于控制和减轻多种疾病。已证实本发明的化合物可以抑制MAP激酶家族中的一员，其各种不同的名称为p38 MAPK(或p38)、CSBP或SAPK-2。已证实该蛋白的激活会伴随着对例如用脂多糖或细胞因子例如TNF和IL-1治疗所造成的应激有响应的疾病的恶化。因此，对p38活性的抑制预示了药物可用于治疗下述疾病，例如早老性痴呆、冠状动脉疾病、充血性心衰、心肌病、心肌炎、结节性脉管炎、再狭窄，例如冠状血管成形术后的再狭窄、动脉粥样硬化、IBD、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、多发性硬化症、急性呼吸窘迫症综合征(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺肉瘤病、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、以局部缺血和再灌注损伤、手术例如移植术和移植物排斥、心肺旁路手术、冠状动脉旁路移植、CNS损伤，包括开放性和闭合性的头部创伤为特征的心脏和脑衰竭(中风)、炎性眼疾病例如结膜炎和眼色素层炎、急性肾衰竭、肾小球性肾炎、炎性肠疾病，例如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎、移植物-抗-宿主反应、骨吸收疾病例如骨质疏松症、II型糖尿病、pyresis、牛皮癣、恶病质、病毒性疾病例如由HIV、CMV和疱疹病毒引起的疾病以及脑型疟。
在过去几年中，证实了p38包括一组MAP激酶，它们被称为p38-α、p38-β、p38-γ和p38-δ。Jiang，Y.等，J Biol Chem(1996)271：17920-17926报道了p38-β是一种与p38-α非常相关的372个氨基酸的蛋白质。在比较p38-α和p38-β的活性时，作者指出，虽然两种激酶均可被致炎细胞因子和环境应激所激活，但p38-β可优先被MAP激酶激酶-6(MKK6)激活并优先激活转录因子2，因此推测在这些形式之间可能存在不同的作用机制。
Kumar，S.等，Biochem Biophys Res Comm(1997)235：533-538和Stein，B.等，JBiol Chem(1997)272：19509-19517报道了p38-β的第二种同种型，p38-β2，其含有364个氨基酸并且与p38-α有73％的同源性。所有这些报道均证实了p38-β可被致炎细胞因子和环境应激所激活，但与p38-α更广泛地在组织中表达相比，所报道的第二种p38-β同种型，即p38-β2，似乎主要在CNS、心脏和骨骼肌中表达。此外还发现，与p38-α相比，激活的转录因子-2(ATF-2)是p38-β2的更好的底物，因此表明在这些形式之间可能存在不同的作用机制。在后两篇文章中对p38-β1的生理学作用表示了疑问，因其不能在人体组织中找到并且不能对p38-α的底物显示出适宜的激酶活性。
Li，Z.等，Biochem Biophys Res Comm(1996)228：334-340报道了p38-γ的鉴定，Wang，X.等，J Biol Chem(1997)272：23668-23674和Kumar，S.等，BiochemBiophys Res Comm(1997)235：533-538报道了p38-δ的鉴定。数据表明这两种p38同种型(γ和δ)代表了MAPK家族的一个独特的亚组，这表现在它们的组织表达模式、底物利用、对直接和间接刺激的反应以及对激酶抑制剂的敏感性上。
在以上引用的Jiang、Kumar和Stein的文章以及Eyers，P.A.等，Chem and Biol(1995)5：321-328的文章中，报道了关于p38-α和推定的p38-β1或p38-β2或二者对于靶向于p38家族之药物的反应的各种结果。在Wang，Y.等，J biol Chem(1998)273：2161-2168的另一篇文章中，推测了这种不同作用的意义。Wang指出，有许多刺激，例如心肌梗塞、高血压、血管疾病、病毒性心肌炎和扩张型心肌病会导致心脏工作量的增加和对心肌细胞的升高的机械应激。据说这会导致适应性的肥大反应，如果不对其进行控制，就会产生明显的消极后果。Wang引用了以前的研究，在这些研究中证实了在局部缺血再灌注处理的心脏中，p38 MAPK活性会随着肥大和程序性细胞死亡而升高。Wang在引用的文章中证实，p38-B活性的激活会导致肥大，而p38-α活性的激活则会导致肌细胞的细胞凋亡。因此，相对于p38-β活性而言，选择性地抑制p38-α活性将有助于治疗与心脏衰竭有关的病症。这些病症包括充血性心衰、心肌病、心肌炎、结节性脉管炎、血管再狭窄、血管疾病、与心肺旁路手术、冠状动脉旁路手术、移植物和血管移植物有关的病症。此外，鉴于α-同种型在其它肌细胞类型中的毒性，α-选择性的抑制剂将可用于与TNF引起的恶病质有关的病症或其它病症，例如癌症、感染或自身免疫疾病。
因此，本发明包括了可以选择性地抑制p38-α同种型活性的化合物用于治疗与p38-α激活有关的病症的用途，特别是与心脏肥大、局部缺血或其它环境应激例如氧化损伤、容积渗透克分子浓度过高或可以激活p38-α激酶的其它物质或因子或心脏衰竭例如充血性心衰、心肌病和心肌炎有关的疾病。
本发明所用化合物及其相关化合物的制剂的给药方式取决于病症的性质、病症的严重程度、所治疗的具体对象以及医师的判断；制剂取决于给药的模式。由于本发明的化合物是小分子，它们可以通过口服进行给药，因此可将它们与适宜的药物赋形剂混合制成片剂、胶囊、糖浆等。用于口服给药的适宜制剂还可含有次要成分，例如缓冲剂、矫味剂等。通常，制剂中活性成分的量为总制剂的5％-95％，但根据载体的不同可以有很宽的变化。适宜的载体包括蔗糖、果胶、硬脂酸镁、乳糖、花生油、橄榄油、水等。
本发明所用的化合物还可以通过栓剂或其它经粘膜载体进行给药。通常，这些制剂含有可促进化合物通过粘膜的赋形剂例如可药用洗涤剂。
还可将化合物进行局部给药用于局部的病症如牛皮癣，或者以用于穿透皮肤的制剂进行给药。这些制剂包括洗剂、霜剂、软膏等，它们可以通过已知的方法配制。
还可将化合物通过注射给药，包括静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内注射。用于该用途的典型制剂是在等渗载体例如Hank′s溶液或Ringer′s溶液.中的液体制剂。
其它制剂包括鼻喷雾剂、脂质体制剂、缓释制剂等本领域已知的制剂。
任何适宜的制剂均可使用。本领域已知制剂的概述可以参见Remington′sPharmaceutical Sciences，最近的版本，Mack Publishing Company，Easton，PA。对该手册的引用是本领域常规的。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，在患者与患者之间会有所不同。但是，据信通常的每日口服剂量为0.001-100mg/kg总体重，优选0.01-50mg/kg，更优选约0.01mg/kg-10mg/kg。但是，给药方案会随着所治疗的病症以及医师的判断而改变。
应当注意，式(1)化合物可以作为单独的活性成分进行给药，或以该结构式的多种实施方案的混合物的形式进行给药。此外，p38激酶的抑制剂可以作为单一的治疗剂使用，或与其它治疗剂联合使用。可用于和这些化合物联合使用的药物包括天然或合成的皮质类固醇，特别是泼尼松及其衍生物、靶向于免疫系统细胞的单克隆抗体、靶向于免疫或非免疫细胞因子的抗体或可溶性受体或受体融合蛋白以及细胞分裂、蛋白合成或mRNA转录或翻译的小分子抑制剂或免疫细胞分化或激活的抑制剂。
如上所述，虽然本发明的化合物可用于人，但它们也可用于兽医的用于治疗动物。
以下实施例是用来说明上述反应方案的，并不对本发明构成限定。
                           实施例1
      6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺-3-乙醛酸
将0.348mg(1mmol)6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺溶于15mL干燥的二氯甲烷然后在冰浴中冷却至0℃。用注射器在惰性气氛下滴加0.6ml 2M草酰氯的二氯甲烷溶液(Aldrich)然后将混合物于0℃搅拌1小时。移走冰浴并将混合物于室温下继续搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物真空干燥30分钟。将得到的固体溶于THF/水的混合物，用20％NaOH水溶液碱化。去除溶剂，将残余物溶于水然后用浓盐酸酸化。过滤收集析出的固体，干燥然后用乙醇/水重结晶得到350mg标题化合物。
ESMS.421，M+
                           实施例26-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-5-甲酰氨基-吲哚-3-乙醛酸-4-甲基哌嗪酰胺
Figure A0080772400261
该化合物采用与以上合成相应的酸所用相同的方法制备，但用4-甲基哌嗪代替NaOH水溶液并在干燥的二氯甲烷而不是THF/水中进行反应。
ESMS.503，M+
                         实施例3
6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-5-甲酰氨基-吲哚-3-乙醛酸-1-
              (2-氨基乙基吡咯烷)-酰胺
Figure A0080772400262
该化合物采用与以上所用相同的方法制备，但用1-(2-氨基乙基)-吡咯烷代替4-甲基哌嗪。
MS.M+，517。
                        实施例4
4-苄基哌啶基-5-甲酰氨基-吲哚-3-乙醛酸酰胺.
Figure A0080772400263
将0.318g(1mmol)4-苄基哌啶基-吲哚-5-甲酰胺溶于干燥的二氯甲烷然后与0.6mL 2M的草酰氯溶液在氮气氛下于0℃反应1小时。移走冷却浴并将混合物在室温下继续搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物真空干燥30分钟。将产物重新溶于THF然后加入过量的浓氨水。搅拌1小时后，蒸除溶剂并将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶。
收率；220mg。MS.M+，389；345，M+-CONH2
                    实施例5
6-氯-(4′-氟-4-苄基哌啶基)-5-甲酰氨基-吲哚-3-乙醛酸，4-甲基哌嗪酰胺
Figure A0080772400271
采用与上述类似的方法制备。MS.M+，524。
                    实施例6
6-甲氧基-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺-3-乙醛酸甲酯的制备
该化合物采用与以上制备母体乙醛酸所述相同的方法制备，但用甲醇代替氢氧化钠的THF/水溶液。
ESMS：M+435。
                     实施例7
1-甲基-6-甲氧基-[4′-氟-(4-苄基哌啶基)-]-吲哚-5-
         甲酰胺-3-乙醛酸甲酯的制备
Figure A0080772400281
将0.435g 6-甲氧基-[4′-氟-(4-苄基哌啶基)-]-吲哚-5-甲酰胺-3-乙醛酸甲酯溶于10mL干燥DMF然后在冰浴中冷却至0℃。加入80mg NaH(60％分散液)并将混合物在氮气气氛下于0℃搅拌15分钟，然后室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃然后加入200μL碘甲烷。0℃下30分钟后，将其升温至室温并继续搅拌4小时。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取(3×50mL)。将萃取液干燥，蒸发，然后用乙酸乙酯-己烷通过硅胶色谱纯化(50至90％乙酸乙酯梯度)。
收率70％
MS：M+，466。
                      实施例8
1-甲基-6-甲氧基-[4′氟-(4-苄基哌啶基)-]-吲哚-5-甲酰胺-3-乙醛酸的制备
Figure A0080772400282
将0.24g(0.51mmol)1-甲基-6-甲氧基-[4′-氟-(4′-苄基哌啶基)-]-吲哚-5-甲酰胺-3-乙醛酸甲酯溶于THF(10mL)然后加入1mL 20％氢氧化钠水溶液并搅拌4小时。将其用水(5mL)然后继续搅拌1小时。减压蒸除THF，将剩余的溶液用水稀释然后用浓盐酸酸化，然后过滤收集产物。将其真空干燥然后用乙酸乙酯重结晶。
收率180mg
ESMS：M+，453。
                     实施例9
3-(-甲氧基苯甲酰基)-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺
Figure A0080772400283
吲哚环系3-位的酰化可以通过C.X.Yang等的方法(Synth.Commun.27(12)，2125(1997)来完成。向0.318g(1.0mmol)5-(4-苄基哌啶基)-吲哚甲酰胺的二氯甲烷溶液中加入2.2mL(2.2mmol)1MZnCl2的乙醚溶液，然后滴加EtMgBr(1.0mmol)。将混合物搅拌1小时然后加入对-甲氧基苯甲酰氯(180mg，1,1mmol)。将悬浮液搅拌1小时然后加入AlCl3(0.05mmol)。将形成的混合物搅拌2小时然后用饱和NH4Cl溶液终止反应。将有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后过滤。蒸除溶剂并将产物通过硅胶色谱纯化。
MS.M+，452。
                         实施例10
3-苯甲酰基-5-(4-苄基哌啶基)-吲哚甲酰胺
Figure A0080772400291
采用与以上描述相同的方法进行制备，但用苯甲酰氯代替对-甲氧基苯甲酰氯。
MS：M+，422。
                    实施例11
3-乙酰基-5-(4-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺
采用与以上描述相同的方法进行制备，但用乙酰氯代替对-甲氧基苯甲酰氯。
MS：M+，360。
                      实施例12
3-(2-羟基乙酰基)-5-(4-苄基哌啶基)-吲哚甲醚胺的制备
Figure A0080772400293
3-(2-氯乙酰基)-5-(4-苄基哌啶基)-吲哚甲酰胺采用与以上描述相同的方法制备，但用氯乙酰基代替对-甲氧基苯甲酰氯。
采用文献中公开的方法(J.Org.Chem.1988，53，5446)将氯乙酰基部分水解成羟基乙酰基。向50mg(0.13mmol)3-(2-氯乙酰基)-5-(4-苄基哌啶)-吲哚-甲酰胺的二噁烷(3mL)溶液中加入5ml甲酰胺-水(10∶1)。将反应混合物于110℃加热5小时然后冷却至室温。将反应混合物用饱和氯化铵溶液处理，用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)然后浓缩。将残余物通过制备TLC纯化，用二氯甲烷-甲醇(20∶1)展开得到20mg(42％)标题化合物。
MS.M+，376。
                      实施例13
5-(4-苄基哌啶基)-甲酰氨基-吲哚-3-(3′-氧代)-丙酸乙酯
3-位的酰化通过文献中公开的方法[Synth.Commun.1977，27(12)，2125]来完成。向3.6ml ZnCl2(3.6mmol，1M的乙醚溶液)的THF(15mL)溶液中于0℃下滴加正丁基锂(2.2mL，3.6mmol)。在滴加过程中形成白色悬浮液。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时然后加入5-(4-苄基哌啶基)-吲哚甲酰胺的二氯甲烷(10mL)溶液。将形成的混合物搅拌1小时然后加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(585mg，3.9mmol)。1小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl处理，用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化得到200mg所需产物。
MS＞M+，431。
图2的化合物1-55按照类似的方法制备。
                          实施例14
(2S，5R)N-4-氟苄基-反-2，5-二甲基哌嗪的合成(+/-)N-苄基-反-2，5-二甲基哌嗪按照如下描述合成将50g反-2，5-二甲基哌嗪溶于300mL乙醇然后用26.36mL(1/2当量)苄基溴处理。将混合物室温搅拌12小时然后浓缩。将残余物加入乙酸乙酯中并用10％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤；用无水硫酸镁干燥然后浓缩得到油状的1-苄基-反-2，5-二甲基哌嗪粗品。
将该物质用DCM/MeOH 95/5进行色谱分离除去二烷基化的产物，然后用DCM/MeOH/TEA 90/10/0.1将苄基-反-2，5-二甲基哌嗪洗脱。得到19.6g油状的纯净产物。
Figure A0080772400311
向(+/-)N-苄基-反-2，5-二甲基哌嗪(59g，0.29mol)的甲醇(150mL)溶液中于5分钟内滴加(+)酒石酸(87g，0.58mol)的甲醇(250mL)溶液。将形成的混合物于0℃放置48-72小时进行结晶。在12-16小时后刮擦溶液以促进结晶过程。将混合物过滤并用冷的甲醇洗涤，然后干燥得到白色结晶状的二酒石酸盐(73.9g)。用甲醇重结晶一次，冷却至室温得到白色结晶状的盐(58g)[a]D＝+47，(c＝1.00，甲醇)。
将31g(15.27mmol)二甲基苄基哌嗪用43g(19.85mmol)重碳酸二叔丁酯在250mL THF中处理4小时。通过TLC监测反应，在(BOC)2O的加料结束时反应已基本完成。去除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥然后浓缩得到39.3g Boc-保护的化合物。该物质不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
将39.3g(131mmol)Boc-保护的苄基哌嗪用3.93g Pearlman′s催化剂在含有3mL乙酸的150mL甲醇中在40psi的氢气压力下在Parr震动器中处理4小时。将反应混合物用硅藻土过滤然后浓缩得到残余物，将其在高真空下干燥然后溶于250mL干燥的乙醇并用1.2当量(158mmol)4-氟苄基溴和2当量(262mmol)三乙胺处理5小时。将反应混合物通过TLC进行监测，发现反应此时已经完成。去除溶剂，将残余物加入乙酸乙酯中并用10％碳酸钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩得到47g粗产物。将该粗产物进行硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯95/5洗脱产物。经色谱分离后得到29g 4-氟苄基-反-2，5-二甲基哌嗪。将20g 1-(4-氟)-苄基-反-2，5-二甲基哌嗪(62mmol)用200mL 4N HCl/二噁烷/2M HCl/乙醚(1∶3)处理1小时。此时的电子碰撞质谱证实了产物的形成和原料的消失。将反应混合物浓缩得到白色固体。将该物质反复用己烷和乙醚洗涤除去残余的二噁烷，然后在使用前真空干燥。得到17.6g白色蓬松固体状最终产物。
                          实施例15
                      手性化合物的合成
将6-氯-吲哚-5-甲酸(1.56g，7.44mmol)溶于干燥的二氯甲烷(60mL)，然后向其中加入EDAC.HCl(1.57g，8.18mmol)和DMAP(10％mol)。在氮气氛下搅拌10分钟后，依次加入胺(2.19g，7.5mmol)和三乙胺(3mL，21.52mmol)。室温下过夜后，将反应混合物浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥然后过滤。浓缩得到粗产物，将其用EtOAc/己烷2/8-6/4的梯度进行硅胶色谱。TLC Rf0.435(EtOAc∶己烷，1∶1)，EIMS M+413。
将1.02g上一步骤的产物溶于30mL干燥的DCM。将反应混合物用氮气净化然后置于冰浴中。向其中加入4ml 2M草酰氯的DCM溶液。将反应混合物室温搅拌1小时然后室温搅拌2小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。在真空泵上干燥15分钟后，将残余物(黄色固体)溶于干燥的DCM(30mL)，向其中加入4ml 2M二甲胺的THF溶液。30分钟后，将反应混合物浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥然后过滤。浓缩得到粗产物，将其用EtOAc 100％-EtOAc/MeOH 9∶1的梯度进行硅胶色谱。TLC Rf 0.5(EtOAc∶MeOH，9∶1)，EIMS M+ 513。
将上一步骤的白色固体溶于10mL干燥的DCM。向其中加入足够量的2MHCl的乙醚溶液直至沉淀不再消失。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干，然后在高真空下干燥过夜得到最终产物(1.08g)。
                        其它实施例
Figure A0080772400331
2的合成：将4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(1)(18.5g)溶于二氯甲烷(350ml)然后加入甲基乙硫醛二甲缩醛(13.6g)。将混合物冷却至-45℃(干冰/乙腈浴)。在1小时30分钟内滴加N-氯代琥珀酰亚胺(16.0g)的350ml二氯甲烷溶液，同时将浴温保持在-45℃。将反应混合物继续搅拌1小时，然后在5分钟内滴加三乙胺(16mL，100mmol)的30ml二氯甲烷溶液，将反应液升温至室温，然后回流16小时。去除溶剂，将残余物加入500ml四氯化碳中，过滤除去三乙胺-盐酸盐，将滤液加热回流2小时。通过旋转蒸发除去溶剂。
将残余物溶于250ml四氢呋喃然后加入250ml 10％的盐酸。将混合物室温搅拌过夜直至原料完全消失。真空蒸除溶剂，将酸性含水溶液用乙酸乙酯(3×125ml)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用10％盐酸和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂。将粗产物混合物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)洗脱得到6.4g所需的产物2。
3的合成：将6-氯-3-甲硫基-5-吲哚甲酸甲酯(5.2g)溶于150ml乙醇∶四氢呋喃(9∶3)然后用阮内镍处理。通过质谱以30分钟的间隔监测反应并随后加入阮内镍直至反应结束。当反应结束时，将反应液小心地用硅藻土过滤并将硅藻土用甲醇洗涤数次，然后将滤液蒸发。将残余物加入乙酸乙酯中，用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到3(3.2g)。
4的合成：将1.5g甲酯溶于30ml甲醇/水(50∶50)。将反应混合物和4摩尔当量的氢氧化钠一起于50℃加热2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，用5M盐酸酸化至pH3。通过旋转蒸发除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠洗涤然后用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到所需的酸4(1.48g)。
Figure A0080772400341
5的合成：
步骤A：将膦酸酯A(38.4g)和哌啶酮B(35.4)溶于无水二甲基甲酰胺(400mL)。向其中分批加入氢化钠(60％油悬浮液)并同时将反应液保持在0℃。加完氢化钠后，将反应混合物搅拌30分钟然后移走冰浴，将反应液搅拌6小时并同时将其缓慢升温至室温。将反应液再次在冰浴中冷却并用甲醇终止反应。向反应混合物中加入水，将产物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和氯化钠洗涤然后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到烯烃粗品，将其通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱得到21.8g所需的产物C。
步骤B：将10.1g的C溶于50mL甲醇。将溶液用氮气净化后，依次加入5％钯载于碳(1g)上的催化剂和1mL乙酸。将含有反应混合物的Parr装置在40-50 psi下氢化4小时。将反应混合物用硅藻土过滤然后浓缩。将残余物用2M盐酸的乙醚溶液处理转化成盐酸盐。将得到的白色固体真空干燥得到7.8g盐酸盐形式的5。
Figure A0080772400342
6的合成：将6-氯-吲哚-5-甲酸(1.95g)和4-氟-苄基哌啶盐酸盐(2.76g)的混合物加入50mL干燥的二氯甲烷中然后用三乙胺(1.7mL)处理。将混合物搅拌直至得到透明的溶液。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2.3g)和二甲氨基吡啶(0.25g)并将混合物室温搅拌20小时。将混合物倒入水中并分出有机层。将含水溶液再用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用10％盐酸洗涤。将有机层用硫酸镁干燥然后蒸发。将产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱得到6(2.78g)。
7的合成：将8.61g 6-氯-(4-氟-苄基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺(6)溶于约100mL干燥的DMF然后将溶液在冰浴中冷却。向冷却的溶液中在惰性气氛下加入30ml 1M二-(三甲基硅烷基)-氨基钠的四氢呋喃溶液。将反应液于0℃搅拌15分钟，然后室温搅拌30分钟。将反应混合物再次在冰浴中冷却然后加入2.5ml碘甲烷。于0℃下搅拌30分钟后，将其升温至室温并在室温下继续搅拌18小时。将混合物用水(或盐水)稀释然后将产物用乙酸乙酯(4×75mL)萃取。将合并的萃取液用水洗涤然后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂并将产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱得到8.0g所需产物7。
8的合成：将8g的7溶于约100ml无水二氯甲烷然后在冰浴中冷却。向其中通过注射器缓慢加入2M草酰氯(20.8mL)的二氯甲烷溶液，然后将混合物于0℃搅拌1小时。移走冰浴并在室温下继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂并将残余物抽真空15分钟以除去所存在的过量的草酰氯。将产物立即重新溶解于无水二氯甲烷(150mL)，在冰浴中冷却，通过注射器迅速加入30 mL 2M二甲胺的四氢呋喃溶液。搅拌15分钟后，将其在室温下搅拌15分钟。将溶液用水洗涤以除去盐，然后干燥。蒸发后，将残余物在硅胶上纯化，用氯仿∶甲醇(99∶1)洗脱得到9.3g的8。
Figure A0080772400351
10的合成：
步骤A：向二甲基哌嗪9(25g)的300ml无水乙醇溶液中加入400ml 2N氯化氢的乙醚溶液。将溶液在油浴中升温至70℃约20分钟。然后将溶液冷却至室温并于6℃下放置过夜。过滤收集得到的固体。高真空干燥过夜后得到39.8g(反-2，5-二甲基哌嗪的二盐酸盐)。
步骤B：将42.9g来自步骤A的二甲基哌嗪二盐酸盐和26.1g反-2，5-二甲基哌嗪的乙醇溶液在80℃的油浴中剧烈搅拌至所有的原料溶解。将油浴的温度降低至65℃并加入33.1g 4-氟苄基氯。在该温度下搅拌30分钟后，将溶液在6℃的冰箱中放置过夜。通过过滤从溶液中除去固体并向滤液中加入过量的2N氯化氢的乙醚溶液。将滤液于6℃下放置过夜，然后收集固体。将固体悬浮在5％氢氧化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥然后蒸发得到黄色的油。
步骤C：将50.7g(L)-酒石酸在130ml沸腾的甲醇中的溶液加入到70ml热的37.5g步骤B产物的甲醇溶液中。将溶液于6℃放置96小时，然后过滤收集细的白色结晶。将该物质用沸腾的甲醇重结晶。在6℃放置过夜后，过滤收集产物。得到30.5g酒石酸盐([α]＝+43.2°，c＝1)。
11的合成：将吲哚酯3(0.526g)溶于10mL丙酮(干燥的)然后置于冰浴中。向其中加入压碎的氢氧化钾(0.7g，12.5mmol)，于0℃搅拌5分钟后，向反应混合物中加入碘甲烷(400μL，6.272mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后室温搅拌30分钟。蒸除溶剂后，将残余物加入乙酸乙酯中并用饱和氯化钠洗涤。用无水硫酸钠干燥、过滤然后旋转蒸发后，得到0.7g固体。用乙酸乙酯∶己烷(2∶8)进行硅胶柱色谱得到0.52g白色固体状的甲酯11。将0.52g该产物溶于50mL甲醇并用5mL10N氢氧化钠处理，将反应混合物于50℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温然后在旋转蒸发仪上浓缩成固体。将残余物加入50mL水中，用乙醚洗涤然后置于冰浴中。将碱性溶液用10％盐酸酸化至pH 2。将沉淀用乙酸乙酯萃取并将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤然后在旋转蒸发仪上浓缩得到白色固体状的11(0.48g)。
12的合成：将1.56g酸(11)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)然后向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(1.57g)和二甲基氨基吡啶(催化量)。在氮气氛下搅拌10分钟后，加入2.19g胺(10)，然后加入三乙胺(3mL)。室温搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥然后过滤。浓缩得到粗产物，将其进行硅胶色谱，用乙酸乙酯∶己烷(4∶6)洗脱得到1.02g所需产物。
13的合成：将1.02g上一步骤制得的12溶于30mL干燥的二氯甲烷。将反应混合物用氮气净化然后置于冰浴中。向其中加入4ml 2M草酰氯的二氯甲烷溶液。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后室温搅拌2小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。在真空泵上干燥15分钟后，将残余物(黄色固体)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)，然后向其中加入4ml 2M二甲胺的四氢呋喃溶液。30分钟后，将反应混合物浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥然后过滤。浓缩得到粗产物，将其进行硅胶色谱，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱。将得到的白色固体溶于10mL干燥的二氯甲烷。向其中加入足够量的2M盐酸的乙醚溶液直至沉淀不再消失。将该混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干然后在高真空下进一步干燥过夜得到13(1.08g)。
Figure A0080772400371
15的合成：向苯胺1(9.25g，0.05mol)和丙酮醛二甲缩醛14(11.8g，0.1mol)的200mL冰乙酸溶液中加入无水硫酸钠(71.0g，0.5mol)并将该混合物搅拌30分钟。然后在5分钟内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠粉末(31.8g，0.15mol)。将反应混合物继续搅拌2小时。减压蒸除乙酸，加入足够量的饱和碳酸氢钠溶液将残余物调至碱性。将产物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥然后蒸发得到油。将其用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)进行硅胶柱色谱得到无色油状的15(14g)。
16和17的合成：向新制的氯化铝(18.5g)在200ml干燥氯仿中的悬浮液中于0℃下缓慢加入缩酮15(13.3g)的100ml氯仿溶液，然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。小心地加入冰冷水骤冷氯化铝，然后分出有机层并用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥然后蒸发得到白色固体。将异构体用硅胶柱色谱进行分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱。6-氯吲哚17(2.0g)首先被洗脱，然后是4-氯异构体16(3.8g)。
18的合成：向1.3g吲哚17的15ml甲醇溶液中加入0.9g氢氧化钠的20ml水溶液。将反应混合物于50℃加热4小时形成透明溶液。冷却然后蒸除甲醇，将残余物用水稀释并用10％盐酸酸化。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发得到白色固体状的吲哚酸18(1.2g)。
采用上述合成方法还合成了2-甲基-6-甲氧基吲哚-5-甲酸。
Figure A0080772400372
21的合成：向5-苯甲酸4-氨基-6-甲氧基酯(19)(6.0g，0.033mol)和二甲缩醛20(7.0g，0.066mol)的150mL冰乙酸溶液中加入无水硫酸钠(47.0g，0.33mol)并将该混合物搅拌30分钟。然后在5分钟内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠粉末(20.1g，0.099mol)。将反应混合物继续搅拌2小时。减压蒸除乙酸，加入足够量的饱和碳酸氢钠溶液将残余物调至碱性。将产物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸发得到油。将其用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)进行硅胶柱色谱得到油状的所需产物21(5.2g)。
22的合成：向21(3.6g)和碘甲烷(5.7g)的50mL无水二甲基甲酰胺溶液中于室温下加入叔丁醇钾(1.0M的四氢呋喃溶液，20mL)。将反应混合物室温搅拌0.5小时然后倒入250mL乙酸乙酯中，用水(4×100mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到3.26g的22。该产物不经纯化直接用于下一步骤。
23的合成：向无水氯化铝(0.71g)在20mL无水1，2-二氯乙烷中的悬浮液中在搅拌下滴加22(1g)的10mL无水1，2-二氯乙烷溶液。将反应液于80℃加热0.5小时。然后，将反应混合物用甲醇处理，蒸除溶剂，然后加热乙酸乙酯(100mL)。将有机相用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤然后浓缩。将粗产物用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)通过硅胶色谱纯化得到23(0.22g)。
Figure A0080772400381
24的合成：向1.2g吲哚酸18和1.6g 5的30mL二氯甲烷的悬浮液中依次加入0.7g三乙胺和1.4g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。将形成的透明溶液搅拌4小时。蒸发溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中，用水、稀盐酸和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥然后蒸发。在用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)进行硅胶色谱后分离得到白色固体状的产物(1.3g)。
25的合成：将1.3g的24的20mL二氯甲烷溶液冷却至0℃然后加入2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3.4ml，6.8mmol)并将反应混合物于0℃搅拌1小时。使温度恢复至室温然后继续搅拌1小时。去除溶剂并将残余物真空干燥。将酰氯溶于二氯甲烷(25mL)然后一次性加入6.8mL(13.6mmol)2MN，N-二甲胺的四氢呋喃溶液。蒸除溶剂并将产物用甲醇∶氯仿(2∶98)通过硅胶柱色谱纯化。得到白色固体状的产物(1.4g)。
27的合成：将26(130mg)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液于0℃在氮气氛下搅拌。加入氢化钠(25mg，60％油分散液)并搅拌5分钟，然后室温搅拌30分钟。将混合物于0℃下冷却然后加入氯甲基甲基硫醚(70μl)。将反应混合物室温搅拌20小时然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用甲醇∶氯仿(2∶98)通过chromatotron进行纯化得到100mg的27。
28的合成：将过硫酸氢钾制剂(oxone)(120mg)的水(1ml)溶液加入到27(100mg)的冰乙酸(4ml)悬浮液中。将反应混合物室温搅拌18小时，用水洗涤然后真空浓缩。将残余物用甲醇∶氯仿(2∶98)通过chromatotron进行纯化得到60mg的28。
30的合成：向29(200mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中于0℃下滴加二(三甲基硅烷基)氨基钠(0.51mL，0.51mmol)。混合物变为浅黄色溶液，将其缓慢升温至室温然后搅拌30分钟。加入甲氧基甲基氯化物并将反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入氯化铵然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)通过硅胶色谱纯化得到190mg的30。
Figure A0080772400393
31的合成：向29(200mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中于0℃下滴加二(三甲基硅烷基)氨基钠(0.56mL，0.56mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌30分钟然后加入到甲苯磺酰氰(115mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将形成的混合物室温搅拌2小时，用氯化铵终止反应然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱得到90mg的31。
Figure A0080772400401
34的合成：将哌啶酮33于0℃下缓慢加入到4-氟苄基氯化镁(32)(33mL，8.3mmol，0.25M的乙醚溶液)中。将反应混合物升温至室温然后回流6小时。将形成的乳状溶液用饱和氯化铵溶液并用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到990mg的34。
35的合成：将醇34(670mg)的二氯甲烷(10mL)溶液于-78℃下加入到二乙氨基三氟化硫(0.57mL，4.34mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时，然后用饱和碳酸钠处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱得到300mg的35。
Figure A0080772400402
36的合成：将35(456mg)和4M盐酸的二噁烷(10mL)溶液的混合物搅拌4小时。将反应混合物用碳酸钠中和，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥然后浓缩。该粗产物不经进一步的纯化直接用于随后的反应。
38的合成：向吲哚甲酸37(475mg)的无水二氯甲烷(20mL)悬浮液中加入哌啶36(350mg，1.66mmol)。将混合物搅拌10分钟然后加入1-[3-(二甲基氨基丙基))-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(475mg)和二甲氨基吡啶(202mg)。反应混合物变为澄清，将其继续搅拌过夜。然后将反应混合物用10％盐酸溶液处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到300mg白色泡沫状的38。
39的合成：向38(200mg)的悬浮液中于0℃下滴加草酰氯(0.52mL，1.04mmol，2M的二氯甲烷溶液)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟然升温至室温并搅拌5小时。形成黄色悬浮液。减压蒸除溶剂和过量的草酰氯。将形成的黄色固体真空干燥，溶于二氯甲烷然后在冰浴中冷却。加入二甲胺(1.04mL，2.08mmol，2M的四氢呋喃溶液)。30分钟后，将反应混合物用水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用3％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱得到190mg白色固体状的39。
40的合成：向39(75mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中于0℃下滴加KHMDS(0.46mL，0.23mmol，0.5M的甲苯溶液)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌30分钟。然后向反应混合物中缓慢加入碘甲烷(33mg，0.23mmol)并搅拌2小时。向反应混合物中加入氯化铵然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)洗脱得到50mg的40。
41的合成：向40(75mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中于0℃下滴加KHMDS(0.46mL，0.23mmol，0.5M的甲苯溶液)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌30分钟。然后向反应混合物中缓慢加入甲氧基甲基氯化物(18mg，0.23mmol)并搅拌过夜。向反应混合物中加入氯化铵然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)洗脱得到65mg的41。
Figure A0080772400411
43的合成：向6-甲氧基-5-吲哚甲酸(37)(200mg)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中一次性加入1-[3-(二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(258mg，1.35mmol)。将反应混合物搅拌至所有固体溶解。加入4-苄基-4-羟基哌啶(42)(258mg，按照36的合成中的描述，通过从34上除去保护基得到)然后室温搅拌。反应混合物变为浑浊。加入催化量的二甲氨基吡啶(10mg)然后室温搅拌过夜。将反应混合物用水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用10％盐酸溶液、饱和碳酸钠和盐水洗涤，然后干燥和浓缩得到300mg(82％)黄色泡沫状的43。
44的合成：将草酰氯(0.41mL，1.65mmol，2M的二氯甲烷溶液)于0℃下滴加到6-甲氧基-(4-苄基-4-羟基哌啶基)-吲哚-5-甲酰胺(300mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物于0℃搅拌30分钟然后缓慢升温至室温。2小时后形成黄色沉淀。将反应混合物减压浓缩然后减压干燥1小时。将形成的黄色固体悬浮在二氯甲烷(20mL)中。于室温下加入甲基哌嗪(0.2mL)和二异丙基乙基胺(0.2mL)。将混合物搅拌1小时，用水处理并用二氯甲烷萃取。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱得到180mg白色固体。将20mg该白色固体溶于甲醇(1mL)。向其中滴加饱和的盐酸甲醇溶液直至pH值达到3左右。然后蒸除溶剂并将产物干燥得到44。
45的合成：向44(65mg)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中于室温下滴加二(三甲基硅烷基)氨基钠(0.25mL，0.25mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。将混合物室温搅拌30分钟然后向反应混合物中加入氯甲酸乙酯(0.024mL，0.25mmol)。1小时后，用饱和氯化铵骤冷反应混合物然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱得到15mg白色固体状标题化合物，45。将其溶于甲醇(1mL)并向其中加入饱和的盐酸甲醇溶液直至pH值达到3左右。然后蒸除溶剂并将产物干燥得到45的盐酸盐。
47的合成：
步骤A：将哌嗪酮46(5.0g)溶于15mL四氢呋喃，向其中加入二碳酸二叔丁酯溶液(12.04g在50mL四氢呋喃中的溶液)。室温搅拌4小时后，将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干并将得到的固体不经纯化直接用于随后的反应。
步骤B：将10g步骤A的产物溶于无水丙酮并将反应混合物在冰浴中冷却。向其中加入压碎的氢氧化钾(14.02g)。于0℃搅拌10分钟后，加入4-氟苄基溴(23.5g)并将反应混合物于0℃搅拌20分钟，然后室温搅拌1小时。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂后，将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤然后浓缩得到粗产物，将其用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到14g的47。
48的合成：将14g的47溶于100mL二氯甲烷然后用100mL 2M盐酸的乙醚溶液处理2小时。蒸除溶剂并将得到的固体用乙醚和己烷洗涤，然后在高真空下干燥得到盐酸盐形式的48(11.3g)。
49的合成：将1g的48溶于20mL二氯甲烷然后用6-甲氧基-5-吲哚甲酸(37)(0.87g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.95g)、三乙胺(700μL)和二甲氨基吡啶(催化量)处理并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤然后浓缩得到粗产物，将其用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到49(1.6g)。
50的合成：将1.6g的49溶于25mL干燥的二氯甲烷。将反应混合物用氮气净化然后置于冰浴中。向其中加入5mL 2M草酰氯的二氯甲烷溶液。将反应混合物室温搅拌1小时然后在室温2小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩然后在真空泵上干燥15分钟。将残余物(黄色固体)溶于干燥的二氯甲烷。向该残余物中加入2M二甲胺的THF(5mL)溶液并将反应混合物搅拌0.5小时。然后将反应混合物浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥然后过滤。浓缩得到粗产物，将其用乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱得到50(1.45g)。
52的合成：将2R，5S-反-二甲基哌嗪51(5.0g)溶于15mL乙醇，向其中加入2-溴乙基苯(4.4g)。将反应混合物于40℃搅拌30分钟，冷却至室温然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤然后浓缩得到粗产物，将其用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到52(5.4g)。
53的合成：将5g的52溶于60mL二氯甲烷然后用60mL 2M盐酸的乙醚溶液处理3小时。蒸除溶剂并将得到的固体用乙醚和己烷洗涤，然后在高真空下干燥得到盐酸盐形式的53，3.6g。
54的合成：将53(1.32g)溶于20mL二氯甲烷然后用6-甲氧基-5-吲哚甲酸(37)(0.9g)在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(1.04g)、800μL三乙胺和催化量的DMAP的存在下处理过夜。将反应混合物浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤然后浓缩得到粗产物，将其用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到54(0.95g)。
55的合成：将0.6g的54溶于20mL干燥的二氯甲烷。将反应混合物用氮气净化然后置于冰浴中。向其中加入2ml 2M草酰氯的二氯甲烷溶液。将反应混合物室温搅拌1小时然后在室温2小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩然后在真空泵上干燥15分钟。将残余物(黄色固体)溶于15mL干燥的二氯甲烷，向其中加入2mL 2M二甲胺的四氢呋喃溶液。30分钟后，将反应混合物浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥然后过滤。浓缩得到粗产物，将其用乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱得到55(0.78g)。
Figure A0080772400441
57的合成：将7.65g(19.97mmol)吲哚56溶于80mL无水二甲基甲酰胺然后在冰浴中冷却。在惰性气氛下，于20分钟内滴加40mL(2M的二氯甲烷溶液)草酰氯。于0℃下搅拌15分钟后，将反应液升温至室温并继续搅拌1小时。将反应混合物倒入水中然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸发。将产物用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)通过柱色谱进一步纯化得到8g(97.5％)醛57。
58的合成：向1-甲基咪唑(149mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中于-78℃下滴加正丁基锂(1.14mL，1.82mmol，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物于-40℃搅拌30分钟。加入57(500mg)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物升温至室温然后搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥然后浓缩。将粗品混合物与苯肼(0.6mL)一起在乙醇(10mL)中回流除去反应中未消耗掉的57。蒸除溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱得到120mg的58。
采用上述方法，制备了例表2和表3的化合物并测试了许多化合物抑制p38-α激酶的能力。发现表2和3中的化合物抑制p38-α的IC50值在0.1-1.5μMol的范围内。
                                 表2
Figure A0080772400461
Figure A0080772400471
Figure A0080772400481
Figure A0080772400491
Figure A0080772400501
Figure A0080772400511
Figure A0080772400551
Figure A0080772400561
                           表3
Figure A0080772400562
Figure A0080772400571
Figure A0080772400581
Figure A0080772400611

Claims (44)

1.下式的化合物
Figure A0080772400021
其可药用盐或其药物组合物：
其中
Figure A0080772400022
表示单键或双键；
Z2之一为CA或CR8A，另一个为CR1、CR1 2、NR6或N，其中，各R1、R6和R8彼此独立地为氢或不干扰的取代基；
A为-Wi-COXjY，其中，Y为COR2或其等排物，R2为氢或不干扰的取代基，各W和X为2-6的间隔基，各i和j彼此独立地为0或1；
Z3为NR7或O；
各R3彼此独立地为不干扰的取代基；
n为0-3；
各L1和L2为连接基；
各R4彼此独立地为不干扰的取代基；
m为0-4；
Z1为CR5或N，其中，R5为氢或不干扰的取代基；
各l和k为0-2的整数，其中，l和k之和为0-3；
Ar为被0-5个不干扰的取代基取代的芳基，其中，两个不干扰的取代基可形成稠合环；并且
与L2相连的Ar的原子与α环中心之间的间距为4.5-24。
2.权利要求1的化合物，其中，A为COXjCOR2，并且
其中，R2为H或直链或支链烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些基团均选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、杂烷基、SR、OR、NR2、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRSO2R、NRSO2NR2、OCONR2、CN、COOR、CONR2、COR或R3Si，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含杂原子的形式，或者
其中，R2为OR、NR2、SR、NRCONR2、OCONR2或NRSO2NR2，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含杂原子的形式，并且其中两个与同一原子相连的R可形成3-8元环，其中，所述的环可进一步被下述基团取代：烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团均又选择性地被下述基团取代：卤素、SR、OR、NR2、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRSO2R、NRSO2NR2、OCONR2或R3Si，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含杂原子的形式，其中，两个与同一原子相连的R可形成3-8元环，该环选择性地按照以上描述被取代；并且
X如果存在的话，为亚烷基。
3.权利要求1的化合物，其中，Y为COR2的等排物。
4.权利要求3的化合物，其中，Y为四唑；1，2，3-三唑；1，2，4-三唑或咪唑。
5.权利要求1的化合物，其中，各i和j为0。
6.权利要求2的化合物，其中，j为0。
7.权利要求1的化合物，其中，Z3为NR7。
8.权利要求7的化合物，其中，R7为H或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基或SOR、SO2R、RCO、COOR、烷基-COR、SO3R、CONR2、SO2NR2、CN、CF3、NR2、OR、烷基-SR、烷基-SOR、烷基-SO2R、烷基-OCOR、烷基-COOR、烷基-CN、烷基-CONR2或R3Si，其中各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含杂原子的形式。
9.权利要求8的化合物，其中，R7为H或选择性取代的烷基或酰基。
10.权利要求1的化合物，其中，k和l均为1。
11.权利要求1的化合物，其中，L1为CO、CHOH或CH2。
12.权利要求11的化合物，其中，L1为CO。
13.权利要求1的化合物，其中，Z1为N。
14.权利要求1的化合物，其中，Z1为CR5，其中R5为H、OR、NR2、SR或卤素，其中各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含杂原子形式。
15.权利要求1的化合物，其中，L2为选择性地被下述基团取代的亚烷基(1-4C)或亚链烯基(1-4C)，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、烷基-OOR、SO3R、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、R3Si和NO2，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，其中，在L2上的两个取代基可连接而形成非芳族饱和或不饱和的3-8环，该环含有0-3个杂原子，所述杂原子为O、S和/或N，或者所述的两个取代基可连接形成羰基部分或所述羰基部分的肟、肟醚、肟酯或缩酮。
16.权利要求15的化合物，其中L2为未取代的亚烷基。
17.权利要求15的化合物，其中L2为未取代的亚甲基、被烷基或-CH＝取代的亚甲基。
18.权利要求1的化合物，其中，Ar选择性地被0-5个下述基团取代，所述基团选自烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、烷基-OOR、SO3R、CONR2、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、R3Si和NO2，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，其中，在相邻位置上的两个所述选择性的取代基可连接形成稠合的、选择性取代的芳族或非芳族、饱和或不饱和的3-8元环。
19.权利要求18的化合物，其中，Ar为选择性取代的苯基。
20.权利要求19的化合物，其中，所述的选择性取代基为卤素、OR或烷基。
21.权利要求20的化合物，其中，所述的苯基为未取代的或带有一个取代基。
22.权利要求1的化合物，其中，R4选自烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、烷基-OOR、SO3R、CONR2、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、R3Si和NO2，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，并且在相邻位置上的两个R4可连接形成稠合的、选择性取代的芳族或非芳族、饱和或不饱和的3-8元环，或者R4为＝O或其肟、肟醚、肟酯或缩酮。
23.权利要求22的化合物，其中，各R4为卤素、OR或烷基。
24.权利要求23的化合物，其中，m为0、1或2。
25.权利要求24的化合物，其中，m为2，R4均为烷基。
26.权利要求1的化合物，其中，各R3为卤素、烷基、杂烷基、OCOR、OR、NRCOR、SR或NR2，其中R为H、烷基、芳基或其含有杂原子的形式。
27.权利要求26的化合物，其中，R3为卤素或烷氧基。
28.权利要求27的化合物，其中，n为0、1或2。
29.权利要求1的化合物，其中，L1在4-、5-或6-位与α环偶联。
30.权利要求1的化合物，其中，在3位上的Z2为CA或CH1A。
31.权利要求30的化合物，其中，在2位上的Z2为CR1或CR1 2。
32.权利要求31的化合物，其中，R1为氢，或为烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、OCOR、NRCOR、NRCONR2、NRCOOR、OCONR2、RCO、COOR、烷基-OOR、SO3R、CONR2、SO2NR2、NRSO2NR2、CN、CF3、R3Si和NO2，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式，并且两个R1可连接形成稠合的、选择性取代的芳族或非芳族、饱和或不饱和的3-8元环。
33.权利要求32的化合物，其中，各R1选自H、烷基、酰基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、卤素、OR、NR2、SR、NRCOR、烷基-OOR、RCO、COOR和CN，其中，各R彼此独立地为H、烷基或芳基或其含有杂原子的形式。
34.权利要求30的化合物，其中，在2位上的Z2为N或NR6。
35.权利要求34的化合物，其中，R6为H或烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、酰基、芳酰基、杂芳基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、杂烷基芳基或为SOR、SO2R、RCO、COOR、烷基-COR、SO3R、CONR2、SO2NR2、CN、CF3或R3Si，其中，各R彼此独立地为H、烷基、链烯基或芳基或其含有杂原子的形式。
36.权利要求1的化合物，其中，----表示双键。
37.权利要求1的化合物，其中，与L2连接的Ar上的原子与α环中心的距离为7.5-11。
38.权利要求1的化合物，其中，通式(1)的化合物选自本文表2和表3所示的化合物。
39.一种用于治疗以增强的p38-α活性为特征的病症的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的下式化合物和其可药用盐或其药物组合物：其中
Figure A0080772400062
表示单键或双键；
Z2之一为CA或CR8A，另一个为CR1、CR1 2、NR6或N，其中，各R1、R6和R8彼此独立地为氢或不干扰的取代基；
A为-Wi-COXjY，其中，Y为COR2或其等排物，R2为氢或不干扰的取代基，各W和X为2-6的间隔基，各i和j彼此独立地为0或1；
Z3为NR7或O；
各R3彼此独立地为不干扰的取代基；
n为0-3；
各L1和L2为连接基；
各R4彼此独立地为不干扰的取代基；
m为0-4；
Z1为CR5或N，其中，R5为氢或不干扰的取代基；
各l和k为0-2的整数，其中，l和k之和为0-3；
Ar为被0-5个不干扰的取代基取代的芳基，其中，两个不干扰的取代基可形成稠合环；并且
与L2相连的Ar的原子与α环中心的间距为4.5-24。
40.根据权利要求39的组合物，其还包含其它的治疗剂。
41.根据权利要求40的组合物，其中，所述的其它治疗剂为皮质类固醇、单克隆抗体或细胞分裂抑制剂。
42.一种治疗由p38-α激酶介导的病症的方法，包括向需要进行这种治疗的患者给药下式的化合物和其可药用盐或其药物组合物：
Figure A0080772400071
其中
Figure A0080772400072
表示单键或双键；
Z2之一为CA或CR8A，另一个为CR1、CR1 2、NR6或N，其中，各R1、R6和R8彼此独立地为氢或不干扰的取代基；
A为-Wi-COXjY，其中，Y为COR2或其等排物，R2为氢或不干扰的取代基，各W和X为2-6的间隔基，各i和j彼此独立地为0或1；
Z3为NR7或O；
各R3彼此独立地为不干扰的取代基；
n为0-3；
各L1和L2为连接基；
各R4彼此独立地为不干扰的取代基；
m为0-4；
Z1为CR5或N，其中，R5为氢或不干扰的取代基；
各l和k为0-2的整数，其中，l和k之和为0-3；
Ar为被0-5个不干扰的取代基取代的芳基，其中，两个不干扰的取代基可形成稠合环；并且
与L2相连的Ar的原子与α环中心的间距为4.5-24。
43.根据权利要求42的方法，其中，所述的病症为致炎反应。
44.根据权利要求43的方法，所述的致炎反应为多发性硬化、IBD、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、其它关节炎病症、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、CNS损伤、牛皮癣、再狭窄、脑型疟、慢性肺炎、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病、移植物-抗-宿主反应、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、早老性痴呆或pyresis。
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