MXPA01011976A - Derivados de tipo indol como inhibidores de cinasa p38. - Google Patents

Derivados de tipo indol como inhibidores de cinasa p38.

Info

Publication number
MXPA01011976A
MXPA01011976A MXPA01011976A MXPA01011976A MXPA01011976A MX PA01011976 A MXPA01011976 A MX PA01011976A MX PA01011976 A MXPA01011976 A MX PA01011976A MX PA01011976 A MXPA01011976 A MX PA01011976A MX PA01011976 A MXPA01011976 A MX PA01011976A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
further characterized
compound according
independently
aryl
Prior art date
Application number
MXPA01011976A
Other languages
English (en)
Inventor
Babu J Mavunkel
Original Assignee
Scios Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/316,761 external-priority patent/US6589954B1/en
Application filed by Scios Inc filed Critical Scios Inc
Publication of MXPA01011976A publication Critical patent/MXPA01011976A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

La invencion esta dirigida a los metodos que inhiben la cinasa p38-?. que utilizan los compuestos de formula (1), (ver formula) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, o una composicion farmaceutica de los Mismo, en donde (a) representa un enlace doble o simple; un Z2 es CA o CR8A y el otro es CR1, CR12, NR6 o N en donde cada Rl, R6 y R8 es independientemente hidrogeno o un sustituyente que no interfiere; A es Wi- COXjY en donde Y es COR 2 o un isestero del mismo y R2 es hidrogeno o un sustituyente que no interfiere, cada W y X es un separador de 2-6A, y cada i y j es independientemente 0 o 1; Z3 es NR7 u O; cada R3 es independientemente un sustituyente que no interfiere; n es de 0 a 3; cada Ll y L2 es un enlazador; cada R4 es independientemente un sustituyente que no interfiere; m es 0 a 4; Z1 es CR5 o N en donde R5 es hidrogeno o un sustituyente que no interfiere; cada 1 y k es un entero de 0 a 2 en donde la suma de 1 y k es de 0 a 3; Ar es un grupo arilo sustituido con sustituyentes que no interfieren de 0 a 5, en donde dos sustituyentes que no interfieren pueden formar un anillo fusionado; y la distancia entro el atomo de Ar unido a L2 2 y el centro del anillo a es 4.5-24°.

Description

DERIVADOS DE TIPO INDOL COMO INHIBIDORES DE CINASA p38 Esta solicitud reclama la prioridad conforme al 35 U.S.C. § 119(e) para el No., de serie E.U.A. (Caso de Apoderado No. 21900-30290.20) presentada el 9 de mayo de 2000 y para el No., de serie E.U.A. 60/154,594 presentada el 17 de septiembre de 1999. La prioridad se reclama conforme al 35 U.S.C. § 120 con respecto al No., de serie E.U.A. 09/316,761 presentada el 21 de mayo de 1999. El contenido de estas solicitudes se incorpora a la presente por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a tratamiento de distintos trastornos asociados con la actividad reforzada de la cinasa p38- . Más específicamente, esto se refiere a los compuestos que se relacionan con los derivados de tipo indol enlazados a las porciones de tipo piridina o piperazina como se utilizan en estos métodos.
TÉCNICA ANTERIOR Se ha reconocido un gran número de condiciones crónicas y agudas que se asocian con la perturbación de la respuesta inflamatoria. Un gran número de citocinas participan en esta respuesta, incluyendo IL-1 , IL-6, * isá.lj? IL-8 y TNF. Parece que la actividad de estas citocinas en la regulación de la inflamación se confía al menos una parte en la activación de una enzima sobre la ruta de señalización de célula, un miembro de la familia de cinasa MAP generalmente conocida como p38 y conocida alternativamente como CSBP y RK. Esta cinasa se activa mediante una fosforilación dual después de la estimulación mediante una fuerza fisicoquímica, el tratamiento con los lipopolisacáridos o con las citocinas proinflamatorias tales como IL-1 y TNF. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad de cinasa de p38 son agentes antiinflamatorios útiles. Las enfermedades de los ojos asociadas con una condición fibroproliferativa incluye una cirugía de resujeción retinal que acompaña la vitreoretinopatía proliferativa, la extracción de catarata con una implantación de lentes intraoculares, y una cirugía de drenaje de glaucoma posterior. Las solicitudes de PCT WO98/06715, WO98/07425, y WO 96/40143, todas incorporadas a la presente por referencia, describen la relación de los inhibidores de cinasa p38 con varios estados de enfermedades. Como se mencionó en estas solicitudes, los inhibidores de cinasa p38 son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades asociadas con la inflamación crónica. Estas solicitudes listan la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis de Gram negativa, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de agotamiento respiratorio en adulto, ataque apopléjico, lesión de reperfusión, lesión del SNC í ? s ^t ? 3- tal como trauma neurológico e isquemia, soriasis, restenosis, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedad de absorción de hueso tal como la osteoporosis, la reacción de huésped contra el injerto, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa que incluye la enfermedad del intestino inflamatoria (IBD) y pirosis. Las solicitudes de PCT antes mencionadas describen los compuestos que son inhibidores de cinasa p38 que son útiles en el tratamiento de estos estados de las enfermedades. Estos compuestos son ya sea imidazoles o son Índoles sustituidos en la posición 3 ó 4 con un anillo de piperazina unido a través de un enlace de carboxamida. Los compuestos adicionales que se conjugan de las piperazinas con índoles se describen como insecticidas en WO97/26252, que se incorpora a la presente por referencia. Ciertas piperidinas y piperazinas sustituidas con fenilo y/o aroilo que inhiben la cinasa p38-a se describen en la publicación de PCT WO00/12074 publicada el 9 de marzo de 2000. Además, las piperazinas y piperidinas sustituidas con indolilo que inhiben esta enzima se describen en la publicación de PCT No. WO99/61426 publicada el 2 de diciembre de 1999. Los derivados de carboleno de piperidina y piperazina como inhibidores de p38-a se describen en PCT/US00/07934 presentada el 24 de marzo de 2000. Ninguna de las patentes anteriores describe los derivados de indol descritos en la presente que inhiben específicamente la p38-a.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención se dirige a métodos y compuestos útiles en el tratamiento de condiciones que se caracterizan por una actividad de p38-a reforzada. Estas condiciones incluyen inflamación, enfermedades proliferativas, y ciertos trastornos cardiovasculares así como la enfermedad de Alzheimer como se describirá también más adelante. Se ha encontrado que los compuestos de esta invención inhiben la cinasa p38, en particular la a-isoforma, y de esta forma son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por estas actividades. Los compuestos de la invención tienen la fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde representa un enlace doble o simple; un Z2 es CA o CR8A y el otro es CR1, CR12, NR6 o N en donde cada R1, R6 y R8 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; fe JH . _&».3- ....... . .. .^^a A es -WGCOXJY en donde Y es COR2 o un isóstero del mismo y R2 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere, cada W y X es un separador de 2-6 , y cada i y j es independientemente 0 ó 1 ; Z3 es NR7 u O; cada R3 es independientemente un sustituyente que no interfiere; n es de 0 a 3; cada L1 y L2 es un enlazador; cada R4 es independientemente un sustituyente que no interfiere; m es 0 a 4; Z1 es CR5 o N en donde R5 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; cada I y k es un entero de 0 a 2 en donde la suma de I y k es de 0 a 3; Ar es un grupo arilo sustituido con sustituyentes que no interfieren de 0 a 5, en donde dos sustituyentes que no interfieren pueden formar un anillo fusionado; y la distancia entre el átomo de Ar unido a L2 y el centro del anillo a es 4.5-24 . La invención se dirige a métodos para tratar inflamación o condiciones proliferativas que utilizan estos compuestos. La invención también se dirige al tratamiento de condiciones que se asocian con una insuficiencia cardiaca y la enfermedad de Alzheimer utilizando los compuestos de la invención.
•• *• » * MODOS DE LLEVAR A CABO LA INVENCION Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de las condiciones que se caracterizan por la sobreactividad de la cinasa p38, en 5 particular la a-isoforma. Las condiciones "caracterizadas por la actividad de p38-a reforzada" incluye aquellas en donde esta enzima está presente en la cantidad incrementada o en donde la enzima ha sido modificada para incrementar su actividad inherente, o ambas. De esta forma, la "actividad reforzada" se refiere a cualquier condición en donde es muy deseable la 10 efectividad de esta proteína, sin importar la causa. Los compuestos de la invención son útiles en condiciones en donde la cinasa p38-a muestra una actividad reforzada. Estas condiciones son aquellas en las que la fibrosis y la esclerosis de órgano son causada por, o acompañadas por, inflamación, lesión por oxidación, hipoxia, temperatura 15 alterada u osmolaridad extracelular, condiciones que provocan estrés celular, apóptosis o necrosis. Estas condiciones incluyen la lesión de reperfusión con isquemia, fallo congestivo del corazón, fibrosis bronquial y pulmonar progresiva, hepatitis, artritis, enfermedad del intestino inflamatoria, esclerosis glomerular, fibrosis renal interstitial, enfermedades de cicatrización crónicas 20 de los ojos, vejiga y tracto reproductivo, displacía de médula ósea, infecciones crónicas o estados autoinmunológicos y heridas quirúrgicas o traumáticas. Estas condiciones, por supuesto, podrían beneficiarse mediante los ^tJBBaa^.*-Ja-- ^,^^ .„ „ . compuestos que inhiben la p38-a. Los métodos del tratamiento con los compuestos de la invención se analizan más adelante.
Compuestos de la invención Los compuestos útiles en la invención son derivados de los compuestos de tipo indol que contienen un sustituyente mandatorio, A, en una posición que corresponde a la posición 2 ó 3 del indol. En general, se prefiere el núcleo de tipo indol, a pesar de que las alternativas dentro del alcance de la ¡nvención también se ilustran más adelante. En la descripción anterior, ciertas posiciones de la molécula están descritas conforme permitan "los sustituyentes que no interfieren". Hablando en forma general, se utiliza esta terminología puesto que los sustituyentes en estas posiciones no son relevantes para la actividad esencial de la molécula que se toma como un todo. Una amplia variedad de sustituyentes pueden emplearse en estas posiciones, y esto está bien dentro de la experiencia para determinar si cualquier sustituyente arbitrario particular es o no es "de no interferencia". Como se utiliza en la presente, un "sustituyente de no interferencia" es un sustituyente que da la habilidad del compuesto de fórmula (I) para inhibir la actividad de p38- cualitativamente intacta. De esta forma, el sustituyente puede alterar el grado de inhibición del p38-a. Sin embargo, tanto como el compuesto de la fórmula (I) retenga la habilidad para inhibir la actividad de p38-a, el sustituyente será clasificado como "de no interferencia". -g.-^ L Un número de pruebas para determinar la habilidad de cualquier compuesto para inhibir la actividad de p38-a están disponibles en la técnica. Una prueba de sangre total para esta evaluación se ilustra más adelante: el gen para p38-a ha sido clonado y la proteína puede prepararse de manera recombínante y se evalúa su actividad, incluyendo una evaluación de la habilidad de un compuesto elegido arbitrariamente para que interfiera con esta actividad. Las características esenciales de la molécula se definen con precisión. Las posiciones que están ocupadas por los "sustituyentes de no interferencia" pueden ser sustituidas por las porciones orgánicas convencionales como se entiende en la técnica. Es relevante para la presente invención probar los límites exteriores de dichas sustituciones. Las características esenciales de los compuestos de aquellos que se establecen con particularidad en la presente. Además, se describen en la presente L1 y L2 como enlazadores. La naturaleza de dichos enlazadores es menos importante que la distancia que imparten entre las porciones de la molécula. Los enlazadores típicos incluyen alquileno, es decir (CH2)n-R; alquenileno- es decir, una porción de alquileno que contiene un doble enlace, que incluye un doble enlace en una terminal. Otros enlazadores adecuados incluyen, por ejemplo, alquílenos o alquenilenos sustituidos, porciones de carbonilo y similares. Como se utiliza en la presente, el "residuo de hidrocarbilo" se refiere a un residuo que contiene únicamente carbono e hidrógeno. El residuo puede ser alifático o aromático, de cadena recta, cíclico, ramificado, saturado o no saturado. Sin embargo, cuando el residuo de hidrocarbilo está de esa forma establecido, puede contener heteroátomos sobre y por arriba de los elementos de hidrógeno y carbono del residuo del sustituyente. De esta forma, cuando se nota específicamente que contiene dichos heteroátomos, el residuo de hídrocarbilo puede también contener grupos carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo y similares, o contener heteroátomos dentro de la "estructura base" del residuo de hidrocarbilo. Como se utiliza en la presente, el "residuo inorgánico" se refiere a un residuo que no contiene carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, halo, hidroxi, NO2, o NH2. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluyen sustituyentes monovalentes cíclicos y de cadena recta y ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isobutilo, ciciohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butinilo y similares. Normalmente, los sustituyentes de alquinilo, alquenilo y alquilo contienen alquilo (C 1-10) o alquenilo o alquinilo (C 2-10). De preferencia contienen alquilo (C1-6) o alquenilo o alquinilo (C2-6). El heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo se definen de manera similar pero pueden contener heteroátomos de 1-2 O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del residuo de estructura base. Como se utiliza en la presente, "acilo" abarca las definiciones de alquilo, alquenilo y alquinilo y las heteroformas relacionadas que se enlazan a un residuo adicional a través de un grupo carbonilo. Las porciones "aromáticas" se refieren a una porción bicíclica fusionada o monocíclica tal como fenilo o naftilo; "heteroaromático" también se refiere a un sistema de ^?^l-Jk?J. anillo bicíclico fusionado o monocíclico que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de O, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la inclusión de anillos de cinco miembros así como anillos de seis miembros. De esta forma, los sistemas aromáticos típicos incluyen piridilo, pirimidilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, tíenilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y similares. Cualquier sistema bicíclico de anillo fusionado o monocíclico que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrón en todo el sistema de anillo se incluye en esta definición. Normalmente, los sistemas de anillo contienen átomos de miembros de 5 a 12 anillos. De manera similar, "arilalquilo" y "heteroalquilo" se refiere a sistemas heteroaromáticos y aromáticos que se enlazan a otro residuo a través de una cadena de carbono, incluyendo cadenas de carbono saturadas o no saturadas sustituidas o no sustituidas, normalmente de C1-6. Estas cadenas de carbono también incluyen un grupo de carbonilo, de esta manera son capaces de proveer sustituyentes como una porción de acilo. Cuando los compuestos de la fórmula I contienen uno o más centros quirales, la ¡nvención incluye formas ópticamente puras así como mezclas de estereoisómeros o enantiómeros. Con respecto a la porción de los compuestos entre el átomo Ar unido a L2 y al anillo a, L1 y L2 son enlazadores que separan el sustituyente Ar del anillo a a una distancia de 4.5-24 , de preferencia 6-20 , más preferiblemente 7.5-10 . La distancia se mide del centro del anillo a al átomo de Ar al cual está unido el enlazador L2. Las . -taa-. modalidades típicas, pero que no se limitan, de L1 y L2 son CO e isósteros del mismo, o isósteros opcionalmente sustituidos, o formas de cadena largas. L2, en particular, puede ser alquileno o alquenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes que no interfieren o L1 o L2 puede ser o puede incluir un heteroátomo tal como N, S u O. Dichos sustituyentes incluyen, pero no se limitan a una porción que se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, HN-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2,NR2, CN, CF3, R3Si, y NO2> en donde cada R es independientemente H, alquileno, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en donde dos sustituyentes sobre L2 pueden unirse para formar un anillo saturado o no saturado no aromático que incluye de 0 a 3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros o dichos dos sustituyentes pueden unirse para formar una porción de carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicha porción de carbonilo. Los isósteros de CO y CH2> incluyen SO, SO2, o CHOH. Se prefieren CO y CH2. De esta forma, L2 se sustituye con de 0 a 2 sustituyentes.
Cuando es apropiado, dos sustituyentes opcionales sobre L2 pueden unirse para formar un anillo de hidrocarbilo saturado o no saturado no aromático que incluye de 0 a 3 heteroátomos tales como O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros. Dos sustituyentes opcionales sobre L2 pueden unirse para formar una porción de carbonilo que pueden convertirse subsecuentemente en una oxima, o un éter de oxima, un éster de oxima o un cetal. Ar es arilo, heteroarilo, que incluye un heteroarilo fusionado de 6-5 5, cicloalifático o alifático que puede ser opcionalmente sustituido. De preferencia, Ar es un fenilo opcionalmente sustituido. Cada sustituyente sobre Ar es independientemente un residuo de hidrocarbilo (C1-20) que contiene de 0 a 5 heteroátomos que se seleccionan de O, S y N, o es un residuo inorgánico. Los sustituyentes 0 preferidos incluyen aquellos que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2) SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2) SO2NR2, NRSO2,NR2, 5 CN, CF3, R3S¡, y NO2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en donde dos de dichos sustituyentes opcionales sobre posiciones adyacentes pueden unirse para formar un anillo saturado o no saturado, aromático o no aromático opcionalmente fusionado sustituido que contiene de 3 a 8 miembros. Los 0 sustituyentes más preferidos incluyen halo, alquilo (C1-4) y más preferiblemente, fluoro, cloro y metilo. Estos sustituyentes pueden ocupar todas las posiciones disponibles del anillo de arilo de Ar, de preferencia de 1 a 2 posiciones, más preferiblemente una posición. Estos sustituyentes pueden «»*«*"**' _& I ? ?? „ £&£á:^& *. sustituirse opcionalmente con los sustituyentes similares a los que se listaron. Por supuesto, algunos sustituyentes, como halo, no se sustituyen adicionalmente, como se conoce por el experto en la técnica. Dos sustituyentes sobre Ar pueden unirse para formar un anillo 5 saturado o no saturado, aromático o no aromático opcionalmente sustituido fusionado que contiene de 3 a 8 miembros. Entre L1 y L2 se encuentra una porción de tipo piridina de la siguiente fórmula: Z1 es CR5 o NR en donde R5 es H o un sustituyente de no interferencia. Cada I y k es un entero de 0 a 2 en donde la suma de I y k es 0 a 3. Los sustituyentes de no interferencia R5 incluyen, pero no se limitan a halo, 15 alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, acilo, carboxi, o hidroxi. De preferencia, R5 es H, alquilo, OR, NR2, SR o halo, en donde R es H o alquilo. De manera adicional, R5 puede unirse con un sustituyente R4 para formar un anillo de hidrocarbilo saturado o no saturado no aromático opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 8 miembros y de 0 a 3 heteroátomos tales 20 como O, N y/o S. Las modalidades preferidas incluyen compuestos en donde Z es CH o N, y aquellos en donde tanto I y k son 1. R4 representa un sustituyente de no interferencia tal como un residuo de hidrocarbilo (C1-20) que contiene de 0 a 5 heteroátomos que se seleccionan de O, S y N. De preferencia R4 es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, RCO, =O, acilo, halo, CN, OR, NRCOR, NR, en donde R y H es alquilo (de preferencia C1-4), arilo, o heteroformas del mismo. Cada sustituyente apropiado es por sí mismo sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes. Los sustituyentes son de preferencia seleccionados en forma independiente de un grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquílo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarílo, NH-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2> NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRS02NR2( CN, CF3, R3Si, y NO2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenílo o arilo o heteroformas de los mismos, y dos de R4 en posiciones adyacentes pueden unirse para formar un anillo saturado o no saturado, aromático o no aromático opcionalmente sustituido fusionado que contiene de 3 a 8 miembros, o R4 es =O o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal del mismo, R4 puede ocurrir m veces sobre el anillo; m es un entero de 0 a 4. Las modalidades preferidas de R4 comprenden alquilo (C1-4) especialmente dos sustituyentes de alquilo y carbonilo. Más preferiblemente R4 comprende dos grupos metilo en posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 de un anillo de piperazinilo o piperidinilo o =O de preferencia en una posición 5 del anillo. Las formas sustituidas pueden ser quirales y se prefiere un enantiómero aislado. R3 también representa un sustituyente de no interferencia. Dichos sustituyentes incluyen residuos de hidrocarbilo (C1-6) que contiene de - i O a 2 heteroátomos que se seleccionan de O, S y/o N y residuos inorgánicos, n es un entero de 0 a 3, de preferencia de 0 a 1. De preferencia, los sustituyentes representados por R3 son independientemente halo, alquilo, heteroalquilo, OCOR, OR, NRCOR, SR, o NR2, en donde R es H, alquilo, arilo, o heteroformas de los mismos. Más preferiblemente los sustituyentes R3 se seleccionan de alquilo, alcoxi o halo y más preferiblemente metoxi, metilo, y cloro. Más preferiblemente, n es 0 y el a anillo es no sustituido, excepto por L1 o n es 1 y R3 es halo o metoxi. En el anillo marcado con ß, Z3 puede ser RN7 u O- es decir, los compuestos pueden relacionarse al indol o benzofurano. Si C3 es NR7, las modalidades preferidas de R7 incluyen H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo opcionalmente sustituidos, o es SOR, SO2R, RCO, COOR, alquilo-COR, SO3R, CONR2, SO2NR2, CN, CF3, NR2, OR, alquilo-SR, alquilo-SOR, alquilo-SO2R, alquilo-OCOR, alquilo-COOR, alquilo-CN, alquilo-CONR2 o R3Si, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, más preferiblemente, R7 es hidrógeno o es alquilo (C1-4), de preferencia metilo o es acilo (C1-4), o es COOR en donde R es H, alquilo, alquenilo de arilo o heteroformas de los mismos. R7 también de preferencia es un alquilo sustituido en donde los sustituyentes preferidos se forman ya sea de enlaces o contienen porciones de ácido sulfónico o ácido sulfínico. Otros sustituyentes preferidos incluyen sustituyentes de alquilo sustituidos con sulfhidrilo. Incluso otros sustituyentes preferidos incluyen CONR2 en donde R se define como se hizo anteriormente. Se prefiere que la línea punteada indicada represente un enlace doble; sin embargo, los compuestos que contienen un anillo ß saturado 5 también están incluidos dentro del alcance de la invención. De preferencia, los sustituyentes mandatorios CA o CR8A se encuentran en la posición 3, sin importar qué posición ocupa este sustituyente, la otra posición es CR1, CR12, NR6 o N. Se prefiere CR1. Las modalidades preferidas de R1 incluyen hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, 10 arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si, y NO2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas del mismo 15 y dos de R1 pueden unirse para formar un anillo saturado o no saturado, aromático, o no aromático opcionalmente sustituido fusionado que contiene de 3 a 8 miembros, más preferiblemente, R1 es H, alquilo, tal como metilo y más preferiblemente el anillo marcado con a contiene un enlace doble y CR1 es CH o alquílo-C. Otras formas preferidas de R1 incluyen H, alquilo, acilo, arilo, 20 arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, halo, OR, NR2, SR, NRCOR, alquilo- OOR, RCO, COOR, y CN, en donde cada R es independientemente H, alquilo o arilo o heteroformas de los mismos. *r -ÍB*,-8K1ÉBfllñff f flrtfrii ' • J«>?p?n^M¡B-«-- Puesto que la posición no está ocupada por CA se prefiere incluir CR1, la posición también puede ser N o NR8. Puesto que NR8 es menos preferida (como en el caso en que el anillo marcado con ß puede saturarse), si NR8 está presente, las modalidades preferidas de R6 incluyen H, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, o es SOR, SO2R, RCO, COOR, alquilo-COR, SO3R, CONR2, SO2NR2> CN, CF3, o R3Si en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos. De preferencia, CR8A o CA ocupan la posición 3- y de preferencia Z2 está en la posición en que está CA. Sin embargo, si el anillo ß está saturado y R8 está presente, las modalidades preferidas para R8 incluyen H, halo, alquilo, alquenilo y similares. De preferencia R8 es un sustituyente relativamente pequeño que corresponde, por ejemplo, a H o a un alquilo inferior de C1-4. A es -W¡-COXjY en donde Y es COR2 o un isóstero del mismo y R2 es un sustituyente que no interfiere. Cada W y X es un separador y puede ser, por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos, cada i y j es 0 ó 1. De preferencia, W y X son no sustituidos. De preferencia, j es 0 de manera que los dos grupos carbonilos estén adyacentes entre sí. De preferencia, también, i es 0 puesto que CO proximal está adyacente al anillo. Sin embargo, los compuestos en donde CO proximal está separado del anillo puede prepararse fácilmente mediante una reducción selectiva de un anillo ß . ajj sustituido inicialmente con glioxal. En las modalidades más preferidas de la ¡nvención, el sistema de anillo a/ß es un indol que contiene CA en la posición 3- en donde A es COCR2. El sustituyente que no interfiere está representado por R2, en donde R2 es distinto a H, y es un residuo de hidrocarbilo (C1-20) que contiene de 0 a 5 heteroátomos que se seleccionan de O, S y/o N o es un residuo inorgánico. Se prefieren las modalidades en donde R2 es H, o es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo de cadena recta o ramificada, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2> CN, COOR, CONR2, COR, o R3Si en donde R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o el heteroátomo que contiene formas del mismo, o en donde R2 es OR, NR2> SR, NRCONR2, OCONR2, o NRSO2NR2> en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroátomos que contienen formas del mismo, y en donde dos R que se unen al mismo átomo pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros y en donde dicho anillo puede sustituirse además con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, o R3Si en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o los heteroátomos que contienen formas del mismo en donde dos R que están unidas al mismo átomo pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
Otras modalidades preferidas de R2 son H, heteroarilalquilo, -NR2, heteroarilo, -COOR, -NHRNR2, heteroarilo-COOR, heteroariloxi, -OR, heteroarilo-NR2, -NROR y alquilo. Más preferiblemente R2 es ¡sopropilo, piperazinilo, metilo, piperazinilo, dimetilamina, piperazinilo, carboxilato de isobutilo, oxicarboniletilo, morfolinilo, aminoetildimetilamina, piperazinil carboxilato de isobutilo, oxipiperazinilo, piperazinil etilcarboxilato, metoxi, etoxi, hidroxí, metilo, amina, pirrolidinil aminoetilo, aminopropanediol, piperidinilo, pirrolidinilo-piperidinilo, o piperidinil metilo. Los isósteros de COR2 están representados por Y como se definirá más adelante. Los isósteros tienen una lipofilicidad variante y pueden contribuir a la estabilidad metabólica mejorada. De esta forma, Y, como se muestra, puede reemplazarse por los isósteros en el cuadro 1.
Reemplazado por isósteros de ácido CUADRO I ISOSTEROS DE ACIDO De esta forma, los isósteros incluyen tetrazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol e imidazol. Los compuestos de fórmula (I) pueden suministrarse en la forma de sus sales de adición con ácido farmacéuticamente aceptable que incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico o fosfórico o sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, tartárico, succínico, benzoico, salicílico, y similares. Si está presente una porción de carboxilo en el compuesto de fórmula (I), el compuesto también puede suministrarse como una sal con un catión farmacéuticamente aceptable.
Síntesis de los compuestos de la invención El siguiente esquema de reacción ilustra la conversión de un 4-bencil piperidinil-indol-5-carboxamida a los compuestos de ácido glioxálico de la invención y derivados de los mismos.
X = OCH 3, CI, CH S , Y * H Halógeno NR,R2 = NH2, NH.-alg.ui lo c NH-arilo NH-dialquilo •O et a,á¿j-.
Por supuesto, el 4-benzil piperidinil carbonilo de la ilustración en la posición 5 puede generalizarse como y el sustituyente de tipo glioxal en la posición 3 puede generalizarse para W,COXjY. De manera similar, las modalidades en donde la porción de tipo indol es pueden utilizarse en estos esquemas. Los métodos para sintetizar los compuestos de la invención son, en general, conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas generales ilustran dichos métodos.
ESQUEMA 1 Los esteres de ácido amino benzoico sustituidos tales como I pueden tratarse con reactivos tales como dimetil acetal de J. -. i » « rf -~rifrr?H tiometilacetaldehído y N-clorosuccinamida en cloruro de metileno a baja temperatura seguido por el tratamiento con una base tal como trietilamina sometida a reflujo en cloruro de metileno, dicloroetano o cloroformo para dar los Índoles II, esquema I. El tratamiento con reactivos tales como Raney-Nickel en un solvente apropiado tal como etanol, metanol o ¡sopropanol darán el éster de ácido carboxílico de indol correspondiente que cuando se hidrolice bajo condiciones básicas dará el ácido carboxílico de indol sustituido deseado.
ESQUEMA 2 De manera alternativa, los esteres de ácido amino benzoico sustituidos I pueden convertirse en cetales IV, esquema 2, con un aldehido apropiado bajo condiciones de alquilación reductiva con reactivos tales como triacetoxiborohidruro de sodio en ácido acético en presencia de sulfato de sodio, después las aminas pueden tratarse con ácidos de Lewis como cloruro de aluminio, cloruro de titanio, BF3-eterato en diclorometano o dícloroetano, sometido a reflujo para dar los esteres de metilo de indol sustituidos correspondientes, con sustituciones apropiadas. * - fej& t-» L = OR or SiR3 C ESQUEMA 3 Otro método puede involucrar el tratamiento de los esteres de ácido amino benzoico sustituido I con yodina y peryodato de sodio en un solvente apropiado tal como dimetilformamida, para dar anilina de yodo correspondiente V, esquema 3. Esto puede enlazarse con un acetileno tal como acetileno de trimetil sililo o éter de etiletinilo en presencia de los catalizadores apropiados tales como paladio y cobre y una base tal como trietilamina para dar productos acoplados con sililo tal como VI. Una ciclízación subsecuente en un solvente tal como dimetilformamida y en presencia de un catalizador tal como yoduro de cobre podría dar los índoles apropiadamente sustituidos Vil. s -* ESQUEMA 4 La síntesis de las piperidinas puede lograrse mediante el tratamiento de una píperidona apropiada tal como VIII, esquema 4, con esteres de bencilfosfonatos sustituidos en presencia de una base tal como hidruro de sodio para dar alquenos que pueden reducirse a la 4- bencilpiperidina sustituida correspondiente tal como IX. Las hidrogenaciones se llevan a cabo por lo general en presencia de metales catalíticos en solventes tales como metanol, etanol y acetato de etilo.
ESQUEMA 5 Un método alterno que podría involucrar cloruros de isonipecotoilo tal como X pueden utilizarse para asilar bencenos apropiadamente sustituidos (ArH) en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio para dar cetonas XI, esquema 5. Las modificaciones adicionales de la porción de carbonilo de XI utilizando métodos y rutas generalmente conocidas pueden guiarnos a los compuestos deseados XII.
ESQUEMA 6 Las piperazinas sustituidas pueden hacerse reaccionar con varios y apropiados ArL2X en presencia o ausencia de una base u otro reactivo catalítico para dar las piperazinas sustituidas XV, esquema 6. Esto puede resolverse para los componentes quirales con el uso de un agente de solución quiral tal como ácido tartárico para dar ya sea enantiómeros de las piperazinas sustituidas XV.
XVH XVIU ESQUEMA 7 Los compuestos III pueden tratarse con haluros, cloruros de ácido y otros electrofilos (BX), esquema 7, que contienen una variedad de diferentes sustituyentes, en presencia de una base tal como hídruro de sodio, en una variedad de diferentes solventes, para dar compuestos de tipo XVI. Después estos pueden convertirse en ácidos correspondientes XVII mediante el tratamiento con reactivos apropiados tal como una base acuosa. Después, los ácidos se acoplan a las aminas sustituidas IX, XII o XV utilizando un agente de enlazamiento tal como EDAC, HCl en una variedad de solventes que incluyen cloruro de metileno, dimetiíformamida para dar compuestos XVIII.
ESQUEMA 8 Los compuestos XVIII pueden tratarse primero con cloruros de ácidos tal como cloruro de oxalilo en cloruro de metileno bajo condiciones de anhidro seguidas por tratamiento con una variedad de nucleófilos WH para dar compuestos de tipo XIX, esquema 8. ..xAjth »« <£n. . .» • ütís^JM?Ji ESQUEMA 9 Los compuestos de tipo XXIV pueden sintetizarse empezando con benzofurano sustituidos apropiadamente de tipo XX y se acoplan con aminas IX, XII o XV en presencia de reactivos de enlazamiento relevantes para dar compuestos XXI, esquema 9. La acilación subsecuente a XXII puede lograrse con un agente de acilación tal como anhídrido acético en presencia de un catalizador tal como Fe(lll). La oxidación de la porción de acetilo de XXII a la porción de ácido glioxálico de XXIII puede llevarse a cabo utilizando un agente de oxidación tal como un dióxido de selenio (Ref: F Da Settimo et al., Eur. J. Med. Chem (1996), 31 , 951-956; M. C. Cook, et al., (1975) Br patent 1 , 399,089; E. Campaigne, et al., J. Med. Chem. (1965), 136-137). Finalmente, el enlazamiento del ácido con el nucleófilo apropiado en WH puede lograrse utilizando cualquiera de la variedad de agentes de enlazamiento conocidos en una variedad de solventes para dar compuestos de tipo XXIV.
Pruebas para la inhibición de la cinasa p38 a Para cada uno de los procedimientos de prueba descritos más adelante, la producción de TNF-a se correlaciona con la actividad de la cinasa p38-a.
A. Prueba de sangre completa de humano para la inhibición de cinasa p38-a Se reúne sangre venosa de hombres saludables voluntarios en una jeringa heparinizada y se utiliza dentro de dos horas de la recopilación. Los compuestos de prueba que se disuelven en 100% de DMSO y 1 µl de alícuotas de concentraciones de fármacos que van de 0 a 1 mM se colocaron en pozos cuadriplicados de una placa de microtitulación de 24 pozos (Nuclon Delta SI, Applied Scientific, So. San Francisco, CA). Se agregó toda la sangre en un volumen de 1 ml/pozo y la mezcla se incubó durante 15 minutos con una agitación constante (Agitador de Placa de Titulación, Lab-Line Instruments, Inc., Melrose Park, IL) en una atmósfera humidificada de 5% de CO2 a 37°C. Toda la sangre se cultivó ya sea no diluida o en una dilución final de 1 :10 con RPMI 1640 (Gibco 31800 + NaHCO3, Life Technologies, Rockville, MD and Scios, Inc., Sunnyvale, CA). Al final del período de incubación, 10 µl de LPS (E. Coli 0111 :B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) se agregaron a cada pozo a una concentración final de 1 ó 0.1 µg/ml para sangre completa no diluida o diluida 1 :10, respectivamente. Se continúa con la incubación durante dos horas adicionales. La reacción se detiene al colocar las placas de microtitulación en un baño de hielo y supernatas libres de célula o plasma se recolectan mediante la centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos a 4°C. Las muestras de plasma se almacenaron a -80°C hasta que se probaron para niveles de TNF-a por medio de ELISA, siguiendo las indicaciones suministradas por el equipo de prueba de TNF-a de humano de Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN). Los valores de IC50 se calculan utilizando la concentración del inhibidor que provoca una disminución del 50% conforme se comparó con el control.
B. Prueba celular mononuclear enriquecida para inhibición de la cinasa p38 La prueba de célula mononuclear enriquecida, el protocolo del cual se establece más adelante, comienza con las Células Mononucleares de Sangre Periféricas de Humano criopreservadas (HPBMCs) (Clonetics Corp.), se enjuagaron y se volvieron a suspender en una mezcla tibia de un medio de crecimiento celular. Después las células resuspendidas se contaron y se sembraron en células/pozos de 1 x 106 en una placa de microtitulación en 24 pozos. Las placas se colocaron en un incubador durante 1 hora para permitir que las células se sedimentaran en cada pozo. Después de que sedimentaron Í ?-.j. * - , . 1 -.. *. . -~. > - i £ ;__. . . ^, -, . t- , - <«, « .... » i a-«..ü_ta_h?_ las células, el medio se aspiró y el nuevo medio que contiene 100 ng/ml de lipopolisacárido de factor de estimulación de citosina (LPS) y un compuesto químico de prueba se añadió a cada pozo de la placa de microtitulación. De esta manera, cada pozo contiene HPBMCs, LPS y un compuesto químico de la prueba. Después, las células se incubaron durante 2 horas, y la cantidad del Factor de Necrosis de Tumor de cítosina Alfa (TNF-a) se midió utilizando un inmunoensayo enlazado por enzima (ELISA). El dicho ELISA para detectar los niveles de TNF-a se encuentra comercialmente disponible de R&D Systems. La cantidad de producción de TNF-a por las HPBMCs en cada pozo se comparó después con un pozo de control para determinar si el compuesto químico actúa como un inhibidor de producción de citosina.
Síntesis de citosina inducida por LPS en PHBMCs HPBMC Criopreservada (cat#CC-2702 Clonetics Corp.) Medio de LGM-3 (cat#CC-3212 Clonetics Corp.) Abastecimiento de LPS 10 g/ml (Cat. No. L 2630 serotipo 0111 :B4 Sigma) TNF de humano -ELISA (R&D Systems) DNase I (abastecimiento de 10 mg/ml) Preparación de células Medios de LGM-3 calentado a 37°C. 5 I de almacenamiento de DNase agregado a un medio de 10 ml.
, Células que se congelan rápidamente y se dispersan en la parte superior. Centrifugar 200 xg x 10 minutos @ RT. Nodulizar en 10 ml de PBS estéril. Centrifugar 200 xg x 10 minutos @ RT. Volver a suspender los nodulos en 10 ml LGM-3 después se diluyen a 50 ml con LGM-3. Llevar a cabo el conteo de la célula. Ajustar a 1xE06 células/pozo. Sembrar 1 ml/pozo de una placa de 24 pozos. Colocar la placa en un incubar para colocar en placas durante 1 hora.
Preparación del medio de incubación LGM-3 contiene 100 ng/ml LPS (por ejemplo un medio de 50 ml más 0.5 ml de un abastecimiento de LPS) una alícuota en 2 ml de alícuotas y añadir 1000X de diluciones de inhibidor.
Incubación Cuando las células se colocaron en placas se succiona el medio y se recubre con 1 ml de un medio de incubación relevante. Se regresa la placa al incubador durante 2 horas o 24 horas. Se eliminan los sobrenadantes después de la incubación a un tubo marcado y ya sea que se lleve a cabo el TNF (u otro) ELISA inmediatamente o se congela para una prueba posterior. Los valores de IC5o se calculan utilizando la concentración del inhibidor que provoca un 50% de disminución como se comparó con el control.
Administración y uso Los compuestos de la invención son útiles entre otras indicaciones para el tratamiento de las condiciones asociadas con la inflamación. De esta forma, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizan en la elaboración de un medicamento para un tratamiento terapéutico o profiláctico de mamíferos, incluyendo humanos, con respecto a las condiciones que se caracterizan por la producción excesiva de citosinas y/o un actividad de citosina no regulada o inapropiada en dichas células como cardiomiocitos, cardiofibroblastos y macrófagos. Los compuestos de la invención inhiben la producción de citosinas tales como TNF, IL-1 , IL-6 e IL-8, citosinas que son constituyentes proinflamatorios importantes en muchos estados y síndromes de diferentes enfermedades. De esta manera, la inhibición de estas citosinas tienen el beneficio de controlar y mitigar muchas enfermedades. Los compuestos de la invención se muestran en la presente para inhibir a un miembro de la familia de cínasa MAP distintamente nombrados P38 MAPK (o p38), CSBP, o SAPK-2. La activación de esta proteína se ha mostrado que acompaña la _L t ^A?***— > exacerbación de estas enfermedades en respuesta al estrés causado, por ejemplo, por el tratamiento con lipopolisacáridos o citosinas tales como TNF e IL-1. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de p38, es productiva de la habilidad de un medicamento para proveer un efecto benéfico en el tratamiento de la enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de la arteria coronaria, fallo del corazón congestivo, cardiomiopatía, miocarditis, vasculitis, restenosis, tales como ocurren siguiendo la angioplastía coronaria, arteriosclerosis, IBD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, esclerosis múltiple, síndrome de agotamiento respiratorio agudo (ARDS), asma, enfermedad pulmonaria obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcosis pulmonar, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis de Gram negativo, síndrome de choque tóxico, insuficiencia cerebral y del corazón (ataque apopléjico) que se caracterizan por la lesión de reperfusión y la isquemia, procedimientos quirúrgicos tales como procedimientos de transplante y rechazos a injertos, marcapasos cardiopulmonar, injerto de marcapasos de arteria coronaria, lesiones en el SNC, incluyendo trauma cerebral cerrado y abierto, condiciones del ojo inflamatorias tales como conjuntivitis y uveitis, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, enfermedades del intestino inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, enfermedad de hospedero contra injerto, enfermedades de reabsorción de hueso como la osteoporisís, diabetes de tipo II, pirosis, i- .. soriasis, caquexia, enfermedades virales tales como las causadas por el VIH, CMV, y herpes y paludismo cerebral. Dentro de los últimos años, la p38 ha demostrado que comprende un grupo de cinasas MAP designadas P38-a, p38-ß, p38-? y p38-d. Jiang, Y. et al., J. Biol. Chem. (1996) 271 : 17920-17926 con una caracterización reportada de p38-ß como una proteína de 372 aminoácidos muy relacionada a la p38-a. En comparación con la actividad de p38-a con la que la p38-ß, los autores establecen puesto que ambas son activadas por las citosinas proinflamatorias y el estrés ambiental, la p38-ß fue preferencialmente activada por la cinasa MAP cinasa-6 (MKK6) y un factor de trascripción 2 preferencialmente activado, de esta manera se sugiere que los mecanismos separados para la acción pueden asociarse con estas formas. Kumar, S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235: 533-538 y Stein, B., et al., J Biol Chem (1997) 272: 19509-19517 reportando una segunda isoforma de p38-ß, p38-ß2, que contiene 364 amino ácidos con 73% de identificación de la p38-a. Todos estos reportes muestran la evidencia de que p38-ß está activada por citosinas preinflamatorias y estrés ambiental, a pesar de que la segunda isoforma p38-ß reportada, p38-ß2, parece ser expresada de preferencia en el SNC, músculo esqueletal y músculo del corazón comparado con más expresiones de tejido que se encuentra en todos los sitios de p38-a. Además, el factor de trascripción activado-2 (ATF-2) se observó que es un mejor substrato para p38-ß2 que para p38-a, de esta manera se sugiere que los mecanismos por separado de la acción pueden asociarse con estas formas. La función psicológica de p38-ß1? ha sido nombrada en una pregunta por los dos últimos reportes puesto que no se pudo encontrar en tejido humano y no exhibe una actividad de cinasa apreciable con el substrato de p38-a. La identificación de p38-? se reportó por Li, Z., et al., Biochem Biophys Res Comm (1996) 228: 334-340 y de p38-d por Wang, X., et al., J Biol Chem (1997) 272: 23668-23674 y por Kumar, S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235: 533-538. Los datos sugieren que estas dos isoformas p38 (? y d) representan un subgrupo único de la familia MAPK basada en sus patrones de expresión de tejido, utilización de substrato, respuesta al estímulo directo e indirecto y la susceptibilidad para los inhibidores de cinasa. Distintos resultados con respecto a la respuesta a los fármacos señalando la familia p38 como entre p38-a y ya sea p38-ß1 o p38-ß2 putativa o ambos se reportaron por Jaing, Kumar, y Stein citados anteriormente así como por Eyers, P.A., et al., Chem y Biol (1995) 5: 321-328. Un documento adicional por Wang, Y., et al., J Biol Chem (1998) 273: 2161-2168 sugiere que el significado de dichos efectos diferenciales. Como fue señalado por Wang, un número de estímulos, tal como el infarto al miocardio, hipertensión, enfermedades valvulares, miocarditis viral y cardiomiopatía dilatada que nos conduce a un incremento en la carga de trabajo cardiaca y el estrés mecánico elevado sobre los cardiomiocitos. Estos son mencionados para guiarnos a una respuesta hipertrófica adaptativa la cual, si no está controlada, tiene . .Í consecuencias decisivamente negativas. Wang cita los estudios anteriores que han demostrado que los corazones tratados con reperfusión de isquemia, actividades de MAPK p38 se elevaron en asociación con la hipertrofia y la muerte de células programadas. Wang muestra un documento citado en que la activación de la actividad de p38-ß resulta en hipertrofia, considerando que la activación de la actividad de p38-a nos conduce a la apóptosis del miocíto. De esta manera, la inhibición selectiva de la actividad de p38-a comparada con la actividad de p38-ß será un beneficio al tratar condiciones asociadas con el fallo cardiaco. Estas condiciones incluyen el fallo de corazón congestivo, cardiomíopatía, miocarditis, vasculitis, restenosis vascular, enfermedad valvular, condiciones asociadas con marcapasos cardiopulmonar, marcapasos de arteria coronaria, injertos e injertos vasculares. Además, en el grado en que la a-isoforma es tóxica en otros tipos de células musculares de músculo, los inhibidores a-selectivos serían útiles para condiciones asociadas con caquexia atribuida a TNF otras condiciones tales como cáncer, infección o enfermedad autoinmunológica. De esta forma, la invención abarca el uso de compuestos que inhiben selectivamente la actividad de la isoforma p38-a para tratar condiciones asociadas con la activación de p38-a, en particular las asociadas con la hipertrofia cardiaca, isquemia u otros estrés ambientales tales como lesiones por oxidación, hiperosmolaridad u otros agentes o factores que activen la cinasa p38-a, o fallo cardíaco, por ejemplo, fallo cardiaco congestivo, cardiomiopatía y miocarditis.
La manera de la administración y formulación de los compuestos útiles en la invención y sus compuestos relacionados dependerá de la naturaleza de la condición, la seguridad de la condición, el sujeto en particular que se va ha tratar, y el juicio del médico; la formulación dependerá del modo de administración. Conforme a los compuestos de la invención son moléculas pequeñas, estas se administran de manera conveniente por administración oral componiéndolos con excipientes farmacéuticos adecuados de manera que provean tabletas, cápsulas, jarabes y similares. Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden incluir componentes menores tales como reguladores de pH, agentes saborizantes y similares. Normalmente, la cantidad del ingrediente activo de las formulaciones se encontrará en la escala de 5% a 95% de la formulación total, aunque se está permitida una amplia variación dependiendo del vehículo. Los vehículos adecuados incluyen sacarosa, pectina, estearato de magnesio, lactosa, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua, y similares. Los compuestos útiles en la invención también se administraran a través de supositorios u otros vehículos transmucosales. Normalmente, dichas formulaciones incluirán excipientes que faciliten el paso del compuesto a través de la mucosa tal como los detergentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos también se administrarán en forma tópica, para condiciones tópicas tales como soriasis, o en formulación que se pretenden penetren la piel. Estas lociones incluyen, cremas, ungüentos y similares que pueden formularse por métodos conocidos. Los compuestos pueden administrarse por inyección, incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutánea, o inyección intraperitoneal. Las 5 formulaciones típicas para dicho uso son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos tales como la solución de Hank o solución de Ringer. Las formulaciones alternativas incluyen inhaladores nasales, formulaciones con liposomas, formulaciones de lenta liberación, y similares, que se conocen en la técnica. 10 Se puede utilizar cualquier formulación adecuada. Un compendio de las formulaciones que se conocen en la técnica se encontró en Reminqton's Pharmaceutical Sciences última edición, Mack Publishing Company, Easton, PA. La referencia a este manual es en forma rutinaria en la técnica. 15 Las dosis de los compuestos de la invención dependerán del número de factores que variarán de un paciente a otro paciente. Sin embargo, se cree que en forma general, la dosis oral diaria que se utilizará será de 0.001-100 mg/kg peso total corporal, de preferencia de 0.01-50 mg/kg y más preferiblemente 0.01 mg/kg-10 mg/kg. Sin embargo el régimen de dosis 20 variará, dependiendo de las condiciones que se van a tratar y del juicio del médico. Se deberá notar que los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como ingredientes activos individuales, o como mezclas de distintas modalidades de esta fórmula. Además, los inhibidores de cinasa p38 pueden utilizarse como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los fármacos pueden combinarse en forma útil con estos compuestos que incluyen corticosteroides sintéticos o naturales, particularmente prednisona y sus derivados, anticuerpos monoclonales que se enfocan a las células del sistema inmunológico, receptores solubles o anticuerpos, o proteínas de fusión de receptor que se enfocan a las citosinas inmunes o no inmunes, e inhibidores de molécula pequeños de división celular, síntesis de proteína, o trascripción de ARNm o traslación, o inhibidores de una activación o diferenciación celular inmunológica. Como está implícito anteriormente, a pesar de que los compuestos de la invención pueden utilizarse en humanos, también están disponibles para uso veterinario para tratar sujetos animales. Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren mas no limiten la invención, y para ilustrar el uso de los esquemas de reacción anteriores. i , . ... ., ., EJEMPLO 1 Acido 6-mTtox¡-(4-bencilpiperidinil)-indol-5-carboxamida-3-qlioxálico 0.348 mg (1 mmoles) de 6-metoxi-(4-benzilpiperidinil)-indol-5-carboxamída se disolvieron en 15 mL de diclorometano seco y se enfriaron a 0°C en un baño de hielo. 0.6 mL de una solución molar 2 de cloruro de oxalilo en diclorometano (Aldrich) se agregaron gota a gota utilizando una jeringa bajo una atmósfera inerte y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se secó al vacío durante 30 minutos. El sólido obtenido se disolvió en una mezcla de THF/agua y se basificó con 20% de NaOH acuoso. Los solventes se eliminaron y el residuo se disolvió en agua y se acidificó con HCl concentrado. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se secó y se recristalizó a partir de etanol/agua para dar 350 mg del compuesto del título. ESMS. 42, M+ i ya &.M.& A*é*ak*z EJEMPLO 2 Acido 6-metox¡-(4-benzilpiperidinil)-5-carboxamido-indol-3-qlioxál¡co-4- metilpiperazinamida Este compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento que se utilizó anteriormente para el ácido correspondiente, aunque se sustituyó 4-metilpiperazina por NaOH acuoso y se llevó a cabo la reacción en diclorometano seco en lugar de THF/agua. ESMS. 503, M+ EJEMPLO 3 Acido 6-metox¡-(4-bencilpiper¡dinilo)-5-carboxamido-indol-3-qlioxálico, 1 - (2-aminoetilpirrolidina)-amida Este compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento que se utilizó anteriormente, pero se sustituye 1-(2-aminoetil)-pirrolidina por 4- metilpiperazina.
MS. M+, 517.
EJEMPLO 4 4-bencilpiperidinil-5-carboxamido-indol-3-qlioxálicoamida 10 0.318 g, 1 mmoles, de 4-bencilpiridin¡l-¡ndol-5-carboxam¡da se disolvieron en diclorometano seco y se hicieron reaccionar con 0.6 mL de una solución molar 2 de cloruro de oxalilo a 0°C durante 1 hora bajo nitrógeno. Se eliminó el enfriamiento y la mezcla se agitó 1 hora más a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se secó al vacío durante 30 15 minutos. El producto se volvió a disolver en THF y se agregó el exceso de hidróxido de amino concentrado. Después de agitar durante 1 hora, el solvente se eliminó y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo- hexano. Rendimiento; 220 mg. 20 MS. M\ 389; 345, M+-CONH2 - -*-—tbA**&*1*?? ?* , . ^ l i « ^1 > . . « fcl l EJEMPLO 5 Acido 6-cloro-(4'fluoro- -benc¡lpiperidinilo)-5-carboxamido-indol-3- qlioxálico. 4-metilpiperazinamida Se preparó utilizando el procedimiento similar descrito anteriormente. MS. M+, 524.
EJEMPLO 6 Preparación de éster metílico dei ácido 6-metoxi-(4-benc8lpiper¡din¡D- indol-5-carboxamido-3-glioxálico Este compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento descrito para el ácido glioxálico de origen, pero se sustituye el metanol por hidróxido de sodio en THF/agua. ESMS: M+ 435.
EJEMPLO 7 Preparación del éster metílico del ácido 1-metil-6-metoxi-r4'-fluoro-(4- bencilpiperidinil)-1-dinol-5-carboxamido-3-qlioxálico 0.435 g de éster metílico del ácido 6-metoxi-[4'-fluoro-(4-benzilpiperidinil)-]-indol-5-carboxamído-3-glioxálico se disolvieron en 10 mL de DMF seco y se enfriaron a 0°C en un baño de hielo. 80 mg de NaH (60% de dispersión) se agregó y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y 30 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregaron 200 µL de yodometano. Después de 30 minutos a 0°C, se permitió que éste se calentara a temperatura ambiente y se siguió agitando durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). El extracto se secó, se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexano (50 a 90% de acetato de etilo, gradiente). Rendimiento: 70% MS: M\ 466.
EJEMPLO 8 Preparación de 1 -metil-6-metoxi-r4'fluoro-(4-bencilpiperidinil)-1indol-5- carboxamida-3-glioxálico ácido 0.24 g (0.51 mmoles) de éster metílico del ácido 1-metil-6-metoxi-[4,fluoro-(4'-bencilpiperidin¡l)-]-¡ndol-5-carboxamido-3-glioxálico se disolvieron en THF (10 mL) y se agregó 1 mL de hidróxido de sodio acuoso al 20% y se agitó durante 4 horas. Se diluyó con agua (5 mL) y se continuo la agitación durante 1 hora. THF se removió bajo una presión reducida y la solución restante se diluyó con agua y se acidificó con CHI concentrado y el producto se recolectó por filtración. Se secó al vacío y se recristalizó a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 180 mg ESMS: M+, 453. .< » fci n EJEMPLO 9 3-(MetoxibenzoilM4-bencilpiperidiniD-indol-5-carboxamida La acilación en la posición 3 del sistema de anillo de indol se logró por un procedimiento de C.X. Yang, et al., (Synth. Commun. 27 (12), 2125 (1997). A una solución de 0.318 g (1.0 mmoles) de 5(4-benzilpiperidinil)-indol carboxamida en diclorometano se agregó 2.2 mL (2.2 mmoles) de una solución a 1 M de ZnCI2 en éter seguido por la adición gota a gota de EtMgBr (1.0 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora y se agregó cloruro de p-anisoilo (180 mg, 1.1 mmoles). La suspensión se agitó durante 1 hora y se agregó AICI3 (0.05 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se templó con una solución de NH4CI saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice. MS. M+, 452.
EJEMPLO 10 3-Benzoil-5-(4-bencilpiperidinil)-indol carboxamida Se preparó utilizando el mismo procedimiento que se describió anteriormente, aunque se sustituyó cloruro de benzoilo por cloruro de p- anisoilo. MS: M+, 422.
EJEMPLO 11 3-acetil-5-(4-benzilpiperidinil)-indol-5-carboxamida Se preparó utilizando el mismo procedimiento que se escribió anteriormente, aunque se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de p-anisoilo. MS: M+, 360.
EJEMPLO 12 Preparación de 3-(2-hidroxiacetil -5-(4-benzilpiperidinil)-indol carboxamida Se preparó 3-(2-cloroacetil)-5-(4-benzilpiperidinil)-indol carboxamida utilizando el mismo procedimiento que se describió anteriormente, aunque se sustituye cloruro de cloroacetilo por cloruro de p-anisoilo. La hidrólisis de la porción de cloroacetilo para el hidroxiacetilo se logró utilizando el procedimiento publicado (J. Org. Chem. 1988, 53, 5446). A una solución de 50 mg (0.13 mmoles) de 3-(2-cloroacetil)-5-(4-benzilpiperidina)-indol-carboxamida en dioxano (3 mL) se agregó 5 mL de formamida-agua (10:1 ). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó con una solución de NH4CI saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa desarrollada con diclorometano-metanol (20:1 ) para dar 20 mg (42%) del compuesto del título. MS. M+, 376. »* i?. £ a, -A.<¿ EJEMPLO 13 5-(4-benzilpiperidinil)-carboxarnido-ipdol-3-(3'-oxo)-etilpropionato La acilación de la posición 3- se obtuvo por el método publicado [Synth. Commun. 1977, 27 (12), 2125]. A una solución de 3.6 mL de ZnCI2 (3.6 mmoles, una solución a 1M en éter dietílico) en THF (15 mL) se agregó n-BuLi (2.2 mL, 3.6 mmoles) gota a gota a 0°C. Se formó una suspensión blanca durante la adición. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y se agregó una solución de 5-(4-benzilpiperidinil)-indolcarboxamida en diclorometano (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se agregó etil 3-cloro-3-oxopropionato (585 mg, 3.9 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se templó con NH4CI saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con (MgS04) y se concentro. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar 200 mg del producto deseado. MS> M+, 431. Los compuestos del 1 al 55 del cuadro 2 se prepararon en forma similar.
EJEMPLO 14 Síntesis de (2S,5R)N-4-fluorobencil-fra/7S-2.5-dimetilpiperaz¡na (+/-)N-bencil-fraps-2,5-dimetilpiperaz¡na se sintetizó como sigue Se disolvieron 50 g trans-2,5 dimetilpiperazina en 300 mL de etanol y se trataron con 26.36 mL (1/2 equivalentes) de bromuro de bencilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con 10% de bicarbonato sodio acuoso y cloruro de sodio saturado; se secó sobre sulfato de magnesio de anhidro y se concentró para dar 1-bencil-trans-2,5-dimetilpiperazina cruda, como un aceite. Este material se sometió a cromatografía utilizando DCM/MeOH 95/5 para remover el producto dialquilatado y después con DCM/MeOH/TEA 90/10/0.1 para eludir el bencil-trans-2,5-dimetilpiperazina. 19.6 g del producto crudo se obtuvo como un aceite. . «i. >• ~ . , . .¿.^t-... ; . t * *>á ?mméÉt* A una solución de (+/-)N-bencil-frans-2,5-dimetilpiperazina (59 g, 0.29 moles) en metanol (150 mL) se agregó a una solución de ácido tartárico (+) (87 g, 0.58 moles) en metanol (250 mL) gota a gota durante 5 minutos. Se efectuó la cristalización manteniendo la mezcla resultante a 0°C durante 48 a 72 horas. La estriación de la solución después de 12 a 16 horas facilita el procedimiento de cristalización. La mezcla se filtró y se lavó con metanol frío y se secó para dar la sal de ácido ditartárico (73.9 g) como cristales blancos. Una recristalización simple de metanol, se enfrió a temperatura ambiente dando la sal como cristales blancos (58 g) [a]D=+47, (c=1.00, metanol). 31 g, 15.27 mmoles, dimetilbencilpiperazina se trataron con 43 g, 19.85 mmoles de di-ter-butil-dicarbonato en 250 mL THF durante 4 horas. La ¿¿to . , - •- .; -.- .. ,-. ^- - a fasia reacción se monitoreo por TLC y se completó esencialmente cuando la adición de (BOC)2O está completa. El solvente se removió y el residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10% y cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se 5 concentró para dar 39,3 g del compuesto protegido con Boc. Este material se utilizó para el siguiente paso sin una purificación adicional. 39.3 g, 131 mmoles, de la bencilpiperazina protegida con Boc se trataron con 3.93 g del catalizador de Pearlman, en 150 mL de metanol con ácido acético a 3 mL durante 4 horas a 40 psi, la presión del hidrógeno en un 10 agitador de parr. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró para dar un residuo que se secó bajo un alto vacío y después se disolvió en 250 mL de etanol seco y se trató con 1.2 equivalentes, 158 mmoles de bromuro de 4-fluorobencilo, y 2 equivalentes, 262 mmoles de trietilamina durante 5 horas. La mezcla de reacción se monítoreo por TLC y se 15 encontró que se completó en ese momento. El solvente se removió y el residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con 10% de carbonato de sodio acuoso y cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentró para dar 47 g de producto crudo. Este material crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo 20 95/5 para eludir el producto. Después de la cromatografía se obtuvieron 29 g de 4-fluorobencil-trans-2,5-dimetilpiperazina. 20 g del 1 -(4-fluoro)bencil-trans- 2,5-dimetilpiperazina, 62 mmoles se trataron con una mezcla de 200 mL a 4 N HCI/dioxano/ HCl a 2 M /éter (1 :3) durante 1 hora. La espectroscopia de masa tja-afl8-á-áÉ-8:¡SfVi-? ' -«-J-H .. i .. , ü t i. i de impacto de electrón confirmó la formación del producto y la desaparición del material de partida en ese momento. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido blanco. Este material se lavó repetidamente con hexano y éter para remover el dioxano residual y después se secó bajo vacío extensivamente antes de su uso. 17.6 g del producto final se obtuvo como un sólido blanco apelusado.
EJEMPLO 15 Síntesis de compuestos quirales H») El ácido 5-carboxílico-6-cloro-indol (1.56 g, 7.44 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno seco a 60 mL a éste se añadió el EDAC. HCl (1.57 g, 8.18 mmoles) y DMAP (10% moles). Después de una agitación bajo nitrógeno durante 10 minutos la amina se añadió (2.19 g, 7.5 mmoles), seguida por trietilamina (3 mL, 21.52 mmoles). Durante toda la noche a ?.? ,^.,...1 ItJja. temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con 10% de carbonato de sodio acuoso, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se filtró. La concentración da al producto crudo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc/hexano 2/8-6/4. TLC Rf 0.435 (EtOAc:hexano, 1 :1 ). EIMS M+ 413. 1.02 g del producto del paso anterior se disolvieron en 30 mL de DCM seco. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de hielo. A ésta se agregaron 4 mL de cloruro de oxalilo a 2M en DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre un evaporador giratorio. Después del secado sobre una bomba al vacío durante 15 minutos el residuo (un sólido amarillo) se disolvió en DCM seco, 30 mL, al cual se añadieron 4 mL de una solución de 2M de dimetilamina en THF. 30 minutos después la mezcla de reacción se concentró y el residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se filtró. La concentración da al producto crudo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc 100%-EtOAc/MeOH 9:1. TLC Rf 0.5 (EtOAc:MeOH, 9:1 ). EIMS M+ 513. i . ¿&í El sólido blanco del paso anterior se disolvió en 10 mL de DCM seco. A esto se añadió suficiente HCl a 2M en éter, hasta que persista el precipitado. Después la mezcla se concentró sobre un evaporador giratorio para el secado y después se secó durante toda la noche a un alto vacío para dar el producto final (1.08 g). 4 Síntesis de 2: Metil 4-amino-2-clorobenzoato (1 ) (18.5 g) se disolvió en diclorometano (350 ml) y se agregó metil tioacetaldehído dimetilacetal (13.6 g). La mezcla se enfrió a -45°C (baño de acetonitrilo/hielo seco). Se añadió N-clorosuccinimida (16.0 g) en 350 ml diclorometano gota a gota durante 1 hora 30 minutos mientras se mantiene la temperatura del baño a -45°C. La mezcla de reacción se agitó 1 hora más, después la trietilamina (16 mL, 100 mmoles) en 30 mL de diclorometano se agregó gota a gota durante 5 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente, después se sometió a reflujo durante 16 horas. El solvente se removió y el residuo se colocó en 50 mL de tetracloruro de carbono, el ácido clorhídrico-trietilamina se removió por : J. filtración, el filtrado se calentó para someterse a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se disolvió en 250 ml de tetrahidrofurano y 250 ml de ácido clorhídrico se agregó. Se observó que la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente hasta que desapareció por completo del material de partida. El solvente se removió al vacío, la solución acuosa acida se extrajo con acetato de etilo (3 x 125 ml). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con 10% de ácido clorhídrico, agua y se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro. El solvente se removió al vacío. La mezcla de producto crudo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos (15:85) para dar 6.4 g del producto deseado 2.
Síntesis de 3: Metil 6-cloro-3-tiometil-5-indol carboxilato (5.2 g) se disolvió en 150 ml etanohtetrahidrofurano (9:3) y se trató con Raney-Nickel. La reacción se monitoreó por espectrometría de masa en intervalos de 30 minutos, con una adición subsecuente de Raney-Nickel hasta que la reacción se completó. Cuando la reacción se completó la reacción se filtró cuidadosamente a través de celita y la celita se lavó con metanol varias veces y se evapora el filtrado. El residuo se colocó en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro. El solvente se removió para dar 3 (3.2 g). ii ' i^ -ta ^fc- -, - ...u a Síntesis de 4: El éster metílico a 1.5 g se disolvió en 30 ml de metanol/agua 50:50. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas con 4 moles de hidróxido de sodio equivalente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se acidificó al pH 3 con ácido clorhídrico a 5M. El metanol se removió por evaporación giratoria y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio de anhidro. La evaporación del solvente dio el ácido deseado 4 (1.48 g).
B Síntesis de 5: Paso A: El fosfonato A (38.4 g) y la piperidona B (35.4) se disolvieron en dimetilformamida de anhidro (400 mL). A éste hidruro de sodio (60% de la suspensión en aceite) se añadió en porciones mientras que la reacción se mantuvo a 0CC. Después de que la adición del hidruro de sodio se completó la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se removió el baño de hielo, la reacción se permitió que se agitara durante 6 horas conforme ésta se calentó lentamente a temperatura ambiente. La reacción se volvió a enfriar en un baño de hielo y se templó con metanol. El agua se agregó a la mezcla -M-» de reacción, y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio de anhidro. El solvente se removió para dar alqueno crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna eluida con acetato de etilo/hexano (1 :9) para dar 21.8 g del producto deseado C.
Paso B: 10.1 g de C se disolvieron en 50 mL de metanol. Después de purgar la solución con nitrógeno, 5% de paladio sobre un catalizador de carbono (1 g) se agregó seguida por 1 mL de ácido acético. El contenedor de parr que contiene la mezcla de reacción se hidrogenó durante 4 horas a 4-50 psi. La mezcla de reacción se filtró a través de la celita y se concentró. El residuo se trató con ácido clorhídrico a 2M en éter para convertirlo a la sal de ácido clorhídrico. El sólido blanco que se obtuvo se secó al vacío, extensivamente, para dar 7.8 g de 5 como la sal del ácido clorhídrico.
Síntesis de 6: Una mezcla de ácido 6-cloro-indol-5-carboxílico (1.95 g), sal de ácido 4-fluoro-bencilpiperidina hidroclórico (2.76 g) se tomó en 50 mL de diclorometano seco y se trató con trietilamina (1.7 mL). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se agregó 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.3 g) y dimetilaminopiridina (0.25 g) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua y se separó la capa orgánica. La solución acuosa después se extrajo también dos veces con diclorometano. El extracto combinado se lavó con ácido clorhídrico al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía sobre de gel de sílice eluido con acetato de etilo:hexano (3:7) para dar 6 (2.78 g).
Síntesis de 7: 8.61 g de 6-cloro-(4-F-bencilp¡perid¡nil)-indol-5-carboxamida (6) se disolvieron en aproximadamente 100 mL de DMF seco y la solución se enfrió en un baño de hielo. A la solución fría se agregaron 30 mL de una solución a 1M de sodio bis-(trimetilsíl¡l)-amida en tetrahidrofurano bajo una atmósfera inerte. Se permitió que la reacción se agitara a 0°C durante 15 minutos a una temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se volvió a enfriar en un baño de hielo y se agregó 2.5 mL de yodometano. Después de una agitación durante 30 minutos a 0°C, se permitió que ésta se calentara a temperatura ambiente y se continuó con la agitación .¿.^*.*tiBet durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (o salmuera) y el producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 75 mL). El extracto combinado se lavó con agua y se secó sobre MgSO de anhidro. El solvente se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo:hexano (1 :4) para dar 8.0 g del producto deseado 7.
Síntesis de 8: 8 g de 7 de disolvieron en aproximadamente 100 mL de diclorometano de anhidro y se enfrió en un baño de hielo. A éste se agregó una solución de 2M de cloruro de oxalilo (20.8 mL) en diclorometano lentamente mediante una jeringa y se permitió que la mezcla se agitara a 0°C durante 1 hora. El baño de hielo se eliminó y se continuo agitando durante 2 horas más a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo una presión reducida y el residuo se bombeo durante 15 minutos para remover cualquier exceso de cloruro de oxalilo que estuviera presente. El producto se volvió a disolver de inmediato en díclorometano de anhidro (150 mL), se enfrió en un baño de hielo, 30 mL de una solución a 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano se agregaron rápidamente por medio de una jeringa. Después de 15 minutos de agitación se permitió que se agitara durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua para remover la sal, y se secó. Después de la evaporación, el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluido con cloroformo:metanol (99:1 ) para dar 9.3 g de 8. 10 Síntesis de 10: Síntesis de 10: Paso A: A una solución de dimetilpiperazina 9 (25 g) en 300 ml de etanol absolutos se agregaron 400 ml de cloruro de hidrógeno a 2N en éter dietílico. Se calentó la solución a 70°C en un baño de aceite durante 20 minutos. Después, se enfrió la solución a temperatura ambiente y se estableció a 6CC durante la noche. El sólido obtenido, se recolectó mediante filtración. Rendimiento 39.8 g (sal de diclorhidrato de trans-2,5 dimetilpiperazina), después de secar toda la noche bajo alto vacío.
Paso B: Una solución de etanol de 42.9 g de diclorhidrato de dimetilpiperazina del paso A y 26.1 g de trans-2,5 dimetilpiperazina se agitaron vigorosamente en un baño de aceite a 80°C hasta que se disolvieron todos los materiales de partida. Se redujo la temperatura de baño de aceite a 65°C y se agregó 33.1 g cloruro de 4-fluorobencilo. Después de agitar a esta Í._ .«_L¿. . .... .?.^..^I. :,. . . » i ¡ ¡ ¿>aa a__a_¡ É temperatura durante 30 minutos, se colocó la solución en un refrigerador a 6°C durante toda la noche. Se retiró el sólido de la solución mediante filtración y se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno a 2N en éter dietílico a la solución filtrada. La solución filtrada se mantuvo a 6°C durante la noche y se recolectó el sólido. Se suspendió el sólido en solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se secó hasta dar un aceite amarillo.
Paso C: Se agregó una solución de 50.7 g de ácido (L)-tartárico en 130 ml de metanol en ebullición a 70 ml de solución de metanol en caliente de 37.5 g del producto del PASO B. Se fijó la solución a 6°C durante 96 horas antes de la recolección de cristales finos blancos por filtración. Se recristalizó este material a partir del metanol en ebullición. Se recolectó el producto por filtración después de que se había mantenido a 6°C durante la noche. Rendimiento 30.5 g de sal de ácido ditartárico [a]=+43.2°, c=1 ).
Síntesis de 11 : El éster indólico 3 (0.526 g) se disolvió en 10 ml de acetona (seca) y se colocó en un baño de hielo. A esto, se agregó hidróxido de potasio triturado (0.7 g 12.5 mmoles), después de agitar durante 5 minutos a 0°C, yoduro de metilo (400 µL, 6.272 mmoles) se agregó a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la remoción del solvente, se tomó el residuo en acetato de etilo y se lavó con cloruro de sodio saturado. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, después de filtración y evaporación giratoria, se obtuvo un sólido, 0.7 g. La cromatografía de columna sobre sílice con acetato de etilo:hexano (2:8) dio éster metílico de 11 como un sólido blanco. Se disolvieron 0.52 g de este producto en 50 mL de metanol y se trataron con 5 mL de hidróxido de sodio a 10N, se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente se concentró a un sólido sobre un evaporador giratorio. Se tomó el residuo en 50 mL de agua, se lavó con éter y se colocó en un baño de hielo. Se acidificó la solución básica con ácido clorhídrico al 10% a un pH 2. Se extrajo el precipitado con acetato de etilo y se lavó la capa de acetato de etilo con solución de cloruro de sodio saturada. Secando sobre sulfato de sodio anhidro, se realizó la filtración y concentración sobre un evaporador giratorio para dar 11 (0.48 g) como un sólido blanco. _ .
Síntesis de 12: Se disolvieron 1.56 g del ácido (11) en cloruro de metileno seco 10 mL y a esto, se agregó 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiim¡a (1.57 g) y dimetilaminopiridina (catalítico). Después de agitar bajo nitrógeno durante 10 minutos, se agregaron 2.19 g de la amina (10), seguido por trietilamina (3 mL). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción y se tomó el residuo en acetato de etilo y se lavó con 10% de carbonato de sodio acuoso, cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La concentración dio el producto crudo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (4:6), como eluyente para dar 1.02 g del producto deseado.
Síntesis de 13: Se disolvieron 1.02 g de 12 del paso anterior en 30 mL de diclorometano en seco. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de hielo. A esto se agregaron 4 mL de cloruro de oxalilo a 2M en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente por 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción sobre un evaporador giratorio. Después de secar en una bomba de vacío durante 15 minutos, se disolvió el residuo (un sólido amarillo) en diclorometano en seco (30 mL) al cual se agregaron 4 mL de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano. 30 minutos después, se concentró la mezcla de reacción y se tomó el residuo en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La concentración da el producto crudo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo:metanol (9:1 ). Se disolvió el sólido blanco obtenido en 10 mL de diclorometano en seco. A esto, se agregó suficiente ácido clorhídrico a 2M en éter, hasta que persistió un precipitado. Después se concentró la mezcla sobre un evaporador giratorio hasta secar y después se secó durante toda la noche bajo alto vacío para dar 13 (1.08 g).
Síntesis 15: A una solución de anilina 1 (9.25 g, 0.05 moles) y dimetilacetal de aldehido pírúvico 14 (11.8 g, 0.1 moles) en 200 mL de ácido acético glacial se agregó sulfato de sodio anhidro (71.0 g, 0.5 moles) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Después se agregó borohidruro tetriacetoxi de sodio (31.8 g, 0.15 moles) en porciones durante un periodo de 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas adicionales. Se removió ácido acético bajo presión reducida y el residuo se hizo básico agregando suficiente cantidad de solución de bicarbonato de sodio saturada. Se extrajo entonces el producto en acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para obtener un aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (3:7) para dar 15 (14 g) como un aceite incoloro.
Síntesis de 16 y 17: A una suspensión de cloruro de aluminio fresco (18.5 g) en 200 mL de cloroformo seco a 0°C se agregó una solución de cetal 15 (13.3 g) en 100 de cloroformo lentamente y se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se agitara durante la noche. Se agregó cuidadosamente agua de hielo para templar el cloruro de aluminio y se separó a la capa orgánica y se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó y evaporó para obtener un sólido blanco. Se separaron los isómeros utilizando cromatografía de columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1 :9). El 6-cloroindol 17 (2.9 g) eluido primero, después seguido por isómero de 4-cloro 16 (3.8 g).
Síntesis de 18: A una solución de 1.3 g de indol 17 en 5 mL de metanol se agregó una solución de 0.9 g de hidróxido de sodio en 20 mL de agua. Se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 4 horas en donde resultó una solución transparente. Se enfrió y evaporó metanol y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico al 10%. Se extrajo el producto con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener ácido indólico 18 (1.2 g) como un sólido blanco. También se sintetizó ácido 2-metil-6-hidroxíindol-5-carboxílico utilizando el procedimiento sintético anterior.
Síntesis de 21 : A una solución de metil-4-amino-6-metoxi 5-benzoato (19) (6.0 g, 0.033 moles) y dimetil acetal 20 (7.0 g, 0.066 moles) en 150 mL en ácido acético glaciar se agregó sulfato de sodio anhidro (47.0 g, 0.33 moles) y se agitó la mezcla por 30 minutos. Después se agregó borohidruro triacetoxi de sodio pulverizado (20.1 g, 0.099 moles) en porciones durante un periodo de 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas adicionales. Se removió el ácido acético bajo presión reducida y el residuo se hizo básico agregando suficiente cantidad de solución de bicarbonato de sodio saturada. Después se extrajo el producto con acetato de etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener un fe-i a. aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (3:7) como eluyente y se obtuvo el producto deseado 21 (5.2 g) como un aceite.
Síntesis de 22: A una solución de 21 (3.6 g) y yodometano (5.7 g) en 50 mL de dimetilformamida anhidro se agregó t-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 20 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se vació en 250 mL de acetato de etilo, se lavó con agua (4 x 100 mL), salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente produjo 3.26 g de 22. Se utilizó el producto para el siguiente paso sin purificación.
Síntesis de 23: A una suspensión de cloruro de aluminio anhidro (0.71 g), en 20 mL, se agregó 1 ,2-dicloroetano anhidro, a cuenta gotas, se agregó una solución de 22 (1 g) en 10 mL de 1 ,2-dicloroetano con agitación. Se calentó la reacción a 80°C durante 0.5 horas. Al final de este periodo, se templó la mezcla de reacción con metanol, se evaporaron los solventes, después se agregó acetato de etilo (100 mL). Se lavó la fase orgánica con agua, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera y se concentró. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (3:7) para dar 23 0.22 g. &.k * rxx?y 25 ? : Síntesis de 24: A una suspensión de 1.2 g de ácido indólico 18 y 1.6 g de 5 en 30 mL de diclorometano se agregó 0.7 g de trietilamina seguido por 14 g de 1-etil-3-(3-dimetilamínopropil)carbodiimida. La solución transparente obtenida se agitó durante 4 horas. Se evaporó el solvente y se colocó el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico diluido, y salmuera. Posteriormente, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se evaporó. Se aisló el producto (1.3 g) como sólidos blancos después de cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1 :4).
Síntesis de 25: Se enfrió una solución de 1.3 g de 24 en 20 mL de diclorometano a 0°C y se agregó una solución de cloruro de oxalilo a 2 M en diclorometano (3.4 moles, 6.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se permitió que la temperatura llegara a temperatura ambiente y se continua agitando durante 1 hora adicional. Se evaporó el solvente y se secó con residuo bajo vació. El cloruro ácido se disolvió en diclorometano (25 mL) y se agregó una solución de 6.8 mL (13.6 mmoles) de N,N-dimetilamina a 2 M en tetrahidrofurano, todo a la vez. Se removió el solvente y se purificó el producto mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando metano:cloroformo (2:98). Se obtuvo el producto como sólido blanco (1.4 g).
Síntesis de 27: Se agitó una solución de 26 (130 mg) en dimetilformamida anhidra (5 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio (25 mg, 60% dispersión en aceite) y se agito durante 5 minutos, después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla a 0°C y sulfuro de clorometilo (70 µl). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentró bajo vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía utilizando metanohcloroformo (2:98) para dar 100 mg de 27.
* * *. * * *.»., . ,J*L ., ._ . . ^ , , „. . . J«J_S.~±dh Síntesis de 28: Se agregó una solución de oxona (120 mg) en agua (1 ml) a la suspensión de 27 (100 mg) en ácido acético glaciar (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se lavó con agua, se concentro bajo vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía utilizando metano:cloroformo (2:98) para dar 60 mg de 28.
Síntesis de 30: A una solución de 29 (200 mg) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (0.51 mL, 0.51 mmoles) a cuenta gotas a 0°C. La mezcla se tornó como una solución amarilla clara, se enfrió a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 30 minutos. Después se agregó cloruro de metoximetilo y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción con cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con metanokdiclorometano (5:95) para dar 190 mg de 30.
Síntesis de 31 : Una solución de 29 (200 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (0.56 mL, 0.56 mmoles) a cuenta gotas a 0°C. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente lentamente se 10 agitó durante 30 minutos, y después se agregó una solución de cianuro de tosilo (115 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con cloruro de amonio y extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se seco y se concentró. Se purificó el residuo medíante 15 cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con metanol:diclorometano (5:95) para dar 90 mg de 31. 20 •^^^M^^sí^et-^- '-~-.L" .k ? ^ ..? ^ ^.. t - ^aJ., , Síntesis de 34: Se agregó piperidona 37 a una solución de cloruro de 4-fluorobencilmagnesío (33) (33 mL, 8.3 mmoles, 0.25 M en éter etílico) lentamente a 0°C. Se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se sometió a reflujo durante 6 horas. La solución lechosa resultante se trató con cloruro de amonio (saturado) y se extrajo con éter. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (4:1 ) para dar 990 mg de 34.
Síntesis de 35: Se agregó el alcohol 34 (670 mg) en diclorometano (10 mL) a la solución de trifluoruro de dietilaminosulfuro (0.57 mL, 4.34 mmoles) en diclorometano (20 mL) a -78°C. Se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 2 horas y después se trató con carbonato de sodio (saturado) se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (8:1 ) para dar 300 mg de 35. ; lA.
Síntesis de 36: Una mezcla de 35 (456 mg) y 4M de ácido clorhídrico en dioxano (10 mL) se agitó durante 4 horas. Se neutralizó la mezcla de reacción con carbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó y se concentró. Se utilizó el producto crudo en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Síntesis de 38: A la suspensión de ácido carboxílico indol 37 (475 mg) en diclorometano anhidro (20 mL) se agregó piperidina 36 (350 mg, 1.66 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se agregaron clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil]3-etilcarbodiimida (475 mg) y dimetilaminopiridina (202 mg). La mezcla de reacción se volvió clara y se agitó continuamente durante la noche. Después la mezcla de reacción se trató con solución de ácido clorhídrico al 10%, y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con dicarbonato de sodio, salmuera, se secaron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (9:1 ) para dar 30 mg de 38 como una espuma blanca.
Síntesis de 39: A la suspensión de 38 (200 mg) se agregó cloruro de oxalilo (0.52 mL, 1.04 mmoles, 2M en diclorometano) a cuenta gotas a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se formó la suspensión amarilla. Se removieron el solvente y el exceso de cloruro de oxalilo bajo presión reducida. El sólido amarillo formado se secó bajo vacío, y se disolvió en díclorometano después se enfrió en baño de hielo. Se agregó dimetilamina (1.04 mL, 2.08 mmoles, 2 M en tetrahidrofurano). Después de 30 minutos, se trató la mezcla de reacción con agua y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos orgánicos con agua, salmuera, se secaron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3% de MeOH en diclorometano para dar 190 mg de 39 como un sólido blanco.
Síntesis de 40: A una solución de 39 (75 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó KHMDS (0.46 mL, 0.23 mmoles, 0.5 M en tolueno) a gotas a 0°C. La mezcla se entibió a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 30 minutos. Después yoduro de metilo (33 mg, 0.23 mmoles), se agregó lentamente a la mezcla de reacción, después se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanokdiclorometano (2:98) para dar 50 mg de 40.
Síntesis de 41 : A una solución de 40 (75 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó KHMDS (0.46 mL, 0.23 mmoles, 0.5M en tolueno) a gota a 0°C. La mezcla se entibió a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 30 minutos. Después se agregó lentamente cloruro de metoximetilo (18 mg, 0.23 mmoles) lentamente a la mezcla de reacción, después se agitó durante la noche. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción con cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanohdiclorometano (2:98) para dar 65 mg de 41. - i IA.
Síntesis de 43: A una suspensión de ácido 6-metoxi-5-indolcarboxilíco (37) (200 mg) en diclorometano (5 mL) se agregó , clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil]3-etílcarbodiimida (258 mg, 1.35 mmoles) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción hasta que todo el sólido se disolvió. 4-Bencil-4-hidroxipiperidina (42) (258 mg), obtenida por la remoción del grupo protector de 34 como se definió en la síntesis de 36, se agregó y agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se nebulizó. Una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (10 mg), se agitó y se agregó durante toda la noche. Se trató la mezcla de reacción con agua, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con solución de ácido clorhídrico al 10%. Bicarbonato de sodio (saturado) y salmuera, después se secó y se concentró para dar 300 mg (82%) de 43 como una espuma amarilla.
Síntesis de 44: Se agregó cloruro de oxalilo (0.41 mL, 1.65 mmoles, 2 M en diclorometano) a una solución de 6-metoxi-(4-bencil-4-hidrox¡piperid¡nil)-indol-5-carboxamida (300 mg) en diclorometano (20 mL) a 0°C a gotas. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos, y después se enfrió a temperatura ambiente lentamente. Después de 2 horas, se formó una precipitación amarilla. La mezcla de reacción se concentró bajo la presión reducida y se seco durante 1 hora bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante se suspendió en diclorometano (20 mL). Se agregó a temperatura ambiente metil piperazina (0.2 mL) y diisopropil etil amina (0.2 mL). Se agitó la mezcla durante 1 hora, se trató con agua, y se extrajo con diclorometano. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (10:1 ) para dar 180 mg de un sólido blanco. Se disolvieron 20 mg del sólido blando en metanol (1 mL). A esta solución de ácido clorhídrico saturada en metanol se agregó a gotas hasta que el valor de pH fue de alrededor de 3. Después se removieron los solventes y el producto se secó para dar 44.
Síntesis de 45: A una solución de 44 (65 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se agregó bis(trimetilsilíl)am¡da de sodio (0.25 mL, 0.25 mmoles, 1.0 M solución en tetrahidrofurano (a gotas) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se agregó etilcloroformato (0.024 mL, 0.25 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de 1 horas, se enfrió rápidamente la mezcla de reacción con cloruro de amonio (saturado) se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (10:1 ) (para dar 15 mg del compuesto del título 45 como un sólido blanco). Este se disolvió en metanol (1 mL) y a esto, se agregó solución de ácido clorhídrico saturada en metanol a gotas, hasta que el valor de pH fue de alrededor de 3. Después se removió el 10 solvente y se secó el producto para dar la sal de ácido clorhídrico de 45.
Síntesis de 47: Paso A: 20 Se disolvió piperizínona 46 (5.0 g) en 15 mL de tetrahidrofurano, a esto, se agregó una solución de di-terbutil-dicarbonato (12.04 g en 50 mL tetrahídrofurano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se concentró la mezcla de reacción hasta secarse sobre un evaporador y el sólido obtenido utilizado para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Paso B: Se disolvieron 10 g del producto del paso A en acetona anhidra y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. A esto, se agregó hidróxido de potasio triturado (14.02 g). Después de agitar a 0°C durante 10 minutos, se agregó bromuro de 4-fluorobencil (23.5 g) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la remoción del solvente sobre un evaporador giratorio, se colocó al residuo en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración que dieron un material crudo mismo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos dieron 14 g de 47.
Síntesis de 48: Se disolvieron 14 g de 47 en 100 mL de cloruro de metileno y se trataron con 100 mL de ácido clorhídrico 2M en éter por 2 horas. Se removió el solvente y el sólido obtenido se lavó con éter y hexanos y se secó bajo alto vacío para dar 48 (11.3 g) como la sal de clorhidrato. ui..
Síntesis de 49: 1 g de 48, se disolvió en 20 mL de cloruro de metileno y se trató con ácido 6-metoxi-5-indol carboxílico (37) (0.87 g), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.95 g), trietilamina (700 µL) y dimetilaminopiridina (catalítica) y la mezcla de reacción se agitó durante la \ noche. La mezcla de reacción se concentró y se colocó el residuo en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración dieron un material crudo que fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos para dar 49 (1.6 g).
Síntesis de 50: 1.6 g de 49, se disolvieron en 25 mL de diclorometano seco. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de hielo. A esto, se agregó 5 mL de cloruro de oxalilo a 2M en diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después a temperatura ambiente por 2 horas. Se concentró a mezcla de reacción sobre un evaporador giratorio después se secó sobre una bomba de vacío por 15 minutos, el residuo (un sólido amarillo) se disolvió en diclorometano seco. A este residuo, se agregó una solución a 2M de dimetilamina en THF (5 mL) y se agitó la mezcla reacción durante 0.5 horas. La mezcla de reacción fue entonces concentrada y el residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, cloruro de sodio saturado, se secó sobre . kj ,„ sulfato de sodio anhidro y se filtró. La concentración da el producto crudo que fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos para dar 50 (1.45 g). 54 55 Síntesis de 52: Se disolvió 2R, 5S-transdimetil piperazina 51 (5.0 g) en 15 mL de etanol, a esto, se agregó 2-bromoetilbenceno (4.4 g). La mezcla de reacción se agitó 40°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse sobre un evaporador giratorio. El residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración dieron un material crudo que fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos que dieron 52 (5.4 g).
Hr ¿i t, .¿, , -<- a^SJB? «A^ik. a?,W LLi ^«,t.
Síntesis de 53: Se disolvieron 5 g de 52 en 60 mL de cloruro de metileno y se trataron con 60 mL de ácido clorhídrico 2M en éter durante 3 horas. Se removió entonces el solvente y el sólido obtenido se lavó con éter y hexanos y se secó bajo alto vacío para dar 53 como la sal de clorhidrato, 3.6 g.
Síntesis de 54: Se disolvió 53 (1.32 g), en 20 mL de cloruro de metileno y se trató con ácido 6-metoxi-5-indol carboxílico (37) (0.9 g) en presencia de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.04 g), 800 µL trietilamina y DMAP catalítico, durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se colocó el residuo en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración dieron un material crudo que fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos para dar 54 (0.95 g).
Síntesis de 55: Se disolvieron 0.6 g de 54 en 20 mL de cloruro metileno seco. La mezcal de reacción se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de hielo. A esto, se agregó, 2 mL de cloruro de oxalilo a 2M en cloruro de metileno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después a temperatura ambiente por 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción sobre un evaporador giratorio y después se secó en una bomba de vacío durante 15 minutos. El residuo (un sólido amarillo) se disolvió en 15 mL de cloruro de metileno seco, al cual se agregó 2 mL de una solución a 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano. 30 minutos después, se concentró la mezcla de reacción y se colocó el residuo en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, se saturó con cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La concentración da el producto crudo que fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos para dar 55 (0.78 g). 58 Síntesis de 57: Se disolvieron 7.65 g (19.97 mmoles) del indol 56 en 80 mL de dimetilformamida anhidra y se enfrió en un baño de hielo. Bajo una atmósfera inerte, se agregó 40 mL (solución a 2M en diclorometano) de cloruro de oxalilo a gotas durante 20 minutos. Después de agitar por 15 minutos, a 0°C, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo (3X 100 mL). Se lavó el extracto combinado con agua y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Después se purificó el producto por cromatografía de columna con acetato de etilo:hexano (30:70) para rendir 8g (97.5%) del aldehido 57.
-, Li« Síntesis de 58: A una solución de 1-metilimidazol (149 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó n-butil litio (1.14 mL, 1.82 mmoles, 1.6 M en hexano) a gotas a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción a -40°C durante 30 minutos. Se agregó 57 (500 mg) en tetrahidrofurano (10 mL). Se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción con cloruro de amonio (saturado), y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó y se concentró. La mezcla cruda se sometió a reflujo con fenilhidrazina (10 mL) para remover 57, que no fue consumido en la reacción. En la remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (4:1) para dar 120 mg de 58. Utilizando los procedimientos anteriores, se prepararon los compuestos de los cuadros 2 y 3 y muchos de ellos, se sometieron a prueba para verificar su habilidad para inhibir la cinasa p38-a. Se encontró que los compuestos en los cuadros 2 y 3 proporcionan valores IC50 para la inhibición de p38-a en la proporción de 0.1-1.5 µMol.
CUADRO 2 LÁ ^^ ,A bM. -'*•*» * tibí-* *& » í ..^^^^¡t?? ?f^!^:^^^ ^^J i ¡^ ....,. , ¿.¿ CUADRO 3 V&8m^M&? 00 t. - ^^^^.^^^i * » • • i^n^ f

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en donde representa un enlace doble o simple; un Z2 es CA o CR8A y el otro es CR1, CR12) NR6 o N en donde cada R1, R6 y R8 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; A es -Wj-COXjY en donde Y es COR2 o un isóstero del mismo y R2 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere, cada W y X es un separador de 2-6A, y cada i y j es independientemente 0 ó 1; Z3 es NR7 u O; cada R3 es independientemente un sustituyente que no interfiere; n es de 0 a 3; cada L1 y L2 es un enlazador; cada R4 es independientemente un sustituyente que no interfiere; m es 0 a 4; Z1 es CR5 o N en donde R5 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; cada I y k es un entero de 0 a 2 en donde la suma de I y k es de 0 a 3; Ar es un grupo arilo sustituido con sustituyentes que no interfieren de 0 a 5, en donde dos sustituyentes que no interfieren pueden ^ , ^ A ^A .sí¿,-, , . formar un anillo fusionado; y la distancia entre el átomo de Ar está unida a L2 y el centro del anillo a es 4.5-24A. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A es COXjCOR2, y en donde R2 es H, o es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo de cadena recta o ramificada, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR, NR2) OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR, o R3Si en donde R es independientemente H, alquilo, aiquenilo o arilo o el heteroátomo que contiene formas del mismo, o en donde R2 es OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR2l o NRSO2NR2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroátomos que contienen formas del mismo, y en donde dos R que se unen al mismo átomo pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros y en donde dicho anillo puede sustituirse además con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, o R3Si en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o los heteroátomos que contienen formas del mismo en donde dos R que están unidas al mismo átomo pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente; y X, si está presente, es alquileno. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es un isóstero de COR2. . e - t .lA 4.. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es tetrazol; 1,2,3-triazol; 1 ,2,4-triazol; o indol. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque cada i y j es 0. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque j es 0. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Z3 es NR7. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R7 es H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, adío, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalq?enilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo opcionalmente sustituidos, o es SOR, S02R, RCO, COOR, atquilo-COR, S03R, CONR2, SO2NR2, CN, CF3, NR2, OR, alquilo-SR, alquilo-SOR, alquilo-SO2R, alquilo-OCOR, alquilo-COOR, alquilo-CN, alquilo-CONR2 o R3SÍ, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R7 es H, o es acilo, o alquilo opcionalmente sustituidos. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tanto k como I son 1. 11- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque L1 es CO, CHOH o CH2. , i^ M 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque L1 es CO. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicadón 1, caracterizado además porque Z1 es N. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Z1 es CR5 en donde R5 es H, OR, NR2, SR o halo, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o el heteroátomo que contiene las formas de los mismos. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque L2 es alquileno (C1-4) o alquenileno (C1-4) opcionalmente sustituidos con una porción que se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, HN-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo^OOR, SO3R, CONR2, S02NR2, NRS?2,NR2, CN, CF3, R3Si, y NO2, en donde cada R es independientemente H, alquileno, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en donde dos sustituyentes sobre L2 pueden unirse para formar un anillo saturado o no saturado no aromático que incluye de 0 a 3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contienen de 3 a 8 miembros o dichos dos sustituyentes pueden unirse para formar una porción de carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicha porción de carbonilo. ,"»¿-a-* 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque L2 es alquileno no sustituido. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicadón 15, caracterizado además porque L2 es metileno no sustituido, metileno sustituido con alquilo, o -CH=. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es opcionalmente sustituido con 0 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroaiquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2> RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si, y NO2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en donde de los dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden unirse a la forma de un anillo saturado o no saturado, aromático o no aromático opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 8 miembros. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicha sustitución opcional es por halo, OR, o alquilo. i i i 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicho fenilo es fenilo no sustituido o un sustituyente simple. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRS02NR2, CN, CF3, R3SÍ, y NO2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y dos de R4 en posiciones adyacentes pueden unirse para formar un anillo saturado o no saturado, aromático o no aromático opcionalmente sustituido fusionado que contiene de 3 a 8 miembros, o R4 es =O o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal del mismo. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R4 es halo, OR, o alquilo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque m es 0, 1 ó 2. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque m es 2 y ambos R4 son alquilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicadón 1, caracterizado además porque R3 es halo, alquilo, heteroalquilo, OCOR, OR, NRCOR, SR O NR2, en donde R es H, alquilo, arilo o heteroformas del mismo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicadón 26, caracterizado además porque R3 es halo, alquilo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque n es 0, 1 ó 2. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicadón 1, caracterizado además porque L1 se une al anillo a en la posidón 4-, 5- o 6-. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Z2 en la posidón 3 es CA o CH1A. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicadón 30, caracterizado además porque Z2 en la posidón 2 es CR o CR12. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicadón 31, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, o es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, RsSi, y NO2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas del mismo y dos de R1 pueden unirse para formar un anillo saturado o no saturado, aromático, o no aromático opcionalmente sustituido fusionado que contiene de 3 a 8 miembros. g. -^ tn . 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, acilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, halo, OR, NR2, SR, NRCOR, alquilo-OOR, RCO, COOR, y CN, en donde cada R es independientemente H, alquilo o arilo o heteroformas de los mismos. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Z2 en la posición 2 es N o NR6. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R6 es H, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, o es SOR, SO2R, RCO, COOR, alquilo-COR, SO3R, CONR2, SO2NR2, CN, CF3, o R3Si en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque * representa un enlace doble. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la distancia entre el átomo sobre Ar está unido a L2 y el centro del anillo a es 7.5-11 Á. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos que se muestran en los cuadros 2 y 3 que aquí se incluyen. 39.- Una composición farmacéutica para tratar condiciones que se caracterizan por una actividad de p38-a reforzada cuyas composidón comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables dei mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en donde \ representa un enlace doble o simple; un Z2 es CA o CR8A y el otro es CR1, CR12, NR6 o N en donde cada R1, R6 y R8 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; A es -Wj-COXjY en donde Y es COR2 o un isóstero del mismo y R2 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere, cada W y X es un separador de 2-6A, y cada i y j es independientemente 0 ó 1; Z3 es NR7 u O; cada R3 es independientemente un sustituyente que no interfiere; n es de 0 a 3; cada L1 y L2 es un enlazador; cada R4 es independientemente un sustituyente que no interfiere; m es 0 a 4; Z1 es CR5 o N en donde R5 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; cada I y k es un entero de 0 a 2 en donde la suma de I y k es de 0 a 3; Ar es un grupo arilo sustituido con sustituyentes que no interfieren de 0 a 5, en donde dos sustituyentes que no interfieren pueden formar un anillo fusionado; y la distancia entre el átomo de Ar está unida a L2 y el centro del anillo a es 4.5-24D. t -e .fc ¿ "8 1 d tl . a fei a a 40.- La composición de conformidad con la reivindicadón 39, caracterizada además porque contiene un agente terapéutico adicional. 41.- La composición de conformidad con la reivindicadón 40, caracterizada además porque dicho agente terapéutico es corticosteroide, un 5 anticuerpo monoclonal, o un inhibidor de división celular. 42.- El uso de un compuesto de fórmula: 10 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en donde *^ representa un enlace doble o simple; un Z2 es CA o CR8A y el otro es CR1, CR12, NR6 o N en donde cada R1, R6 y R8 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no 15 interfiere; A es -Wi-COXjY ßn donde Y es COR2 o un isóstero del mismo y R2 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere, cada y X es un separador de 2-6D, y cada i y j es independientemente 0 ó 1; Z3 es NR7 u O; cada R3 es independientemente un sustituyente que no interfiere; n es de 0 a 3; cada L1 y L2 es un enlazador; cada R4 es independientemente un sustituyente que no 20 interfiere; m es 0 a 4; Z1 es CR5 o N en donde R5 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; cada I y k es un entero de 0 a 2 en donde la suma de I y k es de 0 a 3; Ar es un grupo arilo sustituido con sustituyentes que no interfieren de 0 a 5, en donde dos sustituyentes que no interfieren pueden »tMirft??tri iiÉwmrihir *«r -I ¡ ^ « a -» » - „ . . ,n. formar un anillo fusionado; y la distanda entre el átomo de Ar está unida a L2 y el centro del anillo a es 4.5-240, para la elaboración de un medicamento para tratar una condidón mediada por la cinasa p38-a en un sujeto. 43.- El uso de conformidad con ia reivindicadón 42, caracterizado además porque dicha condidón contiene es una respuesta de proinflamación. 44.- El uso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque dicha respuesta de proinflamación es esclerosis múltiple, IBD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxíco, sepsis de Gram negativo, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de agotamiento respiratorio en adultos, ataque apopléjico, lesión de reperfusión, lesiones en el SNC, soriasis, restenosis, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonaria crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedad de reabsordón de hueso, reacción de hospedero contra injerto, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de Alzheimer o pirosis. RESUMEN DE LA INVENCION La invendón está dirigida a los métodos que inhiben la cinasa p38-a que utilizan los compuestos de fórmula (I), \ (a) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica del mismo, en donde (a) representa un enlace doble o simple; un Z2 es CA o CR8A y el otro es CR1, CR 2, NR6 o N en donde cada R1, R6 y R8 es independientemente hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; A es - 15 WrCOXjY en donde Y es COR2 o un isóstero del mismo y R2 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere, cada W y X es un separador de 2-6Á, y cada i y j es independientemente 0 ó 1; Z3 es NR7 u O; cada R3 es independientemente un sustituyente que no interfiere; n es de 0 a 3; cada L1 y L2 es un enlazador; cada R4 es independientemente un sustituyente que no 20 interfiere; m es 0 a 4; Z es CR5 o N en donde R5 es hidrógeno o un sustituyente que no interfiere; cada I y k es un entero de 0 a 2 en donde la suma de I y k es de 0 a 3; Ar es un grupo arilo sustituido con sustituyentes que no interfieren de 0 a 5, en donde dos sustituyentes que no interfieren pueden -w'-*»^»*-^ - , . * » .^ . , -, . *.*. . ^ ^j^ ^ ^ ..t ... „.. *. , .. ,, . , - . .: » .* ' [ ?iAfiffll6*1 formar un anillo fusionado; y ia distancia entre el átomo de Ar unido a L2 y el centro del anillo a es 4.5-24Á. RM P01/1781F
MXPA01011976A 1999-05-21 2000-05-19 Derivados de tipo indol como inhibidores de cinasa p38. MXPA01011976A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/316,761 US6589954B1 (en) 1998-05-22 1999-05-21 Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US15459499P 1999-09-17 1999-09-17
US20260800P 2000-05-09 2000-05-09
PCT/US2000/014003 WO2000071535A1 (en) 1999-05-21 2000-05-19 INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01011976A true MXPA01011976A (es) 2002-05-06

Family

ID=27387611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01011976A MXPA01011976A (es) 1999-05-21 2000-05-19 Derivados de tipo indol como inhibidores de cinasa p38.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1178983B1 (es)
JP (1) JP2003500403A (es)
KR (1) KR100743377B1 (es)
CN (1) CN1310906C (es)
AT (1) ATE376547T1 (es)
AU (2) AU772295B2 (es)
BG (1) BG106091A (es)
BR (1) BR0011274A (es)
CA (1) CA2372567A1 (es)
CZ (1) CZ20014126A3 (es)
DE (1) DE60036868D1 (es)
HR (1) HRP20010854A2 (es)
HU (1) HUP0201261A3 (es)
IL (1) IL146309A0 (es)
MX (1) MXPA01011976A (es)
NO (1) NO20015655L (es)
NZ (1) NZ515285A (es)
PL (1) PL352032A1 (es)
SK (1) SK16482001A3 (es)
WO (1) WO2000071535A1 (es)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
WO2001064676A2 (en) * 2000-02-28 2001-09-07 Scios, Inc. INHIBITORS OF p38-α KINASE
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2002046158A2 (en) * 2000-11-20 2002-06-13 Scios Inc. Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
WO2002044168A2 (en) * 2000-11-20 2002-06-06 Scios Inc. Indole-type inhibitors of p38 kinase
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
KR20030079979A (ko) * 2001-02-02 2003-10-10 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및항바이러스 활성
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
CA2460345A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-aroylimidazole compounds for treating cancer
JP2005504790A (ja) * 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌を治療するための３−グリオキシリルアミドインドール
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL369019A1 (en) * 2001-11-09 2005-04-18 Scios Inc. Method to treat cystic fibrosis
BR0214345A (pt) * 2001-11-22 2004-09-14 Ono Pharmaceutical Co Compostos derivados de piperidin-2-ona e composições farmacêuticas contendo estes compostos como ingrediente ativo
WO2003084503A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg P38 kinase inhibitors for treating mucus hypersecretion_
GB0209818D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Koninkl Philips Electronics Nv Antenna arrangement
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
AU2003262911A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
JP2006506346A (ja) * 2002-09-03 2006-02-23 サイオス インク． ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのインドール系誘導体
CN1713910A (zh) * 2002-10-09 2005-12-28 西奥斯股份有限公司 作为p38激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
WO2004053107A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Scios Inc. Methods for treating diabetes
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2004218463B2 (en) 2003-03-03 2009-07-16 Array Biopharma, Inc. p38 inhibitors and methods of use thereof
MXPA05012377A (es) 2003-05-15 2006-05-25 Arqule Inc Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38.
WO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2004-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2005030091A2 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Scios Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
GB0402140D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402138D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
JP2008517064A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson &amp; Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
SG175599A1 (en) 2006-01-31 2011-11-28 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
WO2008024391A1 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Scios Inc. Pharmaceutical formulations of an indole-type derivative and related methods of use
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
AR072008A1 (es) * 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
WO2010065743A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
WO2012078674A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
WO2012078673A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
EP2648516B1 (en) 2010-12-06 2018-09-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
WO2013086208A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
ES2869048T3 (es) 2013-06-07 2021-10-22 Aclaris Therapeutics Inc Compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con metil/fluoro-piridinil-metoxi y compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con fluoro-pirimidinil-metoxi
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
ES2927715T3 (es) 2017-10-05 2022-11-10 Fulcrum Therapeutics Inc Inhibidores de la quinasa p38 reducen la expresión de dux4 y de los genes que le siguen para el tratamiento de la FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN115666566A (zh) 2020-03-27 2023-01-31 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 用于免疫病况的治疗的mk2途径抑制剂的口服组合物
AU2022337841A1 (en) * 2021-09-03 2023-07-27 Shenzhen 01 Life Science And Technology Co., Ltd. Indole compound, and preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283248A (en) * 1989-11-21 1994-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Amino substituted pyrimido[1,6-2]benzimidazoles
CA2028530A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Christian Hubschwerlen Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives
WO1998006715A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
WO1998028292A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
CN1229351C (zh) * 1998-05-22 2005-11-30 西奥斯股份有限公司 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法
WO2000012074A2 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000071535A1 (en) 2000-11-30
HRP20010854A2 (en) 2003-04-30
AU5442400A (en) 2000-12-12
JP2003500403A (ja) 2003-01-07
NO20015655L (no) 2002-01-18
SK16482001A3 (sk) 2002-04-04
PL352032A1 (en) 2003-07-28
EP1178983A1 (en) 2002-02-13
CZ20014126A3 (cs) 2002-03-13
AU2004203356A1 (en) 2004-08-19
HUP0201261A2 (en) 2002-08-28
ATE376547T1 (de) 2007-11-15
CN1310906C (zh) 2007-04-18
CN1351599A (zh) 2002-05-29
BR0011274A (pt) 2002-02-26
AU772295B2 (en) 2004-04-22
EP1178983B1 (en) 2007-10-24
IL146309A0 (en) 2002-07-25
CA2372567A1 (en) 2000-11-30
KR100743377B1 (ko) 2007-07-30
KR20020019919A (ko) 2002-03-13
HUP0201261A3 (en) 2003-12-29
NO20015655D0 (no) 2001-11-20
NZ515285A (en) 2004-01-30
DE60036868D1 (de) 2007-12-06
BG106091A (en) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA01011976A (es) Derivados de tipo indol como inhibidores de cinasa p38.
US6867209B1 (en) Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6821966B2 (en) Inhibitors of p38 kinase
US6696443B2 (en) Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
US20050171183A1 (en) Indole-type inhibitors of p38 kinase
US20070161649A1 (en) INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
US20040142940A1 (en) Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
RU2278115C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛЬНОГО РЯДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ p38 КИНАЗЫ

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal