SK16482001A3

SK16482001A3 - Indolové deriváty ako inhibítory p38 kinázy

Info

Publication number: SK16482001A3
Application number: SK1648-2001A
Authority: SK
Inventors: Babu J. Mavunkel; Sarvajit Chakravarty; John J. Perumattam; Sundeep Dugar; Qing Lu; Xi Liang
Original assignee: Scios Inc.
Priority date: 1999-05-21
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2002-04-04
Also published as: HUP0201261A2; DE60036868D1; CN1310906C; CZ20014126A3; BR0011274A; IL146309A0; PL352032A1; AU2004203356A1; EP1178983A1; NO20015655L; NZ515285A; CA2372567A1; NO20015655D0; CN1351599A; AU5442400A; JP2003500403A; WO2000071535A1; KR100743377B1; BG106091A; HUP0201261A3

Description

Predložený vynález sa týka ošetrenia rôznych porúch súvisiacich so zvýšenou aktivitou p38 kinázy-α. Predovšetkým sa týka zlúčenín, ktoré sú deriváty indolu spojeného s piperazínovými alebo piperidínovými časťami a ktoré sú užitočné pri uvedených spôsoboch ošetrenia.

Doterajší stav techniky

Bolo zistené, že veľké množstvo chronických a akútnych stavov súvisí s perturbáciou zápalových odpovedí. Na odozvách tohto typu participuje celý rad cytokínov, vrátane IL-1, IL-6, IL-8 a TNF. Zatiaľ sa ukazuje, že aktivita týchto cytokínov pri regulácii zápalu aspoň sčasti spočíva v aktivácii enzýmu pri bunkovej signálnej dráhe, člen rodiny MAP kinázy všeobecne známy ako p38 alebo ako CSBP a RK. Táto kináza je aktivovaná dvojitou fosforyláciou po stimulácii fyziochemického stresu, ošetrení lipopolysacharidmi alebo protizápalovými cytokínmi, napr. IL-1 a TNF. Preto sú inhibítory aktivity p38 kinázy účinné ako protizápalové agens.

Ochorenia očí súvisiace s fibroproliferačnými stavmi zahrnujú retinálnu replantačnú chirurgiu doprevádzajúcu proliferačnú vitreoretinopatiu, extrakciu kataraktu s intraokulárnou implantáciou šošovky a post drenážnu chirurgiu glaukómu.

V PCT prihláškach WO98/06715, WO98/07425 a WO 96/40143, všetky sú tu uvedené ako odkaz, sú opisované súvislosti medzi inhibítormi p38 kinázy a rôznymi chorobami. Ako je uvedené v týchto prihláškach, sú inhibítory p38 kinázy účinné pri ošetrení rôznych ochorení spojených s chronickým zápalom. Tieto prihlášky uvádzajú reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, dnovú artritídu a iné artritické stavy, sepsu, septický šok, endotoxický šok. Sepsa spôsobená gramnegatívnymi baktériami, syndróm toxického šoku, astma, syndróm respiračnej tiesne dospelých, mŕtvica, poškodenie reperfúzie, poškodenie CNS, napr. neurálna trauma a ischémia, psoriáza, restcnóza, cerebrálna malária, chronické pulmonárne zápalové ochorenie, silikóza, pulmonárna asarkóza, ochorenie kostnej resorpcie, napr. osteoporóza, reakcia štepu proti hostiteľovi, Chrohnova choroba, ulceratívna kolitída, vrátane zápalového ochorenia čriev (IBD) a pyrézy.

Vyššie uvedené prihlášky PCT uvádzajú zlúčeniny, ktoré sú inhibítory p38 kinázy a sú účinné pri ošetrení uvedených ochorení. Tieto zlúčeniny sú buď imidazoly alebo indoly substituované v polohách 3 alebo 4 piperazínovým kruhom pripojeným cez karboxamidovú väzbu. Ďalšie zlúčeniny, ktoré sú konjugáty piperazínov s indolmi, sú opisované ako insekticídy v patente WO97/26252, tiež uvedenom ako odkaz.

Určité piperaziny a piperidíny substituované aroylovou alebo fenylovou skupinou, ktoré inhibujú kinázu p38-a sú opísané v prihláške PCT číslo WO00/12074, uverejnenej 9.marca 2000. Ďalej piperidíny a piperaziny substituované indolylovou skupinou, ktoré inhibujú tento enzým sú opísané v prihláške PCT č. WO99/61426 uverejnenej 2.decembra 1999. Karbolénové deriváty piperidínu a piperazínu ako inhibítory p38-a sú opísané v prihláške PCT/US00/07934 podanej 24.marca 2000.

Žiadny z vyššie menovaných patentov neuvádza indolové deriváty opisované v predloženom vynáleze, ktoré špecificky inhibujú p38-a.

Podstata vynálezu

Predložený vynález opisuje spôsoby a zlúčeniny účinné pri ošetrení stavov, ktoré sú charakterizované zvýšenou aktivitou p38-oc. Tieto stavy zahrnujú zápaly, proliferačné ochorenia a určité kardiovaskulárne ochorenia, ako aj Alzheimerovu chorobu, ako je opísané ďalej.

Bolo zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú kinázu p38, predovšetkým jej α-izoformu, a teda sú účinné pri ošetrení ochorení sprostredkovaných týmito aktivitami. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú nasledujúci všeobecný vzorec

a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich farmaceutický prijateľné prípravky, kde predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;

jedno Z² je CA alebo CR⁸A a druhé je CR¹, CR^, NR⁶ alebo N, kde substituenty R , R a R sú nezávisle atóm vodíka alebo neinterferujúci substituent;

A je -Wj-COXjY, kde Y je COR² alebo jeho izostér a substituent R² je atóm vodíka alebo neinterferujúci substituent, každé W a X je vymedzerujúci člen majúci 2-6Á a každý index i a j je nezávisle 0 alebo 1;

Z³ je NR⁷ alebo O;

každý substituent R³ je nezávisle neinterferujúci substituent;

index n je 0-3;

každé Ľ a L² je spojovací člen;

každý substituent R⁴ je nezávisle neinterferujúci substituent;

index m je 0-4;

Z¹ je CR⁵ alebo N, kde substituent R⁵ je atóm vodíka alebo neinterferujúci substituent;

každý index 1 a k je číslo nadobúdajúce hodnoty 0-2, kde súčet indexov 1 a k je 0-3;

Ar je arylová skupina substituovaná 0-5 neinterferujúcimi substituentmi, kde dva neinterferujúce substituenty môžu vytvárať kondenzovaný kruh; a vzdialenosť medzi atómom Ar pripojeným na L² a centrom α-kruhu je

4,5-24é . Predlo±ený vynálezu tiež opisuje spôsoby ošetrenia zápalových alebo proliferačných stavov pomocou uvedených zlúčenín. Ďalej predložený vynález opisuje ošetrenie stavov súvisiacich so srdcovým zlyhaním a Alzheimerovým ochorením pomocou zlúčenín podľa vynálezu.

Spôsoby uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú účinné pri ošetrení stavov, ktoré sú charakterizované hyperaktivitou p38 kinázy, predovšetkým α-izoformy. Termín „stavy charakterizované zvýšenou aktivitou p38-a“ zahrnuje tie stavy, pri ktorých sa enzým vyskytuje vo zvýšenom množstve, alebo kde bol enzým modifikovaný na zvýšenie svojej inherentnej aktivity, alebo oba stavy. Takže termín „zvýšená aktivita“ označuje akýkoľvek stav, kde účinnosť týchto proteínov je bez ohľadu na príčinu nevhodne vysoká.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné u stavov, v ktorých kináza p38-a vykazuje zvýšenú aktivitu. V týchto stavoch sú fibróza a orgán zasiahnutý sklerózou spôsobené alebo doprevádzané zápalom, poškodením oxidácie, hypoxiou, pozmenenou teplotou alebo extracelulárnou osmolaritou, stavmi spôsobujúcimi bunkový stres, apoptózou alebo nekrózou. Tieto stavy zahrnujú ischémiu a poškodenie reperfúzie, kongestívne srdcové zlyhanie, progresívnu pulmonárnu a bronchiálnu fibrózu, hepatitídu, artritídu, zápalové črevné ochorenie, glomeiulárnu sklerózu, intersticiálnu renálnu fibrózu, chronické poruchy zjazvenia očí, mechúra a reprodukčného traktu, dyspláziu kostnej drene, chronické infekčné alebo autoimúnne stavy a traumatické alebo chirurgické poranenia. Tieto stavy by mali byť zlepšené aplikáciou zlúčenín, ktoré inhibujú ρ38-α. Spôsoby ošetrenia zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú podrobne vysvetlené nižšie.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu

Účinné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú deriváty indolu obsahujúce povinný substituent, A, v polohe zodpovedajúcej 2- alebo 3-polohe indolu. Všeobecne je preferované jadro indolového typu, aj keď alternatívy spadajúce do rozsahu vynálezu sú tiež opísané nižšie.

Pri vyššie uvedenom opise sú určité polohy v molekule označené ako povolené „neinterferujúce substituenty“. Tento termín je používaný z toho dôvodu, že substituenty v týchto polohách nie sú všeobecne povedané relevantné voči základnej aktivite molekuly ako celku. V týchto polohách môže byť používané široké rozmedzie substituentov a odborná verejnosť môže rozhodnúť, či je alebo či nie je daný substituent „neinterferujúci“.

Termín „neinterferujúci substituent“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na substituent, ktorý ponecháva schopnosť zlúčeniny všeobecného vzorca (1) inhibovať kvalitatívne intaktne aktivitu p38-a. Takže substituent môže meniť stupeň inhibície p38-a. Avšak, pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca (1) si udrží schopnosť inhibície aktivity p38-a, bude substituent klasifikovaný ako „neinterferujúci“. V doterajšom stave techniky je možné nájsť množstvo skúšok na stanovenie schopnosti rôznych zlúčenín inhibovať aktivitu p38-a. Nižšie sú uvedené testy s čistou krvou uskutočňované kvôli stanoveniu inhibičnej aktivity: gén pre p38-a je možné naklonovať a príslušný proteín pripraviť rekombinantnými technikami a stanoviť jeho aktivitu, vrátane určenia schopnosti ľubovoľne vybranej zlúčeniny interferovať s touto aktivitou. Charakteristické znaky molekuly sú presne definované. Polohy, ktoré sú obsadené „neinterferujúcimi substituentmi“, môžu byť substituované klasickými organickými skupinami. Je irelevantné vzhľadom k predloženému vynálezu testovať vonkajšie limity takých substitúcií. Medzi charakteristické znaky zlúčenín patria tie, ktoré sú podrobnejšie opísané v predloženom vynáleze. Navyše Ľ a L² sú opísané v predloženom vynáleze ako spojovacie členy. Charakter takých spojovacích členov je menej dôležitý, pretože sú len spojovacím článkom. Typické spojovacie členy zahrnujú alkylénovú skupinu, tzn. (CH₂)_n-R; alkenylénovú skupinu, alkylénovú časť, ktorá obsahuje dvojitú väzbu, vrátane dvojitej väzby na jednom konci. Ďalšie vhodné spojovacie členy zahrnujú napr. substituované alkylénové alebo alkenylénové, karbonylové skupiny, apod. Termín „hydrokarbylový zvyšok“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zvyšok, ktorý obsahuje len atóm uhlíka a vodíka. Zvyšok môže byť alifatický alebo aromatický, nerozvetvený, cyklický, rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený. Avšak hydrokarbylový zvyšok, pokiaľ je v tom zmysle uvedený, môže tiež obsahovať heteroatómy nad a pod uhlíkmi a vodíkmi členov substituovaného zvyšku. Takže, pokiaľ je špecificky uvedený v zmysle obsahu týchto heteroatómov, môže tiež hydrokarbylový zvyšok obsahovať karbonylové, amino a hydroxylové skupiny, apod. alebo obsahuje heteroatómy v rámci „hlavného reťazca“ hydrokarbylového zvyšku.

Termín „anorganický zvyšok“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zvyšok, ktorý neobsahuje atóm uhlíka. Príklady zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, halogén, hydroxy skupinu, NO₂ alebo NH₂.

Termín „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a „alkinylová skupina“ zahrnuje nerozvetvený a rozvetvený reťazec a cyklické monovalentné substituenty. Príklady zahrnujú metyl, etyl, izobutyl, cyklohexyl, cyklopentyletyl, 2-propenyl, 3-butynyl, apod. Typicky alkylové, alkenylové a alkinylové substituenty zahrnujú 1-10C (alkylovú skupinu) alebo 2-10C (alkenylovú alebo alkinylovú skupinu). Výhodne obsahujú 1-6C (alkylovú skupinu) alebo 2-6C (alkenylovú alebo alkinylovú skupinu). Heteroalkylová, heteroalkenylová a heteroalkinylová skupina sú podobne definované, ale môžu obsahovať 1-2 heteroatómy O, S alebo N alebo ich kombinácie v rámci zvyšku hlavného reťazca.

Termín „acylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje definície alkylovej, alkenylovej, alkinylovej skupiny a príbuzné heteroformy, ktoré sú spojené s ďalšími zvyškami cez karbonylovú skupinu.

Termín „aromatická“ časť, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na monocyklickú alebo kondenzovanú bicyklickú časť, napr. fenyl alebo naftyl. Termín „heteroaromatická“ časť, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, S a N. Začlenenie heteroatómu dovoľuje zahrnúť tiež 5členné kruhy, ako aj 6-členné. Teda typické aromatické systémy zahrnujú pyridyl, pyrimidyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, izochinolyl, chinolyl, benzotiazolyl, benzofuranyl, tienyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl apod. Akýkoľvek monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický kruhový systém, ktorý má podstatné znaky aromatický z hľadiska distribúcie elektrónov v celom kruhovom systéme je tiež zahrnutý do tejto definície. Typicky obsahuje kruhový systém 5-12 atómov kruhu.

Podobne, termíny „arylalkylová skupina“ a „heteroalkylová skupina“, ako sú používané v predloženom vynáleze, sa vzťahujú na aromatické a heteroaromatické systémy, ktoré sú spojené s ďalším zvyškom cez uhlíkové reťazce, vrátane substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených alebo nenasýtených, uhlíkových reťazcov, typicky 1-6C. Tieto uhlíkové reťazce môžu tiež zahrnovať karbonylovú skupinu, a tým vytvárať acylovú časť.

Pokiaľ majú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) jedno alebo viac chirálnych centier, zahrnuje predložený vynález opticky čisté formy, ako aj zmesi stereoizomérov alebo enantiomérov vzhľadom k časti zlúčeniny medzi atómom Ar viazaným na L² a kruhom a, Ľ a L² sú spojovacie členy, ktoré odďaľujú substituent Ar od kruhu a o vzdialenosť 4,5-24Á, výhodne 6-20Á, výhodnejšie 7,5-1 OÁ. Vzdialenosť je meraná od centra kruhu a k atómu Ar, ku ktorému je spojovací člen L² pripojený. Typické, ale nie limitujúce, uskutočnenia L¹ a L² sú CO a jeho izostéry alebo prípadne substituované izostéry alebo formy s predĺženým reťazcom. Predovšetkým L² môže byť alkylénová alebo alkenylénová skupina prípadne substituovaná neinterferujúcimi substituentmi alebo L¹ či L² môžu byť alebo môžu zahrnovať heteroatóm, napr. N, S alebo O. Tieto substituenty zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, časť vybranú zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, acylovej, aroylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, heteroalkenylovej, heteroalkinylovej, heteroalkylarylovej, NH-aroylovej skupiny, halogénu, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, alkylOOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si a NO₂, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy a dva substituenty na skupine L² môžu byť spojené za vzniku nearomatického nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý zahrnuje 0-3 heteroatómy, ktoré sú O, S a/alebo N, a ktoré obsahujú 3 až 8 členov alebo uvedené dva substituenty môžu byť spojené za vzniku karbonylovej časti alebo oxímu, oxíméteru, oxímesteru alebo ketalu uvedenej karbonylovej časti.

Izostéry CO a CH₂ skupín zahrnujú SO, SO₂ alebo CHOH. Skupiny CO a CH₂ sú preferované. Teda L² je substituovaný 0-2 substituentmi. Tam, kde je to vhodné, dva prípadné substituenty na skupine L² môžu byť spojené za vzniku nearomatického nasýteného alebo nenasýteného hydrokarbylového kruhu, ktorý zahrnuje 0-3 heteroatómy, napr. O, S a/alebo N, a ktoré obsahujú 3 až 8 členov. Dva prípadné substituenty na skupine L² môžu byť spojené za vzniku karbonylovej časti, ktorá môže byť následne konvertovaná na oxím, oxíméter, oxímester alebo ketal. Ar je arylová, heteroarylová skupina, vrátane 6-5 kondenzovanej heteroarylovej skupiny, cykloalifatickej alebo cykloheteroalifatickej skupiny, ktorá môže byť prípadne substituovaná. Ar je výhodne prípadne substituovaný fenyl. Každý substituent na skupine Ar je nezávisle hydrokarbylový zvyšok (1-20C) obsahujúci 0-5 heteroatómov vybraných z O, S alebo N alebo je anorganický zvyšok. Výhodné substituenty zahrnujú tie, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, acylovej, aroylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, heteroalkenylovej, heteroalkinylovej, heteroalkylarylovej, NH-aroylovej skupiny, halogén, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, alkyl-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Sí a NO₂, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy a dva z uvedených prípadných substituentov na priľahlých polohách môžu byť spojené za vzniku kondenzovaného, prípadne substituovaného aromatického alebo nearomatického, nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý obsahuje 3 až 8 členov. Výhodnejšie substituenty zahrnujú halogén, alkylovú skupinu (1-4C) a výhodnejšie, fluór, chlór a metyl. Tieto substituenty môžu byť obsiahnuté vo všetkých možných polohách arylového kruhu skupiny Ar, výhodne do 1-2 polôh, najvýhodnejšie do jednej polohy. Tieto substituenty môžu byť prípadne substituované substituentmi, ktoré sú podobné skupinám uvedeným v predloženom vynáleze. Samozrejme, že niektoré substituenty, napr. halogén, nemôžu byť ďalej substituované, ako je odborníkom v odbore známe.

Dva substituenty na skupine Ar môžu byť spojené za vzniku kondenzovaného, prípadne substituovaného aromatického alebo nearomatického, nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý obsahuje 3-8 členov.

Medzi skupinami L¹ a L² je piperidínová časť kruhu majúca nasledujúci všeobecný vzorec

Z¹ je CR⁵ alebo N, pričom substituent R⁵ je atóm vodíka alebo neinterferujúci substituent. Každý z indexov 1 a k nadobúda hodnoty 0-2, kde súčet indexov 1 a k je 0-3. Neinterferujúce substituenty R⁵ zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, halogén, alkylovú, alkoxy, arylovú, arylalkylovú, aryloxy, heteroarylovú, acylovú, karboxy alebo hydroxy skupinu. Výhodne je substituent R⁵ atóm vodíka, alkylová skupina, OR, NR2, SR alebo halogén, kde substituent R je atóm vodíka alebo alkylová skupina. Navyše substituent R⁵môže byť spojený so substituentom R⁴ za vzniku prípadne substituovaného nearomatického nasýteného alebo nenasýteného hydrokarbylového kruhu, ktorý obsahuje 3-8 členov a 0-3 heteroatómy, napr. O, N a/alebo S. Výhodné uskutočnenia zahrnujú zlúčeniny, v ktorých Z¹ je CH alebo N, a tie, v ktorých oba indexy 1 a k sú 1.

Substituent R⁴ reprezentuje neinterferujúci substituent, napr. hydrokarbylový zvyšok (1-20C) obsahujúci 0-5 heteroatómov vybraných zo skupiny O, S a N. Výhodne substituent R⁴ je alkylová, alkoxy, arylová, arylalkylová, aryloxy, heteroalkylová, heteroarylová, heteroarylalkylová skupina, RCO, =0, acylová skupina, halogén, CN, OR, NRCOR, NR, kde substituent R je atóm vodíka, alkylová (výhodne 1-4C), arylová skupina alebo ich heteroformy. Každý príslušný substituent je sám o sebe nesubstituovaný alebo substituovaný 1-3 substituentmi. Substituenty sú výhodne nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, acylovej, aroylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, heteroalkenylovej, heteroalkinylovej, heteroalkylarylovej, NH-aroylovej skupiny, halogénu, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alkyl-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO2NR2, CN, CF3, R3S1 a NO2, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy a dva zo substituentov R⁴ na priľahlých polohách môžu byť spojené za vzniku kondenzovaného, prípadne substituovaného aromatického alebo nearomatického, nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý obsahuje 3 až 8 členov alebo substituent R⁴ je =0, oxím, oxíméteru, oxímester alebo jeho ketal. Substituent R⁴ sa môže na kruhu vyskytovať m-krát; index m nadobúda hodnoty 0-4. Výhodné uskutočnenia substituentu R⁴ zahrnujú alkylovú skupinu (1-4C), predovšetkým dva alkylové substituenty a karbonyl. Najvýhodnejšie substituenty R⁴ zahrnujú dve metylové skupiny v polohách 2 a 5 alebo 3 a 6 piperidinylového alebo piperazinylového kruhu alebo =0 výhodne v polohe 5 kruhu. Substituované formy môžu byť chirálne a izolované enantioméry môžu byť preferované.

Substituent R³ tiež reprezentuje neinterferujúci substituent. Tieto substituenty zahrnujú hydrokarbylové zvyšky (1-6C) obsahujúce 0-2 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, S a/alebo N a anorganické zvyšky. Index n nadobúda hodnoty 0-3, výhodne 0 alebo 1. Výhodne sú substituenty R³ nezávisle halogén, alkylová, heteroalkylová skupina, OCOR, OR, NRCOR, SR alebo NR₂, kde substituent R je atóm vodíka, alkylová, arylová skupina alebo ich heteroformy. Výhodnejšie sú substituenty R³ vybrané z alkylovej a alkoxy skupiny alebo halogénu a najvýhodnejšie metoxy skupiny, metylu a chlóru. Najvýhodnejšie nadobúda index n hodnoty 0 a kruh a je nesubstituovaný, okrem skupiny L , alebo index n je 1 a substituent R je halogén alebo metoxy skupina.

V kruhu označenom ako β môže byť Z³ NR⁷ alebo 0-, tzn. zlúčeniny môžu byť podobné indolu alebo benzofuránu. Pokiaľ C³ je NR⁷, zahrnujú výhodné uskutočnenia substituentu R⁷ atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, acylovú, aroylovú, heteroarylovú, heteroalkylovú, heteroalkenylovú, heteroalkinylovú, heteroalkylarylovú skupinu alebo je SOR, SO2R, RCO, COOR, alkyl-COR, SO3R, C0NR2, SO2NR2, CN, CF3, NR2, OR, alkyl-SR, alkyl-SOR, alkyl-SO2R, alkyl-OCOR, alkyl-COOR, alkyl-CN, alkyl-CONR2, alebo R3Si, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy. Výhodnejšie je substituent R⁷ atóm vodíka alebo alkylová skupina (1-4C), výhodne metyl, alebo je acylová skupina (1-4C) alebo je COOR, kde substituent R je atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy. Substituent R⁷ je tiež výhodne substituovaný alkylovou skupinou, kde výhodné substituenty vytvárajú éterové väzby alebo obsahujú časti sulfínových alebo sulfónových kyselín. Ďalšie výhodné substituenty zahrnujú alkylové substituenty substituované sulfhydrylom. Ďalšie výhodné substituenty zahrnujú C0NR2, kde substituent R je definovaný vyššie. Je preferované, aby uvedená bodkovaná čiara reprezentovala dvojitú väzbu, avšak zlúčeniny, ktoré obsahujú nasýtený kruh β sú tiež zahrnuté do rozsahu vynálezu. Výhodne povinný n

substituent CA alebo CR A je v polohe 3; nehľadiac na to, ktorú polohu tento substituent obsadzuje, ďalšia poloha je CR¹, CR*2, NR⁶ alebo N. CR¹ je výhodné. Výhodne uskutočnenia substituentu R¹ zahrnujú atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, acylovú, aroylovú, heteroarylovú, heteroalkylovú, heteroalkenylovú, heteroalkinylovú, heteroalkylarylovú, NH-aroylovú skupinu, halogén, OR, NR2, SR, SOR, SO₂R,

OCOR, NRCOR, NRCONRz, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, alkyl-OOR, SO₃R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF₃, R3S1 a NO₂, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy a dva zo substituentov R¹ môžu byť spojené za vzniku kondenzovaného, prípadne substituovaného aromatického alebo nearomatického, nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý obsahuje 3 až 8 členov. Najvýhodnejšie je substituent R¹ atóm vodíka, alkylová skupina, napr. metyl, najvýhodnejšie, kruh označený ako a obsahuje dvojitú väzbu a CR¹ je CH alebo C-alkylová skupina. Ďalšie výhodnejšie formy substituentu R¹zahrnujú atóm vodíka, alkylovú, acylovú, arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú, heteroalkylovú, skupinu, halogén, OR, NR₂, SR, NRCOR, RCO, COOR, alkylOOR a CN, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy.

Zatiaľ čo poloha nie je obsadená skupinou CA, je výhodné, aby zahrnovala CR¹, poloha môže byť tiež N alebo NR⁶. Zatiaľ čo NR⁶ je menej preferovaná (ako v prípade kruhu označeného β by mohla byť nasýtená), pokiaľ NR⁶ je prítomná, výhodné uskutočnenia substituentu R⁶ zahrnujú atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, acylovú, aroylovú, heteroarylovú, heteroalkylovú, heteroalkenylovú, heteroalkinylovú, heteroalkylarylovú skupinu alebo sú SOR, SO2R, RCO, COOR, alkyl-OOR, SO3R, CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF3 alebo R3S1, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy.

Výhodne skupina CR⁸A alebo CA obsadzuje polohu 3 a výhodne Z²v tejto polohe je CA. Avšak pokiaľ kruh β je nasýtený a substituent R⁸ je prítomný, zahrnujú výhodné uskutočnenia substituentu R⁸ atóm vodíka, halogén, alkylovú a alkenylovú skupinu, apod. Výhodne je substituent R relatívne malý substituent zodpovedajúci napr. atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupine (1-4C).

A je -Wj-COXjY, kde Y je COR₂ alebo jeho izostér, a substituent R² je neinterferujúci substituent. Každé W a X je medzerník a môže byť napr. prípadne substituovaný alkylovou, alkenylovou alebo alkinylovou skupinou, každý index i a j nadobúda hodnoty 0 alebo 1. Výhodne W a X sú nesubstituované a index j nadobúda hodnotu 0 tak, aby dve karbonylové skupiny spolu susedili. Výhodne je tiež index i 0 tak, aby dve karbonylové skupiny boli priliehajúce. Výhodne tiež index i nadobúda hodnotu 0 tak, aby proximálna CO bola priliehajúca ku kruhu. Avšak zlúčeniny, v ktorých je proximálna CO oddelená od kruhu, môžu byť ľahko pripravené selektívnou redukciou kruhu pôvodne substituovaného glyoxalom. Vo väčšine výhodných uskutočnení podľa predloženého vynálezu je kruhový systém α/β indol obsahujúci CA v polohe 3- a A je COCR². Neinterferujúci substituent reprezentovaný substituentom R², pokiaľ substituent R² je iný než atóm vodíka, je hydrokarbylový zvyšok (1-20C) obsahujúci 0-5 heteroatómov vybraných z O, S a/alebo N alebo je anorganický zvyšok. Výhodné sú uskutočnenia, kde substituent R je atóm vodíka alebo nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej alebo heteroarylalkylovej skupiny, každá prípadne substituovaná halogénom, alkylovou, heteroalkylovou skupinou, SR, NR2, OR, OCOR, NRCOR, NRCONRj, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR alebo R3S1, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich formy obsahujúci heteroatóm, alebo substituent R² je OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR₂ alebo NRSO₂NR₂, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich formy obsahujúce heteroatóm, a dva substituenty R pripojené na rovnaký atóm môžu vytvoriť 3-8 členný kruh a uvedený kruh môže byť ďalej substituovaný alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroalkylovou, heteroarylovou alebo heteroarylalkylovou skupinou, pričom každá je prípadne substituovaná halogénom, SR, NR2, OR, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2 alebo R₃Si, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich formy obsahujúce heteroatóm, a dva substituenty R pripojené na rovnaký atóm môžu vytvoriť 3-8 členný kruh prípadne substituovaný, ako je uvedené vyššie.

Ďalšie výhodné uskutočnenia substituentu R² sú atóm vodíka, heteroarylalkylová skupina, -NR2, heteroarylová skupina, -COOR, -NHRNR2, heteroaryl-COOR, heteroaryloxy skupina, -OR, heteroaryl-NR2, -NROR a alkylová skupina. Najvýhodnejšie je substituent R² izopropylpiperazinyl, metylpiperazinyl, dimetylamín, piperazinyl, izobutylkarboxylát, oxykarbonyletyl, morfolinyl, aminoetyldimetylamín, izobutylkarboxylátpiperazinyl, oxypiperazinyl, etylkarboxylát-piperazinyl, metoxy, etoxy, hydroxy, metyl, amín, aminoetylpyrolidinyl, aminopropandiol, piperidinyl, pyrolidinyl-piperidinyl, alebo metylpiperidinyl.

Izostéry COR² reprezentované Y sú definované nasledujúcim spôsobom.

Izostéry majú premenlivú lipofilitu a môžu prispievať ku zvýšenej metabolickej stabilite. Takže Y, ako je uvedené, môže byť nahradené izostérmi z tabuľky 1.

Nahraditeľné kyslými izostérmi

	’abuľka 1 - Kyslé izostéry
Názvy skupín	Chemické štruktúry	Substitučné skupiny (SG)
tetrazol	H L/» v__M N ^w	n/a
1,2,3-triazol	l/-n SG	H; SCH₃; COCH₃; Br; SOCH₃; SO₂CH₃; NO₂; CF₃; CN; COOMe
1,2,4- triazol	Ka SG	H; SCH₃; COCH₃; Br; SOCH₃; SO₂CH₃; NO₂
imidazol	i HJ N---	H; SCH₃; COCH₃; Br; SOCH₃; SO₂CH₃; NO₂

Teda izostéry zahrnujú tetrazol, 1,2,3- triazol, 1,2,4- triazol a imidazol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu byť nahradené vo forme svojich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vrátane solí anorganických kyselín, napr. kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková alebo fosforečná, alebo solí organických kyselín, napr. octová, vinná, sukcínová, benzoová, salicylová, apod. Pokiaľ je na zlúčenine všeobecného vzorca (1) prítomná karboxylová časť, môže byť zlúčenina nahradená ako soľ s farmaceutický prijateľným katiónom.

Syntéza zlúčenín podľa vynálezu

Nasledujúca reakčná schéma ilustruje konverziu 4-benzylpiperidinylindol-5-karboxamidu na glyoxylovú kyselinu zlúčenín podľa predloženého vynálezu a ich deriváty.

ci

X = OCH j. Cl. CH j ; Y H. Halogén atďľ NR.R₂ = NHj. NH-Alkylovä. NH-Arylová.

N-Dialkylová skupina

Všeobecne môže byť 4-benzylpiperidinylkarbonyl v polohe 5 vyjadrený nasledujúcim vzorcom

a substituent glyoxalového typu v polohe 3 môže byť všeobecne vyjadrený vzorcom WjCOXjY.

Podobne uskutočnenia, v ktorých má časť indolového typu nasledujúci vzorec

môžu byť v týchto schémach používané. Spôsoby syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú z všeobecného hľadiska známe.

Nasledujúce všeobecné schémy ukazujú tieto spôsoby.

Schéma 1

Ako je uvedené v schéme 1, môžu byť substituované estery aminobenzoových kyselín, napr. zlúčenina I, podrobené reakcii s činidlami, napr. tiometylacetaldehyddimetylacetalom a A-chlórsukcínamidom v metylénchloride pri nízkych teplotách a následne podrobené reakcii s bázou, napr. trietylamínom pri refluxe v metylénchloride, dichlóretáne alebo chloroforme, za vzniku indolov II, schéma 1. Reakciou s činidlami, napr. Raneyovým niklom v príslušnom rozpúšťadle, napr. etanole, metanole alebo izopropanole, vznikne zodpovedajúci ester karboxylových kyselín indolov, ktorý po hydrolýze za bázických podmienok poskytne požadovanú substituovanú karboxylovú kyselinu indolov.

Schéma 2 ^R,°-í (R³)n

XCHACH(OR⁵)₂

NH, (R³)n

- f S

OR⁵ ,OR

⁰ III

IV

Alebo môžu byť substituované estery aminobenzoových kyselín I, ako je uvedené v schéme 2, konvertované na ketaly IV pomocou príslušného aldehydu za podmienok redukčnej alkylácie s činidlami, napr. triacetoxyborohydridom sodným v kyseline octovej za prítomnosti síranu sodného. Amíny môžu byť podrobené reakcii s Lewisovými kyselinami, napr. chlorid hlinitý, chlorid titaničitý, BFj-éterát v dichlórmetáne alebo dichlóretáne, pod refluxom za vzniku zodpovedajúcich substituovaných metylesterov indolov s príslušnými substitúciami.

Schéma 3 (R³)n

Ô

O cyklizácia “Cu

Ako je uvedené v schéme 3, mohol by ďalší spôsob zahrnovať reakciu substituovaných esterov aminobenzoových kyselín I s jódom a jodistanom sodným v príslušnom rozpúšťadle, napr. dimetylformamide, za vzniku zodpovedajúcich jódanilínov V, ktoré by mohli byť kopulované s acetylénom, napr. trimetylsilylacetylénom alebo etyletynyléterom za prítomnosti príslušných katalyzátorov, napr. paládia alebo medi a bázy, napr. trietylamínu, za vzniku produktu s kopulovaným silylom, napr. zlúčenina VI. Následná cyklizácia v rozpúšťadle, napr. dimetylformamide a v prítomnosti katalyzátora, napr. jodid meďnatý, by mohla poskytnúť príslušne substituované indoly VII.

Schéma 4

O ^a) Ar-^_L2.P(OR)₂

b) redukcia (Rx)^m

IX

Ako je uvedené v schéme 4, môže byť syntéza požadovaných piperidínov dosiahnutá reakciou príslušného piperidónu, napr. zlúčenina VIII, so substituovanými estermi benzylfosfonátov za prítomnosti bázy, napr. hydridu sodného, za vzniku alkénov, ktoré môžu byť redukované na zodpovedajúce substituované 4-benzylpiperidíny, napr. zlúčenina IX. Hydrogenácie sú typicky uskutočnené za prítomnosti katalytických kovov v rozpúšťadlách, napr. metanole, etanole a etylacetáte.

Schéma 5

Ako je uvedené v schéme 5, mohol by alternatívny spôsob zahrnovať izonipekotoylchloridy, napr. zlúčenina X, ktoré môžu byť používané na acyláciu príslušných substituovaných benzénov (ArH) za prítomnosti Lewisových kyselín, napr. chlorid hlinitý, za vzniku ketónov XI. Ďalšie modifikácie karbonylovej časti XI všeobecne známymi spôsobmi a postupmi môžu viesť k požadovaným zlúčeninám XII.

r^NH ,2^N^\^J ^L (R<)m

XIV <^NH ak,₂n^\^{J chirálna} ^L (R₄)m

XV

Schéma 6

NH

HN^\J (R«)m XIII

ArL²X

Aľs vínna kyselina

Ako je uvedené v schéme 6, môžu byť substituované piperazíny podrobené reakcii s rôznymi a vhodnými ArL²X za prítomnosti alebo absencie bázy alebo iných katalytických činidiel za vzniku substituovaných piperazínov XV, ktoré môžu byť ďalej delené na jednotlivé chirálne komponenty pomocou chirálnych agens, napr. kyselina vínna, za vzniku ktorýchkoľvek enantiomérov substituovaných piperazínov XV.

Schéma 7

(RJm xvui

Ako je uvedené v schéme 7, môžu byť zlúčeniny III podrobené reakcii s halogenidmi, chloridmi kyselín a inými elektrofilmi (BX), ktoré obsahujú rôznorodé substituenty, za prítomnosti bázy, napr. hydridu sodného, v rôznych rozpúšťadlách za vzniku zlúčenín typu XVI, ktoré môžu byť konvertované na zodpovedajúce kyseliny XVII reakciou s príslušnými činidlami, napr. vodnou bázou. Kyseliny sú potom kopulované na substituované amíny IX, XII alebo XV kondenzačným činidlom, napr. EDAOHCl v rôznych rozpúšťadlách, vrátane metylénchloridu, dimetylformamidu, za vzniku zlúčenín XVIII.

Schéma 8

Ako je uvedené v schéme 8, môžu byť zlúčeniny XVIII najprv podrobené reakcii s chloridmi kyselín, napr. oxalylchloridom, v metylénchloride za bezvodých podmienok a následne podrobené reakciám s rôznymi nukleofilmi WH za vzniku zlúčenín typu XIX.

Schéma 9

XXIV

Ako je uvedené v schéme 9, môžu byť zlúčeniny typu XXIV syntetizované z príslušne substituovaných benzofuránov typu XX a ich kopuláciou s amínmi IX, XII alebo XV za prítomnosti relevantných kondenzačných činidiel za vzniku zlúčenín XXI. Následná acylácia na zlúčeniny XXII môže byť uskutočnená acylačnými agens, napr. anhydridom kyseliny octovej, za prítomnosti katalyzátorov, napr. Fe³⁺. Oxidácia acetylovej časti zlúčeniny XXII na glyoxalovú kyselinu v časti zlúčeniny XXIII môže byť uskutočnená oxidačnými činidlami, napr. oxidom seleničitým (F. Da Settimo et al., Eur. J. Med. Chem. (1996), 31, 951-956; M. C. Cook, et al. (1975) Br patent 1, 399, 089; E. Campaigne et al., J. Med. Chem. (1965), 136-137). A nakoniec kopulácia kyseliny s príslušným nukleofilom vo WH môže byť uskutočnená akýmkoľvek kondenzačným činidlom v akomkoľvek rozpúšťadle za vzniku zlúčenín typu XXIV.

Testy inhibície p38-a

U každého z testov uvedených nižšie koreluje produkcia TNF-a s aktivitou p38 kinázy-a.

A. Testy inhibície p38 kinázy s čistou ľudskou krvou

Od zdravých mužských dobrovoľníkov bola odobraná venózna krv do heparinizovanej injekčnej striekačky a bola používaná v rozmedzí 2 hodín odberu. Testované zlúčeniny boli rozpustené v 100% DMSO a 1 μΐ alikvotného podielu koncentrácie liečiva v rozmedzí od 0 do 1 mM bol dávkovaný do štvorice rovnakých jamiek miktrotitračnej doštičky s 24 jamkami (Nunclon Delta SI, Applied Scientific, So. San Francisco, CA). Čistá krv bola pridaná v objeme 1 ml na jamku a zmes bola inkubovaná počas 15 minút za konštantného trepania (Titer Plate Shaker, Lab-Line Instruments, Inc., Melrose Park, IL) vo vlhkej atmosfére 5% CO₂ pri teplote 37°C. Čistá krv bola kultivovaná buď nezriedená alebo v konečnom zriedení 1:10 s RPMI 1640 (Gibcko 31800 + NaHCCb, Life Technologies, Rockville, MD and Scios, Inc., Sunnyvale, C A). Na konci inkubácie bolo do každej jamky pridaných 10 μΐ LPS (E.coli 0111:B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), takže výsledná koncentrácia bola 1 alebo 0,1 μΙ/ml pre nezriedenú alebo 1:10 pre zriedenú čistú krv. V inkubácii sa pokračovalo počas ďalších 2 hodín. Reakcia bola zastavená umiestnením miktrotitračných doštičiek do ľadového kúpeľa a plazma alebo bezbunkové supernatanty boli spojené centrifugáciou pri 3000 otáčkach počas 10 minút pri teplote 4°C. Vzorky plazmy boli skladované pri teplote -80°C, dokiaľ neboli používané na stanovenie hladín TNF-α metódou ELISA podľa pokynov dodaných s kitom Quantikine Human TNF-α assay (R&D Systems, Minneapolis, MN).

Hodnoty IC50 boli vypočítané z koncentrácie inhibítora, ktorý spôsoboval 50% zníženie v porovnaní s kontrolou.

B. Testy inhibície p38 kinázy s obohatenými jednojadrovými bunkami

V nižšie uvedenom pretokole na skúšky s obohatenými jednojadrovými bunkami boli používané ľudské periférne jednojadrové krvinky konzervované hlbokým zmrazením (HPBMCs) (Clonetics Corp.), ktoré boli premývané a resuspendované v horúcej zmesi bunkového rastového média. Resuspendované bunky potom boli počítané a naočkované v počte 1 x 10⁶ buniek na jamku v miktrotitračnej doštičke s 24 jamkami. Doštičky potom boli umiestnené do inkubátora na 1 hodinu, aby sa v každej jamke usadili bunky. Potom bolo médium odsaté a do každej jamky mikrotitračnej doštičky bolo pridané nové médium obsahujúce 100 ng/ml cytokínového stimulačného faktora lipopolysacharidu (LPS) a testované zlúčeniny. To znamená, že každá jamka obsahovala HPBMCs, LPS a testovanú zlúčeninu. Bunky potom boli inkubované počas 2 hodín a množstvo faktora alfa cytokínovej nádorovej nekrózy (TNF-α) bolo merané metódou ELISA. Jeden taký kit na stanovenie hladín TNF-α metódou ELISA je komerčne dostupný u R&D Systems. Množstvo produkcie TNF-α HPBMC v každej jamke potom bolo porovnané s kontrolnými jamkami na určenie, či testovaná zlúčenina má inhibičné účinky na produkciu cytokínu.

LPS indukovaná syntéza cytokínu v HPBMCs

HPBMC konzervované hlbokým zmrazením (cat#CC-2702 Clonetics Corp)

LGM-3 média (cat#CC-3212 Clonetics Corp)

LPS stock 10 g/ml (Cat. No. L 2630 serotype 0111: B4 Sigma)

Human TNF-ELISA (R&D Systems)

DNase I (10 mg/ml stock)

Príprava buniek

Médium LGM-3 ohriate na teplotu 37°C.

1 zásobného roztoku DNase I pridaného do 10 ml média.

Bunky sa rýchlo roztopili a dispergovali vo vyššie uvedenom médiu.

Centrifugácia 200xg x 10 min pri izbovej teplote.

Peletácia v 10ml sterilného PBS.

Centrifugácia 200xg x 10 min pri izbovej teplote.

Resuspendácia peliet v 10 ml LGM-3 a zriedenie na 50 ml pomocou LGM-3.

Spočítanie buniek.

Upravenie na lxlO⁶ buniek na jamku.

Dávkovanie na množstvo 1 ml na jamku na doštičke s 24 jamkami.

Umiestnenie doštičiek do inkubátora na dobu 1 hodiny.

Príprava inkubačného média

LGM-3 obsahujúci 100 ng/ml LPS (napr. 50ml média + 0,5ml zásobného roztoku LPS)

Alikvotné rozdelenie na 2 ml alikvotné podiely a pridanie lOOOx zriedeného inhibítora.

Inkubácia

Po nadávkovaní doštičiek bolo médium odsaté a prevrstvené 1 ml relevantného inkubačného média. Doštičky boli opäť vložené do inkubátora na 2 alebo 24 hodín. Po inkubácii boli supernatanty odstránené, aby bolo možné značiť banky a uskutočniť ihneď test TNF (alebo iný) metódou ELISA alebo zmraziť na následné použitie.

Hodnoty IC50 boli vypočítané z koncentrácií inhibítora, ktorý spôsoboval 50% zníženie v porovnaní s kontrolou.

Spôsoby podania a použitia

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú medzi inými indikáciami účinné pri ošetrení stavov spojených so zápalom. Teda zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú používané pri výrobe liečebných prípravkov na profylaktické alebo terapeutické ošetrenie cicavcov, vrátane ľudí, čo sa týka stavov charakterizovaných nadmernou produkciou cytokínov a/alebo neprimeranej alebo neregulovateľnej aktivity cytokínu na takých bunkách ako sú kardiomyocyty, kardiofibroblasty a makrofágy.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú produkciu cytokínov, napr. TNF, IL-1, IL-6 a IL-8, cytokínov, ktoré sú dôležité protizápalové komponenty pri mnohých rôznych ochoreniach a syndrómoch. Teda inhibícia týchto cytokínov prospieva pri kontrole a zmiernení mnohých ochorení. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tu uvedené ako inhibítory členov rodiny MAP kinázy niekedy nazývanej p38 MAPK (alebo p38), CSBP alebo SAPK-2. Bolo preukázané, že inhibícia tohto proteínu doprevádza exacerbáciu ochorení pri odpovediach na stres spôsobený napr. ošetrením lipopolysacharidmi alebo cytokínmi, napr. TNF a IL-1. Preto inhibícia aktivity p38 slúži ako predikcia schopnosti liečivého prípravku poskytnúť prospešné účinky pri ošetrení ochorení, napr. Alzheimerovej choroby, ochorenia koronárnych tepien, kongestívneho srdcového zlyhania, kardiomyopatie, myokarditídy, vaskulitídy, restenózy, napr. vyskytujúcej sa po koronárnej angioplastike, ateroskleróze, IBD, reumatickej artritíde, reumatickej spondylitíde, osteoartritíde, dnovej artritíde a iných artritických stavoch, roztrúsenej skleróze, syndróme akútnej respiračnej tiesne (ARDS), astme, chronickom obstruktívnom pulmonárnom ochorení (COPD), silikóze, pulmonárnej sarkóze, sepse, septickom šoku, endotoxickom šoku, sepse spôsobenej gramnegatívnymi baktériami, syndróme toxického šoku, srdečnom a mozgovom zlyhaní (mŕtvici), ktoré sú charakterizované ischémiou a poškodením reperfúzie, chirurgických zákrokoch, napr. transplantácii a odhojením štepu, kardiopulmonárnom bypasse, štepu pre bypass koronárnej artérie, poškodením CNS, vrátane otvoreného a zavretého úrazu hlavy, očná zápalová choroba, napr. konjunktivitída a uveitída, akútne renálne zlyhanie, glomerulonefritída, zápalové črevné ochorenie, napr. Crohnova choroba alebo ulceratívna kolitída, reakcia hostiteľa na štep, ochorenie resorpcie kostí ako osteoporóza, diabetes typu II, pyréza, psoriáza, kachexia, vírusové ochorenia, napr. spôsobené HIV, CMV a Herpes a cerebrálna malária.

V rozmedzí niekoľkých posledných rokov bolo zistené, že p38 zahrnuje skupinu MAP kináz označených ρ38-α, ρ38-β, ρ38-γ a ρ38-δ. Jiang, Y., et al., J. Biol. Chem. (1996) 271:17920-17926 publikoval opis ρ38-β ako proteínu s 372 aminokyselinami úzko súvisiacimi s p38-a. Pri porovnaní aktivity p38-a s ρ38-β autori tvrdia, že zatiaľ čo sú obe aktivované protizápalovými cytokínmi a environmentálnym stresom, je ρ38-β prednostne aktivovaná MAP kinázou kinázou⁶ (MKK6) a prednostne aktivovaný transkripčný faktor 2, teda predpokladajú, že rozdielny mechanizmus pôsobenia môže súvisieť s týmito formami.

Kumar, S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235: 533-538 a Stein, B., et al., J Biol Chem (1997) 272: 19509-19517 publikoval druhú izoformu ρ38-β, ρ38-β2, obsahujúcu 364 aminokyselín so 73% zhodnosťou s p38-a. Všetky tieto publikácie uvádzajú dôkaz o tom, že ρ38-β je aktivovaný protizápalovými cytokínmi a environmentálnym stresom, aj keď to vyzerá, že druhá publikovaná izoforma ρ38-β, ρ38-β2, sa prednostne exprimuje v CNS, srdci a kostrových svaloch v porovnaní s všadeprítomnou tkanivovou expresiou p38-a. Okrem toho bolo zistené, že aktivovaný transkripčný faktor-2 (ATF-2) je lepší substrát pre ρ38-β2 než pre p38-a, teda sa predpokladá, že oddelený mechanizmus účinku môže súvisieť s týmito formami. Fyziologická úloha p38βΐ bola preberaná v posledných dvoch publikáciách, odkedy nemôže byť zistená v ľudskom tkanive a nevykazuje výraznú aktivitu kinázy so substrátmi p38-a.

Identifikácia ρ38-γ bola publikovaná v Li, Z., et al., Biochem Biophys Res Comm (1996) 228: 334-340 a ρ38-β v Wang, X., et al., J Biol Chem (1997) 272: 23668 - 23674 a v Kumar, S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235: 533-538. Z údajov vyplýva, že tieto dve izoformy p38 (γ a δ) reprezentujú výnimočnú podskupinu rodiny MAPK majúcu spoločný základ vo svojich znakoch tkanivovej expresie, utilizácie substrátu, odpovediach na priamu a nepriamu stimuláciu a susceptibilitu na inhibítory kináz.

Pokiaľ ide o spätné reakcie na liečivá zamerané na rodinu p38 boli publikované rôzne výsledky medzi p38-a a buď údajnou ρ38-β 1 alebo ρ38-β2 alebo oboma, viď Jiang, Kumar a Stein citovaný vyššie, ako aj Eyers, P. A., et al., Chem and Biol (1995) 5: 321-328. Ďalšia štúdia publikovaná v Wang, Y., et al., J biol Chem (1998) 273: 2161-2168 predpokladá dôležitosť týchto rozdielnych účinkov. Ako bolo publikované Wangom, množstvo stimulácií, napr. infarkt myokardu, hypertenzia, valvulárne ochorenie, vírusová myokarditída a dilatovaná kardiomyopatia, vedie ku zvýšeniu záťaže srdca a zvýšeniu mechanického stresu na kardiomyocyty, čo má za následok adaptívne hypertroficke odpovede, ktoré, pokiaľ nie sú regulované, majú nesporne negatívne následky. Wang cituje predošlé štúdie, ktoré uvádzajú, že pri ošetrení srdca na reperfúzie ischémie sú aktivity p38MAPK zvyšované v súvislosti s hypertrofiou a programovanou smrťou buniek. Wang uvádza v citovaných štúdiách, že aktivácia aktivity ρ38-β vedie k hypertrofii, avšak aktivácia aktivity p38-a vedie k apoptóze myocytov. Teda selektívna inhibícia aktivity p38-a v porovnaní s aktivitou ρ38-β bude prospešná pri ošetrení stavov spojených so srdcovým zlyhaním. Tieto stavy zahrnujú kongestívne srdcové zlyhanie, kardiomyopatiu, myokarditídu, vaskulitídu, vaskulárnu restenózu, valvulárne ochorenie, stavy spojené s kardiopulmonárnym bypassom, bypassom koronárnej artérie, štepy a vaskulárne štepy. Ďalej do tej miery, že α-izoforma je toxická v ďalších typoch svalových buniek, a preto aselektívnc inhibítory by mohli byť účinné na stavy spojené s kachexiou prisudzovanou TNF alebo iným stavom, napr. rakovine, infekciám alebo autoimúnnej chorobe.

Teda predložený vynález zahrnuje použitie zlúčenín, ktoré selektívne inhibujú aktivitu izoformy p38-a pri ošetrení stavov spojených s aktiváciou p38-a, predovšetkým tých, ktoré sú spojené so srdcovou hypertrofiou, ischémiou alebo s iným environmentálnym stresom, napr. poškodenie oxidácie, hyperosmolarita alebo iné agens alebo faktory, ktoré aktivujú kinázu p38-a alebo srdcové zlyhanie, napr. kongestívne srdcové zlyhanie, kardiomyopatia a myokarditída.

Spôsob podania a formulácia zlúčenín podľa vynálezu a ich príbuzných zlúčenín bude závisieť od charakteru a sily stavu, predovšetkým subjektu, ktorý má byť ošetrený, a posúdenia lekára; formulácia bude závisieť od spôsobu podania. Keďže sú zlúčeniny podľa vynálezu malé molekuly, sú vhodne podávané perorálne ich zlúčením s vhodnými farmaceutickými excipientmi tak, aby boli pripravené tablety, kapsule, sirupy, apod. Vhodné formulácie na perorálne podanie môžu tiež zahrnovať vedľajšie zložky, napr. pufry, chuťové prísady, apod. Typické množstvo aktívnej zložky vo formuláciách bude v rozmedzí 5%-95% celkové formulácie, ale uvedené široké rozmedzie závisí od nosiča. Vhodné nosiče zahrnujú sacharózu, pektín, stearát horečnatý, laktózu, arašidový olej, olivový olej, vodu, apod.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané pomocou čípkov alebo iných transmukóznych nosičov. Typicky také formulácie budú zahrnovať excipienty, ktoré uľahčujú priestupnosť zlúčenín cez sliznicu, napr. farmaceutický prijateľné detergenty.

Zlúčeniny môžu byť podávané miestne pre miestne stavy, napr. psoriázu, alebo vo formulácii určenej na penetráciu kožou, napr. pleťové vody, krémy, masti, apod., ktoré môžu byť pripravené známymi spôsobmi.

Zlúčeniny môžu byť tiež podávané injekciou, vrátane intravenóznej, intramuskulárnej, subkutánnej alebo intraperitoneálnej injekcie. Typické formulácie na tieto použitia sú tekuté formulácie v izotonických nosičoch, napr. Hankov roztok alebo Ringerov roztok.

Alternatívne formulácie zahrnujú nazálne spreje, lipozomálne formulácie, formulácie s oneskoreným uvoľňovaním, apod., ktoré sú známe v doterajšom stave techniky.

Môže byť používaná akákoľvek vhodná formulácia. Kompendium formulácií používaných v tejto technike môže byť nájdené v Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA. Odkaz na vyššie citovanú knihu je bežná prax stavu techniky.

Dávkovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu bude závisieť od rôznych faktorov, ktoré budú odlišné prípad od prípadu. Avšak všeobecne bude denná perorálna dávka zahrnovať 0,001-100 mg/kg celkovej telesnej váhy, výhodne 0,01-50 mg/kg a výhodnejšie 0,01-10 mg/kg. Dávkovací režim bude rôzny, avšak bude závisieť od stavov, ktoré sú ošetrované a na posúdení lekára. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu byť podané ako individuálne aktívne zložky alebo ako zmesi niekoľkých uskutočnená tohto vzorca. Naviac inhibítory p38 kinázy môžu byť používané ako jednotlivé terapeutické agens alebo v kombinácii s inými terapeutickými agens. Liečivá, ktoré by mohli byť použiteľné kombinované s týmito zlúčeninami, zahrnujú prírodné alebo syntetické kortikosteroidy, predovšetkým prednison a jeho deriváty, monoklonálne protilátky cieľových buniek imunitného systému, protilátky alebo rozpustné receptory alebo proteíny receptorovej fúzie cieľových imunitných alebo neimunitných cytokínov a inhibítory bunkového delenia s malou molekulou, proteosyntéza, alebo transkripcia alebo translácia mRNA, alebo inhibítory imunitnej bunkovej diferenciácie alebo aktivácie.

Ako je odvodené vyššie, aj keď zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané u ľudí, sú tiež dostupné na veterinárne použitie pri ošetrení zvieracích subjektov.

Nasledujúce príklady majú ilustrovať, ale nie limitovať vyššie uvedené reakčné schémy podľa predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

6-metoxy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboxamid-3-glyoxylová kyselina

6-Metoxy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboxamid (0,348 mg, 1 mmol) sa rozpustí v 15 ml suchého dichlórmetánu a ochladí na teplotu 0°C v ľadovom kúpeli. Roztok oxalylchloridu (0,6 ml, 2 molárny) v dichlórmetáne (Aldrich) sa po kvapkách pridáva pomocou injekčnej striekačky za inertnej atmosféry a zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny. Ľadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa ďalej mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa suší vo vákuu počas 30 minút. Získaná pevná látka sa rozpustí v zmesi THF a vody a okyslí 20% vodným roztokom NaOH. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Precipitovaná pevná látka sa spojí filtráciou, suší a rekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody, čím sa získa 350 mg požadovanej zlúčeniny.

ESMS. 421, M⁺.

Príklad 2

4-Metylpiperazínamid 6-metoxy-(4-benzylpiperidinyl)-5-karboxamido-indol-3glyoxylová kyselina

Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom na zodpovedajúcu kyselinu, ktorý je uvedený, ale nahradí sa 4-metylpiperazín za vodný roztok NaOH a reakcia sa uskutočňuje v suchom dichlórmetáne miesto v zmesi THF a vody.

ESMS. 503, M⁺.

Príklad 3 l-(2-Aminoetylpyrolidín)-amid 6-metoxy-(4-benzylpiperidinyl)-5-karboxamido-indol-3-glyoxylová kyselina

HN

Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, ktorý je uvedený vyššie, ale nahradí sa l-(2-aminoetyl)-pyrolidín za 4-metylpiperazín.

MS. M⁺, 517.

Príklad 4

Amid 4-benzylpiperidinyl-5-karboxamido-indol-3-amid glyoxylová kyselina

4-Benzylpiperidinyl-indol-5-karboxamid (0,318 g, 1 mmol) sa rozpustí v suchom dichlórmetáne a nechá reagovať s 0,6 ml 2 molárneho roztoku oxalylchloridu pri teplote 0°C počas 1 hodiny pod atmosférou dusíka. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri normálnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa suší vo vákuu počas 30 minút. Produkt sa znovu rozpustí v THF a pridá sa prebytok koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po 1 hodinovom miešaní sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov.

Výťažok; 220 mg. MS. M⁺, 389; 345, M⁺ - CONH₂.

Príklad 5

4-Metylpiperazínamid 6-chlór-(4’-fluór-4-benzylpiperidinyl)-5-karboxamidoindol-3-glyoxylová kyselina

F

Zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako vyššie opísané zlúčeniny.

MS.M⁺, 524.

Príklad 6

Príprava metylesteru 6-metoxy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboxamid-3glyoxylovej kyseliny

O ,OCH₃

Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom pre zodpovedajúcu glyoxylovú kyselinu, ktorý je uvedený vyššie, ale nahradí sa metanol za NaOH v zmesi THF a vody.

ESMS; M⁺ 435.

Príklad 7

Príprava metylesteru 1 -metyl-6-metoxy-[4'-fluór-(4-benzylpiperidinyl)-]-indol5-karboxamid-3-glyoxylovej kyseliny

Metylester 6-metoxy-[4'-fluór-(4-benzylpiperidiny l)-]-indoI-5karboxamid-3-glyoxylovej kyseliny (0,435 g) sa rozpustí v 10 ml suchého DMF a ochladí na teplotu 0°C v ľadovom kúpeli. Pridá sa 80 mg NaH (60% disperzia) a zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0°C a 30 minút pri izbovej teplote pod inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0°C a pridá sa 200 μΐ jódmetánu. Po 30 minútach pri teplote 0°C sa zmes nechá ohriať na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 4 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom (3x50 ml). Extrakt sa suší, odparuje a čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme etylacetát-hexán (gradient 50 až 90% etylacetátu).

Výťažok: 70%.

MS: M⁺, 466.

Príklad 8

Príprava l-metyl-6-metoxy-[4'fluór-(4-benzylpiperidinyI)-]-indol-5karboxamid-3-glyoxylovej kyseliny

Metylester l-metyl-6-metoxy-[4'-fluór-(4'-benzylpiperidinyl)-]-indol-5karboxamid-3-glyoxylovej kyseliny (0,24 g, 0,51 mmol) sa rozpustí v THF (10 ml) a pridá sa 1 ml 20 % vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša počas 4 hodín. Zmes sa zriedi vodou (5 ml) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu. THF sa odstráni za zníženého tlaku a zostávajúci roztok sa zriedi vodou a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa spojí filtráciou, suší vo vákuu a rekryštalizuje z etylacetátu. Výťažok: 180 mg.

ESMS: M⁺, 453.

Príklad 9

3-(-Metoxybenzoyl)-(4-benzy lpiperidinyl)-indol-5-karboxamid

Acylácia v polohe 3 indolového kruhu sa uskutoční podľa C.X. Yang, et al. (Synth. Commun. 27 (12), 2125 (1997)). Do roztoku 0,318 g (1,0 mmol) 5(4-benzylpiperidinyl)-indolkarboxamidu v dichlórmetáne sa pridáva 2,2 ml (2,2 mmol) 1 M roztoku ZnCb v éteri, potom sa po kvapkách pridá EtMgBr (1,0 mmol). Zmes sa mieša počas 1 hodiny a pridá sa p-anizoylchlorid (180 mg, 1,1 mmol). Suspenzia sa mieša počas 1 hodiny a pridá sa AICI3 (0,05 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas 2 hodín a zaleje nasýteným roztokom NH4CI.

Organická vrstva sa premyje vodným roztokom NaHCO3 a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.

MS, M⁺, 452.

Príklad 10

3-Benzoyl-5-(4-benzyIpiperidinyl)-indolkarboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, ktorý je uvedený vyššie, ale nahradí sa benzoylchlorid za p-anizoylchlorid.

MS: M⁺, 422.

Príklad 11

3-AcetyI-5-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, ktorý je uvedený vyššie, ale nahradí sa acetylchlorid za p-anizoylchlorid.

MS: M⁺, 360.

Príklad 12

Príprava 3-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-benzylpiperidinyl)-indolkarboxamid

3-(2-Chlóracetyl)-5-(4-benzylpiperidinyl)-indolkarboxamid sa pripraví rovnakým spôsobom, ktorý je uvedený vyššie, ale nahradí sa chlóracetylchlorid za p-anizoylchlorid.

Hydrolýza chlóracetylovej časti na hydroxyacetylovú sa uskutoční podľa publikovaného spôsobu (J. Org. Chem. 1988, 53, 5446). Do roztoku 50 mg (0,13 mmol) 3-(2-chlóracetyl)-5-(4-benzylpiperidín)-indol-karboxamidu v dioxáne (3 ml) sa pridá 5 ml zmesi formamidu a vody (10:1). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110°C počas 5 hodín a ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zaleje nasýteným roztokom NH4CI, extrahuje dichlórmetánom, suší nad MgSC>4 a koncentruje. Zvyšok sa čistí preparatívnou TLC v systéme dichlórmetán/metanol (20:1), čím sa získa 20 mg (42%) požadovanej zlúčeniny.

MS. M⁺, 376.

Príklad 13

5-(4-Benzylpiperidinyl)-karboxyamido-indol-3-(3'-oxo)-etylpropionát

Acylácia v polohe 3 sa uskutoční podľa publikovaného spôsobu [Synth. Commun. 1997, 27 (12), 2125]. Do roztoku 3,6 ml ZnCl₂ (3,6 mmol, IM roztok v dietyléteri) v THF (15 ml) pri teplote 0°C sa po kvapkách pridáva n-BuLi (2,2 ml, 3,6 mmol), pričom vzniká biela suspenzia. Reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu, mieša počas 1 hodiny a pridá sa roztok 5-(4-benzylpiperidinyl)indolkarboxamidu v dichlórmetáne (10 ml). Výsledná zmes sa mieša počas 1 hodiny, potom sa pridá etyl-3-chlór-3-oxopropionát (585 mg, 3,9 mmol). Po 1 hodine sa reakčná zmes zaleje nasýteným roztokom NH₄C1, extrahuje dichlórmetánom, suší nad MgSO₄ a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, čím sa získa 200 mg požadovaného produktu.

MS > M⁺, 431.

Zlúčeniny 1-55 z obrázku 2 sa pripravia podobným spôsobom.

Príklad 14

Syntéza (2S,5R)V-4-fluorbenzyl-/rawj-2,5-dimetylpiperazínu (+/-)V-benzyl-/ranj-2,5-dimetylpiperazín sa syntetizuje nasledovne

7>tfH.s-2,5-dimetylpiperazín (50 g) sa rozpustí v 300 ml etanolu a nechá reagovať s 26,36 ml (1/2 ekvivalentu) benzylbromidu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 12 hodín a koncentruje. Zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného; suší nad bezvodým MgSO4 a koncentruje, čím sa získa surový 1-benzyl-/ra«í-2,5-dimetylpiperazín ako olej.

Táto látka sa chromatografuje v systéme DCM/MeOH (95/5), čím sa odstráni di-alkylovaný produkt a potom v systéme DCM/MeOH/TEA (90/10/0,1), čím eluuje benzyl-/rawj-2,5-dimetylpiperazín. Produkt (19,6 g) sa získa vo forme oleje.

Do roztoku (+/-)-W-benzyl-rranj-2,5-dimetylpiperazínu (59 g, 0,29 mmol) v metanole (150 ml) sa pridáva po kvapkách v priebehu 5 min. roztok (+) vinnej kyseliny (87 g, 0,58 mol) v metanole (250 ml). Kryštalizácia sa ovplyvní držaním teploty výslednej zmesi pri 0°C počas 48-72 hodín. Po 12-16 hodinách sa klasickým spôsobom vyvolá kryštalizácia. Zmes sa filtruje a premyje studeným metanolom a suší za vzniku soli divinnej kyseliny (73,9 g) vo forme bielych kryštálov. Jednoduchou rekryštalizáciou z metanolu a ochladením na izbovú teplotu sa získa soľ vo forme bielych kryštálov. Výťažok 58 g, [oi]d⁼ +47, (c = 1,00, metanol).

Dimetylbenzylpiperazín (31 g, 15,27 mmol) sa nechá reagovať s di-tertbutyl-dikarbonátom (43 g, 19,85 mol) v 250 ml THF počas 4 hodín. Reakcia sa sleduje na TLC a po kompletnom pridaní (BOC)2O reakcia dobehne dokonca. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte a premýva 10% vodným uhličitanom sodným a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodým síranom sodným a koncentruje, čím sa získa 39,3 g Boc-chránenej zlúčeniny. Táto látka sa bez čistenia používa v ďalšom kroku.

Boc-chránený benzylpiperazín (39,3 g, 131 mmol) sa nechá reagovať s 3,93 g Pearlmanovho katalyzátora v 150 ml metanolu s 3 ml octovej kyseliny počas 4 hodín a tlaku vodíkových pár 40 psi v parrovej trepačke. Reakčná zmes sa filtruje cez Celit a koncentruje, čím sa získa zvyšok, ktorý sa suší za vysokého vákua a potom rozpustí vo 250 ml suchého etanolu a nechá reagovať s 1,2 ekvivalentmi, 158 mmol 4-fluórbenzylbromidu a 2 ekvivalentmi, 262 mmol trietylamínu počas 5 hodín. Reakčná zmes sa sleduje na TLC, z ktorej je možné ľahko zistiť koniec reakcie. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte a premýva 10% vodným uhličitanom sodným a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodým síranom sodným a koncentruje, čím sa získa 47 g surového produktu, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou hexán/etylacetát (95/5). Z chromatografie sa získa 29 g 4-fluórbenzyl-fra«s-2,5-dimetylpiperazínu. 1-(4-Fluór)benzyl-/ran52,5-dimetylpiperazín (20 g, 62 mmol) sa nechá reagovať so zmesou 200 ml 4 N

HCI, dioxánu, 2 M HCI a éteru (1:3) počas 1 hodiny. Hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou nárazom elektrónu je potvrdená tvorba produktu a zreagovanie východiskovej látky. Reakčná zmes sa koncentruje za vzniku bielej pevnej látky. Táto látka sa opakovane premyje hexánmi a éterom na odstránenie zvyšného dioxánu, potom pred použitím extenzívne suší vo vákuu, čím sa získa 17,6 g finálneho produktu vo forme vločkovitej pevnej látky.

Príklad 15

Syntéza chirálnych zlúčenín

5-Karboxylová-6-chlórindolová kyselina (1,56 g, 7,44 mmol) sa rozpustí v suchom metylénchloride a do tejto zmesi sa pridá 60 ml EDAC»HC1 (1,57 g,

8,18 mmol) a DMAP (10% mol). Po 10 minútovom miešaní pod dusíkom sa pridá amín (2,19 g, 7,5 mmol) a trietylamín (3 ml, 21,52 mmol). Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri izbovej teplote, koncentruje a zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodým síranom sodným a filtruje. Po x

zakoncentrovaní sa surový produkt čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze EtOAc/hexán (2/8-6/4). TLC Rf = 0,435 (EtOAc:hexán, 1:1), EIMS M⁺ 413.

Produkt (1,02 g) z vyššie uvedeného kroku sa rozpustí v 30 ml suchého DCM. Reakčná zmes sa premyje dusíkom a vloží do ľadového kúpeľa. Do tejto zmesi sa pridá 4 ml 2M oxalylchloridu v DCM. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom pri izbovej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje na rotačnej odparke. Po sušení na vákuovej pumpe počas 15 minút sa zvyšok (žltá pevná látka) rozpustí v suchom DCM, 30 ml. K tejto zmesi sa pridá 4 ml 2M roztoku dimetylamínu v THF. Po 30 minútach sa reakčná zmes koncentruje a zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodým síranom sodným a filtruje. Po koncentrácii sa získa surový produkt, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v gradiente EtOAc 100%-EtOAc/MeOH 9:1. TLC Rf = 0,5 (EtOAc:MeOH, 9:1), EIMS M⁺ 513.

Biela pevná látka z vyššie uvedeného kroku sa rozpustí v 10 ml suchého DCM, ku ktorej sa pridáva dostatočné množstvo 2 M HCI v éteri, pokiaľ zostáva precipitát. Zmes sa potom koncentruje na rotačnej odparke do sucha a suší cez noc za vysokého vákua, čím sa získa finálny produkt (1,08 g).

Ďalšie príklady

Syntéza zlúčeniny 2

Metyl-4-amino-2-chlórbenzoát (1) (18,5g) sa rozpustí v dichlórmetáne (350 ml) a pridá sa metyltioacetaldehyddimetylacetal (13,6 g). Zmes sa ochladí na teplotu -45°C (kúpeľ zo suchého ľadu a acetonitrilu). Po kvapkách sa v priebehu 1 hodiny a 30 minút pridáva /V-chlórsukcínimid (16,0 g) v 350 ml dichlórmetánu, pričom teplota kúpeľa sa udržuje na -45°C. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu, potom sa pridáva v priebehu 5 minút po kvapkách trietylamín (16 ml, 100 mmol) v 30 ml dichlórmetánu, reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu a refluxuje počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vytrepáva v 500 ml tetrachlórmetánu, trietylamín-chlorovodíková kyselina sa odstráni filtráciou, filtrát sa zahrieva k refluxu počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pomocou rotačnej odparky.

Zvyšok sa rozpustí vo 250 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 250 ml 10% chlorovodíkovej kyseliny. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, pokiaľ celkom nezreaguje východisková látka. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, kyslý vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 125 ml). Spojené etylacetátová extrakty sa premyjú 10% chlorovodíkovou kyselinou, vodou a sušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zmes so surovým produktom sa čistí na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou acetát/hexán (15/85), čím sa získa 6,4 g požadovaného produktu 2.

Syntéza zlúčeniny 3

Metyl-6-chlór-3-tiometyl-5-indolkarboxylát (5,2 g) sa rozpustí vo 150 ml zmesi etanolu a tetrahydrofuránu (9/3) a podrobí pôsobeniu Raneyovho niklového katalyzátora. Reakcia sa sleduje na hmotnostnom spektrometri v 30 minútových intervaloch s prípadným pridávaním ďalších podielov Raneyovho niklového katalyzátora, pokiaľ nie je reakcia kompletná. Po skončení reakcie sa reakčná zmes filtruje cez Celit, ktorý sa niekoľkokrát premyje metanolom a filtrát sa odparuje. Zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte, premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa zlúčenina 3 (3,2 g).

Syntéza zlúčeniny 4

Metylester (1,5 g) sa rozpustí v 30 ml zmesi metanolu a vody (50/50). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 2 hodín 4 molárnymi ekvivalentmi hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa chladí v ľadovom kúpeli, okyslí na pH 3 5M kyselinou chlorovodíkovou, metanol sa odstráni na rotačnej odparke a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší nad bezvodým síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná kyselina 4 (1,48 g).

A B C 5

Syntéza zlúčeniny 5

Krok A: Fosfonát A (38,4 g) a piperidón B (35,4) sa rozpustí v bezvodom dimetylformamide (400 ml). Do tejto zmesi sa po častiach pridáva hydrid sodný (60% suspenzia v oleji), pričom teplota sa udržuje na 0°C. Po pridaní hydridu sodného sa reakčná zmes mieša 30 minút, ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša ďalších 6 hodín pri ohrievaní na izbovú teplotu, potom sa znovu ochladí pomocou ľadového kúpeľa a zaleje metanolom. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa surový alkén, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou etylacetát/hexán (1/9), čím sa získa 21,8 g požadovaného produktu C.

Krok B: Zlúčenina C (10,1 g) sa rozpustí v 50 ml metanolu. Po premytí zmesi dusíkom sa pridá 5% paládium na aktívne uhlie (1 g) ako katalyzátor a 1 ml octovej kyseliny. Parrova nádoba obsahujúca reakčnú zmes sa hydrogénuje počas 4 hodín pri tlaku 40-50 psi. Reakčná zmes sa filtruje cez Celit a koncentruje. Zvyšok sa nechá reagovať s 2M kyselinou chlorovodíkovou v éteri, aby sa konvertoval na hydrochlorid. Získaná biela pevná látka sa suší vo vákuu (extenzívne), čím sa získa 7,8 g zlúčeniny 5 ako soli chlorovodíkovej kyseliny.

Syntéza zlúčeniny 6

Zmes 6-chlór-indol-5-karboxylovej kyseliny (1,95 g), hydrochloridu 4fluórbenzylpiperidínu (2,76g) sa vytrepáva v 50 ml suchého dichlórmetánu a nechá reagovať s trietylamínom (1,7 ml). Zmes sa mieša dovtedy, pokiaľ nie je číry roztok. Potom sa pridá l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (2,3g) a dimetylaminopyridín (0,25 g) a zmes sa mieša počas 20 hodín pri izbovej teplote, naleje do vody a organická vrstva sa separuje. Vodný roztok sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojený extrakt sa premyje 10% kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa suší síranom horečnatým a odparuje. Produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáthexán (3:7), čím sa získa zlúčenina 6 (2,78 g).

Syntéza zlúčeniny 7

6-Chlór-(4-F-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboxamid (6) (8,61 g) sa rozpustí vo 100 ml suchého DMF a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do studeného roztoku sa pridá 30 ml IM roztoku bis-(trimetylsilyl)-amidu sodného v tetrahydrofuráne za inertnej atmosféry. Reakcia sa mieša pri teplote 0°C počas 15 minút a pri izbovej teplote ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa znovu ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 2,5 ml jódmetánu. Po 30 minútovom miešaní pri teplote 0°C sa reakčná zmes nechá ohriať na IZBOVÚ TEPLOTU a v miešaní sa pokračuje počas 18 hodín pri tejto IZBOVEJ TEPLOTE. Zmes sa zriedi vodou (alebo solankou) a produkt sa extrahuje etylacetátom (4 x 75 ml). Spojený extrakt sa premyje vodou a suší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou etylacetáthexán (1:4), čím sa získa 8,0 g požadovaného produktu 7.

Syntéza zlúčeniny 8

Zlúčenina 7 (8 g) sa rozpustí v 100 ml bezvodého dichlórmetánu a ochladí pomocou ľadového kúpeľa. Do tejto zmesi sa pomocou striekačky pomaly pridá 2M roztok oxalylchloridu (20,8 ml) v dichlórmetáne a zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny. Ľadový kúpeľ sa odstráni a v miešaní pri IZBOVEJ TEPLOTE sa pokračuje počas ďalších 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa nechá na pumpe počas 15 minút, aby sa odstránil prebytok oxalylchloridu. Produkt sa potom ihneď znovu rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (150 ml), ochladí v ľadovom kúpeli a pomocou striekačky sa rýchlo pridá 2M roztok dimetylamínu v tetrahydrofuránu. Po 15 minútach miešania sa reakčná zmes nechá miešať ďalších 15 minút pri izbovej teplote. Roztok sa premyje vodou kvôli odstráneniu soli a suší. Po odparení sa zvyšok čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou chloroform:metanol (99:1), čím sa získa 9,3 g zlúčeniny 8.

Syntéza zlúčeniny 10

Krok A: Do roztoku dimetylpiperazínu 9 (25 g) v 300 ml absolútneho etanolu sa pridá 400 ml 2N hydrogénchloridu v dietyléteri. Roztok sa zahrieva počas 20 minút pri teplote 70°C v olejovom kúpeli. Potom sa roztok ochladí na izbovú teplotu a nechá stáť cez noc pri teplote 6°C. Obdržaná pevná látka sa spojí filtráciou a suší cez noc za vysokého vákua, čím sa získa 39,8 g (dihydrochloridovej soli /raz75-2,5-dimetylpiperazínu).

Krok B: Etanolový roztok 42,9 g dihydrochloridu dimetylpiperazínu z kroku

A a 26,1 g tra«j-2,5-dimetylpiperazínu sa intenzívne mieša v olejovom kúpeli pri 80°C, pokiaľ sa všetka východisková látka nerozpustí. Teplota olejového kúpeľa sa zníži na teplotu 65°C a pridá sa 33,1 g 4-fluórbenzylchloridu. Po 30 minútovom miešaní pri tejto teplote sa roztok umiestni do chladničky s teplotou 6°C. Pevná látka sa odstráni z roztoku filtráciou a prebytok 2N hydrogénchloridu v dietyléteri sa pridá do filtrátu. Filtrát sa udržuje pri teplote 6°C cez noc a pevná látka sa spojí, suspenduje v 5% vodnom roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší síranom sodným, čím sa získa žltý olej.

Krok C: Roztok 50,7 g (L)-vinnej kyseliny v 130 ml vriaceho metanolu sa pridá do 70 ml horúceho metanolového roztoku 37,5 g produktu z kroku B. Roztok sa nechá stáť pri teplote 6°C počas 96 hodín a biele jemné kryštály sa spoja filtráciou. Táto látka sa rekryštalizuje z vriaceho metanolu, nechá stáť pri teplote 6°C cez noc a produkt sa spojí filtráciou. Výťažok činí 30,5 g soli kyseliny divinnej ([a] = + 43,2°, c = 1).

Syntéza zlúčeniny 11

Ester indolu 3 (0,526 g) sa rozpustí v 10 ml suchého acetónu a vloží do ľadového kúpeľa. K tomuto roztoku sa pridá rozdrobený hydroxid draselný (0,7 g, 12,5 mmol) a po 5 minútach miešania pri teplote 0°C metyljodid (400 μΐ, 6,272 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 10 minút a pri izbovej teplote počas 30 minút. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok vytrepáva v etylacetáte a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení bezvodým síranom sodným, filtrácii a odparovaním na rotačnej odparke sa získa 0,7 g pevnej látky. Po chromatografii na stĺpci silikagélu mobilnou fázou etylacetát:hexán (2:8) sa získa metylester zlúčeniny 11 vo forme bielej pevnej látky (0,52 g), ktorá sa rozpustí v 50 ml metanolu a nechá reagovať s 5 ml 10 N hydroxidu sodného, potom sa reakčná zmes zahrieva pri teplote 50°C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje na pevnú látku na rotačnej odparke. Zvyšok sa vytrepáva v 50 ml vody, premyje éterom a umiestni do ľadovom kúpeli. Bázický roztok sa okyslí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Precipitát sa extrahuje etylacetátom a etylacetátová vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení bezvodým síranom sodným, filtráciou a koncentráciou na rotačnej odparke sa získa zlúčenina 11 (0,48 g) vo forme bielej pevnej látky.

Syntéza zlúčeniny 12

Kyselina (11) (1,56 g) sa rozpustí v 10 ml suchého metylénchloridu a do tohto roztoku sa pridá l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (1,57 g) a dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Po 10 minútach miešania pod dusíkom sa pridá 2,19 g amínu (10) a potom trietylamínu (3 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, koncentruje a zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, suší bezvodým síranom sodným a filtruje. Po r

koncentrácii surového produktu, ktorý sa potom chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexán (4:6), sa získa 1,02 g požadovaného produktu.

Syntéza zlúčeniny 13

Zlúčenina 12 (1,02 g) z predchádzajúceho kroku sa rozpustí v 30 ml suchého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa premyje dusíkom a umiestni do ľadového kúpeľa. K tejto zmesi sa pridá 4 ml 2M oxalylchloridu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny a 2 hodiny pri izbovej teplote a koncentruje na rotačnej odparke. Po 15 minútovom sušení na vákuovej pumpe sa zvyšok (žltá pevná látka) rozpustí v suchom dichlórmetáne (30 ml), ku ktorému sa pridá 4 ml 2M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach sa reakčná zmes koncentruje a zvyšok vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným uhličitanom sodným, nasýteným roztokom chloridu sodného, suší bezvodým síranom sodným a filtruje. Koncentráciou sa získa surový produkt, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:metanol (9:1). Obdržaná biela pevná látka sa rozpustí v 10 ml suchého dichlórmetánu. Zmes sa potom koncentruje na rotačnej odparke do sucha a ďalej suší cez noc za vysokého vákua, čím sa získa zlúčenina 13 (1,08 g).

Syntéza zlúčeniny 15

Do roztoku anilínu 1 (9,25 g, 0,05 mol) a dimetylacetalu aldehydu pyruvátovej kyseliny 14 (11,8 g, 0,1 mol) v 200 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá bezvodý síran sodný (71,0 g, 0,5 mol) a zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa v priebehu 5 minút pridáva po častiach triacetoxyborohydrid sodný (31,8 g, 0,15 mol) rozotrený na prášok. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín, kyselina octová sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa zalkalizuje pridaním dostatočného množstva nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa potom extrahuje etylacetátom, suší síranom sodným a odparuje za vzniku oleja, ktorý sa potom chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexán (3:7), čím sa získa zlúčenina 15 (14 g) vo forme bezfarebného oleja.

Syntéza zlúčeniny 16 a 17

Do suspenzie čerstvého chloridu hlinitého (18,5 g) v 200 ml suchého chloroformu pri teplote 0°C sa pomaly pridáva roztok ketalu 15 (13,3 g) v 100 ml chloroformu a zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša cez noc. Do reakčnej zmesi sa opatrne pridá ľadová voda na zaliatie chloridu hlinitého a organická vrstva sa separuje a premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší a odparuje za vzniku bielej pevnej látky. Izoméry sa separujú pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexán (1:9). Prvý sa zo stĺpca eluuje 6-chlór-indol 17 (2,0 g) a za ním 4-chlór izomér 16 (3,8 g).

Syntéza zlúčeniny 18

Do roztoku 1,3 g indolu 17 v 15 ml metanolu sa pridá roztok 0,9 g hydroxidu sodného v 20 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 4 hodín za vzniku číreho roztoku, potom sa ochladí, odparí metanol a zvyšok sa zriedi vodou a okyslí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší síranom sodným, filtruje a odparuje, čím sa získa kyselina indolu 18 (1,2 g) vo forme bielej pevnej látky.

Podobným syntetickým spôsobom sa získa 2-metyl-6-metoxyindol-5karboxylová kyselina.

Syntéza zlúčeniny 21

Do roztoku metyl-4-amino-6-metoxy-5-benzoátu (19) (6,0 g, 0,033 mol) a dimetylacetalu 20 (7,0 g, 0,066 mol) v 150 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá bezvodý síran sodný (47,0 g, 0,33 mol) a zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa v priebehu 5 minút po častiach pridáva triacetoxyborohydrid sodný (20,1 g, 0,099 mol) rozotrený na prášok. Reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, kyselina octová sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa zalkalizuje pridaním dostatočného množstva nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa potom extrahuje etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší síranom sodným a odparuje za vzniku oleja, ktorý sa potom chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáthexán (3:7), čím sa získa zlúčenina 21 (5,2 g) vo forme bezfarebného oleja.

Syntéza zlúčeniny 22

Do roztoku zlúčeniny 21 (3,6 g) a jódmetánu (5,7 g) v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá /-butoxid draselný (1,0 M v tetrahydrofuráne, 20 ml) pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny a naleje do 250 ml etylacetátu, premyje vodou (4 x 100 ml), solankou (50 ml) a suší nad síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa 3,26 g zlúčeniny 22. Produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Syntéza zlúčeniny 23

Do suspenzie bezvodého chloridu hlinitého (0,71 g) v 20 ml bezvodého

1,2-dichlóretánu sa po kvapkách za stáleho miešania pridá roztok zlúčeniny 22 (1 g) v 10 ml 1,2-dichlóretánu. Reakcia sa zahrieva pri teplote 80°C počas 0,5 hodiny, potom sa reakcia zaleje metanolom, rozpúšťadlá sa odparia a pridá sa etylacetát (100 ml). Organická fáza sa premyje vodou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a koncentruje. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáthexán (3:7), čím sa získa zlúčenina 23 (0,22 g).

Syntéza zlúčeniny 24

Do suspenzie 1,2 g kyseliny indolu 18 a 1,6 g zlúčeniny 5 v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 0,7 g trietylamínu a 1,4 g l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimidu. Vzniknutý číry roztok sa mieša počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok vytrepáva v etylacetáte a premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Organická vrstva sa potom suší síranom sodným a odparuje. Produkt sa izoluje (1,3 g) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexán (1:4).

Syntéza zlúčeniny 25

Roztok 1,3 g zlúčeniny 24 v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0°C a pridá sa roztok 2M oxalylchloridu v dichlórmetáne (3,4 ml, 6,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny, potom sa teplota zmesi nechá vystúpiť na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok suší vo vákuu. Chlorid kyseliny sa rozpustí v dichlórmetáne (25 ml) a naraz sa pridá roztok 6,8 ml (13,6 mmol) 2M N,Ndimetylamínu v tetrahydrofuráne. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze metanokchloroform (2:98). Produkt sa získa vo forme bielej pevnej látky (1,4 g).

Syntéza zlúčeniny 27

Roztok zlúčeniny 26 (130 mg) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa mieša pri teplote 0°C pod dusíkom. Pridá sa hydrid sodný (25 mg, 60% disperzia v oleji) a reakčná zmes sa mieša počas 5 minút, potom pri izbovej teplote počas 30 minút. Zmes sa ochladí na teplotu 0°C a pridá sa chlorometylmetylsulfid (70 μΐ). Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri izbovej teplote a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší síranom sodným a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatotrónom v mobilnej fáze metanokchloroform (2:98), čím sa získa 100 mg zlúčeniny 27.

Syntéza zlúčeniny 28

Roztok oxónu (120 mg) vo vode (1 ml) sa pridá do suspenzie zlúčeniny 27 (100 mg) v ľadovej kyseline octovej (4 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, premyje vodou a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatotrónom v mobilnej fáze metanokchloroform (2:98), čím sa získa 60 mg zlúčeniny 28.

Syntéza zlúčeniny 30

Do roztoku zlúčeniny 29 (200 mg) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa po kvapkách pri teplote 0°C pridá bis(trimetylsilyl)amid (0,51 ml, 0,51 mmol). Zmes zožltne, nechá sa pomaly ohriať na izbovú teplotu a mieša počas 30 minút. Pridá sa metoxymetylchlorid a reakčná zmes sa mieša cez noc, reakcia sa zaleje chloridom amónnym a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia a koncentrujú. Spojené organické vrstvy sa premyjú, sušia a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze metanokdichlórmetán (5:95), čím sa získa 190 mg zlúčeniny 30.

Syntéza zlúčeniny 31

Do roztoku zlúčeniny 29 (200 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa po kvapkách pri teplote 0°C pridáva bis(trimetylsilyl)amid sodný (0,56 ml, 0,56 mmol). Reakčná zmes sa pomaly ohreje na izbovú teplotu, mieša počas 30 minút a pridá do roztoku tosylkyanidu (115 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledná zmes sa mieša počas 2 hodín pri izbovej teplote, zaleje chloridom amónnym a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze metanokdichlórmetán (5:95), čím sa získa 90 mg zlúčeniny 31.

Syntéza zlúčeniny 34

Piperidón 33 sa pomaly pri teplote 0°C pridáva do roztoku 4fluórbenzylmagnéziumchloridu (33) (33 ml, 8,3 mmol, 0,25 M v etyléteri). Reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu a refluxuje počas 6 hodín. Výsledný zakalený roztok sa nechá reagovať s nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje éterom. Spojená organická vrstva sa premyje solankou, suší a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexán:etylacetát (4:1), čím sa získa 990 mg zlúčeniny 34.

Syntéza zlúčeniny 35

Alkohol 34 (670 mg) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá do roztoku trifluoridu dietylaminosíry (0,57 ml, 4,34 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote -78°C. Reakčná zmes sa pomaly ohreje na izbovú teplotu a mieša počas 2 hodín, nechá reagovať s nasýteným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Spojená organická vrstva sa premyje solankou, suší a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexán:etylacetát (8:1), čím sa získa 300 mg zlúčeniny 35.

Syntéza zlúčeniny 36

Zmes zlúčeniny 35 (456 mg) a 4M kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (10 ml) sa mieša počas 4 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje uhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom. Spojená organická vrstva sa premyje solankou, suší a koncentruje. Surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Syntéza zlúčeniny 38

Do suspenzie karboxylovej kyseliny indolu 37 (475 mg) v bezvodom dichlórmetáne (20 ml) sa pridá piperidín 36 (350 mg, 1,66 mmol). Zmes sa mieša počas 10 minút, potom sa pridá hydrochlorid l-[3-(dimetylaminopropyl]3-etylkarbodiimidu (475 mg) a dimetylaminopyridín (202 mg). Roztok s reakčnou zmesou sa vyjasní a mieša cez noc, potom sa reakčná zmes nechá reagovať s 10% roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú hydrogénuhličitanom sodným, solankou, sušia a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze dichlórmetán:etylacetát (9:1), čím sa získa 300 mg zlúčeniny 38 vo forme bielej peny.

Syntéza zlúčeniny 39

Do suspenzie zlúčeniny 38 (200 mg) sa po kvapkách pri teplote 0°C pridá oxalylchlorid (0,52 ml, 1,04 mmol, 2M v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa mieša pri 0°C počas 30 minút, nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša počas 5 hodín, čím vznikne žltá suspenzia. Rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu sa odstráni za zníženého tlaku. Vzniknutá žltá pevná látka sa suší vo vákuu, rozpustí v dichlórmetáne a ochladí pomocou ľadového kúpeľa. Pridá sa dimetylamín (1,04 ml, 2,08 mmol, 2M v tetrahydrofuráne). Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá reagovať s vodou, solankou, suší a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze 3% MeOH v dichlórmetáne, čím sa získa 190 mg zlúčeniny 39 vo forme bielej pevnej látky.

Syntéza zlúčeniny 40

Do roztoku zlúčeniny 39 (75 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa po kvapkách pri teplote 0°C pridáva KHMDS (0,46 ml, 0,23 mmol, 0,5 M v toluénu). Zmes sa pomaly ohreje na izbovú teplotu a mieša počas 30 minút, potom sa pomaly do reakčná zmesi pridá metyljodid (33 mg, 0,23 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, reakcia sa zaleje chloridom amónnym a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, suší a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze metanokdichlórmetán (2:98), čím sa získa 50 mg zlúčeniny 40.

Syntéza zlúčeniny 41

Do roztoku zlúčeniny 40 (75 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa po kvapkách pri teplote 0°C pridá KHMDS (0,46 ml, 0,23 mmol, 0,5M v toluéne). Zmes sa pomaly ohreje na izbovú teplotu a mieša počas 30 minút, potom sa do nej pomaly pridá metoxy-metylchlorid (18 mg, 0,23 mmol) a reakčná zmes sa ďalej mieša cez noc. Reakcia sa zaleje chloridom amónnym a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, suší a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze metanokdichlórmetán (2:98), čím sa získa 65 mg zlúčeniny 41.

Syntéza zlúčeniny 43

Do suspenzie 6-metoxy-5-indolkarboxylovej kyseliny (37) (200 mg) v dichlórmetáne (5 ml) sa naraz pridá hydrochlorid 1 -[3-(dimetylaminopropyl]-3etylkarbodiimid (258 mg, 1,35 mmol). Reakčná zmes sa mieša, pokiaľ sa všetka pevná látka nerozpustí. Pridá sa 4-benzyl-4-hydroxypiperidín (42) (258 mg) získaný odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny 34, ako je uvedené v syntéze zlúčeniny 36 a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zakalí, pridá sa katalytické množstvo dimetylaminopyridínu (10 mg) a v miešaní sa pokračuje pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa nechá reagovať s vodou a extrahuje dichlórmetánom. Spojená organická vrstva sa premyje 10% roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, potom sa suší a koncentruje, čím sa získa 300 mg (82%) zlúčeniny 43 vo forme žltej peny.

Syntéza zlúčeniny 44

Do roztoku 6-metoxy-(4-benzyl-4-hydroxypiperidinyl)-indol-5karboxamidu (300 mg) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote 0°C sa po kvapkách pridáva oxalylchlorid (0,41 ml, 1,65 mmol, 2M v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 30 minút a pomaly zahreje na izbovú teplotu. Po 2 hodinách vznikne žltý precipitát. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a suší počas 1 hodiny za zníženého tlaku. Výsledná žltá pevná látka sa suspenduje v dichlórmetáne (20 ml). Pri izbovej teplote sa pridá metylpiperazín (0,2 ml) a diisopropyletylamín (0,2 ml). Zmes sa mieša počas 1 hodiny, nechá reagovať s vodou a extrahuje dichlórmetánom. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze dichlórmetán:metanol (10:1), čím sa získa 180 mg bielej pevnej látky. Táto biela pevná látka (20 mg) sa rozpustí v metanole (1 ml), do ktorej sa po kvapkách pridáva nasýtený roztok kyseliny chlorovodíkovej v metanole, pokiaľ nie je pH = 3. Potom sa rozpúšťadlá odstránia a produkt sa suší, čím sa získa zlúčenina 44.

Syntéza zlúčeniny 45

Do roztoku zlúčeniny 44 (65 mg) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa po kvapkách pri izbovej teplote pridá bis(trimetylsilyl)amid sodný (0,25 ml, 0,25 mmol, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút, potom sa do reakčnej zmesi pridá etylchloroformiát (0,024 ml, 0,25 mmol). Po 1 hodine sa reakčná zmes zaleje chloridom amónnym (nasýteným) a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia (síranom horečnatým) a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze dichlórmetán:metanol (10:1), čím sa získa 15 mg požadovanej zlúčeniny 45 vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v metanole (1 ml). Do tejto zmesi sa po kvapkách pridáva nasýtený roztok chlorovodíkovej kyseliny v metanole, pokiaľ nie je hodnota pH = 3. Potom sa rozpúšťadlo odstráni a produkt sa suší za vzniku hydrochloridu zlúčeniny 45.

Syntéza zlúčeniny 47

Krok A: Piperizinón 46 (5,0 g) sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu. Do tejto zmesi sa pridá roztok di-ŕe/7-butyl-dikarbonátu (12,04 g v 50 ml tetrahydrofuránu). Po 4 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes koncentruje do sucha na rotačnej odparke a získaná pevná látka sa používa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

Krok B: Produkt z kroku A (10 g) sa rozpustí v bezvodom acetóne a reakčná zmes sa ochladí pomocou ľadového kúpeľa. Do tejto zmesi sa pridá rozdrvený hydroxid draselný (14,02 g). Po 10 minútovom miešaní pri teplote 0°C sa pridá

4-fluórbenzylbromid (23,5 g) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 20 minút a pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa zvyšok vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, solankou a suší bezvodým síranom sodným. Po z

filtrácii a koncentrácii surovej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexán sa získa 14 g zlúčeniny 47.

Syntéza zlúčeniny 48

Zlúčenina 47 (14 g) sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu a nechá reagovať sa 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej v éteri počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a získaná pevná látka sa premyje éterom, hexánmi a suší za vysokého vákua, čím sa získa zlúčenina 48 (11,3 g) vo forme hydrochloridu.

Syntéza zlúčeniny 49

Zlúčenina 48 (1 g) sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a nechá reagovať s 6-metoxy-5-indolkarboxylovou kyselinou (37) (0,87 g), 1 -etyl-3-(3dimetylaminopropyl) karbodiimidom (0,95 g), trietylamínom (700 μΐ) a dimetyaminopyridínom (katalytické množstvo) a reakčná zmes sa mieša cez noc, koncentruje a zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte, premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, solankou a suší bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a koncentrácii sa získa surová látka, ktorá sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexán, čím sa získa zlúčenina 49 (1,6 g).

Syntéza zlúčeniny 50

Zlúčenina 49 (1,6 g) sa rozpustí v 25 ml suchého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa premyje dusíkom a umiestni do ľadového kúpeľa. Do tejto zmesi sa pridá 5 ml 2M oxalylchloridu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a pri izbovej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje na rotačnej odparke a po 15 minútovom sušení na vákuovej pumpe sa zvyšok (žltá pevná látka) rozpustí v suchom dichlórmetáne. Do tohto zvyšku sa pridá 2M roztok dimetylamínu v THF (5 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny, koncentruje a zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným uhličitanom sodným, nasýteným chloridom sodným, suší bezvodým síranom sodným a filtruje. Koncentráciou vznikne surový produkt, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetátrhexán, čím sa získa zlúčenina 50 (1,45 g).

Syntéza zlúčeniny 52

2R,5S-transdimetylpiperazín 51 (5,0 g) sa rozpustí v 15 ml etanolu a do tejto zmesi sa pridá 2-brómetylbenzén (4,4 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40°C počas 30 minút, ochladí na izbovú teplotu a koncentruje do sucha na rotačnej odparke. Zvyšok sa vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, solankou a suší bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a koncentrácii sa surová látka čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáthexán, čím sa získa zlúčenina 52 (5,4 g).

Syntéza zlúčeniny 53

Zlúčenina 52 (5 g) sa rozpustí v 60 ml metylénchloridu a nechá reagovať s 60 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej v éteri počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a obdržaná pevná látka sa premyje éterom a hexánmi a suší za vysokého vákua, čím sa získa zlúčenina 53 vo forme hydrochloridu (3,6 g).

Syntéza zlúčeniny 54

Zlúčenina 53 (1,32 g) sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a nechá cez noc reagovať s 6-metoxy-5-indolkarboxylovou kyselinou (37) (0,9 g) za prítomnosti l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (1,04 g), 800 μΐ trietylamínu a katalytického množstva DMAP. Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok vytrepáva v etylacetáte, premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, solankou a suší bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a koncentrácii sa surová látka čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáť.hexán, čím sa získa zlúčenina 54 (0,95 g).

Syntéza zlúčeniny 55

Zlúčenina 54 (0,6 g) sa rozpustí v 20 ml suchého metylénchloridu. Reakčná zmes sa premyje dusíkom a umiestni do ľadového kúpeľa. Do tejto zmesi sa pridá 2 ml 2M oxalylchloridu v metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a pri izbovej teplote počas 2 hodín, potom sa reakčná zmes koncentruje na rotačnej odparke a po 15 minútovom vysušení na vákuovej pumpe sa zvyšok (žltá pevná látka) rozpustí v 15 ml suchého metylénchloridu, ku ktorej sa pridá 2 ml 2M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach sa reakčná zmes koncentruje a zvyšok vytrepáva v etylacetáte a premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, suší bezvodým síranom sodným a filtruje. Koncentráciou a chromatografiou surového produktu na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáthexán sa získa zlúčenina 55 (0,78 g).

Syntéza zlúčeniny 57

Indol 56 (7,65 g, 19,97 mmol) sa rozpustí v 80 ml bezvodého dimetylformamidu a ochladí pomocou ľadového kúpeľa. Za inertnej atmosféry sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridáva 40 ml (2M roztoku v dichlórmetáne) oxalylchloridu. Po 15 minútovom miešaní pri teplote 0°C sa reakcia nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojený extrakt sa premyje vodou a suší síranom sodným a odparuje. Produkt sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáthexán (30:70), čím sa získa 8 g (97,5 %) aldehydu 57.

Syntéza zlúčeniny 58

Do roztoku l-metylimidazolu (149 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote -78°C po kvapkách pridáva w-butyllítium (1,14 ml, 1,82 mmol, 1,6 M v hexáne). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -40°C počas 30 minút, potom sa pridá zlúčenina 57 (500 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu a mieša cez noc. Reakcia sa zaleje nasýteným roztokom chloridu amónneho, extrahuje etylacetátom a spojená organická vrstva sa premyje solankou, suší a koncentruje. Surová zmes sa refluxuje fenylhydrazínom (0,6 ml) v etanole (10 ml) na odstránenie zlúčeniny 57, ktorá celkom nezreagovala. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáthexán (4:1), čím sa získa 120 mg zlúčeniny 58.

Pomocou vyššie uvedených spôsobov môžu byť pripravené zlúčeniny v tabuľkách 2 a 3, ktoré potom môžu byť testované na schopnosť inhibície p38-a kinázy. Bolo zistené, že zlúčeniny v tabuľkách 2 a 3 majú hodnoty IC50 pre inhibíciu p38-a v rozmedzí 0,1 - 1,5 pmol.

Tabuľka 2

Zlúč. č.	v Štruktúra	M„(vyp.)	M_H(nam.)
1	o °'^<Η*	466	466
2	'OcO^C^	452	453
3	r ’XW^CQ ch, »,	535	534
4	0 °^CH>	573	573
5	J· 'TXO^G^	480	480

6	CuoW” CH,	418	418
7	£	551	551
8		524	523
9	ť ^k J	590	590
10	’OX^C^	521	520
11	XuOjp^·	620	620

12	0 \^«*O / YXjCÓoF Ls <»S	592	592
13	0	579	580
14	'χχοδοΓ «, ®S	523	522
15	T* 9 /'m-c» 'n Λύχ>^ ť V k	509	509
16	„V WOX^	484	484

17	«, CH.	Α ~ JT ο λ-	567	567
18	.0 'Όχήθ^'	593	592
		H.C o/j·⁴*¹	537	537
		ľ ^>ο1)
19	CH.	cr ι
		γΡ	526	525
20	'ΌΧύ	αΡ' «1
		Αχ:	678	678
21	’WO^C	Ε
		ρ °*. τ	579	578
__________22	'ΌΧφ	JT ο ιΛ ο

23	ο 0 ’ΌχόαΓ' έκ, k	522	522
24	0 , J Vo i»	650	650
25	7 'όχΛ» ' CM, «.	480	480
26	Cu/»/' CM, ®S	648 1 1 Ĺ	648
27	U CH, k	549 1	548

28	v '--'x. Q	620	620
29	₀ d 'xwioy	597	596
30	,0 v	539	538
31	r .o O;.O>	519	519
32		553	553

33	v. 0 'h-CH, CH, °S	513	513
34	CH, CH, Z=O •SP	609	609
35	. .rf Ywrfxr	592	591
36	cizXjí'N CH, «Μ o CM,	596	595
37	'crforf¹ •rf.	542	541

38	CH. O CH,	V¹'»-· 33 ^k °=< ť CH,	571	571
		“A CH, ^OA	541	541
	’χχχύ	_ / o Gt>
39		° «.
		V, 0 ľ	494	494
	XXjO j	m
40
		H.C _n 'n-ch.	548	548
	’WOÔ	cá^ <
41
		VxCH, o. F”^	570	570
	’WCÓ	03

42		h/'“’
	o	CH, 0 Γ	514	513
	’rwi	04
43

44	’G	Xn ^X\X cr* lx,	H.C o F / ° Λ	490	490
				V™. °L I	595	595
	F_v		1 i lí	_ J ^v°
45			JL J ľ CH, CH,	S^*lZ Λ=ο o H.C
				HLC _Λ m-ch,	566	566
		G	ch, ° . ^.N. J fii «,	I
46				CH,
				CH, ή P	537	537
	F,	G	r* u ŕjJi	/ o M
ŕ?!	•	“S CH,	/=O H,C
				HX ^Vck,	573	573
	F>		CH, 0	_Λ / ^X°
48	1	G	Xú CH, ^H,	3Q <

49	«1	ΗΑ <	536	536
		M.C 'li-CH, °*. 7	543	543
50		. 7 ^νο ° \ CH,		•
		HJC „ Ν-«Ι θχ /	509	509
	'ΥΊ ΓΎιί
51	1 ος
			507	507
	’ηχύ	. Τ'⁰
52	«1	Hŕ
		ηχ ο f	572	572
	’χυή	1 > ίΑ A
53
		H.C ^oO^rCHs	565	565
54	'ΌΧύ OS	Τ^ο Λ=Ο Hŕ-T-CH, H.C

55	CH,	Q o / _Λ J ^x° x x*® CH,	599	599
		CH, 9	HX _Ä N'CH, O j	537	537
		. r »
	XX	Xl^J CH, CM,	S^^fj /^0
56		H,C
			^CHo_K j	513	513
			Γ Ό
	'XX	γ'ν'υ	ys X/
57		CH,
			0 P	456	456
	Ύ^ι	í^^KN^'	J 'o Yn
58		o	Xs^Ln \ CH,
			O	485	485
	^Fv^		_Λ Γ ^v°
59	Όι	S ď CH,	xx^

60	V 0 p	551	551
W * 1 CH, CH,	1 jTV- k v
		0	511	511
61	OXÔ	J ΊΟ Có “U
62	'OlCÔ	of i,	499	500
		°\ĽT	543	543
63	Xuyô ÉH,	/ o ΡτΛ h 0 \
		V, o J—	584	584
	xwi	_ / <» Có oj
64		Λ v^/ V ω,
65		of	493	493

71	ο t _ λ JL χ^χχχ^ζ''	ch, (J* » r _ 7° T ? X>0²'-'n » °s	512	511 1 i
72	f'	t 1	o ι Ύ	•v. J^°* 0 [ ~ t' 0 ΛΛ < OS	523	522
73	r„	i 1 χ^Χ^/¹	o Oj X^ e,^	_o r~O / ° Ύλ \^*Xí^Z l «,	539	539
74	F.	li	o z^XX^ _Qz	V? J ° O-Ý C«,	495	495
75	F_v	γ^ζ^ι h i X^X^x	0 &	Hŕ o L V/°^ prv	512	511
	F^	X^*Xz·	o cr	vS cep⁰ L	528	528
76				1 °'CK,

77	‘ľ I	CM, O <Λ' »s	0 o II	499	499
0	7 l CM.
			o	0	Zr f	552	551
	r		f'yS		T 'o
78			J J J! X^ ci-^		\ W.
			o		;-r °-/ cm, /\^x	512	511
	F í	✓N	Z^^N’^X	i T	7
79			*^sX CT	‘x^*·	X oi,	1
.					«ŕ. /*	498	497
			O		o ! Λ t
80	l'-		x^A ''^•S CI^X	P)	J ° ?/ K os	I 1 « i 1
					M—*CÍ	496	495
	r	'^l	O O^Ä	\|l	\ ' jr / o 7	1 i I
81			^x— α**^-		x o,	1

82	'ηχά	__J '0 'vv k	525	525
	W, 0	0 0	405	405
83	¢¢0 ČH,
		v?	510	509
	'Όυσί	°r
84
	o	CH. τνς	540	539
	’OXÚ	- T ^x° CO
85		“S
		ľ- 0 r^ä	485	486
	O XuCu	_ 7 ^s 0 CO
86		\ CH.
		Λ	495	495
	W	_ j ό OQ
87		«,

88		_αχ	0 ®\. J _ / ^No Q5	552	551
89	F^	Cl	l> CM,	jí k	M.C CMnl ojp /Ύ)	508	508
				o	«, <\ /^CH,	562	562
90	F_>	O.		kr* a^z	ny ^ks*° f^CH>
	*\	Cl	Ό	5	o 5Ď'	558	558
91				cZ	K-'-'·⁰-»,
92	F^ P ¹	CL	“, A> CH,	o JÍ k,	H,C CMM O N-^CH> J 'o L	539	539

93		542	542
94		590	590
95	c vV ^FOuCtof J	528	528
96	^cr	555	555
97	/V-4 'Όχάο^'	510	509
98		497	497

99	WÍ	^e v 7*^ _ 7^0 ti k	527	527
	F	„0“ J ’	550	550
100	H ti TÍ”^ / JI * c	T5 x
	’xw5	V» OL 0 / ιΛ o	569	569
101		A u
			527	527
102	'u/á CH, CH,
			526	525
	’WCÓC	X^' “S
103

104	Ο	528	528
105	'OuOÍCi^	528	525
106	\η,	540	539
107	’χκχύο^'	538	537
108	’Όχύο^'	498	498
109	^J<p *c«.	524	523

110	,ζΖ 'TXCÔCQ ' «1	542	541
111	,y 'XWÍCcQ	530	529
112	Xuoíof·	499	500
113	os	508	508

114	v, JAh, IXCÓC^'	542	541
115	H,C 'u-CHj 'Όυσ^αΓ	504	504
116	i / TuXC^	492	504

Tabuľka 3

Zlúč. č.	Štruktúra	M_H(vyp.)	M_h (nam.)
117	Ouďcô	472,5858	472,5858
118		404,4636	404,4636
119	GUľ/w	390,4368	390,4368
120	CajoJx»'	502,6116	502,6116
121	črty/í ’ô ne	558,6752	558,6752

122	'o	458,559	458,559
123		389,4527	389,4527
124	CH.	420,4626	420,4626
125		516,6384	516,6384
126	xu/oÉ	504,6027	504,6027
127		422,4537	422,4537
128	’ΌχύαΓ	525,021	525,021
129	J OS	434,4894	434,4894
130	Χυθ\χ>	422,4537	422,4537
131	'Όυθ\» Ô%	438,4527	438.4527
132	1 <*>	452,4795	452,4795
133	Wof	408,4269	408,4269

134		420,4626	420,4626
135	ουΛ»	391,4249	391,4249
136	Ouc/Ô^	528,5582	528,5582
137	αχψ»	435,4775	435,4775
138		419,4785	419,4785
139	r Q^OXO’	486,6126	486,6126
140	Υχχήρί*’	511,547	511,547
141	-CloJo^	507,559	507,559
142		505,5868	505,5868
143	Q	574,6931	574,6931
144	'Oucŕx» ό%	465,5222	465,5222
145		437,4686	437,4686

146	⁰	480,9931	480,9931
147	- í	518,6106	518,6106
148	ÓV(/	535,0845	535,0845
149		460,5748	460,5748
150		548,6553	548,6553
151	Oucóro k	520,6017	520,6017
152	OutVo?*'	446.548	446,548
153	’ou/c3^ &	450,4677	450,4677
154	L JL °s =»S	494,5639	494,5639
155	λ///'	511,0189	511,0189
156	ic axjJjco	606,6911	606,6911
157	-7	521,5858	521,5858

	p, JE JL Γ *o	490,6006	490,6006
158	lijir LL
159	OuO^cá	?	506,5749	506,5749
160	^:A’·'	Vk r	490,6006	490,6006
161	•W&á	P	536,6007	536,6007
162		a/	498,9832	498,9832
163	’χυσί		469,9415	469,9415
164	«*,		541,02	541,02
165	'W3ÓC	ŕ	511,9783	511,9783
166	'OUÄ	z	497,9951	497,9951
167	'ηχύ	V. «LT^CH, ssA-i,	497,9951	497,9951
168		Ov“·	483,9683	483,9683
169	ÍwJ	539,0478	539,0478

170	d ’oj5íc3' o* k	549,6434	549,6434
171		476,5738	476,5738
172		476,5738	476,5738
173		476,5738	476,5738
174	'OucAôí^	469,9415	469,9415
175	V	479,549	479,549
176	□s“. L, ’	513,01	513,01
177	'OuJÍO^ en éh,	494,5639	494,5639
178	F’ľU.^cí^	534,6285	534,6285
179		508,5907	508,5907
180	<*> <k	522,6175	522,6175
181	V, _M o ’OupJCQ'	483,5123	483,5123

ΊΤ U ý/s&Jeý

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca

ArZFA/ (R⁴)m ζ' N—

W (1) a jej farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné prípravky, kde * predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;

jedno Z² je CA alebo CR⁸A a druhé je CR¹, CR^, NR⁶ alebo N, kde substituenty R¹, R⁶ a R⁸ sú nezávisle atóm vodíka alebo neinterferujúci substituent;

A je -Wj-COXjY, kde Y je COR² alebo jeho izostér a substituent R² je atóm vodíka alebo neinterferujúci substituent, každé W a X je vmedzerujúci člen majúci 2-6é a ka±dý index i a j je nezávisle 0 alebo 1;

Z³ je NR⁷ alebo O;

každý substituent R³ je nezávisle neinterferujúci substituent;

index n je 0-3;

každé L¹ a L² je spojovací člen;

každý substituent R⁴ je nezávisle neinterferujúci substituent;

index m je 0-4;

Z* je CR⁵ alebo N, kde substituent R⁵ je atóm vodíka alebo neinterferujúci substituent;

každý index 1 a kje číslo nadobúdajúce hodnoty 0-2, kde súčet indexov 1 a k je 0-3;

Ar je arylová skupina substituovaná 0-5 neinterferujúcimi substituentmi, kde dva neinterferujúce substituenty môžu vytvárať kondenzovaný kruh; a vzdialenosť medzi atómom Ar pripojeným na L² a centrom a-kruhu je 4,5-24Á.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je COXjCOR² a substituent R² je atóm vodíka alebo je nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej alebo heteroarylalkylovej skupiny, pričom každá je prípadne substituovaná halogénom, alkylovou, heteroalkylovou, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, nrconr2, NRSO2R, NRSO2NR2, OCONR2, CN, COOR, CONR2, COR alebo R3S1 skupinou, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich formy obsahujúce heteroatóm, alebo kde substituent R² je OR, NR2, SR, NRCONR₂, OCONR₂ alebo NRSO₂NR₂, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich formy obsahujúce heteroatóm, a kde dva substituenty R pripojené ku rovnakému atómu môžu vytvárať 3-8 členný kruh, pričom uvedený kruh môže byť ďalej substituovaný alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroalkylovou, heteroarylovou, heteroarylalkylovou skupinou, pričom každá je prípadne substituovaná halogénom, SR, OR, NR₂, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRSO₂R, NRSO₂NR₂,OCONR₂ alebo R3S1 skupinou, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich formy obsahujúce heteroatóm, a kde dva substituenty R pripojené ku rovnakému atómu môžu vytvárať 3-8 členný kruh, pričom uvedený kruh môže byť ďalej prípadne substituovaný vyššie uvedeným spôsobom; a

X, pokiaľ je prítomné, je alkylenová skupina.

3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je izostér COR².

4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je tetrazol; 1,2,3-triazol; 1,2,4-triazol; alebo imidazol.

5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý index i a j je 0.

6. Zlúčenina podľa nároku 2, kde index j je 0.

7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z³ je NR⁷.

8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde substituent R⁷ je atóm vodíka alebo je prípadne substituovaná alkylová, alkenylová, alkinylová, arylová, arylalkylová, acylová, aroylová, heteroarylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, heteroalkylarylová skupina alebo SOR, SO₂R, RCO, COOR, alkyl-COR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF₃, NR₂, OR, alkyl-SR, alkyl-SOR, alkyl-SO₂R, alkyl-OCOR, alkyl-COOR, alkyl-CN, alkyl-CONR₂ alebo R₃Si, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy.

9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde substituent R⁷ je atóm vodíka alebo je prípadne substituovaná alkylová alebo acylová skupina.

10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde oba indexy k a 1 sú 1.

11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde L* je CO, CHOH alebo CH2.

12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde L* je CO.

13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z¹ je N.

14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z¹ je CR⁵, kde substituent R⁵ je atóm vodíka, OR, NR2, SR alebo halogén, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich formy obsahujúce heteroatóm .

15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde L² je alkylenová skupina (1-4C) alebo alkenylenová skupina (1-4C) prípadne substituovaná časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, acylovej, aroylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, heteroalkenylovej, heteroalkinylovej, heteroalkylarylovej skupiny, NHaroylu, halogénu, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONRz, RCO, COOR, alkyl-OOR, SO₃R, CONR2, SO₂NR₂, NRSO2NR2, CN, CF3, R3S1 a NO2, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich formy obsahujúce heteroatóm, a kde dva substituenty na skupine L² môžu byť spojené za vzniku nearomatického nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý zahrnuje 0-3 heteroatómy, ktoré sú O, S a/alebo N a obsahujú 3 až 8 členov alebo uvedené dva substituenty môžu byť spojené za vzniku karbonylovej časti alebo oxímu, oxíméteru, oxímesteru alebo ketalu uvedenej karbonylovej časti.

16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde L² je nesubstltuovaná alkylénová skupina.

17. Zlúčenina podľa nároku 15, kde L² je nesubstituovaný metylén, metylén substituovaný alkylovou skupinou alebo -CH=.

18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar je prípadne substituovaný 0-5 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, acylovej, aroylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, heteroalkenylovej, heteroalkinylovej, heteroalkylarylovej skupiny, NH-aroylu, halogénu, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, alkyl-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si a NO₂, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy a dva z uvedených prípadných substituentov v priľahlých pozíciách môžu byť spojené za vzniku kondenzovaného prípadne substituovaného, aromatického alebo nearomatického, nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý obsahuje 38 členov.

19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde Ar je prípadne substituovaný fenyl.

20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde uvedená prípadná substitúcia je halogénom, OR alebo alkylovou skupinou.

21. Zlúčenina podľa nároku 20, kde uvedený fenyl je nesubstituovaný alebo má jeden substituent.

22. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R⁴ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, arylalkylovej, acylovej, aroylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, heteroalkenylovej, heteroalkinylovej, heteroalkylarylovej skupiny, NHaroylu, halogénu, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, alkyl-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Sí a NO₂, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy a dva substituenty R⁴ v priľahlých pozíciách môžu byť spojené za vzniku kondenzovaného prípadne substituovaného, aromatického alebo nearomatického, nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý obsahuje 3-8 členov, alebo substituent R⁴ je =0 alebo oxím, oxíméter, oxímester alebo jeho ketal.

23. Zlúčenina podľa nároku 22, kde každý substituent R⁴ je halogén, OR alebo alkylová skupina.

24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde index m je 0, 1, alebo 2.

25. Zlúčenina podľa nároku 24, kde index m je 2 a oba substituenty R⁴ sú alkylová skupina.

100

26. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý substituent R³ je halogén, alkylová, heteroalkylová skupina, OCOR, OR, NRCOR, SR alebo NR², kde substituent R je atóm vodíka, alkylová, arylová skupina alebo ich heteroformy.

27. Zlúčenina podľa nároku 26, kde substituent R³ je halogén alebo alkoxy skupina.

28. Zlúčenina podľa nároku 27, kde index n je 0, 1 alebo 2.

29. Zlúčenina podľa nároku 1, kde L* je spojený s a kruhom v polohe 4, 5 alebo 6.

30. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z² v polohe 3 je CA alebo CH'A.

31. Zlúčenina podľa nároku 30, kde Z² v polohe 2 je CR¹ alebo CR*₂.

32. Zlúčenina podľa nároku 31, kde substituent R¹ je atóm vodíka alebo je alkylová, alkenylová, alkinylová, arylová, arylalkylová, acylová, aroylová, heteroarylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, heteroalkylarylová skupina, NH-aroyl, halogén, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, alkyl-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si a NO₂, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy a dva

101 substituenty R¹ v priľahlých pozíciách môžu byť spojené za vzniku kondenzovaného prípadne substituovaného, aromatického alebo nearomatického, nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý obsahuje 38 členov.

33. Zlúčenina podľa nároku 32, kde každý substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, acylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej skupiny, halogénu, OR, NR₂, SR, NRCOR, alkyl-OOR, RCO, COOR a CN, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy.

34. Zlúčenina podľa nároku 30, kde Z² v polohe 2 je N alebo NR⁶.

35. Zlúčenina podľa nároku 34, kde substituent R⁶ je atóm vodíka alebo alkylová, alkenylová, alkinylová, arylová, arylalkylová, acylová, aroylová, heteroarylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, heteroalkylarylová skupina alebo je SOR, SO₂R, RCO, COOR, alkyl-COR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF₃ alebo R₃Si, kde každý substituent R je nezávisle atóm vodíka, alkylová, alkenylová alebo arylová skupina alebo ich heteroformy.

36. Zlúčenina podľa nároku 1, kde * reprezentuje dvojitú väzbu .

37. Zlúčenina podľa nároku 1, kde vzdialenosť medzi atómom na skupine Ar pripojenej na L² a centrom a kruhu je 7,5-11 Á.

102

38. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčenina všeobecného vzorca (1) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo zlúčenín uvedených v tabuľkách 2 a 3 predloženého vynálezu.

39. Farmaceutický prípravok na ošetrenie stavov charakterizovaných zvýšenou aktivitou p38-a, vyznačujúci sa tým, že prípravok obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) (D a jej farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné prípravky, kde * predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;

jedno Z² je CA alebo CR⁸A a druhé je CR¹, CR*2, NR⁶ alebo N, kde substituenty R¹, R⁶ a R⁸ sú nezávisle atóm vodíka alebo neinterferujúci substituent;

Z³ je NR⁷ alebo O;

každý substituent R³ je nezávisle neinterferujúci substituent;

index n je 0-3;

103 každé L¹ a L² je spojovací člen;

každý substituent R⁴ je nezávisle neinterferujúci substituent;

index m je 0-4;

Ar je arylová skupina substituovaná 0-5 neinterferujúcimi substituentmi, kde dva neinterferujúce substituenty môžu vytvárať kondenzovaný kruh; a vzdialenosť medzi atómom Ar pripojeným na L a centrom α-kruhu je

4,5-24Á.

40. Prípravok podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje ďalšie terapeutické agens.

41. Prípravok podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že uvedené ďalšie terapeutické agens je kortikosteroid, monoklonálna protilátka alebo inhibítor bunkového delenia.

42. Spôsob ošetrenia stavu sprostredkovaného p38-a kinázou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie subjektu, pri potrebe takého ošetrenia, zlúčeniny všeobecného vzorca

104 (D a jej farmaceutický prijateľné soli alebo farmaceutický prijateľné prípravky, kde * predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;

Z³ je NR⁷ alebo O;

každý substituent R je nezávisle neinterferujúci substituent;

index n je 0-3;

každé L¹ a L² je spojovací člen;

každý substituent R⁴ je nezávisle neinterferujúci substituent;

index m je 0-4;

105

4,5-24Á.

43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že uvedený stav je protizápalová odozva.

44. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že uvedená protizápalová odozva je roztrúsená skleróza, IBD, reumatická artritída, reumatická spondylitída, osteoartritída, dnová artritída a iné artritické stavy, sepsa, septický šok, endotoxický šok, sepsa spôsobená gramnegatívnymi baktériami, syndróm toxického šoku, astma, syndróm respiračnej tiesne dospelých, mŕtvica, poškodenie reperfúzie, poškodenie CNS, psoriáza, restenóza, cerebrálna malária, chronické pulmonárne zápalové ochorenie, silikóza, pulmonárna sarkóza, ochorenie kostnej resorpcie, reakcie štepu proti hostiteľovi, Chrohnova choroba, ulceratívna kolitída, Alzheimerova choroba alebo pyréza.