DE69429524T2 - Aminocyclohexylester und ihre anwendung - Google Patents

Aminocyclohexylester und ihre anwendung

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Description

    Beschreibung Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Aminocyclohexylesterverbindungen, einschließlich Thioestern, zur Verwendung bei Herzarrhythmien und der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Kits.
    • Hinterrund der Erfindung
  • Arrhythmia ist eine Abweichung von dem normalen Rhythmus des Herzschlages. Die hauptsächliche Ursache von Fatalitäten aufgrund von Herzarrhythmien ist der Subtyp der Arrhythmien, der als ventrikuläre Fibrillation bekannt ist. Konservative Schätzungen zeigen, daß allein in den USA, ungefähr 300.000 Individuen im Jahr an Herzattacken leiden. Ungefähr die Hälfte von diesen sterben an plötzlichem Herztod, dessen Hauptgrund ventrikuläre Fibrillation ist.
  • Antiarrhythmische Mittel wurden entwickelt, um Herzarrhythmia vorzubeugen oder zu lindern. Zum Beispiel wurden Klasse I antiarrhythmische Verbindungen verwendet, um supraventikuläre Arrhythmien und ventrikuläre Arrhythmien zu behandeln. Die Behandlung von ventrikulärer Arrhythmia ist sehr wichtig, da solch eine Arrhythmia, insbesondere ventrikuläre Fibrillation, fatal sein kann. Schwere ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläre Tachycardia und ventrikuläre Fibrillation) treten meistens in der Anwesenheit von myocardialer Ischämie und/oder Infarkt auf. Ventrikuläre Fibrillation tritt oftmals in der Situation einer akuten myocardialen Ischämie auf, bevor sich der Infarkt voll entwickelt. Zur Zeit ist Lidocain der augenblickliche Wirkstoff der Wahl zur Vorbeugung von ventrikulärer Fibrillation. Jedoch können viele Klasse I antiarrhythmische Verbindungen die Mortalität in Patienten, die einen myocardialen Infarkt aufwiesen, aktuell erhöhen. Daher besteht ein Bedarf in der Technik, neue antiarrhythmische Behandlungen, insbesondere Behandlungen auf ventrikuläre Arrhythmien zu identifizieren. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf und stellt weiterhin andere damit in Zusammenhang stehende Vorteile zur Verfügung.
  • US-A-2954380 offenbart Piperazincyclohexylester, die als CNS beruhigendes Mittel und hypertensive Mittel brauchbar sind.
  • J. Med. Chem., Vol. 32, 1989, S. 1620-1626 offenbart bestimmte Opoidanalgetika.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Kurz gesagt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen für eine Vielzahl von Verwendungen, einschließlich der Blockade von Ionenkanälen in vitro und in vivo zur Verfügung und zur Behandlung von Arrhythmien.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Aminocyclohexylester und Thioester zur Verfügung gestellt. In einer Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung der Formel I oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
  • worin X eine direkte Bindung ist;
  • oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1, 2 oder 3 ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
  • oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, ein gesättigter carbozyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
  • oder -C(R&sub1;&sub3;) =CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
  • oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind,
  • einen Ring bilden, der durch die Formel II angegeben ist:
  • wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an jedem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl von einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzende Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
  • oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring von fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff- Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff- Ringatome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
  • oder einen Ring, ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan- 2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 3-, 4-, 5- oder 6-Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Ringes sind, der ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthält; und
  • A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt aus Formeln III, IV, V, VI, VII oder VIII ist:
  • wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von ei nem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind und wenn X eine direkte Bindung ist, ist mindestens einer von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl-Substituent und wenn X -CH=CH- ist, und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen N-Phenylpiperazinring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, ist einer von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein anderer Substituent als Wasserstoff;
  • wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
  • wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
  • wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z CH&sub2;, O, S oder N- R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
  • nur wenn X eine direkte Bindung ist;
  • nur wenn X eine direkte Bindung ist;
  • unter der Voraussetzung, daß, wenn X-(CH&sub2;)n-Y- ist und n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom genommen, an das sie angebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A nicht 4- Thianaphthenyl sein kann.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel I, oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin X eine direkte Bindung ist;
  • oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 13 ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
  • oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
  • oder -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff ist;
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
  • oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind,
  • einen Ring bilden, der durch die Formel II angegeben ist:
  • wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an jedem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl von einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzende Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
  • oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring von fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff- Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff- Ringatome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
  • oder einen Ring, ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl,2-Azabicyclo[2.2.2.]octan- 2-yl,3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 3-, 4-, 5- oder 6-Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Ringes sind, der ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthält; und
  • A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt aus:
  • Formel III wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind und wenn X eine direkte Bindung ist, ist mindestens einer von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl-Substituent und wenn X - CH=CH- ist, und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen N-Phenylpiperazinring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, ist mindestens einer von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein anderer Substituent als Wasserstoff;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatome, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatome oder Aryl ist; Z ist CH&sub2;, O, S, oder N-R&sub1;&sub1;, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
  • oder Formel VII nur, wenn X eine direkte Bindung ist;
  • oder Formel VIII nur, wenn X eine direkte Bindung ist;
  • unter der Voraussetzung, daß wenn X-(CH&sub2;)n-Y- ist und n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom genommen, an das sie angebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A nicht 4- Thianaphthenyl sein kann.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel I oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
  • worin X -(CH&sub2;)-Y- ist, wobei n = 1 und Y eine direkte Bindung oder O ist;
  • oder -CH(R&sub1;&sub2;)-, wobei R&sub1;&sub2; Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
  • R&sub1; und R&sub2; wie in Formel I, wie hier zuerst beschrieben, definiert sind;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander angebunden an den Cyclohexanring an den 4- oder 5- Positionen sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkoxy aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Ansatzpunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Rings sind, der ein Sauerstoffatom enthält; und
  • A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter carbozyklischer Ring aus drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
  • Formel III, wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl aus einem von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
  • unter der Voraussetzung, daß, wenn X -(CH&sub2;)-Y- und n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A nicht 4-Thianaphthenyl sein kann.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel IX oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring nach Formel II bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an irgendeinem Kunststoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl aus einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann.
  • oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring aus fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff- Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoffringbildende Atome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
  • oder einen Ring ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2- yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den 4- oder 5-Positionen an den Cyclohexanring angebunden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy sind oder Anbindungspunkte eines 5-gliedrigen Oxaspiranringes sind; und
  • A ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
  • Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel X oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring nach Formel II bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an irgendeinem Kunststoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl aus einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann.
  • oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring aus fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff- Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoffringbildende Atome enthält; wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
  • oder einen Ring ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2- yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den 4- oder 5-Positionen an den Cyclohexanring angebunden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy sind oder Anbindungspunkte eines 5-gliedrigen Oxaspiranringes sind; und
  • A ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
  • Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist;
  • unter der Voraussetzung, daß, wenn R&sub1; und R&sub2;, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A nicht 4-Thianaphthenyl sein kann.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt die Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel I oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin X eine direkte Bindung oder -CH=CH- ist;
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig von einander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
  • oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind,
  • einen Ring bilden, der durch die Formel II angegeben ist, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist;
  • oder einen Ring ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2- yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den 4- oder 5-Positionen an den Cyclohexanring angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy sind oder Ansatzpunkte eines Spiro 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings sind, der ein Sauerstoffatom enthält; und A ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
  • Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig von einander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z O, 5 oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist;
  • oder Formel VII, wenn X eine direkte Bindung ist;
  • oder Formel VIII, wenn X eine direkte Bindung ist.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt die Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XI oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin R&sub1; und R&sub2; wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein, Ring nach Formel II bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist; und
  • A ausgewählt ist aus:
  • Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z O oder S ist.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XII oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ring nach Formel II bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist; und
  • A ausgewählt ist aus:
  • Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und 1< 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und 1< 7 ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z O oder S ist;
  • unter der Voraussetzung, daß, wenn R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden, A nicht 4-Thianaphthenyl sein kann.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XIII oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin X eine direkte Bindung, trans-CH=CH-, -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O- ist;
  • R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Morpholinyl, Methylpiperazinyl oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonanyl vervollständigen; und
  • A ausgewählt ist aus Cyclohexyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 3-Thianaphthenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung der Formel XIV oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
  • worin X eine direkte Bindung ist;
  • oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1, 2 oder 3 ist und Y eine direkte Bindung, O oder 5 ist;
  • oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, ein gesättigter carbozyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
  • oder -C(R&sub1;&sub3;) =CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
  • oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind,
  • einen Ring bilden, der durch die Formel II angegeben ist:
  • wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an jedem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl von einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
  • oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring von fünf bis acht Ringatomen vervollständigt, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff- Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff- Ringatome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit eine Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
  • oder einem Ring ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan- 2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigt;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 3-, 4-, 5- oder 6-Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Rings sind, der ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthält; und
  • A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus Formeln III, IV, V, VI, VII oder VIII:
  • wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind, und, wenn X eine direkte Bindung ist, ist mindestens einer von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein anderer Substituent als Wasserstoff;
  • wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig von einander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder - Aryl sind;
  • wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
  • wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z CH&sub2;, O, S oder N- R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
  • nur wenn X eine direkte Bindung ist;
  • nur wenn X eine direkte Bindung ist.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung der Formel XIV oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
  • worin X eine direkte Bindung ist;
  • oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1 ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
  • oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
  • oder -C(R&sub1;&sub3;) =CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff ist;
  • R&sub1; und R&sub2; sind wie in Formel XIV definiert, wie zuerst hier beschrieben;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 4- oder 5- Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Rings sind, der ein Sauerstoffatom enthält; und
  • A ist definiert wie in Formel XIV wie zuerst hier beschrieben.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XV oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin X -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O- ist;
  • R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ring nach Formel II bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an irgendeinem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl aus einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
  • oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring aus fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff- Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoffringbildende Atome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
  • oder einen Ring, ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan- 2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig von einander an den 4- oder 5-Positionen an den Cyclohexanring angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy sind oder Anbindungspunkte eines 5-gliedrigen Oxaspiranrings sind; und
  • A ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
  • Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform umfaßt eine Verbindung ein Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XVI oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
  • worin X -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O- ist;
  • R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ring nach Formel II bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist; und
  • A ausgewählt ist aus:
  • Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig von einander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind;
  • oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
  • oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z O oder S ist
  • In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die eine oben beschriebene Aminocyclohexylester- oder Thioesterverbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in einem anderen Aspekt die oben beschriebenen Verbindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Arrhythmia in einem warmblütigen Tier zur Verfügung und zur Verwendung bei Verfahren zur Blockierung von Ionenkanälen in vivo und in vitro.
  • In noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen einschließlich der oben beschriebenen, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmia zur Verfügung gestellt.
  • Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden nach Bezug auf die folgende genaue Beschreibung ersichtlich werden.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Wie oben angegeben, ist die vorliegende Erfindung auf Aminocyclohexylester- und Thioesterverbindungen gerichtet, die eine Vielzahl von Verwendungen aufweisen. Solche Verwendungen schließen die Blockade von Ionenkanälen in vitro und in vivo ein und die Behandlung von Arrhythmien.
  • In einem Aspekt sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Ester, die durch Formel I dargestellt werden können:
  • Verbindungen der Formel I sind Aminocyclohexylesterverbindungen. Genauer gesagt sind diese Aminocyclohexylester an Position 2 des Cyklohexylrings mit einer Aminogruppe, NR&sub1; R&sub2; substituiert. Der Cyklohexylring kann auch mit weiteren Substituenten (als R&sub3; und R&sub4; bezeichnet) substituiert sein, wie genauer unten beschrieben wird. Beispiele von spezifischen Ausführungsformen der Elemente der Verbindungen, die durch Formel I dargestellt sind, schließen die folgenden ein.
  • In Abhängigkeit von der Auswahl von Substituenten R&sub1; und R&sub2; können die Verbindungen der Formel I primäre, sekundäre oder tertiäre Amine sein (d. h., jeweils wenn R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoff sind, oder nur einer Wasserstoff ist oder keiner Wasserstoff ist). Wenn das Amin tertiär ist, kann es ein zyklisches Amin sein. Aminosubstituenten R&sub1; und R&sub2; können unabhängig voneinander ausgewählt sein von Substituenten, die Wasserstoff, Alkylgruppen, die von drei bis acht Kohlenstoffatomen enthalten, Alkoxyalkylgruppen, die von drei bis acht Kohlenstoffatomen enthalten und Aralkylgruppen, die von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen enthalten ausgewählt sein. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Alkylgruppe" verzweigte und nicht verzweigte gesättigte Kohlenwasserstofffragmente, die die angegebene Zahl von Kohlenstoffatomen enthalten. Beispiele schließen n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein. Wie hier verwendet betrifft der Begriff "Alkoxyalkyl" Alkylgruppen, die mit Alkoxygruppen substituiert sind, die im Gegenzug Alkylgruppen sind, die an ein Sauerstoffatom angebracht sind. Zum Beispiel ist eine Methoxyethylgruppe (CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;-) eine drei Kohlenstoff Alkoxyalkylgruppe. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Aralkyl" Alkylgruppen, die mit Arylgruppen substituiert sind. Arylgruppen sind nicht substituierte aromatische Gruppen, wobei Phenyl- und Naphthylgruppen bevorzugt sind. Ein Beispiel einer Aralkylgruppe ist die Benzylgruppe (C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-), die eine sieben Kohlenstoff Aralkylgruppe ist.
  • Alternativ können R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Aminostickstoffatom zusammengenommen, einen Ring bilden, der durch Formel II dargestellt wird:
  • wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist. Zusätzlich können die Ringkohlenstoffatome auch substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen Hydroxy, Oxo (=O), Alkylgruppen, die von einem bis drei Kohlenstoffatomen enthalten und Alkoxygruppen, die von einem bis drei Kohlenstoffatomen enthalten ein. Der Ring kann auch an zwei angrenzende Kohlenstoffatome mit einem zweiten Ring fusioniert sein. Der zweite Ring kann entweder ein aromatischer Ring, bevorzugterweise enthaltend entweder fünf oder sechs Kohlenstoffatome oder ein aliphatischer Carbozyklus sein, der bevorzugterweise entweder fünf oder sechs Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Aminosubstituenten, die ein wie beschriebenes fusioniertes Ringsystem enthalten, schließen Perhydroindolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinylgruppen ein.
  • Zusätzlich zu R&sub1; und R&sub2;, die eine Kette von Ringkohlenstoffatomen bilden, können R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom an das sie angebracht sind, zusammengenommen, einen gesättigten monozyklischen Ring von fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der weitere zusätzliche Heteroatome einschließt. Bevorzugterweise enthalten R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen, nur ein einzelnes Heteroatom. Bevorzugte Heteroatome schließen Stickstoff und Sauerstoff ein. Ein Beispiel eines Rings, in dem R&sub1; und R&sub2; zusammen Sauerstoff als ein Ringatom einschließen, ist die Morpholinylgruppe. Ein Beispiel eines Rings, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen Stickstoff als ein Ringatom einschließen, ist die Piperazinzinylgruppe. Für Cyklohexylester der Formel I, die an Position 2 mit einem heterozyklischen Ring substituiert sind, der zwei Stickstoffringatome enthält, kann der Stickstoff von R&sub1; und R&sub2; (d. h. das Stickstoffringatom, das nicht an den Cyklohexylring angebracht ist) weiter substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen Phenyl- und Alkylgruppen ein, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele von solchen N-Phenyl- oder N-Alkylsubstitutionen schließen jeweils N-Phenylpiperazinyl und N-Methylpiperazinyl ein.
  • Alternativ können R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem 2-Aminostickstoff der Formel I zusammengenommen, einen bizyklischen Ring vervollständigen. Bizyklische Ringe schließen, zum Beispiel, 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan, 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan und 3- Azabicyclo[3.2.0]heptan ein. Für diese Derivate sind die 2-Substituenten der Cyklohexylester von Formel I die folgenden Gruppen: 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, und 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan- 3-yl.
  • Cyclohexansubstituenten R&sub3; und R&sub4; können unabhängig voneinander an Ringpositionen 3, 4, 5 oder 6 angebracht sein (d. h. sowohl R&sub3; und R&sub4; können an dieselbe Ringposition oder jeweils an verschiedene Ringpositionen angebracht sein). R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander ausgewählt von Substituenten, die Wasserstoff, Hydroxy, Alkylgruppen, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, Alkoxygruppen, die von einem bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten, sein oder können Anheftungspunkte eines Spiro fünf oder sechsgliedrigen heterocyklischen Ring sein. Bevorzugte heterocyklische Substituenten enthalten entweder ein einzelnes Sauerstoff oder ein einzelnes Schwefelringatom.
  • In Abhängigkeit von der Natur von X, der Ester-Seitenkette, kann -X-A in Formel I oben verschiedene Formen annehmen. Eine Verbindung der Formel I kann X als eine direkte Bindung aufweisen. Alternativ kann X eine Alkylengruppe, -(CH&sub2;)n- sein, wobei n = 1, 2 oder 3 ist, und Y ist eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; eine Alkylidengruppe, -CH(R&sub1;&sub2;)-Y- wobei R&sub1;&sub2; eine Alkylgruppe aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, ein gesättigter carbocyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen (einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl), eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist und Y ist eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; oder eine cis- oder trans-Alkenylgruppe, -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist. Für Verbindungen der Formel I, ist, wenn X eine Alkenylgruppe ist, X bevorzugterweise eine trans-Alkenylgruppe.
  • Die Esterseitenkette Komponente A ist im allgemeinen eine hydrophobe Gruppe. Typischerweise umfaßt eine hydrophobe Gruppe nicht-polare chemische Gruppen, wie zum Beispiel Kohlenwasserstoffe, mit Halogenen substituierte Kohlenwasserstoffe und Ether. Geeignete Kohlenwasserstoffe schließen aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoff ein. Bevorzugte aliphatische Kohlenwasserstoffe schließen Alkylgruppen, die von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen enthalten und carbocyklische Gruppen, die von drei bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten ein. Bevorzugte aromatische Gruppen schließen Phenyl, 1-Naphthyl, 2- Naphthyl, Indenyl (einschließlich luden, wobei Z, in Formel VI unten, CH&sub2; ist, Indol, wobei Z N-R&sub1;&sub1; ist, Benzofuran, wobei Z O ist und Thianaphthen, wobei Z S ist), Acenaphthyl- und Fluorenylderivate ein und sind durch die Formeln III, IV, V, VI, VII oder VIII jeweils dargestellt. Wie unten beschrieben, ist in einer bevorzugten Ausführungsform Z O, S oder N-R&sub1;&sub1; und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Z O oder S.
  • Phenylgruppen innerhalb der Verbindung der vorliegenden Erfindung sind durch Formel III dargestellt:
  • R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; sind unabhängig voneinander ausgewählt von Substituenten die Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkylgruppen, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, Alkoxygruppen, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, oder Arylgruppen einschließen. Für Verbindungen von Formel I, in denen X eine direkte Bindung ist, ist mindestens einer von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Arylsubstituent. Für Verbindungen von Formel I, in denen X ein -CH=CH- ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebracht sind, einen N- Phenylpiperazinring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, ist mindestens einer von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff.
  • 1-Naphthylgruppen innerhalb der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Formel IV dargestellt:
  • R&sub8; und R&sub9; sind unabhängig voneinander ausgewählt von Substituenten, die Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkylgruppen, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, Alkoxygruppen, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthalten oder Arylgruppen einschließen.
  • 2-Naphthylgruppen innerhalb der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Formel V dargestellt:
  • R&sub8; und R&sub9; sind wie oben definiert.
  • Indenylgruppen der vorliegenden Erfindung werden durch Formel VI dargestellt:
  • R&sub1;&sub0; ist ausgewählt von Substituenten, die Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält, eine Alkoxygruppe, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält oder eine Arylgruppe einschließen. Z ist Methylen (CH&sub2;), ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom, das einen Substituenten R&sub1;&sub1; trägt. Die Indenylgruppen der Formel VI sind Derivate von Inden, Indol, Benzofuran und Thianaphthen, wenn Z jeweils Methylen, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist. Der Stickstoffsubstituent R&sub1;&sub1; kann Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sein, die von einem bis sechs Kohlenstoffatome enthält. Für Verbindungen der Formel I, wenn X -(CH&sub2;)n-Y- ist und n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen an das sie angebracht sind einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, kann A nicht 4-Thianaphthenyl sein.
  • Acenaphthylgruppen innerhalb der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel VII dargestellt:
  • Fluorenylgruppen innerhalb der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Formel VIII dargestellt:
  • Die Esterseitenketten Komponente A kann eine Acenaphthyl oder Fluorenylgruppe sein, nur wenn X eine direkte Bindung ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Acenaphthylgruppe eine 1-Acenaphthylgruppe und die Fluorenylgruppe ist eine 9-Fluorenylgruppe.
  • Wie oben angegeben, stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylester zur Verfügung, die durch Formel I dargestellt sind. In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X -(CH&sub2;)n- Y- ist, ist n 1. Für diese Ausführungsformen ist Y eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Y eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom. In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X - CH(R&sub1;&sub2;)- ist, ist R&sub1;&sub2; eine Alkylgruppe aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X -C(R&sub1;&sub3;)=CH- ist, ist R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom. Für diese Ausführungsformen sind R&sub3; und R&sub4; bevorzugterweise unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 4- oder 5-Positionen angebracht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, in der X-(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1 und Y ein Sauerstoffatom ist und R&sub1; und R&sub2; in dem Ring eingeschlossen sind, stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylester zur Verfügung, die durch Formel IX dargestellt sind:
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2; wie oben beschrieben in dem Ring eingeschlossen sind, stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylester zur Verfügung, die durch Formel X dargestellt werden:
  • Für jede Formel IX oder X sind R&sub3; und R&sub4; bevorzugterweise unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 4- oder 5-Posititonen angebracht und sind unabhängig voneinander ausgewählt von Substituenten, die Wasserstoff, Methoxy einschließen oder sind Punkte der Anbringung eines fünf-gliedrigen Oxaspiranrings. Ähnlich ist für jede Formel IX oder X A bevorzugterweise ein gesättigter carbocyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen oder ist ausgewählt von: Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent, anders als Wasserstoff ist; oder Formel IV wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z ist CH&sub2;, O, S, oder N-R&sub1;&sub1;, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist. Jedoch, für durch Formel X dargestellte Verbindungen, wenn R&sub1; und R&sub2;, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom an das sie angebracht sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, kann A nicht 4-Thianaphthenyl sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X eine direkte Bindung oder -CH=CH- ist, stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylester zur Verfügung, die durch Formel I dargestellt werden. Für diese Ausführungsformen sind R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl aus von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl aus drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl aus sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen; oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebracht sind, bilden einen durch Formel II bezeichneten Ring, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist; oder R&sub1; und R&sub2; einen Ring vervollständigen, ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan- 3-yl. R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinder an den Cyclohexanring an den 4- oder 5- Positionen angebracht und sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy oder Punkte der Anbringung eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterocyclischen Rings, der ein Sauerstoffatom enthält. A ist ein gesättigter carbocyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen oder ist ausgewählt aus: Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist; oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist; oder Formel VII, wenn X eine direkte Bindung ist; oder Formel VIII, wenn X eine direkte Bindung ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X -(CH&sub2;)n-Y-ist, wobei n = 1 ist und Y ein Sauerstoffatom ist, R&sub1; und R&sub2; in einem Ring eingeschlossen sind und kein R&sub3; und R&sub4; vorhanden sind, stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylester zur Verfügung, die durch Formel XI dargestellt werden:
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X -(CH&sub2;)n-Y-, wobei n = 1 und Y eine direkte Bindung ist, R&sub1; und R&sub2; in einem Ring eingeschlossen sind und keine R&sub3; und R&sub4; vorhanden sind, stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylester zur Verfügung, die durch Formel XII dargestellt werden:
  • Für jede der Formeln XI und XII sind R&sub1; und R&sub2; bevorzugterweise mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebracht sind, um einen Ring gemäß Formel II zu bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist. Ähnlich ist für jede Formel XI oder XII A bevorzugterweise ausgewählt aus: Formel III wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist; oder oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z ist O oder S.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X ausgewählt ist von einer direkten Bindung; trans-C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom ist; oder -(CH&sub2;)n-Y-, wobei n = 1 und Y eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom ist, R&sub1; und R&sub2; sind in einem Ring eingeschlossen und keine R&sub3; und R&sub4; vorhanden sind, stellt die vorliegenden Erfindung Aminocyclohexylester zur Verfügung, die durch Formel XIII dargestellt werden:
  • R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebracht sind, vervollständigen einen Ring ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Morpholinyl, Methylpiperazinyl oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonanyl. A ist bevorzugterweise ausgewählt aus 3,4-Dichlorphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Cyclohexyl, 4-Bromphenyl oder 3-Thianaphthenyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Stereochemie die trans- Konfiguration. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Stereochemie die cis- Konfiguration.
  • In einem anderen Aspekt sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Aminocyclohexylthioester, die durch die Formel XIV dargestellt werden können:
  • X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und A sind wie für Formel I wie zuerst hier beschrieben definiert, außer daß, wenn X-(CH&sub2;)n-Y- ist und n = 1 und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebracht sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A 4-Thianaphthenyl sein kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X ausgewählt ist aus einer direkten Bindung; - (CH&sub2;)n-Y-, wobei n = 1 und Y eine direkte Bindung ist, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist; oder -CH(R&sub1;&sub2;)-, wobei R&sub1;&sub2; eine Alkylgruppe aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist; oder -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff ist; stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylthioester zur Verfügung, die durch Formel XIV dargestellt werden.
  • R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander an den 4- oder 5-Positionen an den Cyclohexanring angebracht und sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder sind Punkte der Anbringung eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterocyclischen Rings, der ein Sauerstoffatom enthält. A ist bevorzugterweise eine Alkylgruppe aus fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen oder ist ein gesättigter carbocyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen oder ist bevorzugt ausgewählt aus: Formel III, wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind; und wenn X eine direkte Bindung ist, ist mindestens einer von R&sub5;, 1% und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff; oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind; oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind; oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; und Z CH&sub2;, O, S oder N- R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist; oder Formel VII, wenn X eine direkte Bindung ist; eine Formel VIII, wenn X eine direkte Bindung ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X ein -(CH&sub2;)n-Y- und n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist oder ein Sauerstoffatom und R&sub1; und R&sub2; in einem Ring enthalten sind, stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylthioester zur Verfügung, die durch Formel XV dargestellt werden.
  • R&sub1; und R&sub2; sind bevorzugterweise mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebracht sind, um einen Ring gemäß Formel II zu bilden, wobei m eine ganz Zahl von drei bis acht ist und der Ring an jedem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl aus von einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzende Kohlenstoffatome mit einem aromatischen oder aliphatischen carbocyklischen Ring aus von fünf bis sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann oder einen gesättigten monocyclischen Stickstoff heterocyclischen Ring aus fünf bis acht Ringatomen vervollständigt, der nur Kohlenstoff, Stickstoff, und gegebenenfalls Sauerstoffringatome enthält und wobei der heterocyclische Ring nicht mehr als zwei Stickstoffbildende Atome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist oder einen Ring ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigt. R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinder an den Cyclohexanring an den 4- oder 5-Positionen angebracht und sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy oder sind Punkte der Anbringung eines fünf-gliedrigen Oxaspiran-Rings. A ist bevorzugterweise ein gesättigter carbocyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen oder ist bevorzugterweise ausgewählt aus: Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind; oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform, wobei X -(CH&sub2;)n-Y- und n = 1 ist und Y einen direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom ist, R&sub1; und R&sub2; in einem Ring enthalten sind und keine R&sub3; und R&sub4; vorhanden sind, stellt die vorliegende Erfindung Aminocyclohexylthioester zur Verfügung, die durch Formel XVI dargestellt werden:
  • R&sub1; und R&sub2; sind bevorzugterweise mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebracht sind, um einen Ring gemäß der Formel II zu bilden, wobei m eine ganz Zahl von drei bis acht ist. A ist bevorzugterweise ausgewählt aus: Formel III, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind; oder Formel IV, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel V, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind; oder Formel VI, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z ist O oder S.
  • In den oben dargestellten Formeln, kann eine Bindung an einen Substituenten und/oder eine Bindung, die A mit dem Rest einer Verbindung verbindet, als sich überschneidende eine oder mehrere Bindungen in einer Ringstruktur gezeigt werden. Dies zeigt an, daß die Substituenten an jedem der Kohlenstoffatome in der Ringstruktur angebracht sein können.
  • Die wellenförmigen Linienbindungen in den oben genannten Formeln zeigen an, daß die Substituenten an Positionen 1 und 2 des Cyclohexanrings in einer cis- oder trans-Beziehung angebracht vorliegen können. Die Substituenten R&sub3; und R&sub4; können ebenfalls unabhängig voneinander cis oder trans an den 2-Aminosubstituenten angebracht sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und existieren daher als Enantiomere und Diastereomere. Wenn nicht anders angegeben, schließt die Erfindung alle enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der oben genannten Formeln ein. Reine Stereoisomere, Gemische von Enantiomeren und/oder Diastereomeren und Gemische von verschiedenen Verbindungen der oben genannten Formeln sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen der oben genannten Formeln können unter der Verwendung von bekannter Synthese-Methodologie hergestellt werden. Im allgemeinen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Reagieren des geeigneten 1,2-Aminocyclohexanols oder 1,2- Aminocyclohexanthiols mit einem geeigneten Carboxylsäurederivat, abgeleitet von A-X- COOH hergestellt. Die Carboxylsäure kann in ein reaktives Zwischenprodukt überführt werden, wie zum Beispiel das Säurechlorid, durch Behandlung mit, zum Beispiel, Thionylchlorid. Die Reaktion zwischen dem Säurechlorid und dem Alkohol oder Thiol wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Chloroform. Die Reaktionstemperatur kann von der Art der Reaktanten abhängen, wobei jedoch im allgemeinen die Reaktion refluxiert werden kann. Wenn die Reaktion zur im wesentlichen Vervollständigung fortgeschritten ist, wird das gewünschte Produkt von dem Reaktionsgemisch durch konventionelle organische Chemietechniken erhalten und wird im allgemeinen durch Rekristallisation gereinigt. Diese wie beschriebene Reaktionssequenz, erzeugt das Aminocyclohexylester als das Hydrochloridsalz, bis ein Säurefänger, wie zum Beispiel Triethylamin, zu dem Gemisch hinzugefügt wird, wobei in dem Fall das Produkt die freie Base ist. Das Hydrochlorid kann, falls gewünscht, zur freien Baseform durch bekannte Methodologien überführt werden und anschließend, falls gewünscht, zu anderen Säureadditionssalzen durch Reaktion mit anorgansichen oder organischen Säuren. Säureadditionssalze können ebenfalls metathetisch durch Reagieren eines Säureadditionssalzes mit einer Säure, die stärker ist als die des Anions des Ausgangssalzes, hergestellt werden.
  • Alternative Wege, basierend auf bekannten Methodologien, so wie diejenigen unten beschrieben, können dazu verwendet werden, die Aminocyclohexylesterverbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Die Carboxylsäure kann in ein alternatives reaktives Derivat überführt werden, wie zum Beispiel einen aktivierten Ester, Anhydrid oder Acylimidazol und mit dem geeigneten 1,2-Aminocyclohexanol oder 1,2-Aminocyclohexanthiol reagiert werden. Die Carboxylsäure kann direkt mit dem Aminoalkohol oder Aminothiol mit Hilfe eines Kupplungsreagenz, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodümid reagiert werden. Die Ausgangs 1,2-Aminocyclohexanol- oder 1,2-Aminocyclohexanthiolverbindungen werden durch Reaktionssequenzen hergestellt, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Zum Beispiel werden trans-1,2-Aminocyclohexanole gewöhnlich durch die Ring-Öffnungsreaktion von Cyclohexenoxid mit dem geeigneten Amin hergestellt. Die Ausgangscarboxylsäuren sind bekannt oder werden durch Reaktionssequenzen hergestellt, die im Stand der Technik gut bekannt sind.
  • Die Syntheseverfahren, die hier beschrieben werden, insbesondere wenn mit dem allgemeinen Wissen im Stand der Technik zusammengenommen, stellen eine ausreichende Anweisung an den Durchschnittsfachmann zur Verfügung, um die Synthese, Isolierung und Reinigung der bevorzugten hier beschriebenen Verbindungen durchzuführen und anderer analoger Verbindungen. Individuelle Enantiomere können, falls gewünscht, von Gemischen der verschiedenen Formen durch bekannte Verfahren der Trennung erhalten werden, wie zum Beispiel der Bildung von Diastereomeren, gefolgt von Rekristallisation.
  • Die Verbindung der oben genannten Formeln können in Form eines Solvats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, z. B. eines Säureadditionssalzes, vorliegen. Solche Salze schließen Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Fumarat, Methansulfonat, Acetat, Tartrat, Maleat, Lactat, Mandelat, Salicylat, Succinat und andere im Stand der Technik bekannte Salze ein.
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als eine Zusammensetzung durch Kombinieren mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Geeignete Träger oder Verdünnungsmittel schließen physiologische Kochsalzlösung ein. Es wird dem Fachmann ersichtlich sein, daß eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mehr als eine Aminocyclohexylester- und/oder Thioesterverbindung enthalten kann.
  • Wie oben angegeben, stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen in in vitro und in vivo Verfahren zur Verfügung. In einem Aspekt werden Ionenkanäle, wie zum Beispiel Herz-Natriumkanäle, in vitro oder in vivo blockiert. Eine Präparation, die Ionenkanäle enthält, wird in Kontakt gebracht mit, oder einem warmblütigen Tier wird verabreicht, eine effektive Menge einer Aminocyclohexylester- und/oder Thioesterverbindung. Geeignete Präparationen, die Herz-Natriumkanäle enthalten, schließen aus Herzgewebe isolierte Zellen, sowie kultivierte Zellinien ein. Der Schritt von in Kontakt bringen schließt, zum Beispiel, die Inkubation von Jonenkanälen mit einer Verbindung unter Bedingungen und für eine Zeit ein, die ausreichend ist, um die Blockade der Kanäle durch die Verbindung zu erlauben.
  • In einem anderen Aspekt werden die oben beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Arrhythmia zur Verfügung gestellt. Wie hier verwendet bezeichnet "Behandlung von Arrhythmia" sowohl die Therapie auf Arrhythmia und die Vorbeugung von Arrhythmien, die in einem Herz auftreten, das für Arrhythmia anfällig ist. Eine effektive Menge einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird dazu verwendet, um Arrhythmia in einem warmblütigen Tier, wie zum Beispiel einem Menschen, zu behandeln. Verfahren zur Verabreichung von effektiven Mengen von antiarrhythmischen Mitteln sind im Stand der Technik gut bekannt und schließen die Verabreichung einer oralen oder parenteralen Dosierungsform ein. Solche Dosierungsformen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, parenteralen Lösungen, Tabletten, Kapseln, Implantate mit verzögerter Freisetzung und transdermale Zuführsysteme. Im allgemeinen ist die orale oder intravenöse Verabreichung bevorzugt. Die Dosismenge und Frequenz werden so ausgewählt, um einen effektiven Spiegel des Mittels ohne schädliche Effekten zu erzeugen. Sie wird im allgemeinen von einer Dosierung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg/kg/Tag reichen und typischerweise von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg, wenn oral oder intravenös für einen antiarrhythmischen Effekt verabreicht.
  • Die Verabreichung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit der Verabreichung von anderen Mitteln durchgeführt werden. Zum Beispiel kann es wünschenswert sein, einen Opioidantagonisten, wie zum Beispiel Naloxon, zu verabreichen, wenn eine Verbindung eine Opioidaktivität zeigt, wo solche Aktivität nicht gewünscht wird. Das Naloxon kann die Opioidaktivität der verabreichten Verbindungen antagonisieren, ohne negative Interferenz mit der antiarrhythmischen Aktivität.
  • Um zu ermitteln, ob eine Verbindung eine gewünschte pharmakologische Aktivität innerhalb der vorliegenden Erfindung aufweist, wird sie einer Serie von Tests unterzogen. In einem ersten solcher Tests, wird eine Verbindung als ansteigende (verdoppelt mit jeder Dosis) intravenöse Bolusse alle 8 Minuten an eine Pentobarbital betäubte Ratte verabreicht. Die Effekte der Verbindung auf Blutdruck, Herzschlag und das ECG werden 30 Sekunden, 1, 2, 4 und 8 Minuten nach jeder Dosis gemessen. Ansteigende Dosen werden solange gegeben, bis das Tier stirbt. Die Ursache des Todes wird als entweder respiratorischen oder Herz-Ursprungs bestimmt. Dieser Test gibt einen Hinweis, ob die Verbindung Natriumkanäle und/oder Kaliumkanäle blockiert und gibt zusätzliche Information über die akute Toxizität. Die Indizes von Natriumkanalblockade sind ansteigendes P-R-Intervall und QRS-Erweiterung des ECG. Kaliumkanalblockade führt zur Q-T-Intervallverlängerung des ECGs.
  • Ein zweiter Test schließt die Verabreichung einer Verbindung als eine Infusion an Pentobarbital betäubte Ratten ein, wobei der linke Ventrikel einer elektrischen Rechtecksspannungsstimulation unterzogen wird, die gemäß einem vorher eingestellten Protokoll durchgeführt wird, das unten genauer beschrieben wird. Dieses Protokoll schließt die Bestimmung von Schwellenwerten zur Induktion von Extrasystolen und ventrikulärer Fibrillation ein. Zusätzlich werden die Effekte auf die elektrische Refraktorität durch eine einzelner Extraschlag- Technik ermittelt. Zusätzlich werden die Effekte auf den Blutdruck, Herzschlag und das ECG aufgezeichnet. In diesem Test produzieren die Natriumkanalblocker die aus dem ersten Test erwarteten ECG-Veränderungen. Zusätzlich heben Natriumkanalblocker ebenfalls die Schwellen für die Induktion von Extrasystolen und ventrikuläre Fibrillation an. Natriumkanalblockade wird durch ansteigende Refraktorität und eine Erweiterung der Q-T-Intervalle des ECGs angezeigt.
  • Ein dritter Test schließt ein Aussetzen von isolierten Rattenherzen gegenüber ansteigenden Konzentrationen einer Verbindung ein. Ventrikuläre Drucke, Herzschlag, Konduktionsgeschwindigkeit und ECG werden in dem isolierten Herzen in Anwesenheit von verschiedenen Konzentrationen der Verbindung aufgezeichnet. Dieser Test stellt Hinweise auf direkte toxische Effekte auf das Myocardium zur Verfügung. Zusätzlich können Selektivität, Potenz und Effizienz der Aktion einer Verbindung unter Bedingungen, die Ischämie simulieren, ermittelt werden. Von den in diesem Test als effektiv gefundenen Konzentrationen wird erwartet, daß sie in den elektrophysiologischen Untersuchungen effektiv sind.
  • Ein vierter Test ist die Abschätzung der antiarrhythmischen Aktivität einer Verbindung gegen die durch Coronararterien-Occlusion in betäubten Ratten induzierten Arrhythmien. Es wird erwartet, daß eine gute antiarrhythmische Verbindung eine antiarrhythmische Aktivität bei Dosierungen haben wird, die minimale Effekte auf entweder das ECG, den Blutdruck oder den Herzschlag unter normalen Bedingungen aufweist.
  • Eine Verbindung wird ebenfalls direkt auf Effekte auf Natrium- und Kaliumströme in isolierten Rattenmyozyten getestet. Isolierte Rattenmyozyten werden auf herkömmliche Weise von isolierten Herzen erhalten. Sie werden in Voltage-Clamp-Untersuchungen verwendet. Um geeignete Voltage-Clamps zur Abschätzung eines Effekts einer Verbindung auf Natrium- und Kaliumströme zu erhalten, wird die Gesamtzell-Patch-Clamp-Technik verwendet. Bei dieser Technik wird eine Mikroelektrode auf solche Weise an eine Zelle angebracht, daß die internen Inhalte der Zelle in freier Kommunikation mit den Inhalt der Elektrode vorliegen. Unter Verwendung der geeigneten Puffer und herkömmlichen Stromschrittenprotokollen können sowohl Natrium- und Kaliumströme identifiziert werden. Die Aktivität einer Verbindung wird an diesen Strömen getestet.
  • All die vorgenannten Tests werden unter der Verwendung von Rattengewebe durchgeführt. Um sicherzustellen, daß eine Verbindung keine Effekte aufweist, die nur für Rattengewebe spezifisch sind, werden weitere Experimente in Hunden und Primaten durchgeführt. Um mögliche Natriumkanal- und Kaliumkanal-blockierende Wirkungen in vivo in Hunden zu ermitteln, wird eine Verbindung auf Effekte auf das ECG, die ventrikuläre epicardiale Konduktionsgeschwindigkeit und Antworten gegenüber elektrischer Stimulierung getestet. Ein betäubter Hund wird einem Brustöffnungsverfahren unterzogen, um das ventrikuläre Epicardium freizulegen. Nachdem das Pericardium von dem Herzen entfernt wird, wird eine Aufzeichnungs/Stimulierungselektrode in die epicardiale Oberfläche des linken Ventrikels eingenäht. Unter Verwendung dieser Anordnung und geeigneten Stimulierungsprotokollen kann die Konduktionsgeschwindigkeit über das Epicardium hinweg, sowie die Antwort gegenüber elektrischer Stimulierung ermittelt werden. Diese Information, zusammengenommen mit Messungen des ECGs, erlauben es einem zu ermitteln, ob Natrium- und/oder Kaliumkanalblockade auftritt. Wie in dem ersten Test in Ratten wird eine Verbindung als eine Serie von ansteigenden Bolusdosen verabreicht. Zur selben Zeit werden mögliche toxische Effekte einer Verbindung auf das cardiovaskuläre System des Hunds ermittelt.
  • Die Effekte einer Verbindung auf das ECG und die Antworten auf elektrische Stimulierung werden ebenfalls in intakten, Halothan-betäubten Pavianen (Papio anubis) untersucht. In dieser Präparation werden eine Blutdruckkanüle und ECG-Elektroden in einem betäubten Pavian geeignet plaziert. Zusätzlich wird eine Stimulierungselektrode im rechten Ventrikel plaziert, zusammen mit einer monophasischen Aktionspotentialelektrode. Wie in den oben beschriebenen Tests, ergeben das ECG und die elektrischen Stimulations-Antworten auf eine Verbindung die mögliche Anwesenheit von Natrium- und/oder Kaliumkanalblockade. Das monophasische Aktionspotential zeigt ebenfalls, ob eine Verbindung das Aktionspotential erweitert, eine Aktion, die von einem Kaliumkanalblockierer erwartet wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmia zur Verfügung. Aminocyclohexylester- und/oder Thioesterverbindungen, einschließlich der Verbindungen, die oben beschrieben wurden, können bei der Herstellung eines solchen Medikaments verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Kits zur Verfügung, die eine pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, die eine oder mehrere Verbindungen der oben genannten Formeln einschließt. Das Kit enthält auch Anweisungen zur Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Blockade von Ionenkanälen oder für die Behandlung von Arrhythmia. Bevorzugterweise wird eine kommerzielle Packung eine oder mehrere Einheitsdosen der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten. Zum Beispiel kann eine solche Einheitsdosis eine Menge sein, die für die Herstellung einer intravenösen Injektion ausreichend ist. Es wird dem Fachmann ersichtlich sein, daß Verbindungen, die licht- und/oder luftempfindlich sind, eine spezielle Verpackung und/oder Formulierung erfordern können. Zum Beispiel kann eine Verpackung verwendet werden, die gegenüber Licht undurchlässig und/oder vom Kontakt mit umgebender Luft versiegelt ist und/oder mit geeigneten Beschichtungen oder Arzneiträgern formuliert ist.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Verdeutlichung und nicht zur Begrenzung angeboten.
    • BEISPIELE BETSPIEL 1 (±)-trans-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl] (3,4-dichlorphenoxy)acetat monohydrochlorid (Verbindung # 1)
  • (i) Pyrrolidin (10,5 g, 148 mMol), Cyclohexenoxid (15 ml, 148 mMol) und Wasser (5 ml) werden unter Stickstoff refluxiert, bis GC oder tlc-Analyse zeigte, daß die Reaktion vollständig war. Das abgekühlte Gemisch wird zwischen gesättigter Natriumhydroxidlösung (150 ml) und Ether (150 ml) partitioniert. Die wäßrige Lage wird mit weiterem Ether (75 ml) gewaschen und die vereinigten Etherlagen werden über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wird in vacuo entfernt, um den rohen Aminoalkohol (26 g) zurückzulassen, der vakuumdestilliert wird (bp 51ºC bei vollem Vakuum), um (±)-trans-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl] zu ergeben.
  • (ii) 3,4-Dichlorphenoxyessigsäure (2,62 g, 12 mMol) wird in Thionylchlorid (10 ml) unter Stickstoff für 1 Stunde refluxiert. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde wird das Thionylchlorid in vacuo entfernt, um ein oranges Öl zurückzulassen, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Die Säurechloridlösung wird für 12 Stunden mit einer Lösung von (+)-trans[2-(1-Pyrrolidinyl)]cyclohexanol (2 g, 12 mMol) in Chloroform (5 ml) unter Stickstoff refluxiert. Ether (40 ml) wird zu dem abgekühlten Gemisch hinzugefügt, das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt und das Rohprodukt abfiltriert (3,61 g) und mit Ether gewaschen. Es wird aus dem Minimumvolumen von heißem Methanol/Ether rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 2 (±)-trans[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl] (1-naphthoxy)acetat monohydrochlorid (Verbindung #2)
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 1 (ii) beschriebenen Verfahren hergestellt, unter der Verwendung von 1-Naphthoxyessigsäure (2,4 g, 12 mMol), um das Säurechlorid als einen gelben Feststoff herzustellen, der in Chloroform gelöst wird (25 ml). Diese Lösung wird zu einer Lösung von (±)-trans[2-(1-Pyrrolidinyl)]cyclohexanol hinzugefügt, das wie in Beispiel 1 (i) (2 g, 12 mMol) in Chloroform (5 ml) unter Stickstoff hergestellt wurde. Das Gemisch wird für 10 Stunden refluxiert. Alles Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Der erhaltene Feststoff wird mit heißem Ethylacetat (100 ml) gemischt und Methanol wird hinzugefügt, bis er sich löst. Nach Abkühlen wird der Feststoff gesammelt und mit Methylacetat gewaschen und aus heißem Methanol/Ethylacetat rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 3 (±)-trans{2-[N-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonyl)] cyclohexyl}(3,4- dichlorphenoxy)acetatmonohydrochlorid (Verbindung #3)
  • (i) (±)-trans{2-[N-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonyl)]}cyclohexyl wird gemäß dem in Beispiel 1 (i) beschriebenen Verfahren hergestellt, durch Refluxieren von 3- Azabicylclo[3.2.2]nonan (5 g, 40 mMol), Cyclohexenoxid (3,9 ml, 40 mMol) und Wasser (3 ml) für 5 Stunden. Das Rohprodukt, ein wachsähnlicher gelblicher Feststoff, der nach dem Entfernen von Ether erhalten wird, wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (ii) Eine Chloroformlösung (15 ml) von 3,4-Dichlorphenoxyacetylchlorid, hergestellt von 3,4-Dichlorphenoxyessigsäure (2 g, 9 mMol), wie in Beispiel 1 (ii), wird zu einer Lösung von (I)-trans {2-[N-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonyl)]}cyclohexanol (2 g, 9 mMol) in Chloroform (7 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird für 12 Stunden refluxiert. Ether (30 ml) wird zu dem abgekühlten Gemisch hinzugefügt und das Rohprodukt wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Es wird aus dem Minimumvolumen von heißem Ethylacetat rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 4 (I)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorphenoxy)acetat monohydrochlorid (Verbindung #4)
  • (i) (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexyl wird durch das in Beispiel 1 (i) angegebene Verfahren hergestellt, wobei Morpholin (5g, 57 mMol), Cyclohexenoxid (5,8 ml, 57 mMol) und Wasser (3 ml) für 2 Stunden refluxiert werden. Das Rohprodukt wird durch volle Vakuumdestillation gereinigt (bp 75-80ºC).
  • (ii) Eine Chloroformlösung (10 ml) von 3,4-Dichlorphenoxyacetylchlorid, hergestellt aus 3,4-Dichlorphenoxyessigsäure (2,4 g, I 1 mMol), wie in Beispiel 1 (ii), wird zu einer Lösung von (+)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanol (2,4 g, 11 mMol) in Chloroform (5 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird für 8 Stunden refluxiert. Das Rohprodukt wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Mehr Ether kann zu dem Filtrat hinzugegeben werden, um weiteres Rohprodukt zu erhalten. Das Produkt wird aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 5 (±)-trans[2-(1-Hexahydroazepinyl)cyclohexyl] (3,4-dichlorphenoxy)acetat monohydrochlorid (Verbindung #5)
  • (i) (±)-trans[2-(1-Hexahydroazepinyl)]cyclohexanol wird durch das Verfahren, das in Beispiel 1 (i) detailliert ist, hergestellt, wobei Hexamethylenimin (17,3 ml, 0,15 Mol), Cyclohexenoxid (15,5 ml, 0,15 Mol) und Wasser (5 ml) refluxiert werden. Das Produkt wird durch volle Vakuumdestillation gereinigt (bp 62-65ºC).
  • (ii) Eine Chloroformlösung (10 ml) von 3,4-Dichlorphenoxyacetylchlorid, hergestellt von 3,4-Dichlorphenoxyessigsäure (2,36 g, 11 mMol), wie in Beispiel 1 (ii) wird zu einer Lösung von (±)-trans[2-(1-Hexahydroazepinyl)]cyclohexanol (2 g, 10 mMol) in Chloroform (5 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird für 10 Stunden refluxiert. Das Rohprodukt, das bei Zugabe von Ether zu dem Gemisch ausfällt, wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Es wird aus heißem Methanol (4 ml) rekristallisiert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 6 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-3-acetat monohydrochlorid (Verbindung #6)
  • 3-Thianaphthenessigsäure (4,81 g, 25 mMol) wird in Thionylchlorid (16 ml) unter Stickstoff für 1 Stunde refluxiert. Nach Rühren bei Raumtemperatur für weitere 20 Minuten wird das Thionylchlorid in vacuo entfernt, um ein braunes Öl zurückzulassen, das in Chloroform gelöst wird (10 ml). Die Säurechloridlösung wird zu einer Lösung von (±)-trans[2-(4- Morpholinyl)]cyclohexyl, hergestellt wie in Beispiel 4 (i) (4,5 g, 24,3 mMol) in Chloroform (5 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird für 11 Stunden refluxiert. Ether (25 ml) wird zu dem abgekühlten Gemisch hinzugefügt und das Rohprodukt wird abfiltriert und mit Ether gewaschen (3 · 10 ml). Das Produkt kann aus heißem Methanol/Ether rekristallisiert werden, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 7 (±)-trans[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl](cyclohexyl)acetat monohydrochlorid (Verbindung #7)
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 1 (ii) beschriebenen Verfahren hergestellt, unter der Verwendung von Cyclohexylessigsäure (4,4 g, 31 mMol), um das Säurechlorid als ein blaßgelbes Öl herzustellen, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird zu einer Lösung von (±)-trans[2-(1-Pyrrolidinyl)]cyclohexyl, hergestellt wie in Beispiel 1 (i) (5 g, 30 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird 15 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um einen Feststoff zurückzulassen. Das Rohprodukt kann aus heißem Ethylacetat oder Methanol/Diethylether rekristallisiert werden, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 8 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]naphthyl-1-acetat monohydrochlorid (Verbindung #8)
  • 1-Naphthylessigsäure (5,30 g, 28,5 mMol) wird in Thionylchlorid (10 ml) unter Stickstoff für 1 Stunde refluxiert. Nach Rühren bei Raumtemperatur für weitere 90 Minuten wird das Thionylchlorid in vacuo entfernt, um ein orange-braunes Öl zurückzulassen, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Die Säurechloridlösung wird langsam zu einer Lösung von (±)-trans[2- (4-Morpholinyl)]cyclohexyl, hergestellt wie in Beispiel 4 (i) (5,0 g, 27 mMol) in Chloroform (15 ml) unter Stickstoff, hinzugefügt. Die Mischung wird für 5 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (150 ml) und Ether (100 ml) partitioniert. Die Etherlage wird abgetrennt und die Wäßrige wird mit mehr Ether (2 · 50 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung basifiziert. Dies wird dann mit Ether (3 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, bis GC keinen nicht reagierten Aminoalkohol in dem Ether zeigt. Der Ether, der das Produkt enthält, wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Der Rest wird in Ether (40 ml) und Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit HCl in Ether behandelt, um das Salz auszufällen. Es wird mit Ether gewaschen und aus Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 9 (+)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]naphthyl-2-acetat monohydrochlorid (Verbindung #9)
  • 2-Naphthylacetylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 hergestellten Verfahren unter der Verwendung von 2-Naphthylessigsäure (2,64 g, 14,2 mMol) hergestellt, um das entsprechende Säurechlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben, der in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Die Lösung wird für 9 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexyl (2,5 g, 13,5 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Dichlormethan (80 ml) partitioniert. Die organische Lage wird abgetrennt und die wäßrige wird mit mehr Dichlormethan (2 · 75 ml) gewaschen. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Dieser kann dann durch Säulenchromatographie unter der Verwendung von Silikagel und Chloroform/Ethylacetat (3 : 1) als Eluent gereinigt werden. Der freie Ester wird zum Salz durch Behandlung mit HCl in Ether/Dichlormethan (3 : 1) überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 10 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]phenylacetat monohydrochlorid (Verbindung #10)
  • Phenylacetylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter der Verwendung von Phenylessigsäure (2,13 g, 15,6 mMol) hergestellt, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird für 12 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanol (2,75 g, 14,9 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 1 M Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Dichlormethan (80 ml) partitioniert. Die organische Lage wird abgetrennt und die Wäßrige wird mit mehr Dichlormethan (2 · 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Dieser wird durch Säulenchromatographie gereinigt und wie in Beispiel 9 beschrieben zum Hydrochloridsalz überführt. Das Produkt wird von heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 11 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorphenyl)acetat monohydrochlorid (Verbindung # 11)
  • 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter der Verwendung von 3,4-Dichlorphenylessigsäure (2,62 g, 12,8 mMol) hergestellt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in Chloroform (15 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird für 9 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanol (2,25 g, 28,3 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (75 ml) und Ether (75 ml) partitioniert. Die Etherlage wird abgetrennt und die wäßrige Lage wird mit mehr Ether (2 · 30 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung auf pH 14 basifiziert. Es wird dann mit Ether (4 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, bis GC keinen nicht reagierten Aminoalkohol in dem Ether zeigt. Der das Produkt enthaltende Ether wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Der Rest wird in Ether (20 ml) gelöst und mit HCl in Ether behandelt, um das Salz auszufällen. Es wird mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 12 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](4-nitrophenyl)acetat monohydrochlorid (Verbindung #12)
  • 4-Nitrophenylacetylchlorid, hergestellt gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, unter der Verwendung von 4-Nitrophenylessigsäure (5,4 g, 29,8 mMol), wird in Chloroform (15 ml) gelöst. Diese Lösung wird für 9 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans[2-(4- Morpholinyl)]cyclohexanol (5,25 g, 28,3 mMol) in Chloroform (15 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (60 ml) und Ether (50 ml) partitioniert. Die Etherlage wird abgetrennt und die wäßrige Lage mit mehr Ether (2 · 50 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung basifiziert. Dies wird dann mit Ether (5 · 60 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte werden wiederholt mit Wasser gewaschen, um jeden nicht reagierten Aminoalkohol zu entfernen. Der Ether, der das Produkt enthält, wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Der Rest wird in Ether (20 ml) gelöst und mit HCl in Ether behandelt, um das Salz auszufällen. Es wird mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 13 (+)-trans[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]naphthyl-2-acetat dihydrochlorid (Verbindung #13)
  • (i) (±)-trans[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)]cyclohexanol wird durch das in Beispiel 1 (i) angegebene Verfahren hergestellt, wobei 1-Methylpiperazin (16,6 ml, 150 mMol), Cyclohexenoxid (15,2 ml, 150 mMol) und Wasser (5 ml) für 5 Stunden refluxiert werden. Das Rohprodukt wird durch volle Vakuumdestillation (bp 94ºC) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • (ii) 2-Naphtylacetylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter der Verwendung von 2-Naphthylessigsäure (2,47 g, 13,3 mMol) hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in Chloroform (15 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird zu einer Lösung von (±)-trans[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)]cyclohexanol (2,5 g, 12,6 mMol) in Chloroform (10 ml) hinzugefügt und das Gemisch wird für 11 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (110 ml) und Ether (60 ml) partitioniert. Die Etherlage wird abgetrennt und die wäßrige Lage wird mit mehr Ether (2 · 30 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung basifiziert. Dies wird dann mit Ether (4 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte werden wiederholt mit Wasser gewaschen, um jeden nicht reagierten Aminoalkohol zu entfernen. Der Ether, der das Produkt enthält, wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lö- sungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Der freie Ester wird in Ether/Dichlormethan (35 ml, 4 : 3) gelöst und durch Behandlung mit einem Überschuß von HCl in demselben Lösungsmittel zum Dihydrochloridsalz überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 14 (+)-trans[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]naphthyl-1-acetat monohydrochlorid (Verbindung #14)
  • 1-Naphthylacetylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter der Verwendung von 1-Naphthylessigsäure (2,47 g, 13,3 mMol) hergestellt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird dann zu einer Lösung von (±)-trans[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)]cyclohexanol (2,5 g, 12,6 mMol) in Chloroform (10 ml) hinzugefügt und das Gemisch wird für 11 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Der rohe freie Ester wird, wie beschrieben in Beispiel 13, isoliert und wird zum Monohydrochloridsalz in Ether/Dichlormethan (35 ml, 6 : 1) durch Behandlung mit einem Äquivalent HCl in demselben Lösungsmittel überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 15 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)] cyclohexyl]-1-naphthoat monohydrochlorid (Verbindung #15)
  • 1-Naphthoylchlorid, hergestellt gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter der Verwendung von 1-Naphthoinsäure (2,44 g, 14,2 mMol), wird in Chloroform (15 ml) gelöst. Diese Lösung wird für 60 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans[2-(4- Morpholinyl)]cyclohexanoll (2,5 g, 13,5 mMol) in Chloroform (12 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest wird wie in Beispiel 13 behandelt, um den rohen freien Ester zu ergeben. Dieser wird durch Säulenchromatographie unter der Verwendung von Silikagel und Chloroform/Ethylacetat (9 : 1) als Eluent gereinigt. Der freie Ester wird durch Behandlung von HCl in Ether in das Salz überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 16 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetat monohydrochlorid (Verbindung #16)
  • 4-Thianaphthenacetylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 unter der Verwendung von 4- Thianaphthenessigsäure (2,44 g, 12,8 mMol) beschriebenen Verfahren hergestellt, um ein rotbraunes Öl zu ergeben, das in Chloroform (15 ml) gelöst wird. Die Lösung wird für 27 Stunden mit einer Lösung von (+)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanol (2,27 g, 13,5 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest wird wie in Beispiel 13 behandelt, um den rohen freien Ester zu ergeben. Dieser wird durch Säulenchromatographie unter der Verwendung von Silikagel und Chloroform/Ethylacetat (9 : 1) als Eluent gereinigt. Der freie Ester wird durch Behandlung mit HCl in Ether zum Salz überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 17 (+)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](4-bromphenyl)acetat monohydrochlorid (Verbindung #17)
  • 4-Bromphenylacetylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter der Verwendung von 4-Bromphenylessigsäure (2,75 g, 12,8 mMol) hergestellt, um ein Öl zu ergeben, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird für 19 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanol (2,25 g, 12,2 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest wird wie in Beispiel 13 behandelt, um den rohen freien Ester zu ergeben, der dann in 1M Hydrochlorsäure (70 ml) gelöst wird. Natriumchlorid (14 g) wird zu der Lösung hinzugefügt, die dann mit Chloroform (60 ml, dann 2 · 40 ml) extrahiert wird. Die vereingten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rest wird aus heißem Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 18 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexyl]-3,4-dichlorcinnamat monohydrochlorid (Verbindung #18)
  • 3,4-Dichlorcinnamylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter der Verwendung von 3,4-Dichlorzimtsäure (2,46 g, 11,4 mMol) hergestellt, um ein Öl zu ergeben, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird für 35 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexyl (2,0 g, 10,8 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest zwischen 10% wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) partitioniert. Die wäßrige Lage wird mit mehr Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der rohe Ester wird durch Säulenchromatographie unter der Verwendung von Silikagel und Chloroform/Ethylacetat (1 : 1) als Eluent gereinigt. Der freie Ester wird durch Behandlung mit HCl in Dichlormethan/Ether (1 : 4) in das Salz überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 19 (±)-trans[2-(1-Piperidinyl)cyclohexyl]thiophenoxyacetat monohydrochlorid (Verbindung #19)
  • (i) (±)-trans[2-(1-Piperidinyl)]cyclohexyl wird durch das in Beispiel 1 (i) beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Piperidin (14,8 ml, 0,15 Mol), Cyclohexenoxid (15,5 ml, 0,15 Mol) und Wasser (5 ml) refluxiert werden. Das Produkt wird durch volle Vakuumdestillation gereinigt, um eine farblose Flüssigkeit zu ergeben.
  • (ii) Eine Chloroform (10 ml)-Lösung von Thiophenoxyacetylchlorid, hergestellt aus Thiophenoxyessigsäure (1,85 g, 11 mMol), wie in Beispiel 8, wird für 12 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans[2-(1-Piperidinyl)]cyclohexanol (1,85 g, 10 mMol) in Chloroform (15 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Rohprodukt, das bei Abkühlen des Gemisches ausfällt, wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Es wird aus heißem Methanol (4 ml) rekristallisiert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 20 (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]-2-(1-naphthyl)propionat monohydrochlorid (Verbindung #20)
  • (i) 1-Naphthylessigsäure (10 g, 53,7 mMol) wird in trockenem THF (150 ml) unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf -10ºC abgekühlt, mit 1,6 M Butyllithium in Hexanen (72 ml, 115 mMol) behandelt und für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von Jodmethan (3,7 ml, 59,4 mMol) in trockenem THF (50 ml) wird hinzugefügt und es dem Gemisch erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und für mehrere Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rest in 5% Natriumhydroxidlösung (500 ml) gelöst, mit Ether (3 · 20 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 6N Hydrochlorsäure angesäuert. Das Wäßrige wird dann in Dichlormethan (3 x 200 ml) extrahiert, die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 2-(1-Naphthyl)propionsäure als einen weißen Feststoff zurückzulassen.
  • (ii) 2-(1-Naphthyl)propionylchlorid, hergestellt gemäß dem in Beispiel 8 unter der Verwendung von 2-(1-Naphthyl)propionsäure (2,55 g, 12,8 mMol) beschriebenen Verfahren, wird in Chloroform (10 ml) gelöst. Die Säurechloridlösung wird zu einer Lösung von (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanol, hergestellt wie in Beispiel 4 (i) (2,25 g, 12,2 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird für 14 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vakuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (150 ml) und Ether (100 ml) partitioniert. Die Etherlage wird abgetrennt und die Wäßrige wird mit mehr Ether (2 · 50 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung basifiziert. Dies wird dann mit Ether (3 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, bis GC keine nicht reagierten Aminoalkohol in dem Ether zeigt. Der das Produkt enthaltende Ether wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Der Rest wird in Ether (40 ml) und Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit HCl in Ether behandelt, um das Salz auszufällen. Es wird mit Ether gewaschen und aus Ethylacetat/Methanol rekriställisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 21 (±)-(1a,2ß,4ß,5 &beta;)-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzofuran-2- acetatmonohydrochlorid (Verbindung # 21)
  • (i) Jod (122 g, 480 mMol) wird allmählich über 5 Stunden hinweg zu einem Gemisch von 1,4-Cyclohexadien (77 g, 963 mMol) und Natriumjodat (51,5 g, 240 mMol) in Eisessigsäure (50 ml) hinzugefügt. Dies Gemisch wird für 1 weitere Stunde gerührt und dann werden Wasser (17,3 g, 963 mMol) und Kaliumacetat (94,3 g, 963 mMol) hinzugefügt und das Gemisch wird für 3 Stunden refluxiert. Die Essigsäure wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rest wird in Ether (400 ml) gelöst und mit gesättigter Natriummetabisulfitlösung (400 ml) gewaschen. Die wäßrige Lage wird mit Ethylacetat (3 · 80 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das erhaltene Öl wird in Ether (200 ml) gelöst und mit 10% Kaliumhydroxid in Methanol behandelt, bis die Chromatographie zeigt, daß die Konversion zu cis-4,5-Cyclohexendiol vollständig ist.
  • Das Gemisch wird durch die Zugabe von festem Kohlenstoffdioxid neutralisiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt wird zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und Ethylacetat partitioniert. Die Ethylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt, und das Produkt, cis-4,5- Cyclohexendiol, wird durch Vakuumdestillation (bp 90-100ºC bei vollem Vakuum) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • (ii) Eine Lösung des Diols (37,1 g, 325 mMol) in trockenem THF (600 ml) wird über 1 Stunde zu einer gekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (32 g einer 60% Dispersion in Mineralöl, 800 mMol) in trockenem THF (800 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Eine Lösung von Methyliodid (60 ml, 964 mMol) in THF (60 ml) wird hinzugefügt und das Gemisch für 12 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von feuchtem Ether, gefolgt von Wasser abgebrochen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rest zwischen Wasser (200 ml) und Ether (300 ml) partitioniert. Die wäßrige Lage wird mit weiterem Ether (2 · 75 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt, 4,5-Dimethoxycyclohexen, wird durch Vakuumdestillation (bp 90ºC bei 20 mmHg) gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben.
  • (iii) m-Chlorperbenzoesäure (43 g, 250 mMol) wird in Ether (400 ml) gelöst, jegliche wäßrige Lage wird abgetrennt und die Etherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und schnell tropfenweise zu einer Lösung von 4,5-Dimethoxycyclohexen (17,7 g, 125 mMol) in Ether (250 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wird für 12 Stunden gerührt, das Meiste des Ether wird in vakuo entfernt (450 ml) und Dichlormethan wird hinzugefügt (400 ml). Die Lösung wird mit 20% Natriummetabisulfitlösung (3 · 200 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 · 200 ml) und Lauge (3 · 200 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Epoxid wird mit Pyrrolidin (40 ml, 480 mMol) und Wasser (10 ml) für 2 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen wird 25% Natriumhydroxidlösung (30 ml) hinzugefügt und das überschüssige Pyrrolidin durch Destillation entfernt. Das Produkt, 4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexanol wird in Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert und durch Destillation (bp 90-100ºC bei vollem Vakuum) gereinigt.
  • (iv) Benzofuran-2-acetylchlorid, hergestellt gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter der Verwendung von Benzufuran-2-essigsäure (2,1 g, 12 mMol), wird in Chloroform (15 ml) gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 4,5-Dimethoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexanol (2,5 g, 11 mMol) in Chloroform (10 ml) hinzugefügt und das Gemisch wird für 11 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vakuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (100 ml) und Ether (60 ml) partitioniert. Die Etherlage wird abgetrennt und die Wäßrige wird mit mehr Ether (2 · 30 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung basifiziert. Dies wird dann mit Ether (4 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextakte werden wiederholt mit Wasser gewaschen, um jeden nicht reagierten Aminoalkohol zu entfernen. Der das Produkt enthaltende Ether wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Der freie Ester wird zum Hydrochloridsalz durch Behandlung mit HCl in Ether überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 22 (±)-trans{2-[Bis(2-Methoxyethyl)amino]cyclohexyl}fluoren-9-carboxylat monohydrochlorid (Verbindung #22)
  • (i) Der Zwischenprodukt-Aminoalkohol, (±)-trans{2-[Bis(2-methoxyethyl)amino]}cyclohexanol, wird durch das in Beispiel 1 (i) angegebene Verfahren hergestellt, wobei Bis(2-methoxyethyl)amin (25 ml, 169 Mol), Cyclohexenloxid (17,2 ml, 170 mMol) und Wasser (8 ml) für 30 Stunden refluxiert werden. Das Rohprodukt wird durch volle Vakuumdestillation (bp 83-85ºC) gereinigt, um eine klare Flüssigkeit zu ergeben.
  • (ii) 9-Fluorencarboxylsäure (2,43 g, 11,5 mMol) wird zu dem entsprechenden Säurechlorid gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren überführt. Der erhaltene weiße Feststoff wird in Chloroform (10 ml) gelöst und unter Stickstoff mit einer Chloroformlösung (10 ml) von (±)-trans{2-[Bis(2-Methoxyethyl)amino]}cyclohexanol (2,7 g, 11 mMol) für 20 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vakuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (100 ml) und Ether (100 ml) partitioniert. Die Etherlage wird abgetrennt und die Wäßrige wird mit mehr Ether (2 · 50 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung basifiziert. Dies wird dann mit Ether (4 · 40 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte werden wiederholt mit Wasser gewaschen, um jeden nicht reagierten Aminoalkohol zu entfernen. Der Ether, der das Produkt enthält, wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Der freie Ester wird durch Behandlung mit HCl in Ether zum Hydrochloridsalz überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 23 S-{(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](3,4-dimethoxyphenyl}thioacetat monohydrochlorid (Verbindung #23)
  • (i) Morpholin (7,6 g, 87 mMol), Cyclohexensulfid (10 g, 88 mMol) und Wasser (5 ml) werden unter Stickstoff für 5 Stunden refluxiert, bis GC oder tlc-Analyse zeigen, daß die Reaktion vollständig ist. Das abgekühlte Gemisch wird zwischen gesättigter Natriumhydroxidlösung (150 ml) und Dichlormethan (150 ml) partitioniert. Die wäßrige Lage wird mit Dichlormethan (2 · 50 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Lagen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird in vakuo entfernt, um (±)-trans[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanthiol zu ergeben, das durch volle Vakuumdestillation (bp 90-100ºC) gereinigt wird.
  • (ii) (3,4-Dimethoxyphenyl)acetylchlorid wird gemäß den in Beispiel 8 unter der Verwendung von 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure (2,85 g, 14,5 mMol) beschriebenen Verfahren hergestellt, um ein braunes Öl zu ergeben, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird für 3 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans-[2-(4- Morpholinyl)]cyclohexanthiol (2,8 g, 14 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 1 M Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Dichlormethan (80 ml) partitioniert. Die organische Lage wird abgetrennt und die Wäßrige wird mit mehr Dichlormethan (2 · 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Dieser wird durch Säulenchromatographie gereinigt und durch Behandlung mit HCl in Ether zum Hydrochloridsalz überführt. Das Produkt wird aus heißem Methylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindungen wurden im allgemeinen durch Protonen- und/oder Kohlenstoff 13-NMR und/oder Infrarotspektroskopie charakterisiert. Eine Elementaranalyse wurde für die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten
    • BEISPIEL 24 S-{(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]}naphthyl-1-thioacetat monohydrochlorid (Verbindung #24)
  • 1-Naphthylacetylchlorid wird gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter der Verwendung von 1-Naphthylessigsäure (2,0 g, 10,8 mMol), um ein gelbes Öl zu ergeben, das in Chloroform (10 ml) gelöst wird. Diese Lösung wird dann zu einer Lösung von (±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanthiol (2 g, 10 mMol) in Chloroform (10 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 8 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (100 ml) und Ether (80 ml) partitioniert. Die organische Lage wird abgetrennt und die Wäßrige wird mit mehr Ether (2 · 60 ml) gewaschen. Das wäßrige Gemisch wird durch Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung auf pH > 12 basifiziert und mit Ether (1 · 80 ml, 2 · 50 ml) extrahiert. Diese Etherextrakte der basischen wäßrigen Lösung werden wiederholt mit Wasser gewaschen, um jeden nicht reagierten Aminoalkohol zu entfernen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Thioester zurückzulassen. Dieser wird durch Lösen in 1 M Hydrochlorsäure (60 ml), Hinzufügen von Natriumchlorid (12 g) und Extrahieren mit Chloroform (3 · 75 ml) zum Hydrochloridsalz überführt. Das Chloroform wird in vakuo entfernt und der Rest wird aus Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 25 S-{(±)-trans-{2-[Bis(2-methoxyethyl)amino]}cyclohexyl}}-4-bromthiobenzoat monohydrochlorid (Verbindung #25)
  • (i) Der Intermediat-Aminothiol, (±)-trans-{2-[Bis(2-Methoxyethyl)amino]}cyclohexanthiol wird durch das in Beispiel 23 (i) angegebene Verfahren hergestellt, wobei Bis(2- methoxyethyl)amin (13 ml, 88 mMol), Cyclohexensulfid (10 g, 88 mMol) und Wasser (8 ml) refluxiert werden.
  • (ii) 4-Brombenzoylchlorid (2,4 g, 11 mMol) in Chloroform (10 ml) wird zu einer Lösung von (±)-trans-{2-[Bis(2-Methoxyethyl)amino]}cyclohexanthiol (2 g, 10 mMol) in Chloroform (10 ml) hinzugefügt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 8 Stunden unter Stickstoff gerührt. Der rohe freie Thioester wird unter Verwendung des in Beispiel 24 beschriebenen Aufarbeitungsverfahrens erhalten und wird durch Lösen in 1 M Hydrochlorsäure (60 ml), Hinzufügen von Natriumchlorid (12 g) und Extrahieren mit Chloroform (3 · 75 ml) in das Hydrochloridsalz überführt. Das Chloroform wird in vakuo entfernt und der Rest wird aus Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 26 (±)-trans-(2-(Diisopropylamino)cyclohexyl]acenaphthen-1-carboxylat monohydrochlorid (Verbindung #26)
  • (i) Der Intermediat-Aminoalkohol (±)-trans-[2-(Diisopropylamino)]cyclohexanol, wird durch das in Beispiel 1 (i) angegebene Verfahren hergestellt, wobei die Diisopropylamin (22,3 ml, 170 mMol), Cyclohexenoxid (17,2 ml, 170 mMol) und Wasser (8 ml) für 30 Stunden refluxiert werden. Das Rohprodukt wird durch volle Vakuumdestillation gereinigt.
  • (ii) Acenaphthen-1-carboxylsäure (2,28 g, 11,5 mMol) wird gemäß dem von P. R. Halfpenny et al., in Synthesis, 1990, 517-519 oder in den US-Patenten Nr. 4,906,655 und 5,019,588 beschriebenen Verfahren hergestellt. Es wird in das entsprechende Säurechlorid gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren überführt und wird in Chloroform (10 ml) gelöst und unter Stickstoff mit einer Lösung von (±)-trans-(2- (diisopropylamino)]cyclohexanol (2,2 g, 11 mMol) für 20 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vakuo entfernt und der Rest wird zwischen 1 M Hydrochlorsäure (100 ml) und Ether (80 ml) partitioniert. Die Etherlage wird abgetrennt und die Wäßrige wird mit mehr Ether (2 · 50 ml) gewaschen und dann durch die Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung basifiziert. Dies wird dann mit Ether (4 · 40 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte werden wiederholt mit Wasser gewaschen, um jeden nicht reagierten Aminoalkohol zu entfernen. Der Ether, der das Produkt enthält wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Der freie Ester wird durch Behandlung mit HCl in Ether in das Hydrochloridsalz überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Acetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 27 (±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]diphenylacetat monohydrochlorid (Verbindung #27)
  • Eine Lösung von Diphenylacetylchlorid (2,95 g, 128 mMol) in Chloroform (10 ml) wird langsam zu einer Lösung von(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanol, hergestellt wie in Beispiel 4 (i) (2,25 g, 12,2 mMol) in Chloroform (10 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Das Gemisch wird für 14 Stunden refluxiert und der rohe Ester wird unter Verwendung des in Beispiel 26 beschriebenen Aufarbeitungsverfahrens erhalten. Er wird in Ether (40 ml) und Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit HCl in Ether behandelt, um das Salz auszufällen, das dann mit Ether gewaschen wird und aus Ethylacetat/Methanol rekristallisiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 28 (±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]-3-trifluormethylbenzoat monohydrochlorid (Verbindung #28)
  • 3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (2,96 g, 14,2 mMol) wird in Chloroform (15 ml) gelöst und wird für 60 Stunden mit einer Lösung von (±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)]cyclohexanol (2,5 g, 13,5 mMol) in Chloroform (12 ml) unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wird in vakuo entfernt und der Rest wird wie in Beispiel 26 behandelt, um den rohen freien Ester zu ergeben. Dieser wird durch Säulenchromatographie unter der Verwendung von Silikagel und Chloroform/Ethylacetat (9 : 1) als Eluent gereinigt. Der freie Ester wird durch Behandlung mit HCl in Ether zum Salz überführt. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen und aus heißem Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 29 [7-(1-Pyrrolidinyl)-1-oxaspirol [4.5]dec-8-yl]naphthyl-1-acetat monohydrochlorid (Verbindung #28)
  • (i) 7-(Pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[4.5)decan-8-ol wird durch das in Beispiel I (i) beschriebene Verfahren hergestellt, wobei das entsprechende Epoxid (5 g, 32 mMol, hergestellt gemäß dem in US-Patent Nr. 4,737,493 beschriebenen Verfahren) mit Pyrrolidin (2,28 g, 32 mMol) und Wasser (5 ml) unter Stickstoff refluxiert wird, bis GC oder tlc- Analyse zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Das Produkt wird durch volle Vakuumdestillation gereinigt.
  • (ii) Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 1-Naphthylessigsäure (2 g, 10,8 mMol) und 7-(Pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]decan-8-ol (2,25 g, 10 mMol) verwendet werden. Das Lösungsmittel wird in vakuo entfernt und der Rest wird wie in Beispiel 8 behandelt, um den rohen freien Ester zurückzulassen. Dieser wird in Ether (40 ml) und Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit HCl in Ether behandelt, um das Salz auszufällen. Es wird mit Ether gewaschen und aus Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Tabelle I
    • BEISPIEL 30 Ermittlung der Antiarrhythmischen Effizienz
  • Die antiarrhythmische Effizienz wurde durch Untersuchen des Effekts einer Verbindung auf das Auftreten von Herzarrhythmien in Ratten bei Bewußtsein untersucht, die Coronararterien- Occlusion unterzogen wurden. Ratten, die 200-300 g wogen, wurden präparativer Chirurgie unterzogen und in einem zufälligen Blockdesign Gruppen zugeordnet. In jedem Fall wurde das Tier mit Halothan während der chirurgischen Präparation betäubt. Die linke femorale Arterie wurde zur Messung von mittlerem arteriellen Blutdruck und der Abnahme von Blutproben kanüliert. Die linke femorale Vene wurde ebenfalls zur Injektion von Wirkstoffen kanüliert. Die Thoraxkavität wurde geöffnet und ein Polyethylenverschluß lose um die linke anteriore absteigende Coronararterie herum plaziert. Die Thoraxkavität wurde dann verschlossen. ECG wurde durch die Einführung von Elektroden, die entlang der anatomischen Achse des Herzens plaziert waren, aufgezeichnet. Alle Kanülen und Elektrodenleitungen wurden in der mittleren skapularen Region exteriorisiert. In zufälliger und doppel-blinder Weise wurde ungefähr 0,5 bis 2 Stunden nach der Chirurgie eine Infusion von Vehikel oder der zu untersuchenden Verbindung gegeben. Nach 15 Minuten Infusion wurde der Verschluß gezogen, um so eine Coronararterien-Occlusion herzustellen. ECG, Arrhythmien, Blutdruck, Herzschlag und Mortalität wurden für 30 Minuten nach dem Verschluß aufgezeichnet. Arrhythmien wurden als ventrikuläre Tachycardie (VT) und ventrikuläre Fibrillation (VF) aufgezeichnet und gemäß Curtis, M.J. und Walker, M.J.A., Cardiovasc.Res. 22: 656 (1988) bewertet (siehe Tabelle 2).
    • Tabelle 2
  • Wert Beschreibung
  • 0 0-49 VPBs
  • 1 50-499 VPBs
  • 2 > 499 VPBs und/oder 1 Episode von spontan revertieren der VT oder VF
  • 3 > 1 Episode von VT oder VF oder beide (< 60 s gesamte zusammengenommene Dauer)
  • 4 VT oder VF oder beide (60-119 s gesamte zusammengenommene Dauer)
  • 5 VT oder VF oder beide (> 119 s gesamte zusammengenommene Dauer)
  • 6 Fatale VF, beginnend bei > 15 Min. nach Occlusion
  • 7 Fatale VF, beginnend bei zwischen 4 Min. und 14 Min. 59 s nach Occlusion
  • 8 Fatale VF, beginnend bei zwischen 1 Min. und 3 Min. 59 s nach Occlusion
  • 9 Fatale VF, beginnend < 1 Min. nach Occlusion
  • Wobei:
  • VPB = ventrikuläre vorzeitige Schläge
  • VT = ventrikuläre Tachycardie
  • VF = ventrikuläre Fibrillation
  • Ratten wurden von der Stulie ausgeschlossen, wenn sie nicht prä-Occlusions- Serumkaliumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 2,9-3,9 mM zeigten. Die Occlusion ist mit Zunahmen in der R-Wellenhöhe und "S-T" Segmentanstieg assoziiert und einer occludierten Zone (gemessen nach Tod durch Cardiogrün-Farbstoffperfusion) im Bereich von 25%-50% des gesamten links-ventrikulären Gewichts.
  • Tabelle 3 beschreibt das Ergebnis von Tests der darin beschriebenen Verbindungen als Werte von Arrhythmia-Wert bei einer gegebenen Dosis in Mikromol/Kg/Min. Tabelle 3
    • BEISPIEL 31 Messungen von ECG-Parametern
  • Ratten, die 200-250 g wogen, wurden in diesem Beispiel verwendet. Die Tiere wurden mit 60 mg/kg Pentobarbiton i.p. betäubt. Die Carotidenarterie und die juguläre Vene wurden für die Messung von jeweils Blutdruck und Wirkstoffinjektion kanüliert. ECG wurde durch die Einführung von Elektroden aufgezeichnet, die entlang der anatomischen Achse des Herzens plaziert waren. Alle Verbindungen wurden als Bolus-Injektionen verabreicht.
  • Verschiedene ECG-Parameter wurden gemessen. Der am meisten sensitive dieser zur Messung von Natriumkanalblockade ist RSh (J. Pharmacology Methods 27: 51-58 (1992)). Tabelle 4 beschreibt die Ergebnisse der Tests als ED&sub2;&sub5; (Mikromol/kg), was diejenigen Dosen sind, die benötigt werden, um eiten 25% Anstieg in dem gemessenen Parameter zu verursachen (nb = nicht bestimmt). Die Zunahmen im P-R Intervall, QRS-Intervall und RSh zeigen Herznatriumkanalblockade, während die Zunahme in dem Q-T-Intervall eine zusätzliche Herzkaliumkanalblockade anzeigt, was die Eigenschaft eines Typ 1a Antiarrhythmikums ist. Tabelle 4
    • BEISPIEL 32 Untersuchung der Natriumkanalblockade
  • Ratten wurden gemäß dem voranstehenden Verfahren präpariert. Zwei stimulierende Silberelektroden wurden durch die Brustwand eingeführt und im linken Ventrikel implantiert. Rechteckwellenstimulation wurde verwendet, um den Schwellenwert für die Erfassung, ventrikulären Fibrillationsschwellenstrom und die effektive refraktäre Periode (Howard, P.G. und Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacot Soc. 33: 123-127 (1990)) zu bestimmen. Tabelle 5 enthält ED&sub2;&sub5;-Werte für diese Indizes von Herzkaliumkanalblockade, wobei die ED&sub2;&sub5; die Infusionsrate in Mikromol/kg/Min. einer Verbindung ist, die benötigt wird, um eine 25% Zunahme zu der Kontrolle hervorzurufen. Die Zunahmen in der Refraktorität zeigen eine zusätzliche Blockade von Kaliumkanälen an. Der Schwellenstrom zur Erfassung ist durch "iT" dargestellt. Der Fibrillationsschwellenstrom ist durch "VFT" dargestellt. Die effektive refraktäre Periode ist durch "ERP" dargestellt. Tabelle 5
    • BEISPIEL 33 Voltage Clamptests
  • Um die Herz-Natriumkanalblockade direkt zu messen, wurden Standard Gesamtzellen Voltage Clamptests durchgeführt, unter der Verwendung von einzelnen isolierten erwachsenen Rattenherzzellen. Die Ergebnisse in Form von EC&sub5;&sub0; Werten, die die mikromolaren Konzentrationen sind, die benötigt werden, um eine 50%-Verringerung im Natriumfluß zu produzieren, sind in Tabelle 6 angegeben.
    • Tabelle 6 Verbindung
  • #1 200
  • #2 50
  • #3 > 150
  • #4 > 500
  • #6 150
  • #8 80
  • #9 > 100
  • #10 > 300
  • #12 > 300
  • #15 nb
  • #16 225
    • BEISPIEL 34 Nervenleitungsblockade
  • Um das Potential der Verbindungen zu untersuchen, die Nervenleitung zu blockieren, wurden zwei in vitro-Tests verwendet. Der erste war das phrenische Nervendiaphragma der Ratte. Der zweite war der hypogastrische Nerv Vas Deferens. Die Nervenblockade in diesen Präparationen ist indikativ für lokal betäubende Aktivität. Die Verbindungen wurden zu der Badlösung in ansteigenden Konzentrationen verabreicht, während die Präparationen mit regulären elektrischen Impulsen stimuliert wurden. Tabelle 7 zeigt die mikromolaren Konzentrationen, bei denen die Zuckantwort von der elektrischen Stimulierung auf 50% des Kontrollwerts verringert ist. Tabelle 7
    • BEISPIEL 35 Opioid-ähnliche Effekte
  • Während der in vivo-Tests von Verbindung #6 wurde beobachtet, daß diese Verbindung opioid-ähnliche Effekte auf das zentrale Nervensystem der Ratte induzierte. Diese Effekte wurden durch Naloxon, einem Inhibitor von mu, delta und kappa Opioidagonisten, vollständig blockiert. Dieses stellt Belege dafür zur Verfügung, daß einige der Verbindungen analgetische Aktivität durch die Aktivierung von Opioidrezeptoren haben können. Die Untersuchung von Mitgliedern dieser Serien von Verbindungen durch analgetische Tests und Bindungsstudien zeigen die Anwesenheit von Opioidbindung und Aktivität.
  • Aus dem voranstehenden wird es ersichtlich sein, daß, obwohl spezifische Ausführungsformen der Erfindung hier für die Zwecke der Verdeutlichung beschrieben wurden, verschiedene Modifikationen gemacht werden können, ohne von dem Geist und Bereich der Erfindung abzuweichen.

Claims (22)

1. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung der Formel I oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
worin X eine direkte Bindung ist;
oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1, 2 oder 3 ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, ein gesättigter carbozyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist und Y eine direkte Bindung, O oder 5 ist;
oder -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind,
einen Ring bilden, der durch die Formel II angegeben ist:
wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an jedem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl von einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzende Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischer. Ring von fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff-Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff-Ringatome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
oder einen Ring, ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3- Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 3-, 4-, 5- oder 6- Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Ringes sind, der ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthält; und
A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt aus Formeln III, IV, V, VI, VII oder VIII ist:
wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind und wenn X eine direkte Bindung ist, ist mindestens einer von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl- Substituent und wenn X-CH=CH- ist, und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen N-Phenylpiperazinring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, ist eines von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein anderer Substituent als Wasserstoff;
wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
nur wenn X eine direkte Bindung ist;
nur wenn X eine direkte Bindung ist;
unter der Voraussetzung, daß wenn X-(CH&sub2;)n-Y- ist und n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom genommen, an das sie angebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A nicht 4-Thianaphthenyl sein kann.
2. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Fonnel I, oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin X eine direkte Bindung ist;
oder -(CH&sub2;)-Y-, wobei n = 1 und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -CH(R&sub1;&sub2;)-, wobei R&sub1;&sub2; Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
oder -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff ist;
R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind;
R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind; und
A wie in Anspruch 1 definiert ist;
unter der Voraussetzung, daß wenn X -(CH&sub2;)n-Y- ist und n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A nicht 4-Thianaphthenyl sein kann.
3. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel I oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
worin X -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1 und Y eine direkte Bindung oder O ist;
oder -CH(R&sub1;&sub2;)-, wobei R&sub1;&sub2; Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander angebunden an den Cyclohexanring an den 4- oder 5-Positionen sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkoxy aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Ansatzpunkte eines Spiro fünf oder sechsgliedrigen heterozyklischen Rings sind, der ein Sauerstoffatom enthält; und
A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter carbozyklischer Ring aus drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
Formel III nach Anspruch 1, wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
oder Formel IV nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl aus einem von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
oder Formel V nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
oder Formel VI nach Anspruch 1, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
unter der Voraussetzung, daß, wenn X -(CH&sub2;)n-Y- und n = 1 ist und Y eine direkte Bindung ist und R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A nicht 4-Thianaphthenyl sein kann.
4. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel IX oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen Ring nach Formel II nach Anspruch 1 bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an irgendeinem Kunststoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl aus einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischer Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann.
oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring aus fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff-Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff-ringbildende Atome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
oder einen Ring ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3- Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den 4- oder 5-Positionen an den Cyclohexanring angebunden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy sind oder Anbindungspunkte eines 5-gliedrigen Oxaspiranringes sind; und
A ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
Formel III nach Anspruch 1, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
oder Formel IV nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel V nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel VI nach Anspruch 1, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z CH&sub2;, O, S oder N- R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist.
5. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel X oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 4 definiert sind;
R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 4 definiert sind; und
A ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
Formel III nach Anspruch 1, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
oder Formel IV nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel V nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel VI nach Anspruch 1, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z CH&sub2;, O, S oder N- R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist;
unter der Voraussetzung, daß, wenn R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, A nicht 4-Thianaphthenyl sein kann.
6. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel I oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin X eine direkte Bindung oder -CH=CH- ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig von einander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind, einen Ring bilden, der durch die Formel II nach Anspruch 1 angegeben ist, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist;
oder einen Ring ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3- Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den 4- oder 5-Positionen an den Cyclohexanring angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy sind oder Ansatzpunkte eines Spiro 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings sind, der ein Sauerstoffatom enthält; und
A ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
Formel III nach Anspruch 1, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig von einander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
oder Formel IV nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel V nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel VI nach Anspruch 1, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist;
oder Formel VII nach Anspruch 1, wenn X eine direkte Bindung ist;
oder Formel VIII nach Anspruch 1, wenn X eine direkte Bindung ist.
7. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XI oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin R&sub1; und R&sub2; wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ring nach Formel II nach Anspruch 1 bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist; und
A ausgewählt ist aus:
Formel III nach Anspruch 1, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig von einander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
oder Formel IV nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel V nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel VI nach Anspruch 1, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z O oder S ist.
8. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XII oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ring nach Formel II nach Anspruch 1 bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist; und
A ausgewählt ist aus:
Formel III nach Anspruch 1, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig von einander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind und mindestens einer von R&sub6; und R&sub7; ein Substituent anders als Wasserstoff ist;
oder Formel IV nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel V nach Anspruch 1, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel VI nach Anspruch 1, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z O oder S ist;
unter der Voraussetzung, daß, wenn R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden, A nicht 4- Thianaphthenyl sein kann.
9. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XII oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin X eine direkte Bindung, trans-CH=CH-, -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O- ist;
R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Morpholinyl, Methylpiperazinyl oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonanyl vervollständigen; und
A ausgewählt ist aus Cyclohexyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 1-Naphthyl, 2- Naphthyl oder 3-Thianaphthenyl.
10. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung der Formel XIV oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
worin X eine direkte Bindung ist;
oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1, 2 oder 3 ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, ein gesättigter carbozyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind,
einen Ring bilden der durch die Formel II angegeben ist:
wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an jedem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl von einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring von fünf bis acht Ringatomen vervollständigt, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff-Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff-Ringatome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit eine Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
oder einem Ring ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3- Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigt;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 3-, 4-, 5- oder 6- Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Rings sind, der ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthält; und
A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus Formeln III, IV, V, VI, VII oder VIII:
wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind, und, wenn X eine direkte Bindung ist, ist mindestens eines von R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; ein anderer Substituent als Wasserstoff;
wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig von einander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
nur wenn X eine direkte Bindung ist;
nur wenn X eine direkte Bindung ist.
11. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung der Formel XIV oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
worin X eine direkte Bindung ist;
oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1 ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
oder -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff ist;
R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 10 definiert sind;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 4- oder 5- Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Rings sind, der ein Sauerstoffatom enthält; und
A wie in Anspruch 10 definiert ist.
12. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XV oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin X-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O- ist;
R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ring nach Formel II nach Anspruch 10 bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an irgendeinem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl aus einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring aus fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff-Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff-ringbildende Atome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
oder einen Ring, ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3- Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig von einander an den 4- oder 5-Positionen an den Cyclohexanring angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy sind oder Anbindungspunkte eines 5-gliedrigen Oxaspiranrings sind; und
A ein gesättigter carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus:
Formel III nach Anspruch 10, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind;
oder Formel IV nach Anspruch 10, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel V nach Anspruch 10, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel VI nach Anspruch 10, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z CH&sub2;, O, S oder N- R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist.
13. Enantiomer oder geometrisches Isomer einer Verbindung nach Formel XVI oder ein Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
worin X -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O- ist;
R&sub1; und R&sub2; wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ring nach Formel II nach Anspruch 10 bilden, wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist; und
A ausgewählt ist aus:
Formel III nach Anspruch 10, wobei R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; und R&sub7; unabhängig von einander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy sind;
oder Formel IV nach Anspruch 10, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel V nach Anspruch 10, wobei R&sub8; und R&sub9; Wasserstoff sind;
oder Formel VI nach Anspruch 10, wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und Z O oder S ist
14. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(±)-trans-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorphenoxy)acetat;
(±)-trans-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl](1-naphthoxy)acetat;
(±)-trans-{2-[N-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonyl)]cyclohexyl](3,4-dichlorphenoxy)acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorphenoxy)acetat;
(±)-trans-[2-(1-Hexahydroazepinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorphenoxy)acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-3-acetat;
(±)-trans-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl](cyclohexyl)acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]naphthyl-1-acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]naphthyl-2-acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]phenylacetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorphenyl)acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](4-nitrophenyl)acetat;
(±)-trans-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]naphthyl-2-acetat;
(±)-trans-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]naphthyl-1-acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]-1-aphthoat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl](4-bromphenyl)acetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]-3,4-dichlorzimtsäureester;
(±)-trans-[2-(1-Piperinidyl)cyclohexyl]thiophenoxyacetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]-2-(1-naphthyl)propionat;
(±)-(1&alpha;,2&beta;,4ß,5&beta;)-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzofuran-2-acetat;
(±)-trans-{2-[bis-(2-Methoxyethyl)amino] cyclohexyl}fluoren-9-carboxylat;
S-{(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]}naphthyl-1-thioacetat;
S-{(±)-trans-{2-[bis(2-Methoxyethyl)amino]cyclohexyl}-4-bromthiobenzoat;
(±)-trans-[2-(Diisopropylamino)cyclohexyl]acenaphthen-1-carboxylat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]diphenylacetat;
(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]-3-trifluormethylbenzoat;
[7-(Pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[4.5]dec-8-yl]naphthyl-1-acetat;
S-{(±)-trans-[2-(4-Morpholinyl)cyclohexyl]}(3,4dimethoxyphenyl)thioacetat;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
15. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-9 und 14 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Arrhythmia in einem warmblütigen Tier.
17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-9 und 14 zur Verwendung in einem Verfahren zur Blockierung von Ionenkanälen in einem warmblütigen Tier.
18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10-13 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Arrhythmia in einem warmblütigen Tier.
19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10-13 zur Verwendung in einem Verfahren zur Blockierung von Jonenkanälen in einem warmblütigen Tier.
20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Verwendung in einem Verfahren zur Blockierung von Ionenkanälen in vitro.
21. Verwendung eines Enantiomers oder geometrischen Isomers einer Verbindung der Formel I oder eines Solvat oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmia, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
worin X eine direkte Bindung ist;
oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1, 2 oder 3 ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, ein gesättigter Carbozyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind,
einen Ring bilden, der durch die Formel II angegeben ist:
wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an jedem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl von einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring von fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff-Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff-Ringatome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
oder einen Ring, ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, oder 3- Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 3-, 4-, 5- oder 6- Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Ringes sind, der ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthält; und
A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter Carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt aus Formeln III, IV, V, VI, VII oder VIII ist:
wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
nur wenn X eine direkte Bindung ist;
nur wenn X eine direkte Bindung ist;
22. Verwendung eines Enantiomers oder geometrischen Isomers einer Verbindung der Formel XIV oder eines Solvat oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmia, wobei die Verbindung folgende Formel aufweist:
worin X eine direkte Bindung ist;
oder -(CH&sub2;)n-Y- ist, wobei n = 1, 2 oder 3 ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -CH(R&sub1;&sub2;)-Y-, wobei R&sub1;&sub2; ein Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, ein gesättigter Carbozyklischer Ring aus von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist und Y eine direkte Bindung, O oder S ist;
oder -C(R&sub1;&sub3;)=CH-, wobei R&sub1;&sub3; Wasserstoff, Alkyl aus von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen oder Aralkyl von sieben bis zwölf Kohlenstoffatomen sind;
oder R&sub1; und R&sub2;, wenn mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie angebunden sind,
einen Ring bilden, der durch die Formel II angegeben ist:
wobei m eine ganze Zahl von drei bis acht ist und der Ring an jedem Kohlenstoffatom durch Hydroxy, Oxo, Alkyl von einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder an zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen mit einem aromatischen oder aliphatischen carbozyklischen Ring von sechs Kohlenstoffatomen fusioniert sein kann;
oder einen gesättigten monozyklischen Stickstoff heterozyklischen Ring von fünf bis acht Ringatomen vervollständigen, der nur Kohlenstoff, Stickstoff und gegebenenfalls Sauerstoff-Ringatome enthält und wobei der heterozyklische Ring nicht mehr als zwei Stickstoff-Ringatome enthält, wobei der zweite Stickstoff gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring substituiert ist;
oder einen Ring, ausgewählt aus 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2- Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl, 3-Azabicyclo[3.1.O]hexan-3-yl, oder 3- Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl vervollständigen;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander an den Cyclohexanring an den 3-, 4-, 5- oder 6- Positionen angebracht sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen sind oder Anbindungspunkte eines Spiro fünf oder sechs-gliedrigen heterozyklischen Ringes sind, der ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthält; und
A eine Alkylgruppe von fünf bis zwölf Kohlenstoffatomen ist oder ein gesättigter Carbozyklischer Ring von drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt aus Formeln III, IV, V, VI, VII oder VIII ist:
wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
wobei R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind;
wobei R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind;
wobei R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z CH&sub2;, O, S oder N-R&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl von einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
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