CH662055A5 - Antiarrhythmisches mittel der klasse iii. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die Behandlung von Arrhythmien und insbesondere Zusammensetzungen für die Verhinderung oder Verbesserung von Arrhythmien, indem die Dauer des Aktionspotentials von kardialen Zellen und die Refraktärperiode verlängert wird, one ß-adrenergische Blockierung durch ihre Verabreichung. Die Zusammensetzung enthält eine wirksame Dosis von rechtsdrehendem 4-(2-Isopropylamino-l-hydro-xyethyl)methansulfonanilid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

Die razemische Form von 4-(2-Isopropylamino-l-hydro-xyethyl)methansulfonanilid, die von Larsen et al. in der US-PS 3 341 584 beschrieben und beansprucht ist, ist ein bekanntes ß-blockierendes Mittel, das in der biologischen Literatur als «Sotalol» oder «MJ 1999» bekannt ist. Pharmakologisch reduzieren die ß-blockierenden Verbindungen die sympathische Erregung des Herzens und in dieser Hinsicht werden sie als antiarrhythmisch betrachtet.

Antiarrhythmische Drogen werden üblicherweise in vier Klassen eingeteilt gemäss ihrer elektrophysiologischen Art der Wirkung. Unter Bezugnahme auf N. Edvardsson, «Courrent Therapeutic Research», 28, Nr. 1 Nachtrag, S. 113S-I18S, Juli 1980 und Keefe et al., 22, 363-400 (1981) als Hintergrundinformation für die Klassifikation schlug E.M. Vaughn Williams die Klassifikation der antiarrhythmischen Drogen vor, in «Symposium of Cardiac Arrhyth-mias», S. 449 —472, Sandoe et al. (Eds.) A.B. Astra, Soeder-lalje, Schweden (1970).

Klassifikation von antiarrhythmischen Drogen

I. Lokalanästhetischer Effekt

II. ß-Rezeptorblockierung

III. Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials

IV. Calcium-Antagonisten

Die Wirkstoffe der Klasse I haben normalerweise wenig oder keine Wirkung auf die Dauer des Aktionspotentials und besitzen eine lokalanästhetische Wirkung direkt auf die kardiale Zellmembrane. Die Mittel der Klasse II zeigen wenig oder keine Wirkung auf das Aktionspotential und über ihre Wirkungen durch kompetitive Hemmung der ß-adrener-gischen Rezeptorstellen aus, wobei die sympathische Erregung des Herzens reduziert wird. Die Mittel der Klasse III sind gekennzeichnet durch ihre Fähigkeit, die Dauer des Aktionspotentials zu verlängern, wobei sie Arrhythmien verhindern oder verbessern. Die Mittel der Klasse IV sind diejenigen, welche einen antiarrhythmischen Effekt auf Grund ihrer Wirkung als Calcium-Antagonisten aufweisen.

Gemäss der obengenannten Klassifikation weist Sotalol als antiarrhythmisches Mittel die Klasse III auf. N. Edvardsson et al., «European Heart Journal», 1, S. 335 — 343 (1980); N. Edvardsson, supra.; D.E. Ward et al., «Clin. Cardio.», 2, S. 185-191 (1979); D.P. Myburgh et al., «SA Medicai Journal», S. 295—298 (August 1979); L.D. Davis et al., «Research in Physiology», S. 99—114, A. Gaggi «Publisher», Bologna (1971); B.N. Singh et al., «Br. J. Pharma.», 39, S. 675 — 687 (1970). Sotalol ist ebenfalls ein antiarrhythmisches Mittel der Klasse II indem es die sympathische Erregung des Herzens durch ß-Blockierung reduziert.

Der aktive Wirkstoff der erfindungsgemässen Zusammensetzung «rechtsdrehendes 4-(2-Isopropylamino-l-hydro-xyethyl)-methansulfonanilid» und das entsprechende linksdrehende Stereoisomer waren Gegenstand von biologischen Studien und entsprechenden Publikationen, die nachstehend angeführt sind. Wie in der Literatur und in dieser Beschreibung wird die razemische Form von 4-(2-Isopropylamino-l-hydroxyethyl(methansulfonanilid zeitweise als Sotalol oder dl-Sotalol bezeichnet, das rechtsdrehende Isomer als d-Sotalol oder (-l-)-Sotalol und das linksdrehende Isomer als 1-Sotalol oder (—)-Sotalol bezeichnet.

D.C. Kvam et al., «J. Pharm. Exper. Therap.», 149(2), S. 183 —192 (1965) berichteten, dass 1-Sotalol etwa 20 bis 30 mal wirksamer als d-Sotalol war, bei der Verhinderung von gewissen metabolischen Effekten, wie epinephrininduzierte Hyperglycinämie oder Hyperlipidämie.

J. V. Levy et al., «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 122, S. 373 — 379 (1966) studierten inotropen und chinotropen Effekte von Sotalol, d-Sotalol und 1-Sotalol an arteriellen Herzpräparaten von Kaninchen und fanden, dass verglichen mit dem Razemat d-Sotalol im wesentlichen schwächer war als ein ß-blockierendes Mittel, während 1-Sotalol beträchtlich wirkungsvoller war.

P. Somani et al., «J. Pharm. Exper. Therap.», 164(2), S. 317 — 325 (1968) bestimmten die antiarrhythmische Aktivität von rechts- und linksdrehenden Isomeren von Sotalol im Hund und fanden, dass 1-Sotalol, welches als das aktive Isomer bezüglich der Blockierung des ß-Rezeptors betrachtet wird, ebenfalls das aktive Isomer für die spezifische antiarrhythmische Aktivität darstellt (d.h. Blockierung der adren-ergetisch induzierten Arrhythmie — Klasse II). Kardiale Arrhythmien, die durch Oubain oder durch Abbindung der koronaren Arterie induziert wurden, konnten keinem Isomer, welches einen Mangel an nicht-spezifischer antiarrhythmischer Aktivität (Klasse I) aufwies, unterdrückt werden, wie das im Gegensatz dazu bei zusammen mit anderen ß-adren-ergischen Blockierungsmitteln, wie die links- und rechtsdrehenden Isomeren von Pronetholol, Propranolol und H56/28 beobachtet wird. Die Autoren schlössen, dass die antiarrhythmischen Effekte von Sotalol eine Wiederspiegelung der spezifischen ß-Rezeptor blockierenden Wirkung der Droge ist.

Bezüglich der antiarrhythmischen Verwendung ist somit wenig im Stand der Technik vorhanden, das nahelegen wür-

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de, dass d-Sotalol die Dauer des Aktionspotentials von kardialen Zellen wirkungsvoll verlängert bei gleichzeitiger relativer Inaktivität des d-Sotalols als ß-blockierendes Mittel.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass d-Sotalol die Dauer des Aktionspotentials von kardialen Zellen verlängert und somit als Mittel für die Behandlung von Herzarrhythmien nützlich ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die im Anspruchsteil definierten Zusammensetzungen zur Behandlung von Warmblütlern, die eine Arrhythmie aufweisen oder auf eine Arrhythmie empfindlich sind. Die erfindungs-gemässen Mittel sind nützlich zur Verhinderung oder Verbesserung von Arrhythmie in Säugetieren, indem mit der Verabreichung dieser Zusammensetzungen eine wirksame Dosis von d-Sotalol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, das im wesentlichen frei von 1-Sotalol ist, dem Warmblütler, welcher eine Arrhythmie hat oder auf eine Arrhythmie empfindlich ist, zugeführt wird, um die Dauer des Aktionspotentials der kardialen Zellen in genügender Weise zu verlängern, um einen antiarrhythmischen Effekt hervorzurufen, ohne dass gleichzeitig die ß-adrenergi-schen Rezeptorstellen blockiert werden.

Die Verabreichung von d-Sotalol kann oral oder parenteral (z.B. intravenöse Injektion) durchgeführt werden, unter Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen in flüssiger oder fester Form, die d-Sotalol als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.

Die verabreichte Dosierung hängt ab vom Alter, Gesundheitszustand, Gewicht des Rezipienten, Ausmass des Leidens, der Natur von möglichen gleichzeitig durchgeführten Behandlungen und der Frequenz der Behandlung. Üblicherweise liegt die wirksame Dosis von d-Sotalol im Bereich von 0,3 — 8,6 mg/kg Körpergewicht des Warmblütlers. Beim Menschen wird eine Dosis von 20—600 mg pro Patient, ein-bis viermal täglich oral verabreicht, bevorzugt. Wenn d-Sotalol durch den bevorzugten oralen Weg verabreicht wird, ist eine grössere Qunatität von d-Sotalol erforderlich, vorzugsweise 160—480 mg ein- oder zweimal pro Tag, um den gleichen Effekt zu erzielen wie eine kleinere Quantität, die parenteral verabreicht wird, beispielsweise durch eine intravenöse Injektion.

Das beschriebene Verfahren wird in Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis so durchgeführt, dass d-Sotalol in einer solchen wirksamen Dosis verabreicht wird, dass sie eine Erhöhung der Dauer des Aktionspotentials bewirkt, ohne dass schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.

Übliche Techniken der Arrhythmie-Studien einschliesslich ambolatorischer Elektrokardiographie mit Computerunterstützter Analyse und programmierten Stimulationstechniken für die Arrhythmie-Induktion während der intrakardialen elektrophysiologischen Studie werden eingesetzt, um die Wirksamkeit einer spezifischen Dosis von d-Sotalol bei der Behandlung von Arrhythmien durch Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials zu bestimmen. N. Edvardsson et al. supra.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von d-Sotalol werden in üblicher Weise hergestellt, beispielsweise durch Lösung von d-Sotalol in einem geeigneten Lösungsmittel und Zugabe der gewünschten Säure, z. B. in einem stö-chiometrischen Verhältnis, und Isolierung des Salzes durch Standard-Techniken, wie Konzentration und Kristallisation. Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von d-Sotalol, die in dieser Weise hergestellt werden können, umfassen Salze von anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und vorzugsweise Salzsäure, wie auch organische Säuren, wie Essigsäure. Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Mandelsäure und Ethandisulfonsäure.

Die erfmdungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen von d-Sotalol können hergestellt werden in üblicher Weise unter Verwendung von gewöhnlichen Trägern, Bindungshilfsstoffen und Lösungsmitteln. Wie erwähnt wird die orale Verabreichung bevorzugt, wobei verträgliche Dosierungsformen verwendet werden. Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, umfassen üblich zubereitete Lösungen, Tabletten, Kapseln, Drages usw., hergestellt aus üblichen pharmazeutischen Exzipienten und Trägern, wie Mannit, Milchzucker, organischen oder anorganischen Calciumsalzen, usw., Bindemittel, wie Polyvinylpyrro-lidon, Gelatine oder Cellulosederivate, Tabletten-Zerfallsmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Stearinsäure und anorganische Fliessmittel, wie Talk oder kolloidale Salicylsäure.

Beispiel 1

Wiederauflösung von 4-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-

ethyl)methansulfonanilid d-SotaloM-mandelat. Eine Lösung von razemischem Sotalol (24,5 g, 0,09 mol) (erhalten durch Neutralisation von Sotalol-hydrochlorid in Ethanol mit einem Molequivalent von konzentriertem Natriumhydroxid, Konzentration und Extraktion der freien Base in Acetonitril) in 200 ml heissem Isopropanol wurde mit 13,7 g (0,09 mol) 1-Mandelsäure gemischt. Bei Abkühlung wurde eine optisch angereicherte Fraktion, 26,0 g, F. 125-140 :C [a]D25 -27,2% des d-Sota-loH-mandelatsalz erhalten. Die Kristallisation aus Isopropanol (300 ml) ergab 18,7 g, F. 139-145,5 C, [a]D25 -25,4\ Eine weitere Umkristallisation dieses Materials aus 1:1 Iso-propanol-absolutem Ethanol ergab d-Sotalol-1-mandelat als weisse flaumische Nadeln, F. 154,5 —156 C, [a]D25 —14,2 . Anal, berechnet für CpHioNnOiS-CsHgO-,:

C, 56,58; H, 6,65; N, 6,60.

gefunden: C, 56,71; H, 6,82; N, 6,51.

d-Sotalol-hydrochlorid. Die Ansäuerung einer Suspension von d-SotaloH-mandelat (10,6 g, 0,025 mol [cc]d25 —14,2 ) in 150 ml Isopropanol mit 8 ml 3,9Nethanolischer Salzsäure ergab die vollständige Lösung bei Rückflusstemperatur. Bei Abkühlung wurden 7,0 g (90%) eines weissen kristallinen Feststoffes ausgeschieden, welcher nach Kristallisation aus 20 ml Methanol und 150 ml Isopropanol 6,0 g (78%) des analytischen Produktes ergab, F. 204 — 205,5 C (Zersetzung) [a]D25 + 36,0".

Anal, berechnet für CpH->oN->03S-HCl:

C, 46,67; H, 6,85; Cl, 11,48. gefunden: C, 46,81 ; H, 6,98; Cl, 11,44.

Beispiel 2

Elektrophysiologische Wirkungen von Sotalol, d-Sotalol und 1-Sotalol Getränkte kardiane Purkinje-Fasern und kardiale papillare Muskeln von Meerschweinchen wurden elektrisch stimuliert und die Transmembran-Potentiale wurden in üblicher Weise mit Glasmikroelektronen aufgenommen. L.D. Davis et al., «Research In Physiology», Ed. F.F. Kao et al., S. 99, A. Gaggi, Bologna, 1971.

Die Auswertung des Test-Wirkstoffes wurde ausgeführt, indem die Konzentration in aufeinanderfolgenden Schritten von 3 x IO-7 M bis zu 3 x 103 M erhöht wurde, wobei jede Konzentration auf eine 30 min-Periode angewendet wurde. Die Präparate wurden bei 60/min stimuliert und die Transmembran-Potentiale wurden gemessen unter Verwendung der Standard-Mikroelektrodentechnik.

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Bei einer Konzentration zwischen 3 x 10~7 M und Dauer des Aktionspotentials in signifikanter Weise mit na-

10~4M verlängerten Sotalol, d-Sotalol und 1-Sotalol die hezu identischen Effekten.

Beispiel 3

Wirkung der Klasse III von d-Sotalol im Hund Die Wirkungen von d-Sotalol bei 10~6 bis 5 x IO-4 M koronarer Unterbindung bestimmt, mit den folgenden Ef-

auf die Aktionspotentiale von ventrikulären Muskeln und fekten bei der Konzentration 5 x 10~4 M mit der mittleren Purkinge-Fasern aus Infarktbereichen (Inf.) und nicht- + Standardabweichung.

Infarktbereichen (Non-Inf.) wurden in 10 Hunden 4 d nach

Ventrikulär Purkinge

Non-Inf. Inf. Non-Inf. Inf.

Dauer des Aktions-Potentials:

Kontrolle 219+41 173+49

d-Sotalol 250 + 44* 201+53*

Wirksame Refrak-tär-periode:

Kontrolle 215 ± 24 230 + 37

d-Sotalol 244 + 53* 294 + 36*

*p unter 0,05 d-Sotalol gegen Kontrolle

Die Daten zeigen, dass sowohl in nicht-Infarktbereichen Refraktärperiode bedeutsam mehr verlängert wurde als in wie auch in Infarktbereichen d-Sotalol die Dauer des Akti- nicht-Infarktbereichen, was zum Schluss führt, dass d-Sota-onspotentials bedeutsam verlängerte, und dass die wirksame loi bedeutsame Effekte der Klasse III aufweist.

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278+42 338+42 372 + 39* 419 ±68*

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662055 PATENTANSPRÜCHE

1. Zusammensetzung für die Behandlung von Warmblütern, die eine Arrhythmie aufweisen oder dafür empfänglich sind, um die Dauer des Aktionspotentials der kardialen Zellen genügend zu verlängern, um einen antiarrhythmischen Effekt zu erzielen, im wesentlichen ohne Blockierung der ß-adrenergischen Rezeptorstellen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung d-Sotalol, das im wesentlichen frei von 1-Sotalol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthält.

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 in Einheitdosisform, dadurch gekennzeichnet, dass das d-Sotalol in einer antiarrhythmisch wirksamen nicht-toxischen Dosis vorliegt, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in einer Form vorliegt, die geeignet ist für die parenterale oder orale Verabreichung an Warmblütler.

4. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass der antiarrhythmische Wirkstoff d-SotaloM-mandelatist.

5. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass der antiarrhythmische Wirkstoff d-Sotalol-hydrochlorid ist.

6. d-Sotalol als Mittel für die Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials von ventrikulären Muskelzellen, ohne bedeutsame ß-adrenergische Blockierung.

7. d-Sotalol gemäss Anspruch 6 als Mittel für die Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials von kardialen Zellen.

8. Verwendung von d-Sotalol bei der Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Arrhythmien.