DE69311896T2 - Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen - Google Patents
Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungenInfo
- Publication number
- DE69311896T2 DE69311896T2 DE69311896T DE69311896T DE69311896T2 DE 69311896 T2 DE69311896 T2 DE 69311896T2 DE 69311896 T DE69311896 T DE 69311896T DE 69311896 T DE69311896 T DE 69311896T DE 69311896 T2 DE69311896 T2 DE 69311896T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- cyclohexyl
- pyrrolidinyl
- acetamide
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title description 23
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title description 19
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- -1 3,4,5-trimethylphenoxy Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 6
- KTAIMVIYPUJRRA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 KTAIMVIYPUJRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HXVFLSGVHLPPJS-NHCUHLMSSA-N n-methyl-2-naphthalen-1-yloxy-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)COC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCCC1 HXVFLSGVHLPPJS-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 4
- OWPSQDPQBXUYDT-WOJBJXKFSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCCC1 OWPSQDPQBXUYDT-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims description 3
- ZGYCYELHORMCHT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZGYCYELHORMCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 claims description 3
- ZZLGWBJPMQJZOU-WOJBJXKFSA-N n-[(1r,2r)-2-(azepan-1-yl)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorophenoxy)-n-methylacetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)COC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCCCC1 ZZLGWBJPMQJZOU-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- LBMREIJGNSZCCS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N)=CSC2=C1 LBMREIJGNSZCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYHJZCCNQDFHJQ-RTBURBONSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=3C=CSC=3C=CC=2)CCCC1 SYHJZCCNQDFHJQ-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 2
- STNKEHPJTIYUAI-HZPDHXFCSA-N 2-(2,3-dichlorophenoxy)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)COC=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CCCC1 STNKEHPJTIYUAI-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 2
- STNKEHPJTIYUAI-HOTGVXAUSA-N 2-(2,3-dichlorophenoxy)-n-methyl-n-[(1s,2s)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@H]2CCCC[C@@H]2N(C)C(=O)COC=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CCCC1 STNKEHPJTIYUAI-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- WTYRGXLTFZYIIM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-oxaspiro[5.5]undecan-4-ol Chemical group C1C(C)(O)CCOC11CCCCC1 WTYRGXLTFZYIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMBYBVLCYODBJQ-YHNKWQPZSA-N CN(C(CC1=CC=CC=2OC=CC=21)=O)[C@H]1[C@@H](CC2(CCCO2)CC1)N1CCCC1 Chemical compound CN(C(CC1=CC=CC=2OC=CC=21)=O)[C@H]1[C@@H](CC2(CCCO2)CC1)N1CCCC1 JMBYBVLCYODBJQ-YHNKWQPZSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- HXVFLSGVHLPPJS-SFTDATJTSA-N n-methyl-2-naphthalen-1-yloxy-n-[(1s,2s)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@H]2CCCC[C@@H]2N(C)C(=O)COC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCCC1 HXVFLSGVHLPPJS-SFTDATJTSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- OWPSQDPQBXUYDT-PMACEKPBSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-n-methyl-n-[(1s,2s)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@H]2CCCC[C@@H]2N(C)C(=O)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCCC1 OWPSQDPQBXUYDT-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- LHQRDAIAWDPZGH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylhydrazine Chemical class NNC1CCCCC1 LHQRDAIAWDPZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 12
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 12
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- MFOLKXSQEXMDIR-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-n-methyl-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCCC1 MFOLKXSQEXMDIR-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 10
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Natural products O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- IFOMXIGWQFOYLA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 IFOMXIGWQFOYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNYRXHULAWEECU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorophenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SNYRXHULAWEECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- BEMPWQCHZZFCMS-CHWSQXEVSA-N (1r,2r)-2-(azepan-1-yl)-n-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCCCCC1 BEMPWQCHZZFCMS-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- HILGAVODIXBHHR-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-2-(methylamino)cyclohexan-1-ol Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1O HILGAVODIXBHHR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- SMTWGXNCZYEREB-STYNFMPRSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=3C=CSC=3C=CC=2)CCCC1 SMTWGXNCZYEREB-STYNFMPRSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AUKSCMCYMDCFAB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCCC2N(C)C21 AUKSCMCYMDCFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 2
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 2
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- OKMKEXKEJPBMEA-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-n-methyl-2-morpholin-4-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCOCC1 OKMKEXKEJPBMEA-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPNPUTUBENWDBA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-tert-butylquinolin-4-yl)-3-piperidin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C(C)(C)C)=CC=1C(O)CCC1CCNCC1 OPNPUTUBENWDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXMNFXCFJWBAAR-STYNFMPRSA-N 2-(1-benzothiophen-3-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C3=CC=CC=C3SC=2)CCCC1 PXMNFXCFJWBAAR-STYNFMPRSA-N 0.000 description 1
- SLYFITKBNVBOIW-JAXOOIEVSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)COC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 SLYFITKBNVBOIW-JAXOOIEVSA-N 0.000 description 1
- UKGCKKMMNGGFTC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycyclohexane-1,1-diamine Chemical compound COC1CCCCC1(N)N UKGCKKMMNGGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241000282516 Papio anubis Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- VQLPLYSROCPWFF-QZTJIDSGSA-N U50488 Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 VQLPLYSROCPWFF-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082634 class ia antiarrhythmics Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 1
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002618 kappa opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical group [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- MVUPZEIBKNPXDX-GZJHNZOKSA-N n-[(1r,2r)-2-(azepan-1-yl)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorophenoxy)-n-methylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)COC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCCCC1 MVUPZEIBKNPXDX-GZJHNZOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 description 1
- 229950006135 quinacainol Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft allgemein Aminocyclohexylamidverbindungen, die Natriumkanäle des Herzens und von Neuronen blokkieren zur Verwendung bei Herzarrhythmien bzw. der Induktion von lokaler Anästhesie, und zur Verwendung in der Herstellung von Medikamenten, um Natriumkanäle in Herz- und neuronalem Gewebe zu blockieren.
- Verbindungen, die Natriumkanäle in den Membranen von Herzgewebe oder neuronalen Geweben blockieren, sind bekannt. Zum Beispiel werden antiarrhythmische Verbindungen der Klasse I, wie Lidocain, Membrankanäle für Natriumionen in Herzgewebe blokkieren. Eine Untergruppe derartiger antiarrhythmischer Verbindungen (als Klasse Ia-Antiarrhythmika bekannt) schließt Chinidin und Prokainamid ein, die in der Lage sind, Kaliumkanäle in Herzgewebe zu blockieren, zusätzlich zum Blockieren von Natriumkanälen. Solche antiarrhythmischen Verbindungen werden auch Natriumkanäle in neuronalem Gewebe blockieren, was eine Eigenschaft einer Verbindung für die lokale Anästhesie ist.
- Antiarrhythmische Verbindungen der Klasse I können verwendet werden, um supraventrikuläre Arrhythmien und ventrikuläre Arrhythmien zu behandeln. Behandlung von ventrikulärer Arrhythmie ist sehr wichtig, da eine derartige Arrhythmie, insbesondere ventrikuläre Fibrillation, tödlich sein kann. Schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie und ventrikuläre Fibrillation) treten oft in der Gegenwart von myocardialer Ischämie und/oder Infarzierung auf. Ventrikuläre Fibrillation tritt oft beim Einsetzen akuter myocardialer Ischemie auf, bevor sich Infarzierung vollständig entwickelt. Gegenwärtig ist Lidocain das Pharmazeutikum der Wahl zur Prävention von ventrikulärer Fibrillation. Viele antiarrhythmische Komponenten der Klasse I können jedoch tatsächlich die Mortalität bei Patienten erhöhen, die eine myocardiale Infarzierung gehabt haben. Deshalb besteht in der Technik ein Bedarf, neue antiarrhythmische Behandlungen, insbesondere Behandlungen für ventrikuläre Arrhythmien, zu identifizieren. Die vorliegende Erfindung befriedigt das Bedürfnis und liefert weitere damit in Beziehung stehende Vorteile.
- Man hat vorgeschlagen, daß Opioid-Antagonisten, wie Naloxon oder Opioid-Agonisten, mit Natriumkanälen wechselwirken können und antiarrhythmische Aktivität aufweisen. Die Opioid-Aktivität ist jedoch wahrscheinlich von irgendeiner derartigen antiarrhythmischen Aktivität getrennt, da die erstere Aktivität stereospezifisch zu sein scheint, wohingegen die letztere Aktivität es nicht ist (Sarne, Y., et al. (1991) Brit. J. Pharmacol.).
- Die internationale Patentanmeldung WO 86/07257, am 18. Dezember 1986 offengelegt, schlägt einen antiarrhythmischen Nutzen für bestimmte Aminocykloalkylamid-Verbindungen vor, die bis vor kurzem als Analgetika bekannt waren. Eine derartige Verbindung ist bekannt als U-50,488H und man hat gezeigt, daß sie ein Opioid-Agonist ist, der besonders am Kappa-Rezeptor aktiv ist (Von Voightlander, P.F., et al. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther., 244:7-12). Man hat ebenfalls vorgeschlagen, daß U- 50,488H eine lokale anästhesierende Aktivität aufweist durch Reduktion der Natriumleitfähigkeit (Alzheimer, C. und Ten Bruggencate, G. (1990) J. Pharmacol. Exp. Ther., 255:900-905).
- Die analgetischen und lokalen anästhetischen Eigenschaften von U-50,488H werden antagonisiert durch den Kappa-Opioid-Antagonisten Naloxon. Andere Forscher waren jedoch nicht in der Lage, irgendwelche wesentliche antiarrhythmische Aktivität von U-50,488H zu zeigen (Sitsapesan, R., und Parratt, J.R. (1989) Dr. J. Pharmacol., 97:795-800) und man hat vorhergesagt, daß U-50,488H tatsächlich arrhythmogen sei (Wong T.M., et al. (1990) J. Mol. Cell Cardiol., 22:1167-1175).
- Eine andere Gruppe von analgesischen Aminocyclohexylamidverbindungen ist in den US-Patenten Nr. 4,579,863; 4,598,087; 4,656,182; 4,663,343; 4,737,493; und 4,855,316 von Horwell beschrieben. Die Cpioid-Aktivität dieser Verbindungen wird durch Naloxon antagonisiert und ist hinsichtlich der Enantiomeren an den Amin- und Amid-Substituenten des Cyclohexylringes stereospezifisch (siehe: Meecham, K.G., et al. (1989) Eur. J. Pharmacol., 173:155-157; Singh, L. et al. (1990) Eur. J. Pharmacol., 191:477-480; und Hunter, J.C., et al. (1990) Br. J. Pharmacol., 101:183-189).
- Kurz gesagt liefert die vorliegende Erfindung ein Enantiomer oder ein geometrisches Isomer einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Verwendung in einem Verfahren zum Blockieren von Natriumkanälen in Herzgewebe oder neuronalem Gewebe.
- In einer Verbindung der Formel I:
- ist n 0 oder 1; R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen, oder Verknüpfungsstellen eines Spiro- oder kondensierten fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Rings, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält; sind R&sub5; oder R&sub6; entweder Alkyl von mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, oder, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, bilden einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylring; und ist Q ausgewählt aus der Gruppe von Substituenten, die umfaßt: 3,4,5- Trimethylphenoxy;
- wo R&sub7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Aryl ist, Z -CH&sub2;-, -O-, -S- oder N-R&sub8; ist, wo R&sub8; Wasserstoff, Alkanoyl mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkyl von mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
- wo R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, Fluor, Brom, Alkyl mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen ist;
- wo R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind; und
- wo R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig Wassßrstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind.
- Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf die Verwendung eines Enantiomeren oder geometrischen Isomers einer Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Blockieren von Natriumkanälen in Herzgewebe oder neuronalem Gewebe.
- In einem verwandten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung auch einen kommerziellen Kit, der eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die wenigstens eine Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, umfaßt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; und Instruktionen für die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung für Arrhythmie oder um lokale Anästhesie zu induzieren.
- Die Offenbarung der vorliegenden Erfindung zeigt, daß eine Gruppe von Aminocyclohexylamid-Verbindungen, einschließlich jener, die in bestimmten US-Patenten von Horwell beschrieben sind, Natriumkanäle in Herzgewebe und neuronalem Gewebe blokkieren wird. Diese Aktivität scheint unabhängig von der Opioid-Agonisten-Aktivität der Verbindungen zu sein, da die Natriumblockierungsaktivität nicht durch Naloxon antagonisiert wird. Diese Aktivität ist sehr wichtig hinsichtlich des Herzgewebes und somit sind die Verbindungen als antiarrhythmische Agenzien hilfreich. Verglichen mit bekannten antiarrhythmischen Agenzien sind diese Verbindungen besonders potent, wirksan und schnell wirkend. In höheren Konzentrationen blockieren die Verbindungen auch Natriumkanäle lokal in neuronalem Gewebe und weisen einen schnelles Einsetzen der Wirkung auf, was dazu führt, daß die Verbindungen als lokale anästhetische Agenzien hilfreich sind. Zusätzlich können, da die Fähigkeit der Verbindungen Natriumkanäle zu blockieren, nicht stereospezifisch ist, Enantiomeren der Verbindungen ausgewählt sein, die die erwünschte Natriumblockierungsaktivität aufweisen, aber wesentlich verringerte Kappa-Agonisten-Aktivität aufweisen.
- Verbindungen der Formel I bilden eine Klasse von substituierten Aminocyclohexylamid-Verbindungen. Ein Stickstoff-Atom ist ein Amin-Stickstoff, der mit R&sub5; und R&sub6;, wie oben definiert, substituiert ist. Vorzugsweise ist R&sub5; Methyl und R&sub6; ein niedriges Alkyl, bevorzugtesterweise Methyl, oder, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, bilden R&sub5; und R&sub6; vorzugsweise einen Pyrrolidinylring oder einen Hexahydroazepinylring. Das andere Stickstoffatom ist ein N- Methylamid-substituiertes, wie oben beschrieben, worin n vorzugsweise 1 ist.
- Vorzugsweise sind R&sub1; und R&sub4; Wasserstoff oder es sind R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff und R&sub1; und R&sub2; ein Oxaspiranring.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Aryl" Phenyl; Phenyl, das substituiert ist mit Alkyl mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstofftomen, Nitro, oder Trinitrofluormethyl; 2- oder 3-Thienyl; und 2- oder 3-Thienyl, das mit Alkyl mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen substituiert ist.
- In der oben dargestellten Formel II ist die Bindung, die den Substituenten mit dem Rest der Verbindung der Formel I verbindet, als beide Ringe der kondensierten Ringstruktur des Substituenten II durchschneidend gezeigt. Dies zeigt, daß die Verbindung an irgendeinem der Kohlenstoffatome in der kondensierten Ringstruktur sein kann, ausgenommen an der Position von R&sub7;.
- Während eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Formel I durch eine Strukturformel oben dargestellt ist, die eine besondere isomere Form aufweist, enthält eine derartige Strukturformel ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und existiert demzufolge in verschiedenen stereoisomeren Formen. Zusätzlich ist die Verbindung in der Lage, in verschiedenen geometrischen isomeren Formen zu existieren. Zum Beispiel kann der Substituent R&sub1; des Cyclohexanringes auf derselben Seite der Mittelebene des Rings wie der Amid-Stickstoff positioniert sein, oder auf der gegenüberliegenden Seite. Die vorliegende Erfindung faßt die Verwendung aller geometrischer und stereoisomerer Formen der Verbindung der Formel I ins Auge.
- Verbindungen der Formel I können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden als individuelle Enantiomeren, als racemische Mischungen oder als Kombinationen verschiedener subsituierter Verbindungen der Formel I. Beispiele individueller Enantiomeren schließen Verbindungen 2 und 7 unten ein. Beispiele racemischer Mischungen schließen Verbindung 1 und 6 unten ein.
- Die folgenden Verbindungen der Formel I sind bevorzugt:
- ±-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- 2.(1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- 3.[(±)-(1α,2β,4β,5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- 4.[(±)-(1α,2β,4β,5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
- 5. (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-hexahydroazepinyl) Cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
- 6. (±)-trans-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 7. [5R(5α,7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 8. (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] (3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
- 9. (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzo[b]thiophen-3-acetamid;
- 10. [5S(5α,7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 11. (1S,2S)-2-(Benzo[b]thiophen-4-yl)-N-methyl-N[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 12. (1R,2R)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]acetamid;
- 13. (1R,2S)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]acetamid;
- 14. (1R,2R)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 15. (1S,2S)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 16. (1R,2R)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 17. (1S,2S)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 18. [1S(1α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 19. [1R(1α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 20. (1R,2R)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino) cyclohexyl]carboxamid; und
- 21.(1S,2S)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino) cyclohexyl]carboxamid.
- Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch bekannte Verfahren, einschließlich jener, die in den oben erwähnten US-Patenten von Horwell beschrieben sind (die hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen sind). Geeignete Verfahren für die Synthese von Diaminocyclohexanintermediaten, die für die Herstellung einer Vielzahl von oben identifizierten Verbindungen hilfreich sind, sind in Szumuszkovicz, J., und Von Voightlander, P.F. (1982) J. Med. Chem., 25:1125-1126 beschrieben. Die Oxaspiro- und Methoxy-cyclohexandiamin-Intermediate, die für Synthesen der Verbindungen 7, 10, 18 und 19 nützlich sind, sind beschrieben in Halfpenny, P.R., et al. (1990) J. Med. Cem, 33:286-291. Präparate oder Quellen der im letzten Schritt der Synthesen der oben aufgelisteten Verbindungen verwendeten Carboxylsäuren sollen auch in den oben erwähnten Literaturstellen, ebenso wie in Clark, C.R., et al. (1988) J. Med. Chem., 31:831-836, gefunden werden. Die obigen letzteren drei Literaturstellen enthalten Information betreffend alle Schritte der Synthesen der oben angeführten Verbindungen und liefern einem Fachmann auf dem Gebiet ausreichende Anleitung, um die Synthese, Isolierung und Reinigung dieser und vieler anderer analoger Verbindungen zu wiederholen. Die einzelnen Enantiomeren werden, sofern erwünscht, aus Mischungen der verschiedenen Formen durch bekannte Verfahren der Trennung, wie der Bildung von Diastereomeren, gefolgt von Rekristallisierung, erhalten.
- Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt als Antiarrhythmetika:
- (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl) benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- (1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- [(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- [(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid; und
- (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-hexahydroazepinyl) cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid.
- Es ist am meisten bevorzugt, daß die Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ausgewählt sind, jene Enantiomere sind, denen Kappa-Opioid-Aktivität fehlt, oder worin eine derartige Aktivität wesentlich verringert ist. Zu diesem Zweck ist die in Formel I oben dargestellte stereoisomere Form bevorzugt. Die folgenden Enantiomeren mit verringerter Kappa-Opioid-Aktivität sind bevorzugt:
- [5S(5α, 7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]dec-8-yl]-benzo[b]furan-4-acetamid;
- (1R,2R)-2-(Benzo[b]thiophen-4-yl)-N-methyl-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- (1R,2R)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]acetamid;
- (1R,2R)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- (1R,2R)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- [1R(5α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid; und
- (1R,2R)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino) cyclohexyl]carboxamid.
- Die Verbindungen der Formel I können in der Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalzes sein. Derartige Salze schließen Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Zitrat und andere in der Technik bekannte Salze ein. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindung I oder Salze von Verbindung I können pharmazeutisch akzeptable Träger einschließen, die in der Technik gut bekannt sind.
- Um zu bewerten, ob eine Verbindung die erforderliche pharmakologische Aktivität innerhalb der vorliegenden Erfindung aufweist, wird sie einer Reihe von Tests unterworfen. In dem ersten von den derartigen Tests wird eine Verbindung als zunehmende (sich mit jeder Dosis verdoppelnde) intravenöse Bolen alle 8 Minuten einer mit Pentobarbital betäubten Ratte verabreicht. Die Wirkungen der Verbindung auf den Blutdruck, Herzrate und das ECG werden alle 30 Sekunden und 8 Minuten nach jeder Dosis gemessen. Zunehmende Dosen werden verabreicht, bis das Tier stirbt. Man stellte fest, daß die Todesursache entweder respiratorischen Ursprungs war oder durch das Herz bedingt war. Dieser Test gibt einen Hinweis, ob die Verbindung Natriumkanäle und/oder Kaliumkanäle blockiert und liefert zusätzlich Information über die akute Toxizität. Die Indizien für eine Natriumkanalblockade ist ansteigendes P-R-Intervall und Aufweiten von QRS des ECG. Kaliumkanalblockade führt zur Verlängerung des Q-T-Intervalls vom ECG.
- Ein zweiter Test umfaßt Verabreichung einer Verbindung als eine Infusion zu mit Pentobarbital anästhesierten Ratten, bei denen der linke Ventrikel elektrischen Rechteckwellenreizungen ausgesetzt ist, die entsprechend einem voreingestellten Protokoll ausgeführt werden, wie unten detailliert beschrieben. Dieses Protokoll schließt die Bestimmung von Schwellen zum Induzieren von Extrasystolen und ventrikulärer Fibrillation ein. Zusätzlich werden Wirkungen auf elektrische Unempfindlichkeit durch eine Einzel-Extraschlag-Technik bewertet. Zusätzlich werden Wirkungen auf den Blutdruck, die Herzrate und das ECG aufgezeigt. Bei diesem Test liefern die Natriumkanalblockierer die Änderungen des ECG, die aus dem ersten Test erwartet werden. Zusätzlich erhöhen Natriumkanalblockierer auch die Schwellen zur Induktion von Extrasystolen und ventrikulärer Fibrillation. Kaliumkanalblockierung wird entdeckt durch zunehmende Unempfindlichkeit und Verbreitern der Q-T-Intervalle des ECG.
- Ein dritter Test umfaßt, daß isolierte Rattenherzen zunehmenden Konzentrationen einer Verbindung ausgesetzt werden. Ventrikuläre Drücke, Herzrate und ECG werden am isolierten Herzen in der Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Verbindung aufgezeichnet. Dieser Test liefert den Beweis für direkte toxische Wirkungen auf das Myocard. Man erwartet, daß Konzentrationen, die sich in diesem Test als wirksam erwiesen, in den elektrophysiologischen Studien wirksam sind.
- Ein vierter Test ist die Abschätzung der antiarrhythmischen Aktivität einer Verbindung gegen die durch Koronararterienokklusion in anästhesierten Ratten induzierten Arrhythmien. Man erwartet, daß eine gute antiarrhythmische Verbindung bei Dosen antiarrhythmische Aktivität aufweist, die minimale Wirkungen auf entweder das EGK, den Blutdruck oder die Herzrate haben.
- Eine Verbindung wird auch direkt hinsichtlich Wirkungen auf Natrium- und Kaliumströme in isolierten Rattenmyocyten getestet. Isolierte Rattenmyocyten werden in der herkömmlichen Weise erhalten, die verwendet wird, um isolierte Myocyten von isolierten Herzen zu erhalten. Sie werden in herkömmlichen Spannungsklemmenstudien verwendet. Um adäquate Spannungsklemmen zur Abschätzung der Wirkungen einer Verbindung auf Natrium- und Kalium-Ströme zu erhalten, wird die Ganzzell-Patch- Clamp-Technik verwendet. Bei dieser Technik wird eine Mikroelektrode an eine Zelle in der Weise befestigt, daß die Inhalte der Zelle frei mit dem Inhalt der Elektrode kommunizieren. Unter Verwendung geeigneter Puffer und herkömmlicher Spannungsschrittprotokolle können sowohl Natrium- als auch Kalium- Ströme identifiziert werden. Die Wirkungen einer Verbindung auf diese Ströme werden getestet.
- Alle vorhergehenden Tests werden unter Verwendung von Rattengewebe vorgenommen. Um zu gewährleisten, daß eine Verbindung keine Wirkungen aufweist, die nur spezifisch für Rattengewebe sind, werden weitergehende Experimente an Hunden und Primaten vorgenommen. Um mögliche Natriumkanal- und Kaliumkanal-blokkierende Wirkungen in vivo bei Hunden zu bewerten, wird eine Verbindung hinsichtlich ihrer Wirkungen auf das ECG, ventrikuläre epicardiale Leitungsgeschwindigkeit und Antworten auf elektrische Reizung getestet. Ein anästhesierter Hund wird einer Prozedur an der offenen Brust unterworfen, um das linke ventrikuläre Epicardium zu exponieren. Nachdem das Pericardium vom Herzen entfernt ist, wird eine Aufzeichnungs-/Reizelektrode auf die epicardiale Oberfläche des linken Ventrikels aufgenäht. Unter Verwendung dieser Anordnung und geeigneter Reizprotokolle, können Leitfähigkeitsgeschwindigkeiten über das Epicardium ebenso wie Antwortverhalten auf elektrische Reizung bewertet werden. Diese Information, gekoppelt mit Messungen des ECG, erlaubt, zu bewerten, ob Natrium- und/oder Kalium- Kanalblockade erfolgt. Wie im ersten Test bei Ratten wird eine Verbindung als eine Serie zunehmender Bolusdosen verabreicht. Zur selben Zeit werden mögliche toxische Wirkungen einer Verbindung auf das cardiovaskuläre System des Hundes bewertet.
- Die Wirkungen einer Verbindung auf das ECG und Antworten auf elektrische Reize werden ebenso in intakten, mit Halothan anästhesierten Pavianen (Papio anubis) bewertet. Bei dieser Präparation werden eine Blutdruckkanüle und ECG-Elektroden in geeigneter Weise in einem anästhesierten Pavian plaziert. Zusätzlich wird eine Reizelektrode in dem rechten Ventrikel plaziert, zusammen mit einer Elektrode für monophasisches Aktionspotential. Wie in den oben beschriebenen Tests offenbaren ECG und elektrische Reizantworten auf eine Verbindung die mögliche Anwesenheit einer Natrium- und/oder Kalium-Kanalblockade. Das monophasische Aktionspotential enthüllt ebenfalls, ob eine Verbindung das Aktionspotential verbreitert, was eine Wirkung ist, die von einem Kaliumkanalblockierer erwartet wird.
- Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um den Rhythmus eines Herzens zu behandeln, oder Arrhythmien zu verhindern, die an einem Herzen auftreten, das für Arrhythmien anfällig ist, Verfahren zum Verabreichen wirksamer Mengen antiarrhythmischer Agenzien sind in der Technik gut bekannt und schließen die Verabreichung einer oralen oder parenteralen Dosierungsform ein. Solche Dosierungsformen schließen parenterale Lösungen, Tabletten, Kapseln, Implantate zur anhaltenden Freisetzung und transdermale Verabreichungssysteme ein. Im allgemeinen ist orale oder intravenöse Verabreichung bevorzugt. Die Dosierungsmenge und -häufigkeit wird ausgewählt sein, um einen wirksamen Spiegel des Agens ohne schädliche Wirkungen zu erzeugen. Sie wird allgemein von einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg/Tag reichen, und typischerweise von etwa 0,1 bis 10 mg/kg, wo oral oder intravenös für eine antiarrhythmische Wirkung verabreicht. Eine 0,1 % bis 1 % Lösung, die an eine lokale Stelle injiziert wird, ist typisch für die Verwendung als ein Lokalanästhetikum.
- Wenn die vorliegende Erfindung verwendet wird, um lokale Anästhesie zu induzieren, können die Verabreichungsmittel dieselben sein, wie oben beschrieben im Falle der Behandlung von Arrhythmie, ausgenommen, daß die Verwendung oraler Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln im allgemeinen nicht geeignet sein wird. Topische Anwendung der lokalen anästhetischen Agenzien, beispielsweise in der Form einer Salbe oder eines Aerosolsprays, kann verwendet werden. Mittel zum Verabreichen von Lokalanästhetika sind in der Technik gut bekannt.
- Die Verabreichung dieser Erfindung kann durchgeführt werden in Kombination mit der Verabreichung anderer Agenzien. Zum Beispiel kann es erwünscht sein, einen Opioid-Antagonisten, wie Naloxon, zu verabreichen, wenn eine Verbindung der Formel I, verabreicht gemäß der vorliegenden Erfindung, nicht ausgewählt ist aus jenen Enantiomeren mit verringerter Kappa-Opioid-Aktivität. Das Naloxon kann Opioid-Aktivität der verabreichten Verbindung antagonisieren, ohne nachteilige Wechselwirkung mit der antiarrhythmischen Aktivität.
- Die vorliegende Erfindung schließt auch einen kommerziellen Kit ein, der eine pharmazeutische Zusammensetzung einschließt, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, zusätzlich zu irgendwelchen erwünschten, pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln, einschließt. Der kommerzielle Kit umfaßt auch Anweisungen für die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Arrhythmie oder für die Induktion von lokaler Anästhesie. Bevorzugterweise wird die kommerzielle Packung ein oder mehrere Einheitendosen der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten. Zum Beispiel kann solch eine Einheitendosis eine Menge sein, die ausreicht zur Herstellung einer intravenösen Injektion. Es wird für die Fachwelt offensichtlich sein, daß Verbindungen, die licht- und/- oder luftempfindlich sind, einer speziellen Verpackung und/- oder Formulierung bedürfen. Zum Beispiel kann man eine Verpackung verwenden, die opak bis hell ist und/oder hermetisch verschlossen ist gegenüber dem Kontakt mit Umgebungsluft und/- oder mit geeigneten Beschichtungen oder Trägerstoffen formuliert ist.
- Die folgenden Beispiele werden zu Zwecken der Illustration angeführt.
- In den folgenden Beispielen wird Bezug genommen auf Tests einer Verbindung, die wie folgt durch Namen und die Quelle der getesteten Verbindung identifiziert ist:
- trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]3,4-dichlorophenylacetamid;
- Upjohn Company.
- In den folgenden Beispielen wurde antiarrhythmische Wirksamkeit gegen durch koronare Okklusion induzierte Arrhythmien bei der Ratte unter Verwendung von Standardverfahren bewertet. ECG und elektrophysiologische Reiztests in Ratten und Primaten umfaßten standardmäßige ECG-Ableitungen und ventrikuläre Reizung (implantierte Elektroden bei den Ratten und inserierte rechte ventrikuläre Elektroden bei Primaten). Intrazelluläre Aufzeichnungen wurden vom Epicardium von Rattenherzen in vivo gemacht. Ganzzell-Spannungsklemmstudien wurden an einzelnen, isolierten Herzzellen erwachsener Ratten vorgenommen.
- In den obigen Testanordnungen fand man typischerweise, daß die Verbindungen zur Verwendung in dieser Erfindung mehr als 10- mal so potent wie einige andere Antiarrhythmika der Klasse I, wie Mexilitin (Igwemezie, et al., (1992) European Journal of Pharmacology, 210:271-277), Disopyramid, Procainamid und Chinacainol (Penz, et al., (1992) Jounal of Pharmacological Methods, 27:51-58) waren. Die Verbindungen zur Verwendung in dieser Verbindung waren äquipotent mit dem extrem toxischen Tetrodotoxin (Abraham, et al. (1990) J. Pharmacol. Exp. Ther., 251:1166-1173), welches ein potenter Blockierer von Herznatriumkanälen ist. Die Verbindungen zur Verwendung in dieser Erfindung wiesen jedoch nicht die neuronale Toxizität von Tetrodotoxin oder sogar die von Lidocain auf. Keine offenkundigen Zeichen von Anästhesie ergaben sich, wenn die Verbindungen intravenös in antiarrhythmischen Dosen injiziert wurden. Somit kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um Arrhythmien zu behandeln, beispielsweise, durch Injektion der Verbindung, ohne Anästhesie hervorzurufen. Die Verbindungen können jedoch auch lokal verabreicht werden, um eine lokale anästhetische Wirkung zu induzieren.
- Man schätzt, daß die LD&sub5;&sub0; von Verbindung 10 bei Ratten 16 µmol/kg beträgt. Für Verbindung 1 betragen die geschätzten LD&sub5;&sub0;-Werte für Ratten 32 µmol/kg und für Mäuse 27 µmol/kg. Toxische Symptome von Dosen, die das überschritten, was für antiarrhythmische Aktivität erforderlich ist, schließen Abfall des Blutdrucks oder der Herzrate und Änderung der asystolischen/idioventrikulären Rhythmen ein. Die bradycardischen und hypotensiven Wirkungen der Verbindungen, die für diese Erfindung geeignet sind, scheinen konsistent zu sein mit antiarrhythmischen Verbindungen vom Typ 1, aber die neuronale Toxizität scheint geringer zu sein als die von Verbindungen wie Lidocain.
- Diese Verbindung wurde basierend auf dem Verfahren von US-Patent Nr. 4,579,863 hergestellt.
- (i) Cyclohexenoxid (202 ml, 2 Mol) wurde tropfenweise zu wässrigem Methylamin (466 ml oder 40 % Lösung, 6 Mol) über 70 Minuten zugegeben. Nach weiteren 90 Minuten war die Temperatur der Reaktionsmischung 48ºC und wurde auf 30ºC durch Kühlen in einem Wasserbad verringert. Nach weiteren 2 Stunden war die Mischung auf Raumtemperatur zurückgekehrt. Man rührte über Nacht und erhitzte dann unter Rückflußkühlung für 3 Stunden. Die Mischung wurde mit Natriumhydroxid (gekühlt während der Zugabe) gesättigt, mehrere Male mit Diethylether (insgesamt 500 ml) extrahiert, die Diethylether-Schicht über Natriumsulfat über Nacht getrocknet, und der Diethyl-Ether auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der verbleibende Diethylether und Cyclohexenoxid wurden durch teilweise Vakuumdestillation entfernt. Destillation unter vollem Vakuum ergab eine farblose Fraktion, die bei 95ºC siedete, (±)-trans-2-(Methylamino)cyclohexanol: 217 g (84 %).
- (ii) Eine Mischung aus (±)-trans-2-(Methylamino)cyclohexanol (200 g, 1,55 Mol) und Diethylether (400 ml) in einem 3 l Becher wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, als Chlorsulfonsäure (103 ml, 1,55 Mol) tropfenweise zugegeben wurde. Nachdem etwa 25 ml zugegeben worden waren, war es notwendig, die dicke Mischung mit einem Spatel umzurühren, und nachdem weitere 40 ml Säure zugegeben worden waren, wurde mehr Diethylether (200 ml) zugegeben. Das ganze Zugeben benötigte 105 Minuten. Die zähe Mischung wurde per Hand gerührt und bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Diethylether (300 ml) gewaschen. Eine Lösung von Natriumhydroxidkörnchen (216 g) in Wasser (1 l) wurde in einem Eisbad gekühlt und dann langsam dem gekühlten Feststoff zugegeben. Die Mischung, da weniger viskos, und die Zugabe war innerhalb 20 Minuten abgeschlossen. Man ließ die Mischung über Nacht stehen, goß sie dann in einen 2 l Kolben und destillierte sie mit Dampf, wobei Wasser aus einem tropfenden Trichter zugegeben wurde, um ein konstantes Volumen in der Destillationsgefäß aufrechtzuerhalten. Nachdem der Diethylether abdestilliert worden war, destillierte ein organisches Produkt zusammen mit dem Wasser bei einer Kopftemperatur von 92 bis 100ºC (600 ml einer 2-phasigen farblosen Mischung wurden gesammelt), um eine geringe Menge dunklen bernsteinfarbigen Materials auf der Oberfläche des Wassers zu hinterlassen, das in der Destillationsvorlage zurückblieb. Das Destillat wurde mit Natriumhydroxid gesättigt und mit Diethyl- Ether (8 x 100 ml) extrahiert, die Diethylether-Schicht über Natriumsulfat getrocknet und der Diethylether in einem Rotationsverdampfer entfernt, um ein Rohprodukt (133 g) zurückzulassen, das unter verringertem Druck destilliert wurde, um 7- Methyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptan zu ergeben (77,9 g, 43 %).
- (iii) Eine Lösung von Ammoniumchlorid (1,6 g) in Wasser (100 ml) wurde zu 7-Methyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptan (70 g, 0,59 Mol) unter Stickstoff zugegeben. Pyrrolidin (210 ml, 2,5 Mol) wurde zugegeben und die Mischung wurde gerührt und unter Stickstoff für 20 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Natriumhydroxid wurde zugegeben, um die wässrige Phase zu sättigen, und die Mischung wurde mit Diethylether (7 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Diethylether wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und überschüssiges Pyrrolidin (60 ml) wurde unter geringem Vakuum abdestilliert. Das Produkt, (±)-trans-N-Methyl-N- [2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, wurde unter vollständigem Vakuum (46 bis 48ºC) destilliert. Ausbeute: 86 g (77 %).
- Diese Verbindung wurde hergestellt gemäß der von LC.R. Clark et al. in J. Med. Chem. 31:831-836, 1988 beschriebenen Prozedur. Eine Lösung von 4-Thianaphthenacetylchlorid (hergestellt durch Rückflußdestillation von 4-Thianaphthenessigsäure (1,94 g, 10 mMol mit überschüssigem Thionylchlorid) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus (±)-trans-N- Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, hergestellt in Beispiel 1 (1,84 g, 10 mMol), in Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde der Diethylether zugesetzt bis kein weiterer Niederschlag erfolgte. Das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in Vakuum getrocknet. Es wurde rekristallisiert aus Methanol-/Diethyl-Ether, um die Verbindung gemäß dem Titel zu ergeben, 3,3 g (85%). Protonen- und Kohlenstoff-13-NMR-Daten in Überstimmung damit.
- Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;OClS: C 64,18, H 7,44 %, N 7,13 %; gefunden C 63,34, H 7,17, N 7,10.
- Die Verbindung gemäß dem Titel wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschrieben Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3,4- Dichlorophenoxyessigsäure (2,34 g, 11 mMol) und (±)-trans-N- Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, das in Beispiel 1 (2 g, 11 mMol) hergestellt wurde. Das Rohrprodukt, welches vor Zugabe des Diethylethers zu präzipitieren begann, wurde aus heißem Dichlormethan rekristallisiert. Ausbeute 2,9 g (62 %).
- Elementaranalyse Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3; CH&sub2;Cl&sub2;: C 47,41, H 5,77, N 5,53, Cl 34,98 %; gefunden C 47,86, H 5,79, N 5,53, Cl 35,96 %.
- Die Verbindung gemäß dem Titel wurde hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3- Thianaphthenessisäure (4,24 g, 22 mMol) und (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, das in Beispie 1 hergestellt wurde (3,85 g, 21 mMol). Das Rohprodukt, das vor der Zugabe des Diethylethers zu präzipitieren begann, wurde aus heißem Methanol-/Diethyl-Ether rekristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, 6,54 g (79 %).
- Elementaranalyse Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;OClS: C 64,18, H 7,44, N 7,13 %; gefunden C 63,16, H 7,40, N 6,99 %.
- Die Trennung basiert auf einer Modifikation des von C.R. Clark et al. in J. Med. Chem. 31:831-836, 1988 berichteten Verfahrens. Das (-)-Enantiomer (R,R) von trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde durch wiederholte fraktionelle Kristallisierung der 2,3-di-p-Toluoyl-D-Weinsäuresalzen getrennt. Eine Lösung von (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin (16 g, 88 mMol) in kochendem Methanol (400 ml) wurde mit einer Lösung aus 2,3-di-p-Toluoyl-D-Weinsteinäure (35,6 g, 88 mMol) in kochendem Methanol behandelt (400 ml). Die Lösung wurde auf 30ºC abgekühlt und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der obige Prozeß wurde für zwei weitere Teile des racemischen Diamins (jeweils 16 g) wiederholt und die drei Chargen von Feststoff (insgesamt 101 g, [α]²&sup0;D(CH&sub2;Cl&sub2;) -68º für freies Diamin), die isoliert wurden, wurden kombiniert und mit kochendem Methanol (1 l) kombiniert. Der gewaschene Feststoff (78 g [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) 82º für freies Diamin) wurde in Ansätze aufgeteilt (etwa jeweils 5 g) und jeder Ansatz wurde aus kochendem Methanol (600 ml) rekristallisiert. Die ersten Kristallisationsprodukte (insgesamt 33,9 g, [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) -93,2º für freies Diamin) wurden abfiltriert, nachdem man den Methanollösungen erlaubte, bei Raumtemperatur für 3 bis 4 Stunden zu stehen. Die zweiten Kristallisationsprodukte (insgesamt 9,25 g [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) -92,6º für freies Diamin) wurden aus dem Filtratisoliert nach Stehen im Kühlschrank über Nacht. Die zwei Kristallisationsprodukte wurden vereinigt und zum freien Diamin umgewandelt durch Verteilen zwischen Dichlormethan und wässriger Kaliumhydroxidlösung (20 %). Die Dichlormethan- Schicht wurde getrocknet und verdampft und der Rest wurde verteilt zwischen Diethylether und wässriger Kaliumhydroxidlösung (10 %). Die Diethylether-Schicht wurde getrocknet und verdampft, um das Produkt, (1R,2R)-(-)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, als ein blaßgelbes Öl zu ergeben; 14,3 g (60 %); [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) -92,9º.
- Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Thianaphthenessigsäure (2,28 g, 12 mMol) und (1R,2R)-(-)-N-Methyl-N-[2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin isoliert unter Verwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Auflösungsverfahrens (2,21 g, 12 mMol). Die Titelverbindung (das (+)-Enantiomer des in Beispiel 2 hergestellten Racemats) wurde aus heißem Methanol rekristallisiert. Ausbeute 3,26 g (69 %). [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) +29,3º. Protonen- und Kohlenstoff-13-NMR-Daten in Übereinstimmung.
- Elementaranalyse Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;OClS: C 64,18, H 7,44 %, N 7,13 %; gefunden C 61,49, H 7,45, N 6,72 %.
- Das Ausgangsmaterial [(±)-(1α,2β,4β,5β)]-[4,5-Dimethoxy-2-(1- pyrrolidinyl)]cyclohexanol wurde hergestellt gemäß der in US- Patent Nr. 4,855,316 beschriebenen Prozedur. Dieses wurde zur Titelverbindung wie folgt umgewandelt:
- Eine Lösung von [(±)-(1α,2β,4β,5β))-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)]cyclohexanol (7 g, 30,5 mMol) und Triethylamin (4,8 ml, 35 mMol) in Dichlormethan (70 ml) unter Stickstoff wurde in einem Eisbad gekühlt, als Methansulfonylchlorid (2,5 ml, 33 mMol) in Dichlormethan (35 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nach 1 Stunde bei 0ºC zeigte GC, daß die Reaktion abgeschlossen sei. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (70 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) gewaschen und die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Eine wässrige Lösung von Methylamin (50 ml einer 40 %igen Lösung, 0,57 Mol) wurde zugegeben zu dem methansulfonsäureveresterten Produkt, und die Mischung wurde unter Rückfluß für insgesamt 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 10 % Natriumhydroxidlösung (150 ml) und Dichlormethan (150 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (150 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Produkt als ein gelbes Öl zurückzulassen. Ausbeute 7 g (95 %). Protonen- und Kohlenstoff-13-NMR-Daten in Übereinstimmung.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Thianaphthenessigsäure (0,78 g, 4 mMol) und [(±)-(1α,2β,4β,5β)]-N-Methyl-N- [4,5-dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, das in Beispiel 7 hergestellt wurde (1 g, 4 mMol). Das Produkt wurde aus heißem Methanol-/Diethyl-Ether rekristallisiert.
- Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub3;ClS: C 60,98, H 7,43, N 6,18; gefunden C 60,79, H 7,30, N 6,13 %.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenoxyessigsäure (0,91 g, 4 mMol) und (±)-(1α,2β,4β,5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, hergestellt in Beispiel 7 (1 g, 4 mMol). Das Produkt wurde mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 1,2 g (60 %).
- Elementaranalyse Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub4;Cl&sub3;: C 52,35, H 6,48, N 5,81 %, gefunden C 52,15, H 6,52, N 5,75 %.
- (i) Hexamethylenimin (17,3 ml, 0,15 Mol), Cyclohexenoxid (15,5 ml, 0,15 Mol) und Wasser (5 ml) wurden unter Rückfluß über Nacht unter Stickstoff gekocht. GC-Analyse zeigte, daß die Reaktion abgeschlossen sei. Die gekühlte Mischung wurde zwischen gesättigter Natriumhydroxidlösung (50 ml) und Diethylether (75 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (30 ml) gewaschen und die vereinigten Diethylether- Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde von der bernsteinfarbenen Lösung auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt, (±)-trans-[2-(1-Hexahydroazepinyl)]cyclohexanol (28 g), wurde durch Destillation im vollständigen Vakuum gereinigt (62-65º) 23 g (76 %)
- (ii) Eine Lösung von oben hergestelltem (±)-trans-[2-(1-Hexahydroazepinyl)]cyclohexanol (17 g, 86 mMol) und Triethylamin (13,5 ml, 97 mMol) in Dichlormethan (135 ml) unter Stickstoff wurde in einem Eisbad gekühlt, als Methansulfonylchlorid (7,25 ml, 93 mMol) in Dichlormethan (70 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nach 50 Minuten bei 0ºC zeigte GC, daß die Reaktion abgeschlossen war. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (135 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 135 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (70 ml) gewaschen und die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl (19,7 g) zurückzulassen. Eine wässrige Lösung von Methylamin (140 ml einer 40 %-Lösung, 1,6 Mol) wurde zu dem methansulfonsäureveresterten Produkt zugegeben, und die Mischung für insgesamt 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde verteilt zwischen 10 % Natriumhydroxidlösung (335 ml) und Dichlormethan (335 ml). Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (200 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zurückzulassen. Dieses wurde unter Vollem Vakuum (Sdp. 103 - 105ºC) destilliert, um das Diamin gemäß dem Titel als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Ausbeute 15,5 g (86 %).
- Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3,4-Dichlorophenoxyessigsäure (2,15 g, 10 mMol) und (±)-trans-N-Methyl-N- [2-(1-hexahydroazepinyl)cyclohexyl]amin, hergestellt in Beispiel 10 (2 g, 10 mMol) Das Rohprodukt, das ohne Zusatz von irgendwelchen Diethylether präzipitierte, wurde aus heißem Methanol (150 ml) rekristallisiert. Ausbeute 3,58 g (80 %).
- Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3;: C 56,07, H 6,95, N 6,23 Cl 23,64 %; gefunden C 55,29, H 7,20, N 6,02, Cl 23, 84
- (i) Der intermediäre Aminoalkohol, (±)-trans-[2-(Morpholinyl)]cyclohexanol, wurde hergestellt durch das in Beispiel 10(i) unter Erhitzen von Morpholin (5 g, 57 mMol), Cyclohexenoxid (5,8 ml, 57 mMol) und Wasser (3 ml) für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt (9,8 g) wurde durch Destillation unter vollem Vakuum (Sdp. 75 bis 80ºC) gereinigt, 8,7 g (83 %).
- (ii) Der Aminoalkohol (4,6 g, 25 mMol) wurde in die Titelverbindung überführt unter Verwendung des in Beispiel 10(ii) ausführlich beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Triethylamin (3,9 ml, 28 mMol) und Methansulfonylchlorid (2,1 ml, 27 mMol), gefolgt von Behandlung (1 Stunde unter Rückfluß gekocht) mit wässrigem Methylamin (50 ml einer 40 %-Lösung, 0,46 Mol). Die rohe Titelverbindung, die nicht destilliert war, wurde als ein bleiches gelbes Öl erhalten, das über Nacht kristallisierte. Ausbeute 4,73 g (96 %).
- Antiarrhythmische Wirksamkeit wurde bewertet durch Untersuchung der Aktivität der Verbindung beim Auftreten von Herzarrhythmien in mit Pentobarbital anästhesierten Ratten, die einer Coronararterienokklusion ausgesetzt waren. Ratten mit einem Gewicht 150 bis 200 g wurden einer vorbereitenden Operation unterworfen und in einem Zufallsblockmuster Gruppen zugeteilt. In jedem Fall war die Trachea kanüliert und die Tiere wurden künstlich beatmet. Die linke Halsschlagader wurde zum Messen des mittleren arteriellen Blutdruckes und Abnehmen von Blutproben kanüliert. Die rechte Jugularvene war zur Injektion von Wirkstoffen ebenfalls kanüliert. Die Brusthöhle war eröffnet und ein Polyethylenokkluder lose um die linke vordere absteigende Coronararterie plaziert. ECG wurde durch Insertion von Elektroden aufgezeichnet, die entlang den anatomischen Achsen des Herzens plaziert waren, die durch Palpation bestimmt waren. Den Ratten wurden zufällig und doppelt blind eine anfängliche Injektion von Sahne oder 8 µmol/kg Naloxonhydrochlorid (Dupont Pharmaceutical Co.) gegeben. Eine zweite Injektion der Salineträgersubstanz, oder der zu testenden Verbindungen in verschiedenen Dosen wurde 5 Minuten später gegeben. Alle Wirkstoffe waren in 0,9 % Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Danach wurde der Okkluder so gezogen, daß er eine Coronararterienokklusion verursachte. ECG, Arrhythmien, Blutdruck, Herzrate und Mortalität wurden für 30 Minuten nach Okklusion aufgezeichnet. Arrhythmien wurden als ventrikuläre Tachycardie (VT) und ventrikuläre Fibrillation (VF) und gemäß Curtis M.J. und Walker, M.J.A. (1988) Cardiovasc. Res., 22:656 aufgezeichnet. Ratten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie nicht Kaliumkonzentrationen im Serum vor der Okklusion im Bereich von 2,9 bis 3,9 mMol; Okklusion, assoziiert mit Anstiegen in der Höhe der R-Welle und "S-T"-Segmenterhöhung; und eine okkludierte Zone (gemessen nach Tod durch Cardiogrün-Farbstoff-Perfusion) im Bereich von 25 bis 50 % des linksventrikulären Gesamtgewichts aufwiesen.
- Tabelle 1 beschreibt das Ergebnis von Tests der darin beschriebenen Verbindungen als ED&sub5;&sub0;-Werte, welches die Dosen sind, die benötigt werden, um 50 %ige Verringerungen der arrhythmischen Aktivität, auf die hierin Bezug genommen wird, zu produzieren. Anfängliche Ergebnisse mit Verbindung 7 zeigten, daß bei 2 und 8 µMol/kg die Häufigkeit von tödlichen Arrhythmien (VF) auf 25 % reduziert bzw. 0 % war, von einem Kontrollwert von 88 %. Naloxon alleine verringerte die Häufigkeit von VF-Arrhythmien leicht. Vorbehandlung mit Naloxon antagonisierte die Wirkung der in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen nicht. Die Dosen von U-50,488H und Verbindung 7, die für signifikante arrhythmische wirkungen benötigt wurden, überschritten die Dosen, die für Kappa-Agonismus für diese Verbindungen benötigt wurden. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen, die in dieser Erfindung hilfreich sind, wesentlich potentere antiarrhythmische Agenzien sind als U-50,488H, insbesondere hinsichtlich tödlicher Arrhythmien (VF). Deshalb weisen die ersteren Verbindungen ein viel brauchbareres therapeutisches Verhältnis (welches Wirksamkeit mit Toxizität vergleicht) auf als U-50,488H. TABELLE 1
- Die in Beispiel 13 beschriebenen Prozeduren wurden ausgeführt und Messungen vorgenommen vor der Coronararterienokklusion. Tabelle 2 beschreibt Blutdruck (BP)-, Herzrate (HR)- und EKG (PR; QRS; und QT-Intervalle)-Wirkungen von Verbindung 7 bei 2 und 8 µMol/kg in der Gegenwart und Abwesenheit von Naloxon (8 µMol/kg). Werte sind das Mittel ±sem in mit Pentobarbital anästhesierten Ratten (n=8) und * zeigt Unterschiede von Kontrollen mit p< 0,05 an. Messungen wurden 4 Minuten nach dem Ende der Verabreichung des Wirkstoffs gemacht.
- Verbindung 7 verlängerte das P-R-Intervall und die QRS-Weite ebenso wie sie den Blutdruck und die Herzrate senkte in einer Weise, wie sie im allgemeinen von Naloxon nicht beeinflußt wird. Dies ist Beweis dafür, daß die Verbindung Natriumkanalblockade in einer Art und Weise verursacht, die unabhängig von ihrer Kappa-Opioid-Agonisten-Aktivität ist. TABELLE 2
- Die Prozeduren von Beispiel 14 wurden hinsichtlich verschiedener Dosen von Verbindung 10, Verbindung 7 und U-50,488H ausgeführt. Tabelle 3 beschreibt die Ergebnisse dieser Tests als ED&sub2;&sub0; (µMol/kg), welches die Dosen sind, die benötigt werden, um eine 20 %ige Änderung in den gemessenen Indizes zu bewirken. Die Zunahmen im P-R-Intervall und QRS-Intervall zeigen Blockade von Herznatriumkanälen an, während die Zunahme des Q-T-Intervalls untergeordnete Blockade von Herzkaliumkanälen anzeigt, was die Eigenschaft eines Antirhythmikums vom Typ Ia ist. Die elektrophysiologischen Wirkungen von Verbindung 10 und Verbindung 7 treten sehr schnell auf und erreichen im allgemeinen eine maximale Wirkung in einer Kreislaufzeit.
- Ännliche Ergebnisse sind erhalten worden bei Primaten, wobei Verbindung 1 äquipotent zu Verbindung 10 und Verbindung 7 zu sein scheint. TABELLE 3
- Ratten wurden entsprechend den vorhergehenden Prozeduren vorbereitet, aber ohne die Coronararterienokklusion. Zwei Reizelektroden aus Teflon beschichten Silberdrähten wurden durch die Brustwand inseriert und in den linken Ventrikel implantiert. Rechteckswellenreizung wurde verwendet, um den Schwellenstrom für das Einfangen, den Schwellenstrom für ventrikuläre Fibrillation und die wirksame refraktorische Phase (Howard, P.G. und Walker, M.J.A. (1990) Proc. West. Pharmacol. Soc., 33:123-127) zu bestimmen. Die Dauer von intrazellulären Aktionspotentialen und die Anstiegsrate wurden bestimmt gemäß den in Abraham et al., (1990) J. Pharmacol. Exp. Ther., 251:1166-1173 beschriebenen Verfahren. Tabelle 4 enthält ED&sub2;&sub0;-Werte für diese Indizes der Blockade von Herznatriumkanälen hinsichtlich der genannten Verbindungen. Die Anstiege der Refraktärphase und der Dauer des Aktionspotentials zeigt untergeordnete Blockade von Kaliumkanälen an. Die Wirkung von Verbindung 1 auf die Aktionspotentialanstiegsrate deutet Blockade von Herznatriumkanälen an. TABELLE 4
- Um die Blockade von Herznatriumkanälen direkt zu messen, wurden standardmäßige Ganzzell-Spannungsklemmentests unter Verwendung einzelner isolierter Rattenherzzellen von erwachsenen Tieren verwendet. Die Tests wurden in Gegenwart von Naloxon, das die Kappa-Opioid-Wirkung der zu testenden Verbindungen blockierte, durchgeführt. Ergebnisse in Form von ED&sub2;&sub0;-Werten, welches mikromolare Konzentrationen sind, die erforderlich waren, um eine 20 %ige Aktivitätsänderung zu bewirken, sind in Tabelle 5 dargestellt. Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung 1 ein potenter Natriumkanalblockierer wie Verbindung 7 ist. Ähnliche Ganzzell-Spannungsklemmenanalyse mit Verbindung 1 zeigten eine Wirkung auf Kaliumströme, die auf eine Blockade bei einem EC&sub2;&sub0; von 100 µmolar hinweist. TABELLE 5
- Der intradermale Meerschweinchen-Quaddeltest für lokale Anästhesie wurde durchgeführt. Der Test besteht darin, intradermal eine geringe Menge von etwa 0,1 ml einer Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen in einer Saline-Trägersubstanz in den Rücken eines Meerschweinchens zu injizieren, woraufhin lokale Anästhesie bestimmt wird durch das Fehlen eines Zuckens nach Nadelstich nahe der Injektionsstelle. In diesem Test betrugen die ED&sub2;&sub0;-Werte für Verbindung 1, Verbindung 7 und U- 50,488H 0,3, 0,5 bwz. > 0,5 % (g/100 ml).
Claims (15)
1. Verwendung eines Enantiomeren oder geometrischen Isomers
einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zum
Blockieren von Natriumkanälen in Herzgewebe oder neuronalem
Gewebe, wobei die Verbindung die Formel aufweist:
worin n entweder 0 oder 1 ist; R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Wasserstoff,
Hydroxy, Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen, oder
Verknüpfungsstellen eines Spiro- oder eines kondensierten
fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Ringes, der ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, sind; R&sub5; und R&sub6; entweder
Alkyl mit von eins bis fünf Kohlenstoffatomen sind oder, wenn
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder
Hexahydroazepinylring bilden; und Q ausgewählt ist aus der Gruppe von
Substituenten, die umfaßt: 3,4,5-Trimethylphenoxy;
worin R&sub7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit von eins bis
sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z -CH&sub2;-, -O-, -S- oder
N-R&sub8; ist, wo R&sub8; Wasserstoff, Alkanoyl mit von eins bis sechs
Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit von eins bis sechs
Kohlenstoffatomen ist;
worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, Fluor, Brom, Alkyl mit
von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy mit von eins
bis vier Kohlenstoffatomen sind;
worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind; und
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Nitro, Trifluormethyl, Alkyl mit von eins bis sechs
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen
oder Aryl sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die stereoisomere
Anordnung der Amin- und Amid-tragenden Kohlenstoffatome des
Cyclohexylringes der Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1
dargestellt
ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin n=1 ist; R&sub5; und R&sub6;
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, einen Pyrrolidinylring bilden; R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff
sind; R&sub1; und R&sub2; ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff
und einen Oxaspiranring umfaßt; und Q ausgewählt ist aus der
Gruppe, die Substituenten II, III und IV umfaßt.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin Q Substituent II ist.
5. Verwendung nach Anspruch 2, worin n=1 ist; R&sub5; und R&sub6;
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, einen Pyrrolidinylring bilden; R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff
sind; R&sub1; und R&sub2; ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff
und Verknüpfungsstellen eines Oxaspiranringes umfaßt; und Q
ausgewählt ist aus der Gruppe, die Substituenten II, III und
IV umfaßt.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin Q Substituent II ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das Verfahren für
Arrhythmie durch Blockieren von Natriumkanälen in Herzgewebe
ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt
ist aus der Gruppe, die umfaßt:
±-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid;
(1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid;
[(±)-(1α, 2β, 4β,
5β))-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-
pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid;
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-
pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
(±)-trans-N-Methyl-N-(2-(1-hexahydroazepinyl)
cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
(±)-trans-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-
oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
[5R(5α,7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-
oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
(3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-3-acetamid;
[5S(5α,7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-
oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
(1S,S5)-2-(Benzo[b]thiophen-4-yl)-N-methyl-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-(2-(1-pyrrolidinyl)
cyclohexyl]acetamid;
(1S,2S)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)
cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-(2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1S,2S)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1S,2S)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
[1S(1α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid;
[1R(1α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid;
(1R,2R)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino)
cyclohexyl]carboxamid; und
(1S,2S)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino)
cyclohexyl]carboxamid.
9. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt
ist aus der Gruppe, die umfaßt:
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl)
benzo[b]thiophen-4-acetamid;
(1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-(2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid;
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid;
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid; und
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-hexahydroazepinyl)
cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid.
10. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfaßt:
[5S(5α, 7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-
oxaspiro[4.5]dec-8-yl]-benzo[b]furan-4-acetamid;
(1R,2R)-2-(Benzo[b]thiophen-4-yl)-N-methyl-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)
cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
[1R(5α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)
cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid; und
(1R,2R)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino)
cyclohexyl]carboxamid.
11. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ist:
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid.
12. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der
Formel I ist:
(1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid.
13. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ist:
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-
pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid.
14. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ist:
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-
pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid.
15. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ist:
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-hexahydroazepinyl)cyclohexyl]
(3,4-dichlorophenoxy)acetamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85806092A | 1992-03-26 | 1992-03-26 | |
| PCT/CA1993/000124 WO1993019056A1 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-26 | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69311896D1 DE69311896D1 (de) | 1997-08-07 |
| DE69311896T2 true DE69311896T2 (de) | 1997-10-16 |
Family
ID=25327386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69311896T Expired - Lifetime DE69311896T2 (de) | 1992-03-26 | 1993-03-26 | Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0632806B1 (de) |
| JP (1) | JP3190676B2 (de) |
| AT (1) | ATE154934T1 (de) |
| AU (1) | AU668932B2 (de) |
| CA (1) | CA2132841C (de) |
| DE (1) | DE69311896T2 (de) |
| ES (1) | ES2104142T3 (de) |
| HK (1) | HK1000684A1 (de) |
| WO (1) | WO1993019056A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10213051A1 (de) * | 2002-03-23 | 2003-10-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2217742T3 (es) | 1998-04-01 | 2004-11-01 | Cardiome Pharma Corp. | Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo. |
| AU2899400A (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-21 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics |
| US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
| US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US7524879B2 (en) | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| CN100441568C (zh) * | 2003-05-02 | 2008-12-10 | 卡迪欧梅制药公司 | 氨基环己基醚化合物和它们的用途 |
| ES2264776T3 (es) | 2003-05-02 | 2007-01-16 | Cardiome Pharma Corp. | Compuestos de aminociclohexil eter y sus usos. |
| US7345086B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
| US7674820B2 (en) | 2003-08-07 | 2010-03-09 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity I |
| US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| EP1729815A2 (de) | 2004-04-01 | 2006-12-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylierte ionenkanalmodulatoren |
| WO2005097087A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US8263638B2 (en) | 2004-11-08 | 2012-09-11 | Cardiome Pharma Corp. | Dosing regimens for ion channel modulating compounds |
| EP2605772B1 (de) | 2010-08-16 | 2016-06-22 | Cardiome International AG | Verfahren zur herstellung von aminocyclohexyl-etherverbindungen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4598087A (en) * | 1983-12-06 | 1986-07-01 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US4656182A (en) * | 1983-12-06 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| WO1986007257A2 (en) * | 1985-06-07 | 1986-12-18 | The Upjohn Company | Antiarrhythmic use for aminocycloalkylamides |
| US4737493A (en) * | 1985-07-01 | 1988-04-12 | Warner-Lambert Company | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents |
| US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US4855316A (en) * | 1988-02-18 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds |
| AU626949B2 (en) * | 1988-12-06 | 1992-08-13 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
| US4906655A (en) * | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
-
1993
- 1993-03-26 AT AT93907699T patent/ATE154934T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-26 DE DE69311896T patent/DE69311896T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-26 CA CA002132841A patent/CA2132841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-26 EP EP93907699A patent/EP0632806B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-26 AU AU38827/93A patent/AU668932B2/en not_active Ceased
- 1993-03-26 ES ES93907699T patent/ES2104142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-26 JP JP51613593A patent/JP3190676B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-26 WO PCT/CA1993/000124 patent/WO1993019056A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-11-26 HK HK97102242A patent/HK1000684A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10213051A1 (de) * | 2002-03-23 | 2003-10-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU668932B2 (en) | 1996-05-23 |
| EP0632806A1 (de) | 1995-01-11 |
| JPH07505151A (ja) | 1995-06-08 |
| JP3190676B2 (ja) | 2001-07-23 |
| AU3882793A (en) | 1993-10-21 |
| HK1000684A1 (en) | 1998-04-17 |
| ES2104142T3 (es) | 1997-10-01 |
| DE69311896D1 (de) | 1997-08-07 |
| ATE154934T1 (de) | 1997-07-15 |
| WO1993019056A1 (en) | 1993-09-30 |
| EP0632806B1 (de) | 1997-07-02 |
| CA2132841C (en) | 2001-03-20 |
| CA2132841A1 (en) | 1993-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69429524T2 (de) | Aminocyclohexylester und ihre anwendung | |
| DE69311896T2 (de) | Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen | |
| US5506257A (en) | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses | |
| DE2500110C2 (de) | ||
| DE69915063T2 (de) | Aminocyclohexylverbindungen und deren verwendung | |
| DE69131842T2 (de) | Piperidinderivate und ihre Verwendung als antiarrhythmische Wirkstoffe | |
| DE2728641A1 (de) | 4-hydroxyphenylalkanolaminderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| CH637931A5 (en) | Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes | |
| AT368130B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen | |
| DE2528147A1 (de) | Aromatische ketone, verfahren zu ihrer herstellung und diese ketone enthaltende arzneimittel | |
| WO1999016431A1 (en) | Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia | |
| DE68917772T2 (de) | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurane und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE3804936A1 (de) | Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69006071T2 (de) | Bronchospasmolytische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| DE2800015A1 (de) | Neue chromderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE4422517A1 (de) | Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2919553A1 (de) | Tetrahydroisochinolinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel | |
| CH662055A5 (de) | Antiarrhythmisches mittel der klasse iii. | |
| DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE10131217A1 (de) | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3907512C2 (de) | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| AT338781B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,3-benzodioxol-derivate und ihrer salze | |
| AT329551B (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate des n-phenyl-n-alkanoyl-2-aminoindans | |
| DE2843328A1 (de) | Phenylacetamidverbindungen und sie enthaltende zusammensetzung | |
| DE2265580C2 (de) | Heptamethylenimino-alkyl-xanthen-9-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |