SK287507B6

SK287507B6 - Cyklopentanoindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK287507B6
Application number: SK93-2003A
Authority: SK
Inventors: Marc Labelle; Claudio Sturino; Bruno Roy; Carl Berthelette; Michael Boyd; Nicolas Lachance; John Scheigetz
Original assignee: Merck Frosst Canada Ltd.
Priority date: 2000-07-25
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2010-12-07
Also published as: PT1305286E; DE60107687D1; CA2416867A1; NO20030374D0; JP4119745B2; NZ523106A; MXPA03000710A; YU97902A; CZ2003236A3; AU2001277430B2; WO2002008186A3; PL207342B1; UA73787C2; DK1305286T3; EA200300171A1; RS50491B; EP1305286B1; BG107438A; ATE284388T1; HRP20021039B1

Abstract

Substituované cyklopentanoindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú antagonisty prostaglandínov a samy osebe sú vhodné na liečenie ochorení sprostredkovaných prostaglandínom. Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky s ich obsahom na liečenie nazálnej kongescie, alergickej astmy alebo alergickej rinitídy.

Description

Tento vynález sa týka cyklopentanoindolových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom na liečenie ochorení sprostredkovaných prostaglandínmi. Zlúčeniny podľa vynálezu sú štruktúrne odlišné od steroidov, antihistamínov alebo adrenergických agonistov a sú antagonisty nazálnych a pulmonámych kongestívnych účinkov prostaglandínov typu D.

Doterajší stav techniky

Charakterizácia a terapeutická relevancia prostanoidných receptorov ako aj najbežnejšie agonisty a antagonisty sa opisujú v prehľadných článkoch: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelson, Maclouf a Velo - editori, kapitola 14, strany 137 až 154, Plénum Press, New York 1996 a Joumal of Lipid Mediators and Celí Signalling, 14, 83 až 87 (1996). Článok T. Tsuriho a ďalších publikovaný v Joumal of Medicinal Chemistry, 40, 3504 až 3507 (1996) uvádza, že „PGD2 sa považuje za významný mediátor v rôznych alergických ochoreniach, ako je alergická nádcha, atopická astma, alergický zápal spojoviek a atopická dermatitída“. Neskoršie sa v článku Matsuoka a ďalších v Science 287, 2013 až 2017 (2000) opisuje PGD2 ako kľúčový mediátor v ochorení alergickou astmou. Ďalej v patentoch, napríklad v patente USA 4 808 608, sa odkazuje na prostaglandínové antagonisty ako na vhodné látky na liečenie alergických ochorení a výslovne uvedenej alergickej astmy. PGD2 antagonisty sa opisujú aj v európskych patentových prihláškach, napríklad v prihláške 837 052 a PCT prihláške WO 98/25 919, a aj v WO 99/62 555.

Patent USA 4 808 608 opisuje deriváty tetrahydrokarbazol-l-alkánovej kyseliny ako antagonistov prostaglandínov.

Európska patentová prihláška 468 785 opisuje zlúčeninu kyselinu 4-[(4-chlór-fenyl)-metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolinylmetoxy)-cyklopent[b]indoí-3-octovú, ktorá patrí do skupiny zlúčenín, považovaných za inhibítory leukotriénovej bio-syntézy.

Patent USA 3 535 326 opisuje protizápalové zlúčeniny vzorca

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sú antagonisty prostaglandínových receptorov; bližšie, sú to antagonisty prostaglandínových D2 receptorov (DP receptorov). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečenie rôznych ochorení a chorôb sprostredkovaných prostaglandínmi; vynález sa ďalej týka použitia týchto zlúčenín na výrobu lieku na liečenie ochorení sprostredkovaných prostaglandínmi; vynález sa ďalej týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré uvedené zlúčeniny obsahujú.

Podstatou vynálezu sú cyklopentanoindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

a ich farmaceutický prípustné soli, hydráty a estery, kde

R¹, R² a R³ sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) vodík a (2)

R⁴ a R⁵ sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1)H, (2)F, (3)CN, (4) C_rC₆-alkyl, (5) OR^aa (6) S(O)_nCrC₆-alkyl, pričom každá z uvedených alkylových skupín môže byť substituovaná halogénom, alebo

R⁴ a R⁵ viazané na tom istom atóme uhlíka môžu znamenať skupinu oxo, alebo

R⁴ a R⁵ viazané na tom istom atóme uhlíka, alebo na susediacich atómoch uhlíka môžu spolu vytvárať 3- alebo 4-členný kruh obsahujúci 0 alebo 1 heteroatóm, vybraný zo skupiny N, S alebo O, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z F, CF₃ a CH₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) H, (2) C_rC₆-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jednou až šiestimi skupinami nezávisle vybranými z OR^a a halogénu, a (3) heterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až štyrmi halogénmi; alebo

R⁵ a R⁶ viazané na susediacich atómoch uhlíka môžu spolu vytvárať 3- alebo 4- členný kruh obsahujúci 0 alebo jeden heteroatóm, vybraný z N, S alebo O, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z F, CF₃ a CH₃;

X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C=O, SO₂ a Ci-C₄-alkyl, pričom uvedený alkyl môže byť substituovaný jedným až šiestimi halogénmi;

Ar je aryl alebo heteroaryl, každý z nich môže byť substituovaný jednou až štyrmi skupinami, nezávisle vybranými z R^c;

Q je Ci-C₆-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jednou až šiestimi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej:

(1) halogén, (2) aryl, (3) heteroaryl, (4) OH, (5) OC_rC₆-alkyl, (6) COOH, (7) CONR^aR^b, (8) C(O)NSO₂R⁷, (9) tetrazolyl, pričom aryl, heteroaryl a alkyl môžu byť každý voliteľne substituované jednou až šiestimi skupinami vzájomne nezávisle vybranými z halogénov, CF₃ a COOH; alebo

Q a R⁶ spolu vytvárajú 3- alebo 4-členný kruh, voliteľne obsahujúci heteroatóm vybraný z N, S a O, a voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej:

(1) halogén, (2) oxo, (3) OR^a, (4) COOH, (5) C(O)NHSO₂R⁷ a (6) tetrazolyl,

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) C_rC₆-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až šiestimi halogénmi, (2) aryl a (3) heteroaryl, pričom uvedený aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované halogénom, OCi-Cs-alkylovou skupinou, C1-C5-alkylovou skupinou a pričom uvedený alkyl je voliteľne substituovaný jedným až šiestimi halogénmi;

R^a a R^b sa vzájomne nezávisle od seba vyberú zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci-C₆-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným až šiestimi halogénmi;

R^cje (1) halogén, (2) CN, (3) Ci-C₆-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jednou až šiestimi skupinami vzájomne nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, NR^aR^b, C(O)R^a, C(OR^a)R^aR^b a OR^a, (4) C₂-C₆-alkenyl, ktorý môže byť substituovaný jednou až šiestimi skupinami vzájomne nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén a OR^a, (5) heterocyklyl, (6) aryl, (7) heteroaryl, (8) C(O)R^a, (9) C(OR^a)R^aR^b, (10) C(O)OR^a, (11) CONR^aR^b, (12) OCONR^aR^b, (13) S(O)_nR⁷, (14) NR^aC(O)OCi-Ce-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až šiestimi halogénmi, a (15) S(O)_nNR^aR^b, pričom heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jednou až štyrmi skupinami vzájomne nezávisle vybranými z halogénu;

n je 0, 1 alebo 2.

Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a použitie tejto zlúčeniny na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných prostaglandínom.

Číslovanie jadra trojkruhového systému je nasledujúce:

Pokiaľ sa neuvádza jednotlivo inak, v opise a nárokoch vynálezu sa používajú výrazy, určené nasledovne: Výraz „halogén“ alebo „halo“ zahŕňa F, Cl, Br a I.

Výrazy „alkyl“, „alkylová skupina“ sa týkajú nerozvetvených, rozvetvených alebo cyklických štruktúr a ich kombinácií, obsahujúcich udávaný počet uhlíkových atómov. Príklady alkylových skupín zahŕňajú (ale nie sú obmedzené na) skupiny metyl, etyl propyl, izopropyl, butyl, sek a terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, ikozyl, 3,7-dietyl-2,2-dimetyl-4-propylnonyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyletyl, metylovou skupinou substituovaný cyklopropyl, etylovou skupinou substituovaný cyklobutyl, adamantyl, cyklododecylmetyl, 2-etyl-l-bicyklo[4.4.0]decyl a podobné skupiny. Výraz „C_rC₆-alkyl“ zahŕňa acyklické alkylové skupiny, ktoré majú uvedený počet atómov uhlíka a skupiny, ako sú -C_x-alkyl-C_z-cykloalkyl, v ktorých x je 0 až 3 a zje 3 až 6 s podmienkou, že x + z = 3 až 6.

Výraz „halogénalkyl“ znamená alkylovú skupinu, ako sa opisuje, v ktorej je jeden alebo viac vodíkových atómov nahradených atómami halogénov až do úplného nahradenia všetkých vodíkových atómov halogénmi. Napríklad Ci-C₆-halogénalkyl zahŕňa skupiny -CF₃, -CF₂CF₃ a podobne.

Výraz „alkoxy“ znamená skupinu alkoxy s nerozvetvenou, rozvetvenou alebo cyklickou konfiguráciou, ktorá má udaný počet atómov uhlíka. Napríklad skupina C_rC₆-alkoxy zahŕňa skupiny metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy a podobné.

Výraz „halogénalkoxy“ znamená skupinu alkoxy, ako sa opisuje, v ktorej jeden alebo viac atómov vodíka je nahradených atómami halogénov až do úplnej náhrady všetkých vodíkových atómov halogénmi. Napríklad CrCe-halogénalkoxy zahŕňa -OCF₃, -OCF₂CF₃ a podobne.

Výraz „alkenyl“ znamená nerozvetvené alebo rozvetvené štruktúry a ich kombinácie s udaným počtom atómov uhlíka, ktoré majú najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, pričom vodík môže byť nahradený ďalšou dvojitou väzbou uhlík-uhlík. Napríklad C₂-C6-alkenyl zahŕňa etenyl, propenyl, 1-metyletenyl, butenyl a podobné.

Výraz „heterocyklyl“ označuje nearomatický kruh, ktorý má 1 až 4 hetero-atómy; uvedený kruh je samostatný alebo je kondenzovaný na drahý kruh, vybraný zo skupiny 3- až 7-členných alicyklických kruhov obsahujúcich 0 až 4 heteroatómy, arylovej skupiny a heteroarylovej skupiny, pričom uvedené heteroatómy sú vzájomne nezávisle vybrané z O, N a S. Príklady heterocyklylových skupín zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) oxetanyl, 1,3-ditiacyklopentán, dihydro-benzofurán a podobné.

Výraz „aryl“ znamená 6 až 14-členný karbocyklický aromatický kruhový systém pozostávajúci z 1 až 3 benzénových kruhov. Keď sú prítomné dva alebo viac aromatických kruhov, potom sú spolu kondenzované tak, že susediace kruhy majú spoločnú väzbu. Príklady zahŕňajú skupiny fenyl a naftyl.

Výraz „heteroaryl“ (Het) sa tu používa tak, že znamená 5 až 10-členný aromatický kruhový systém obsahujúci jeden kruh alebo dva kondenzované kruhy, 1 až 4 heteroatómy vybrané z O, S a N. Het zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) furanyl, diazinyl, imidazolyl, izooxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrolyl, tetrazinyl, tiazolyl, tienyl, triazinyl, triazolyl, 17ŕ-pyrol-2,5-dionyl, 2-pyrón,

4-pyrón, pyrolopyridín, furopyridín a tienopyridín.

V tomto spise sa používajú skratky, ktoré majú ďalej uvedený význam:

BOC	= íez'c-butyloxykarbonyl
CBZ	= karbobenzoxy
DCC	= 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
DIBAL	= diizobutylalumíniumhydrid
DIEA	= N, iV-diizopropyletylamín
DMAP	= 4-(dimetylamino)pyridín
DMF	= dimetylformamid
EDCI	= hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu
EDTA	= hydrát štvorsodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej
FAB	= bombardovanie rýchlymi atómami
FMOC	= 9-fluorenylmetoxykarbonyl
HMPA	= hexametylfosforamid
HATU	= hexafluórfosfát O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-zV,jV,jV,zV-tetra-metylurónia
HOBt	= 1-hydroxybenzotriazol
HRMS	= hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením
ICBF	= izobutylester kyseliny chlórmravčej
KHMDS	= hexymetyldisilazán draselný
LDA	= diizopropylamid litny
MCPBA	= kyselina metachlórperbenzoová
Ms	= metánsulfonyl = mesyl
MsO	= metánsulfonát = mesylát
NBS	= imid kyseliny 7V-brómjantárovej
NMM	= 4-metylmorfolín
PCC	= chlórchromát pyridínia
PDC	= dichromát pyridínia
Ph	= fenyl
PPTS	= p-toluénsulfonát pyridínia
pTSA	= kyselina p-toluénsulfónová
rac.	= racemický
TíO	= trifluórmetánsulfonát = triflát
TLC	= chromatografia v tenkej vrstve

Skratky alkylových skupín:

Me = metyl

Et = etyl zz-Pr = normálny propyl z-Pr = izopropyl c-Pr = cyklopropyl zz-Bu = normálny butyl z-Bu = izobutyl c-Bu = cyklobutyl óeÄ-Bu = sekundárny butyl /erc-Bu = terciámy butyl.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) také zlúčeniny, v ktorých X je C|-C₄-alkyl; najmä také, v ktorých X je CH₂.

V inom uskutočnení zahŕňa tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Q je Ci-C₆-alkyl substituovaný skupinou COOH alebo tetrazolylovou skupinou.

V inom uskutočnení zahŕňa tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Q je C_rC₃-alkyl, voliteľne substituovaný jednou až šiestimi skupinami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, COOH, tetrazolyl a CONR^aR^b; pričom R^a a R^b sú vzájomne nezávisle vybrané z vodíka a C_rC₆-alkylovej skupiny, voliteľne substituovanej jedným až šiestimi halogénmi (výhodne fluórom). Bližšie, Q je C_rC₃-alkyl substituovaný skupinou COOH.

V inom uskutočnení zahŕňa tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Q a R⁶ spolu vytvárajú 3- alebo 4-členný kruh obsahujúci 0 alebo 1 heteroatóm vybraný z N, S a O a je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z halogénu, OH, COOH, oxo, tetrazolyl, C(O)NSO2R⁷, OCr -C₆-alkyl, pričom uvedená alkylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až šiestimi halogénmi. Bližšie, Q a R⁶ spolu vytvárajú 3- alebo 4-členný kruh obsahujúci 0 alebo 1 heteroatóm vybraný z N, S a O a voliteľne substituovaný skupinou COOH alebo tetrazolyl.

V inom uskutočnení zahŕňa tento vynález zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R³ je vodík, R¹ a R² sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, CrC3-alkyl (voliteľne substituovaný jednou až šiestimi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, C(O)R^a a C(OR^a)R^aR^b, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C(O)OC1-C₃-alkyl, S(O)_nC_rC₃-alkyl, S(O)_nNR^aR^b, C(O)R^a, C(OH)R^aR^b a C(OCrC3-alkyl)R^aR^b, pričom každá zo skupín aryl, heteroaryl, heterocyklyl a alkyl je voliteľne substituovaná jedným až šiestimi atómami halogénov; n = 0, 1 alebo 2; R^a a R^b sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej: halogén a Ci-C6-alkyl, voliteľne substituovaný halogénom. Výhodný halogén v tomto uskutočnení je fluór.

V inom uskutočnení zahŕňa tento vynález zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R⁴ a R⁵ sú každé nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, C_rC₄-alkyl voliteľne substituovaný jedným až šiestimi atómami halogénu, výhodne fluórom, a OR^a, pričom R^a je určené ako vo všeobecnom vzorci (I), výhodne vodík; alebo R⁴ a R⁵ viazané na ten istý atóm uhlíka znamenajú skupinu oxo.

V inom uskutočnení zahŕňa tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Ar je aryl alebo heteroaryl, každý voliteľne substituovaný jednou až štyrmi skupinami vzájomne nezávisle od seba vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, CN, C_rC₄-alkyl voliteľne substituovaný jedným až šiestimi atómami halogénu, výhodne fluórom, C(O)R^a a C(OH)R^aR^b, pričom R^a a R^b sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík a C_rC₆-alkyl, voliteľne substituovaný halogénom, výhodne fluórom.

V inom uskutočnení zahŕňa tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (la)

v ktorom

Ar a R¹ až R⁴ sú určené pre všeobecný vzorec (I).

Vo viac výhodnom uskutočnení sú R⁴ aj R⁵ vodík a R¹ znamená nie vodíkový substituent v polohe 7.

Optické izoméry, diastereoméry, geometrické izoméry, tautoméry

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jeden alebo viac asymetrických stredov a môžu sa preto nachádzať ako racemáty a racemické zmesi, ako jednotlivé enantioméry, ako diastereoméme zmesi a ako jednotlivé diastereoméry. Tento vynález zahŕňa všetky možné izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Niektoré zo zlúčenín, ktoré sa tu opisujú, obsahujú olefínové dvojité väzby a pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, vynález zahŕňa obidva, E- a Z-, geometrické izoméry.

Niektoré zo zlúčenín, ktoré sa tu opisujú, môžu jestvovať tak, že vodík je viazaný v rôznych polohách, vo forme tautomérov. Príkladom môže byť ketón a jeho enolová forma, známe ako keto-enol tautoméry. Jednotlivé tautoméry ako aj ich zmesi sú v tomto vynáleze tiež zahrnuté ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno deliť na diastereoizoméme páry enantiomérov rôznymi známymi spôsobmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, napríklad z metanolu alebo octanu etylnatého, alebo z ich zmesi. Získaný enantiomémy pár možno ďalej bežnými spôsobmi deliť na jednotlivé stereoizoméry, napríklad použitím opticky aktívnej kyseliny ako rozlišovacieho prostredia.

Ktorýkoľvek enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (la) možno alternatívne získať stereošpecifickou syntézou s použitím opticky čistých východiskových materiálov alebo reakčných činidiel so známou konfiguráciou.

Soli

Výraz „farmaceutický prípustné soli“ sa týka solí, ktoré boli pripravené z farmaceutický prípustných netoxických zásad vrátane anorganických zásad a organických zásad. Soli, odvodené od anorganických zásad, zahŕňajú soli hlinité, amónne, vápenaté, meďnaté, železité, železnaté, lítne, horečnaté, mangánové, mangánaté, draselné, sodné, zinočnaté a podobné. Výhodné sú najmä soli amónne, vápenaté, horečnaté, draselné a

SK 287507 Β6 sodné. Soli odvodené od farmaceutický prípustných organických netoxických zásad zahŕňajú soli primárnych, sekundárnych a terciámych amínov, substituovaných amínov vrátane prírodné sa vyskytujúcich substituovaných amínov, cyklických amínov a zásaditých ionomeničových živíc, napríklad arginínu, betaínu, kofeínu, cholínu, M/V-dibenzyletyléndiamínu, dietyl-amínu, 2-dietylaminoetanolu, 2-dimetylaminoetanolu, etanolamínu, etyléndiamínu, 7V-etylmorfolínu, A-etylpiperidínu, glukamínu, glukózamínu, histidínu, hydrabamínu, izopropylamínu, lyzínu, metylglukamínu, morfolínu, piperazínu, piperidínu, poly-amidových živíc, prokaínu, purínov, teobromínu, trietylamínu, trimetylamínu, tri-propylamínu, trometamínu a podobne.

Keď sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu zásadité, možno pripraviť ich soli z farmaceutický prípustných netoxických kyselín, vrátane anorganických a organických kyselín. Také kyseliny zahŕňajú kyselinu octovú, benzénsulfónovú, benzoovú, gáforsulfónovú, citrónovú, etánsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, izetiónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, α-hydroxyfenyloctovú, metánsulfónovú, slížovú, dusičnú, embónovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-toluénsulfónovú a podobné. Veľmi výhodné sú kyseliny citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleínová, fosforečná, sírová a vínna.

Pokiaľ nie je jednotlivo uvedené inak, odkazy na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tiež ich farmaceutický prípustné soli.

Prospešnosť a použitie

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú schopné vstupovať do vzájomnej interakcie s prostaglandínovými receptormi a preto sú vhodné na prevenciu alebo na zvrátenie nežiaducich symptómov spôsobených prostaglandínmi u cicavcov, najmä u človeka. Toto napodobnenie alebo antagonizmus účinkov prostaglandínov poukazuje, že uvedené zlúčeniny a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny sú u cicavcov, najmä u človeka, užitočné na liečenie, prevenciu alebo na zlepšenie: respiračných stavov, alergických stavov, bolesti, zápalových stavov, porúch sekrécie hlienu, kostných porúch, porúch spánku, porúch plodnosti, porúch koagulácie krvi, ťažkostí s videním, ako aj imunitných a autoimunitných ochorení. Uvedené zlúčeniny môžu navyše inhibovať neoplastické premeny buniek a rast metastázových nádorov a preto ich možno použiť na liečenie rakoviny. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú použiteľné aj na liečenie a/alebo prevenciu prostaglandínmi sprostredkovaných porúch proliferácie, aké môžu nastávať pri diabetickej retinopatii a nádorovej angiogenéze. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu inhibovať prostanoidne vyvolané kontrakcie hladkých svalov antagonizáciou kontraktilných prostanoidov alebo napodobnením relaxujúcich prostanoidov a preto ich možno použiť tiež na liečenie bolestivej menštruácie, predčasného začiatku pôrodu a eozinofilných porúch. Bližšie, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú antagonistami prostaglandínu D2.

Z iného hľadiska sa tento vynález týka spôsobu liečby alebo prevencie ochorení sprostredkovaných prostaglandínmi; uvedený spôsob zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje, zlúčeniny vzorca (I) v množstve, ktoré je účinné na liečbu alebo prevenciu uvedeného prostaglandínmi sprostredkovaného ochorenia. Prostaglandínmi sprostredkované ochorenia zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) alergickú nádchu, nazálne prekrvenie, výtok z nosa, celoročnú nádchu, nosné zápaly, astmu vrátane alergickej astmy, chronické obštrukčné pľúcne ochorenia a ďalšie formy pľúcnych zápalov; poruchy spánku a poruchy cyklu spánok-bdenie; prostanoidne vyvolané kontrakcie hladkých svalov spojené s bolestivou menštruáciou alebo predčasným začiatkom pôrodu; eozínofilné poruchy; trombózy; glaukóm a poruchy zraku; okluzívne cievne ochorenia; kongestívne zlyhanie srdca; ochorenia alebo stavy vyžadujúce liečbu antikoagulácie, ako je poúrazová alebo pooperačná liečba; zápal; gangrénu; Raynaudovo ochorenie; poruchy sekrécie hlienu vrátane cytoprotekcie; bolesť a migrénu; ochorenia vyžadujúce ovládanie tvorby a resorpcie kostí, ako je napríklad osteoporóza; šok; teplotnú reguláciu vrátane horúčky; a imunitné poruchy alebo stavy, v ktorých sa vyžaduje imunitná regulácia. Podrobnejšie, choroba, ktorú možno liečiť, je chorobou sprostredkovanou prostaglandínom D2, napríklad nazálna kongescia, pľúcna kongescia a astma vrátane alergickej astmy.

Jedno uskutočnenie vynálezu je spôsob liečby alebo prevencie prostaglan-dínmi sprostredkovanej choroby; uvedený spôsob zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje, zlúčeniny vzorca (I) v množstve, ktoré je účinné na liečbu alebo prevenciu uvedeného prostaglandínmi sprostredkovaného ochorenia, pričom prostaglandínmi sprostredkované ochorenia zahŕňajú nazálne prekrvenie, nádchu vrátane alergickej a celoročnej nádchy a astmu vrátane alergickej astmy.

Iné uskutočnenie tohto vynálezu je spôsob liečby alebo prevencie prostaglandínom D2 sprostredkovaného ochorenia; uvedený spôsob zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v množstve, ktoré je účinné na liečbu alebo prevenciu uvedeného prostaglandínom D2 sprostredkovaného ochorenia, pričom prostaglandínom D2 sprostredkované ochorenie je nazálne prekrvenie alebo astma.

Iné uskutočnenia tohto vynálezu je spôsob liečby nazálnej kongescie pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje; uvedený spôsob liečby zahŕňa podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému pacientovi.

Ešte iné uskutočnenie tohto vynálezu je spôsob liečby astmy, najmä alergickej astmy u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje; uvedený spôsob liečby zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému pacientovi.

Rozsah dávok

Veľkosť profylaktickej alebo terapeutickej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) bude samozrejme rôzna podľa podstaty a úpomosti liečeného stavu, podľa jednotlivých zlúčenín všeobecného vzorca (I) a podľa spôsobu podávania. Dávka sa bude meniť tiež podľa rôznych faktorov, ako je vek pacienta, jeho hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, diéta, čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv a odozva jednotlivého pacienta. Denná dávka bude vo všeobecnosti od približne 0,001 mg do približne 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti cicavca, výhodne 0,01 mg až približne 10 mg na kilogram. V niektorých prípadoch bude ale nevyhnutné použiť dávky mimo uvedený rozsah.

Množstvo účinnej zložky, ktorú možno kombinovať s materiálmi nosiča do jednotkovej dávkovej formy, bude závisieť od liečeného hostiteľa a od spôsobu podávania. Prostriedky na perorálne podávanie človekovi môžu napríklad obsahovať od 0,05 mg do 5 g účinnej látky, zmiešanej s príslušným a bežným množstvom materiálov nosiča, ktorý môže tvoriť od približne 5 až do 99,95 % celkového farmaceutického prostriedku. Dávkové jednotkové formy budú všeobecne obsahovať medzi približne 0,1 mg do približne 0,4 g účinnej zložky, typicky 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg alebo 400 mg.

Farmaceutické prostriedky

Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prípustným nosičom. Výraz „prostriedok“ vo výraze farmaceutický prostriedok zahŕňa produkt, ktorý obsahuje účinnú látku (účinné látky) a inertnú zložku (inertné zložky, farmaceutický prípustné excipienty) tvoriacu nosič, ako aj akýkoľvek produkt, ktorý je výsledkom, priamym alebo nepriamym, kombinácie, komplexácie alebo agregácie ktorýchkoľvek dvoch alebo viacerých zložiek, alebo disociácie jednej alebo viacerých zo zložiek, alebo z iných typov reakcií alebo interakcií jednej alebo viacerých zložiek. Farmaceutický prostriedok podľa uvedeného zahŕňa každý prostriedok pripravený zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ďalšej účinnej zložky (zložiek) a farmaceutický prípustných excipientov.

Na liečbu ktoréhokoľvek z prostanoidmi sprostredkovaného ochorenia možno zlúčeninu vzorca (I) podávať perorálne, inhalačným sprejom, topikálne, parenterálne alebo rektálne v dávkových jednotkových fomuláciách obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prípustné nosiče, prísady a riedidlá. Výraz parenterálne sa tu používa tak, že zahŕňa subkutánne, intravenózne, intramuskuláme, intrastemálne injekcie alebo infúzne techniky. Popri liečbe teplokrvných zvierat, ako sú myši, potkany, kone, dobytok, ovce, psy, mačky a ďalšie, je zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu účinná aj na liečenie ľudí.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce účinnú zložku môžu byť vo forme vhodnej na perorálne užívanie, napríklad ako tablety, prášky, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granuláty, emulzie, tvrdé alebo mäkké kapsuly, sirupy alebo elixíry. Prostriedky určené na perorálne užívanie možno pripraviť ktorýmkoľvek spôsobom, známym v odbore výroby farmaceutických prostriedkov; také prostriedky môžu obsahovať jednu alebo viac látok, vybraných zo skupiny ktorá zahŕňa sladidlá, chuťové a vonné látky, farbivá a konzervačné látky tak, aby sa pripravili vkusné a chutné prípravky. Tablety obsahujú účinnú zložku v zmesi s netoxickými, farmaceutický prípustnými pomocnými látkami, ktoré sú vhodné na výrobu tabliet. Uvedené pomocné látky môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné prísady a látky podporujúce rozpad tabliet, napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová; spojivá, napríklad škrob, želatína alebo akácia; lubrikačné látky, napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová, alebo mastenec. Tablety môžu byť neobaľované alebo obaľované známymi spôsobmi, aby sa spomalil rozpad tabliet a absorpcia v gastrointestinálnom systéme a tým sa dosiahlo ich sústavné pôsobenie dlhší čas. Na dosiahnutie predĺženého účinku možno napríklad použiť glyceryl monostearát alebo glyceryldistearát. Tablety môžu byť pokryté tiež technikou, opísanou v patente US 4 256 108, 4 166 452 alebo 4 265 874, ktorou sa pripravia osmoticky ovládané tablety s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky.

Formulácie na perorálne podávanie môžu mať tiež formu tvrdých želatínových kapsúl, pričom účinná látka je zmiešaná s inertným tuhým riedidlom, napríklad s uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom; alebo ako mäkké želatínové kapsuly, pričom účinná látka je zmiešaná s vodou miešateľnými rozpúšťadlami, ako je propylénglykol, PEG a etanol, alebo v olejovom prostredí, napríklad v podzemnicovom oleji, tekutom parafíne alebo olivovom oleji.

Vodné suspenzie obsahujú účinnú látku v zmesi s excipientmi vhodnými na prípravu vodných suspenzií. Tieto excipienty môžu byť dispergačné látky, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropyl metylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragantová guma a akáciová guma; dispergačné alebo zmáčavé látky môžu byť prírodné sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi, odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitol monooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolových anhydridov, napríklad monooleát polyetylénsorbitanu. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo viac konzervačných látok, napríklad etyl alebo n-propyl p-hydroxybenzoát, jedno alebo viac farbív, jednu alebo viac príchutí, jedno alebo viac sladidiel, ako je sacharóza, sacharín alebo aspartám.

Olejové suspenzie možno formulovať ako suspenzie účinnej látky v rastlinnom oleji, napríklad v arašidovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji, ako je tekutý parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Aby sa získali chuťovo príjemné perorálne prostriedky, možno pridať sladidlá, napríklad také, aké sú uvedené a chuťové látky. Tieto prostriedky môžu byť uchovávané s prídavkom antioxidanta, ako je kyselina askorbová.

Dispergovateľné prášky a granuláty vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody obsahujú účinnú zložku v zmesi s dispergačnou látkou, zmáčadlom alebo látkou podporujúcou stálosť suspenzie; príklady týchto pomocných látok sú uvedené. Môžu byť prítomné aj ďalšie pomocné látky, ako sladidlá, chuťové prísady a farbivá.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzie typu olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad tekutý parafín, alebo ich zmesi. Vhodnými emulgátormi môžu byť prírodné fosfatidy, napríklad sójový lecitín, a estery alebo parciálne estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad monooleát sorbitanu a kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad monooleát polyoxyetylénsorbitanu. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a chuťové prísady.

Sirupy a elixíry možno formulovať so sladidlami, napríklad glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Tieto formulácie môžu obsahovať tiež upokojujúcu látku, konzervačné a chuťové prísady a farbivo. Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilných injekčných vodných alebo olejových suspenzií. Tieto suspenzie možno formulovať podľa zásad známych v odbore s použitím vhodných dispergátorov alebo zmáčadiel a látok podporujúcich stálosť suspenzií, ktoré sú uvedené. Sterilný injekčný prípravok môže mať tiež formu sterilného injekčného roztoku alebo suspenzie v netoxickom parenterálne prípustnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butándiolu. Medzi prípustné riedidlá a rozpúšťadlá, ktoré možno použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Možno použiť aj korozpúšťadlá, ako je etanol, propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Ako rozpúšťadlo alebo suspenzné prostredie možno ďalej použiť sterilné fixované oleje. Na tento účel možno použiť ktorýkoľvek mierne fixovaný olej vrátane syntetických mono- a diglyceridov. Pri príprave injekčných prostriedkov nachádzajú použitie aj mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno tiež podávať vo forme čapíkov na rektálne podávanie liečiva. Tieto prostriedky možno pripraviť zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým nosičom, ktorý je pri teplote miestnosti tuhý, ale tekutý pri rektálnej teplote a preto sa v konečníku topí a uvoľňuje liečivo. Takým nosičom sú kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Na topikálne podávanie sa používajú krémy, masti, gély, roztoky alebo suspenzie a podobné formy, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I). (Na účely tejto prihlášky topikálne podávanie zahŕňa aj výplach ústnej dutiny a kloktanie.) Topikálne formulácie môžu vo všeobecnosti obsahovať farmaceutický nosič, korozpúšťadlo, emulgátor, látku podporujúcu prenikanie do pokožky, konzervačný systém a zvláčňovadlo.

Kombinácie s inými liečivami

Pri liečbe a prevencii ochorení sprostredkovaných prostaglandínom možno zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávať spoločne s inými terapeutickými látkami. Tento vynález preto z iného hľadiska zahŕňa farmaceutické prostriedky na liečenie chorôb sprostredkovaných prostaglandínom, pričom uvedené prostriedky obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jednu alebo viac ďalších terapeutických látok. Terapeutické látky, vhodné na kombinovanú terapiu so zlúčeninou vzorca (I) zahŕňajú: (1) antagonistu prostaglandínu D2, ako je S-5751; (2) kortikosteroid, ako je acetodind triamcinolónu; (3) β-agonistu ako je salmeterol, formoterol, terbutalín, metaproterenol, albuterol a podobné; (4) leukotriénový modifikátor, vrátane leukotriénového antagonistu alebo lipoxygenázového inhibítora ako je montelukast, zafirlukast, pranlukast alebo zileuton; (5) antihistamín, ako je brómfeniramín, chlórfeniramŕn, dexchlórfeniramín, triprolidín, clemastín, difenhydramín, defenylpyralín, tripelenamín, hydroxyzín, metdilazín, prometazín, trimeprazín, azatadín, cyproheptadín, antazolín, feniramín, pyrilamín, astemizol, noratemizol, terfenadín, loratadín, cetirizín, levocetirizín, fexofenadín, deskarbo-etoxyloratadín a podobné; (6) dekongestant vrátane fenylefrínu, fenylpropanol-amínu, pseudofedrínu, oxymetazolínu, efmefrínu, nafazolínu, xylometazolínu, propylhexedrínu alebo levo-desoxyefedrín; (7) antitusikum vrátane kodeínu, hydrocodónu, caramifénu, karbetapentánu alebo dextrametorfánu; (8) iný prostaglandínový ligand vrátane agomstu prostaglandínu F, ako je latanoprost; misoprotol, enprostil, rioprostil, omoprostol alebo rosaprostol; (9) diuretikum; (10) nesteroidné protizápalové látky (NSAID), ako sú deriváty kyseliny propiónovej (alminoprofén, benoxaprofén, kyselina bukloxiová, carprofén, fenbufén, fenoprofén, fluprofén, flurbiprofén, indoprofén, ketoprofén, miroprofén, naproxén, oxaprozin, pirprofén, pranoprofén, suprofén, kyselina tiaprofénová a tioxaprofén), deriváty kyseliny octovej (indometacín, acemetacín, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, kyselina fencloziová, fentiazac, furofenac, ibufenyc, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetín, zidometacín a zomepirac), deriváty kyseliny fenamovej (kyselina flufenamová, kyselina meclofenamová, kyselina mefenamová, kyselina niflumová a kyselina tolfenamová), deriváty kyseliny bifenylkarboxylovej (diflunisal a flufenisal), oxikámy (isoxicam, piroxicam, sudoxicam a tenoxican), salicyláty (kyselina acetylasalicylová, sulfasalazín) a pyrazolóny (apazón, benzpiperylón, feprazón, mofebutazón, oxyfenbutazón, fenylbutazón,); (11) inhibítory cyklooxy-genázy-2 (COX-2), ako sú celecoxib a rofecoxib, etoricoxib a valdecoxib; (12) inhibítory fosfodiesterázy typu IV (PDE-IV) napríklad ariflo, roflumilast; (13) antagonisty chemokínových receptorov, najmä CCR-1, CCR-2 a CCR-3; (14) látky znižujúce cholesterol ako sú HMG-CoA reduktázové inhibítory (lovastatín, simvastatín a pravastatín, fluvastatín, atorvastatín a ďalšie statíny), sekvestranty (cholestyramín a colestipol), kyselina nikotínová, deriváty kyseliny fenofibrovej (gemfibrozil, clofíbrát, fenofibrát a benzafíbrát) a probukol; (15) antidiabetické látky ako je inzulín, sulfonylmočoviny, biguanidy (metformín), inhibítory α-glukozidázy (akarbóza) a glitazóny (troglitazón, pioglitazón, englitazón, rosiglitazón a podobné); (16) beta-interferónové prípravky (interferon beta-la, interferón beta-lb); (17) anticholínergické látky, ako sú muskarínové antagonisty (bromid ipratrópia a bromid tiotropia), ako aj selektívne muskarínové M3 antagonisty; (18) steroidy ako beclometazón, metylprednizón, betametazón, prednizón, dexametazón a hydrokrotizón; (19) triptány bežne používané na liečbu migrény, ako sú sumitriptán a rizatriptán; (20) alendronát a ďalšie liečivá osteoporózy; (21) ďalšie zlúčeniny, ako je kyselina 5-aminosalicylová a prekurzory liečiv, antimetabolity ako azatioprin a 6-merkaptopurín, cytotoxické rakovinové chemoterapeutické látky, bradykinínové (BK2) antagonisty, antagonisty TP receptorov ako seratrodast, neurokinínové antagonisty (NK1/NK2), VLA-4 antagonisty ako sú tie, ktoré sa opisujú v patente US 5 510 332, W097/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, W096/06108, WO95/15973 a WO96/31206. Tento vynález ďalej zahŕňa spôsob liečby ochorení sprostredkovaných prostaglandínom D2; uvedený spôsob liečby zahŕňa podávanie netoxického, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje, voliteľne spolu s jednou alebo viacerými uvedenými látkami. Množstvá účinných látok môžu byť také, aké sa bežne používajú pre tú ktorú účinnú látku, ak sa podáva samostatne, alebo v niektorých prípadoch môže mať kombinácia účinných látok za následok zníženie dávky jednej alebo viacerých podávaných účinných látok.

Spôsoby syntézy

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu možno pripraviť syntetickými postupmi, znázornenými v schémach 1 až 6 a ďalej opísanými postupmi.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) možno pripraviť spôsobom znázorneným schémou 1 z vhodne substituovaného fenylhydrazínu (II). Reakciou zlúčeniny II s príslušným cyklopentanónom III sa v podmienkach Fischerovej syntézy indolu alebo v podobných podmienkach získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV).

Schéma 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) možno alternatívne pripraviť spôsobom uvedeným v schéme 2 z vhodne substituovaného anilínu (V). Reakciou V s jódom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI). Kondenzáciou s príslušným cyklopentanónom III a nasledujúcou cyklizáciou v podmienkach vhodných na Hečkovu syntézu alebo v podobných podmienkach katalýzy kovom sa získa indol všeobecného vzorca (IV).

SK 287507 Β6

Schéma 2

1, kyselina

2. Hečkove alebo podobné podmienky

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) možno pripraviť spôsobom uvedeným v schéme 3 z vhodne substituovaného silylenoléteru (VII) alebo z vhodne substituovaného enamínu (VIII). Pridaním vhodného elektrofilného činidla, ako je Q Y (v ktorom Y znamená halogén alebo vymeniteľnú skupinu) v prítomnosti zásady, ako je alkylované lítium alebo v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je trifluóracetát strieborný so silylenoléterom (VII) sa získa cyklopentanón III. Zlúčeninu všeobecného vzorca (III) možno alternatívne pripraviť adíciou QY na príslušne substituovaný enamín VIII v podmienkach Storkovej enaminácie alebo v podobných podmienkach.

Schéma 3

OTMS

1. RLi alebo Lewisova kyselina

2. QY

1. QY

2. H₂O

-*--------

(vín)

Medziproduktové zlúčeniny vzorca (X) možno pripraviť spôsobom, ktorý sa uvádza v schéme 4 z vhodne substituovaného indolu (IX). Bromáciu zlúčeniny IX možno uskutočniť brómom v polárnom a zásaditom rozpúšťadle, ako je pyridín a nasledujúcou monoredukciou dibrómového medziproduktu v kyslom a redukčnom prostredí kovom sa získa indol X.

Schéma 4

1. Br₂, pyridín

2. kov, kyselina

---------->

(IX)) n

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pripraviť spôsobom, ktorý sa uvádza v schéme 5 z vhodne substituovaného indolu (IV). Alkyláciou zlúčeniny IV príslušným elektrofílom, ako je ArXY (v ktorom Y znamená halogén alebo vymeniteľnú skupinu) v prítomnosti zásady a vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).

Schéma 5

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno alternatívne pripraviť spôsobom, ktorý sa uvádza v schéme 6 z vhodne substituovaného brómindolu (XI) zo zlúčeniny vzorca (X) a nasledujúcou kopulačnou reakciou, opísanou v schéme 5. Paládiovou kopuláciou alebo podobnými reakciami brómindolovej zlúčeniny XI s organokovovou zlúčeninou R³M (v ktorej M znamená kov, ako je B, Mg, Zn alebo Sn) sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I). Rovnaký brómindol XI môže alternatívne najprv reagovať s vhodným metalizačným činidlom (ako je n-BuLi), potom s elektrofílným činidlom, ako je R³Y, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).

Schéma 6

čxť) kŕ

Pd kopulácia, R³M alebo podobné podmienky alebo RLi, R³Y *

Predstavitelia zlúčenín všeobecného vzorca (I)

Predstavitelia zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa uvádzajú v nasledujúcich tabuľkách; uvádzajú sa jednotlivé substituenty; kde pre substituent nie je uvedený nijaký výraz, znamená to, že miesto substituenta je viazaný vodík. V každej zlúčenine sú zahrnuté racemické alebo diastereoméme zmesi, aj jednotlivé enantioméry a/alebo diastereoméry. Spôsoby rozlíšenia enantiomérov a delenia diastereomérov sú odborníkom v danej oblasti známe; vybrané príklady týchto postupov sa uvádzajú tiež v ďalšom texte.

R'/R²	R³	Q/R⁶	x	Ar
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	CH₂CO₂H	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-Br	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CH=CH₂	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-c-pr	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-(tiofén-2-yl)	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂NMe₂		ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-Br	ch₂co₂h/ch₃	ch₂	4-Cl-phe
5-Br		ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
		ch₂co₂h	SO₂	2,4-Cl₂-phe
		ch₂co₂h	so₂	3,4-Cl₂-phe
		ch₂co₂h	so₂	4-Cl-phe
7-F		ch₂co₂h	CO	2,4-Cl₂-phe
7-F		ch₂co₂h	CO	3,4-Cl₂-phe
7-F		ch₂co₂h	CO	4-Cl-phe
7-CF₃		ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-CF₃		ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-CF₃		ch₂co₂h	chch₃	3,4-Cl₂-phe
7-CF₃		ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F		CH(CH₃)COOH	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-F-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Cl-phe
7-F		ch₂co₂h	1,1-cPr	4-Cl-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-Cl₃-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2,3,4-Cl₃-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2,Br-4-Cl-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-Br-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Br-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CN-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-COCH₃-phe
7-F		ch₂cooh	ch₂	4-CN-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	4,COCH₃-phe
7-F		ch₂cooh	ch₂	3-Cl-4-COCH₃-phe
7-F		ch₂cooh	ch₂	3-Cl-4-COCH₃-phe
7-F		ch₂cooh	ch₂	4-CF₃-phe
7-F		CHjCOOH	ch₂	2-Cl-4-CF₃-phe
7-F		ch₂cooh	ch₂	3-Cl-4-CF₃-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2,6-Cl₂-phe
7-F		ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-F₃-phe
7-F	5-CO₂Me	CH(CH₃)CO₂H	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-F-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Cl-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	1,1-c-pr	4-Cl-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-Cl₃-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2,3,4-Cl₃-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2-Br-4-Cl-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-Br-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Br-phe

7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CN-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-COCH₃-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	4-CN-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	4-COCH₃-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CN-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-COCH₃-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	4-CF₃-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CF₃-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CF₃-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2,6-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-F₃-phe
7-F	5-SOMe	CH(CH₃)CO₂H	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-F-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Cl-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-Cl₃-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2,3,4-Cl₃-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2-Br-4-Cl-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-Br-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Br-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CN-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-COCH₃-phe
6,7-F₂	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	4-CľN-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	4-COCH₃-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CN-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-COCH₃-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	4-CF₃-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CF₃-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CF₃-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2,6-Cl₂-phe
7-F	5-SOMe	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-F₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	CH(CH₃)CO₂H	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-F-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	1,1-c-pr	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-Cl₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,3,4-Cl₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Br-4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-Br-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Br-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CN-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-COCH₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-CN-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-COCH₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CN-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-OCH₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,6-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-F₃-phe

7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	CH(CH₃)CO₂H	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-F-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	1,1-c-pr	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-Cl₃-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,3,4-Cl₃-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Br-4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-Br-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Br-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CN-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-COCH₃-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-CN-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-COCH₃-phe
7-SO₂Me	5-CH(OH)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CN-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-OCH₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,6-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-F₃-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	CH(CH₃)CO₂H	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-F-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	1,1-c-pr	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-Cl₃-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,3,4-Cl₃-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Br-4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-Br-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-F-4-Br-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CN-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-COCH₃-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-CN-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-COCH₃-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CN-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-COCH₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2-Cl-4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3-Cl-4-CF₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,6-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4,6-F₃-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	so₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	so₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	so₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-C(O)CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	chch₃co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	chch₃co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	chch₃co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h/ch₃	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	ch₂co₂h/ch₃	ch₂	3,4-Cl₂-phe

7-SO₂Me	5-CO₂CH₃	CH₂CO₂H/CH₃	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-CO₂CH₂CH₃	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-(tiofén-2-yl)	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-(tiofén-2-yl)	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-(tiofén-2-yl)	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-(tiofén-2-yl)	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-(tiofén-2-yl)	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-(2-oxazolyl)	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-(2-oxazolyl)	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-(2-oxazolyl)	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-(2-oxazolyl)	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-(2-oxazolyl)	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-(2-oxazolyl)	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-i-Pr	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂ -phe
7-SO₂Me	5-i-Pr	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-i-Pr	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-c-Pr	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-c-Pr	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-c-Pr	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-i-Pr	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-i-Pr	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-i-Pr	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-c-Pr	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-c-Pr	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-c-Pr	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-i-Bu	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-i-Bu	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-i-Bu	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-Br	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-Br	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-i-Bu	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-1	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-1	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-1	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
6,8-Cl₂	7-F	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
6,8-Cl₂	7-F	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
6,8-Cl₂	7-F	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-c-Bu	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-c-Bu	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-c-Bu	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-C(OH)(CH₂)₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂ -phe
7-F	5-C(OH)(CH₂)₃	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-C(OH)(CH₂)₃	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-C(OH)(CH₂)₃	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(OH)(CH₂)₃	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-C(OH)(CH₂)₃	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-(2-oxetanyl)	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-(2-oxetanyl)	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-SO₂Me	5-(2-oxetanyl)	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe
7-F	5-(2-oxetanyl)	ch₂co₂h	ch₂	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-(2-oxetanyl)	ch₂co₂h	ch₂	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-(2-oxetanyl)	ch₂co₂h	ch₂	4-Cl-phe

R’/R²	R³	R⁴/R⁵	Q	Ar
7-F	5-CO₂Me	1-OH	CH₂CO₂H	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	1-OH	ch₂co₂h	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	1-OH	ch₂co₂h	4-Cl-phe
7-F	5-CO₂Me	2-OH	ch₂co₂h	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	2-OH	ch₂co₂h	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	2-OH	ch₂co₂h	4-Cl-phe
7-F	5-CO₂Me	1-oxo	ch₂co₂h	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	1-oxo	ch₂co₂h	3,4-Cl₂-phe
7-F	5-CO₂Me	1-oxo	ch₂co₂h	4-Cl-phe
6,8-F₂	5-COMe	2-OH	ch₂co₂h	2,4-Cl₂-phe
6,8-F₂	5-COMe	1-OH	ch₂co₂h	3,4-Cl₂-phe
6,8-F₂	5-COMe	1-oxo	ch₂co₂h	4-Cl-phe

R’/R²	R³	Q a R⁶	Ar
7-F	5-C(O)CH₃	*WV» XÄ7 co₂h	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-C(O)CH₃		3,4-Cl₂-phe
7-F	5-C(O)CH₃		4-Cl-phe
7-F	5-CH(OH)CH₃	ho₂c	2,4-Cl₂-phe
7-F	5-CH(OH)CH₃		3,4-Cl₂-phe
7-F	5-CH(OH)CH₃		4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-CO₂Me	'vW' xA/ co₂h	4-Cl-phe

7-SO₂Me	5-CO₂Me	•Wv* ^^K'co₂h	4-Cl-phe
7-SO₂Me	5-c-Pr	yý HO₂C	4-Cl-phe
7-F	5-CH(OH)CHj	co₂h	3,4-Cl₂phe
6,8-Cl₂	7-SO₂Me	«wv» xo₂h	4-Cl-phe

Spôsoby stanovenia biologickej aktivity

Prostanoidnú antagonistickú alebo agonistickú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich selektívnosť možno stanovovať a hodnotiť in vitro a in vivo. Uvádzajú sa prostaglandínové receptorové aktivity DP, EP_b EP₂, EP₃, EP₄, FP aTP.

Ustálená expresia prostanoidných receptorov v ľudskej embryonickej obličkovej (HEK) 293(ebna) bunkovej línii

Prostanoidné receptorové cDNA zodpovedajúce úplnej dĺžke kódujúcich sekvencií sa subklonovali do príslušných polôh expresných vektorov cicavcov a preniesli do HEK 293(ebna) buniek. HEK 293(ebna) bunky, exprimujúce jednotlivé cDNA rástli a selektovali sa; jednotlivé kolónie sa po 2 až 3 týždňoch rastu izolovali, pričom sa použil klonovací prstenový postup a následne sa rozšírili do klonovaných bunkových línií.

Prostanoidná receptorová väzbová skúška

HEK 293(ebna) bunky sa kultivovali, zbierali a diferenciálnym odstreďovaním sa pripravili membrány; po nasledujúcej lýze buniek v prítomnosti proteázových inhibítorov sa použili na analýzu receptorovej väzby. Skúška prostanoidnej receptorovej väzby sa uskutočnila v 10 mM MES/KOH (pH 6,0) (EPj, FP a TP), alebo v 10 mM HEPES/KOH (pH 7,4) (DP a TP), obsahujúcom 1 mM EDTA, 10 mM dvojmocného katiónu a vhodný rádioligand. Reakcia sa iniciovala pridaním membránového proteínu. Ligandy sa pridávali v dimetylsulfoxide, ktorého koncentrácia sa pri všetkých inkubáciách udržiavala na konštantnej úrovni 1 % objemové. Nešpecifická väzbovosť sa stanovovala v prítomnosti 1 μΜ príslušného nerádioaktívneho prostanoidu. Inkubácia trvala 60 minút pri teplote miestnosti alebo pri 30 °C a ukončila sa rýchlym odfiltrovaním. Špecifická väzbovosť sa vypočítala z celkovej väzbovosti odpočítaním nešpecifickej väzbovosti. Vypočítaná špecifická väzbovosť pri každej z koncentrácií ligandu sa vyjadrila ako funkcia koncentrácie ligandu a zhotovili sa sigmoidálne krivky závislosti typu koncentrácia-odozva, ktoré slúžili na porovnávanie afinity ligandu.

Analýza prostanoidných antagonistických alebo agonistických vlastností

Uskutočnili sa analýzy celých buniek s cieľom určiť, či receptorové ligandy sú agonisty alebo antagonisty. Stanovovala sa stimulácia (EP₂, EP₄, DP a IP v HEK 293(ebna) bunkách) alebo inhibícia (EP₃ v ľudských erytroleukémických (HEL) bunkách) vnútrobunkovej cAMP akumulácie, alebo mobilizácia vnútrobunkového vápnika (EP_b FP a TP v HEK 293(ebna) bunkách stabilne transfektovaných apoekvorínom). Na stanovenie cAMP sa bunky kultivovali a po oddelení resuspendovali v HBSS, obsahujúcom 25 mM HEPES, pH 7,4. Pri inkubáciách bolo prítomných 100 μΜ RO-20174 (fosfodiesterázový inhibítor typu IV, od firmy Biomol) a iba v prípade skúšky EP₃ inhibície tiež 15 μΜ forskolínu na stimuláciu produkcie cAMP. Vzorky sa inkubovali 10 minút pri 37 °C, reakcia sa ukončila a merali sa hladiny cAMP. Pri analýze mobilizácie vápnika sa bunky nasýtili ko-faktormi redukovaného glutatiónu a koelenterazínu, oddelili a resuspendovali v prostredí

F12 podľa Hama. Mobilizácia vápnika sa určovala monitorovaním luminiscencie vyvolanej väzbou vápnika na vnútrobunkový fotoproteín ekvorín (aequorin). Ligandy sa pridávali v dimetylsulfoxide, ktorého hladina sa pri všetkých inkubáciách udržiavala na rovnakej výške, konštantné na 1 % objemovom. Pre agonisty sa druhé mediátorové odozvy vyjadrili ako funkcie koncentrácie ligandu a porovnávali sa hodnoty EC50 a hodnoty maximálnej odozvy vzhľadom na prostanoidný štandard. Pre antagonisty sa stanovovala schopnosť ligandu inhibovať agonistovú odozvu analýzou podľa Schilda; počítali sa hodnoty K_B a hodnoty smerníc.

Prevencia PGD2 alebo alergénom vyvolanej nazálnej kongescie pri alergickej ovci

Príprava zvieraťa: použili sa zdravé dospelé ovce (18 až 50 kg). Tieto zvieratá sa vyberali na základe prirodzene pozitívnej reakcie kože na intradermálnu injekciu extraktu Ascaris suum.

Meranie nazálnej kongescie: pokusy sa uskutočnili so zvieratami pri vedomí. Boli ustajnené v polohe s imobilizovanými hlavami. Odpor nosných dýchacích ciest (nasal airway rezistance, NAR) sa meral upravenou rinometrickou technikou. Do nosných otvorov sa aplikovala topikálna anestéza (2 % lidokaín) a vložila sa nazotracheálna hadica. Koniec hadice sa pripojil na pneumotachograf a osciloskopom sa zaznamenával tlakový signál; osciloskop bol pripojený k počítaču na on-line výpočet NAR. Nosná provokácia sa uskutočnila podaním aerosólového roztoku (10 stlačení do každého nosného otvoru). Zmeny NAR sa zaznamenávali pred podaním a po 60 až 120 minútach po podaní.

Prevencia PGD2 alebo alergénom vyvolanej nazálnej obštrukcie pri opici cynomolgus

Príprava zvieraťa: použili sa zdravé dospelé samce opice cynomolgus (4 až 10 kg). Tieto zvieratá sa vyberali na základe prirodzene pozitívnej reakcie kože na intradermálnu injekciu extraktu Ascaris suum. Na štúdium vybrané opice sa pred každým pokusom nechali cez noc hladovať s príjmom vody ad libitum. Nasledujúce ráno pred ich vybratím z klietky sa zvieratám podalo sedatívum (ketamín, 10 až 15 mg na kilogram,

i.m.). Boli položené na vyhrievaný stôl (36 °C), podala sa injekcia - bolus (5 až 12 mg na kilogram, i.v.) propofolu. Zvieratá sa intubovali manžetovou endotracheálnou hadicou (vnútorný priemer 4 až 6 mm) a anestéza sa udržiavala napretržitou intravenóznou infúziou propofolu (25 až 30 mg na kilogram za hodinu). Počas pokusu sa monitorovali znaky vitálnosti (tep srdca, krvný tlak, rýchlosť dychu, telesná teplota).

Meranie nazálnej kongescie: merania nazálneho odporu pri dýchaní sa uskutočňovalo pneumotachografom, pripojeným na endotracheálnu hadicu, aby bolo isté, že dych je normálny. Na meranie nazálnej kongescie sa použil akustický Rhinometer Ecovision. Táto technika poskytuje neinvazívny 2D echogram vnútrajška nosa. Nazálny objem a plocha minimálneho prierezu pozdĺž nazálnej dutiny sa počítala pomocou počítača, vybavenom zakázkovým softvérom (Hood Laboratories, MS, USA) vždy po 10 sekundách. Nosná reakcia sa vyvolávala priamo v dutine nosa zvieraťa (objem 50 μΐ). Zmeny nazálnej kongescie sa zaznamenávali pred podaním a počas 60 až 120 minút po podaní. Keď nastala kongescia, nastalo zmenšenie nosného objemu.

Pľúcna mechanika pri cvičených opiciach druhu kotul veverkovitý (squirrel monkey)

Skúšobný postup zahŕňa umiestnenie kotulov na sedačky v aerosólom exponovaných komorách. Na účely porovnávania a kontroly sa merania pľúcne mechanických dýchacích parametrov zaznamenávali počas približne 30 minút; namerané hodnoty slúžili ako normálne kontrolné hodnoty v tom dni. Zlúčeniny na perorálne podávanie sa rozpustili alebo dispergovali v 1 %-nom roztoku metocelu (metylcelulóza, 65HG, 400 cps) a podali v objeme 1 ml na kilogram telesnej hmotnosti. Na aerosólové podávanie zlúčenín sa použil ultrazvukový rozprašovač De Vilbiss. Pred aerosólovými dávkami PGD2 alebo antigénu Ascari suum (zriedenie 1 : 25) sa zvieratá ponechali 5 minút až 4 hodiny.

Po podaní zlúčeniny sa každú minútu počítačom zhromažďovali údaje a počítali sa percentuálne zmeny vzhľadom na kontrolné hodnoty pre každý parameter dýchania vrátane odporu dýchacích ciest (R_L) a dynamickej kompliancie (C_dyn). Výsledky každej skúšanej zlúčeniny sa zhromažďovali počas minimálne 60 minút po podaní a porovnávali sa s hodnotami z vopred získanej kontrolnej série meraní pre to ktoré zviera. Ďalej sa oddelene spriemerovali celkové hodnoty 60-minútových meraní po podaní pri kontrolnom pokuse (základný priebeh) a pri meraní so skúšanými zlúčeninami; priemerné hodnoty sa použili na výpočet celkovej percentuálnej inhibície mediátora alebo ascarisovej antigénovej odozvy skúšanými zlúčeninami. Na štatistickú analýzu výsledkov sa použil párovaný t-test. (Odkazy: McFarlane, C. S. a ďalší, Prostaglandins 28. 173 až 182 (1984) a McFarlane C. S. a ďalší, Agents Action 22. 63 až 68 (1987)).

Prevencia vyvolanej bronchokonštrikcie alergickej ovce

Príprava zvieraťa: použili sa dospelé ovce so strednou hmotnosťou 35 kg (rozmedzie hmotností od 18 do 50 kg). Všetky použité zvieratá spĺňali nasledujúce dve kritériá: a) mali prirodzenú kožnú reakciu na 1 : 1000 alebo 1:10 000 extrakt Ascaris suum (Greer Diagnostics, Lenois, NC USA); a b) mali vopred odozvu na inhaláciu extraktu Ascaris suum s akútnou bronchokonštrikciou ako aj s neskoršou bronchiálnou obštrukciou (W. M. Abraham a ďalší, Am. Rev. Resp. Dis. 128, 839 až 844 (1983)).

Meranie mechaniky dýchacích ciest: nesedatívované ovce sa umiestnili v polohe s imobilizovanými hlavami. Po topikálnej anestéze nosných priechodov 2 %-ným roztokom lidokaínu sa cez nosovú dierku do spodného ezofága zasunul nafukovací katéter. Zvieratá sa potom intubovali manžetovou endotracheálnou hadicou druhou nosovou dierkou s použitím ohybného bronchoskopu zo sklených vláken ako vodidla. Nafukovacím katétrom (naplneným 1 ml vzduchu), ktorý sa polohoval tak, aby vdychovanie spôsobilo negatívnu tlakovú výchylku s jasne rozlíšiteľnými kardiogénnymi osciláciami, sa meral pleurálny tlak. Laterálny tlak v priedušnici sa meral vedľajším katétrom (vnútorný rozmer 2,5 mm) vloženým a polohovaným distálne k hrotu nazotracheálnej hadice. Transpulmonámy tlak, rozdiel medzi tracheálnym tlakom a pleurálnym tlakom sa meral diferenciálnym tlakovým prevodníkom (DP45; Validyne Corp., Northbridge, CA USA). Na meranie pulmonámeho odporu (R_L) sa väčší koniec nazotracheálnej trubice spojil s pneumo-tachografom (Fleisch, Dyňa Sciences, Blue Beli, PA USA). Signály toku a transpulmonámeho tlaku sa zaznamenávali osciloskopom (Model DR-12, Electronics for Medicíne, White Plains, NY USA), ktorý bol spojený s PDP-11 (digitálnym počítačom, Digital Equipment Corp., Maynard, MA USA), aby sa on-line počítal R_L z transpulmonárneho tlaku, dýchací objem získaný integráciou a prietok. Na stanovenie R_L sa použila analýza 10 až 15 dychov. Objem hrudného plynu (V_tg) sa meral v telovom plethysmografe, čím sa získal špecifický pulmonámy odpor (SR_l = R_l . V_tg).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález sa následne objasňuje príkladmi, ktoré ale neznamenajú nijaké obmedzenie rozsahu alebo podstaty vynálezu; v nasledujúcich príkladoch, pokiaľ nie je jednotlivo uvedené inak:

1. všetky konečné produkty všeobecného vzorca (I) sa analyzovali NMR, TLC a prvkovou analýzou alebo hmotnostnou spektrometriou;

2. medziprodukty sa analyzovali NMR a TLC;

3. väčšina zlúčenín sa čistila rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej, rekryštalizáciou a/alebo vymývaním (suspenzia v rozpúšťadle a filtrácia tuhého podielu);

4. priebeh reakcií sa sledoval chromatografiou v tenkej vrstve (TLC) a reakčné časy sa udávajú iba pre názornosť;

5. enantioméma čistota (ee) sa určovala HPLC s normálnou fázou a chirálnou kolónou: ChiralPak AD, 250 x 4,6 mm.

Nasledujúce medziprodukty sa pripravili podľa postupov uvedených v literatúre alebo boli dodané nasledujúcimi predajcami:

1. etyl 2-(2-oxycyklopentyl)acetát: Acros/Fischer Scientific.

2. 4-fluór-2-jódanilín: Beugelmans, R., Chbani, M., Bull. Soc. Chim.Fr. 132, 306 až 313 (1995).

3. etyl 2-(l-metyl-2-oxocyklopentyl)acetát: Hudlický T., Short R. P., Revol J. M., Ranu B., J. Org. Chem. 48,4453 až 4461 (1983).

4. hydrochlorid 4-metylsulfonylanilínu: Acros/Fischer Scientific.

Príklad 1

Kyselina (+/-)-2-{5-acetyl-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydro-cyklopenta[2,3-b]indol-3-yl} octová

Krok 1: 2-jód-4-(metylsulfonyl)fenylamín

Do účinne miešaného roztoku 100 g 4-(metylsulfonyl)-fenylamínu, rozpusteného v 5,5 litroch etanolu sa pri 50 °C pridala zmes 49,3 g jódu a 110 g síranu strieborného v 1 litri etanolu. Po hodine miešania sa pridanie zopakovalo. Po ďalšej hodine miešania sa pridala zmes 49,3 g jódu a 43,8 g síranu strieborného v 1 litri etanolu a zmes sa miešala cez noc. Horúci roztok sa potom filtroval Celitom a rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa rozotieral s 1 litrom etanolu pri 50 °C a zmes sa ochladila na 0 °C. Produkt sa zachytil filtráciou, čím sa získalo 140 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky.

SK 287507 Β6 'H NMR (acetón-de): δ 7,95 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 6,19 (2H, široký s), 3,08 (3H, s). MS (+APCI) m/z 298,2 (M+H)⁺.

Krok 2: (+/-)-etyl 2-(7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetát

OCH₂CH₃

Do roztoku 150 g 2-jód-4-(metylsulfonyl)fenylamínu a 4,8 g PTSA v 30 ml odplyneného DMF a udržiavaného v ochrannej atmosfére dusíka sa postupne pridalo 135 g tetraetoxysilánu a 129 g etyl 2-(2-oxocyklopentyl)acetátu. Konečná zmes sa 6 hodín zahrievala na 130 až 140 °C a miešala. Potom sa pridalo 30 ml DMF a roztok sa zbavil plynov; postupne sa pridalo 270 ml Hunigovej zásady a následne 3,4 g Pd(OAc)₂. Roztok sa 2 hodiny zahrieval na 120 °C, potom sa ochladil na teplotu miestnosti. Na zastavenie reakcie sa pridalo 300 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej (c_Hci ~ 1 mol.dm'³) a 200 ml izopropylacetátu; zmes sa potom filtrovala Celitom. Fázy sa nechali oddeliť a kyslá fáza sa dva razy extrahovala 200 ml izopropylacetátu. Organické vrstvy sa spojili, premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali Celitom a skoncentrovali. Surový materiál sa ďalej čistil rýchlou chromatografiou s použitím 50 % EtOAc v hexáne ako elučným činidlom a získalo sa 63 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.

*H NMR (acetón-de): δ 10,23 (1H, široký s), 7,98 (1H, s), 7,58 (2H, m), 4,14 (2H, q), 3,63 (1H, s), 3,04 (3H, s), 2,90 - 2,65 (5H, m), 2,19 (1H, m), 1,22 (3H, t). MS (+APCI) m/z 322,2 (M+H)⁺.

Krok 3: kyselina (+/-)-2-[7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl]-octová

OH

Do roztoku 10,4 g esteru z reakčného kroku 2 v 80 ml THF sa pri teplote miestnosti pridalo 40 ml MeOH a následne 40 ml roztoku NaOH (c_Na0H ⁼ 2 mol.dm'³). Po 1,5-hodine sa reakčná zmes naliala do deliaceho lievika, v ktorom bol roztok EtOAc/HCl (c_Ha = 1 mol.dm'³). Fázy sa oddelili a kyslá fáza sa dva razy extrahovala EtOAc. Organické vrstvy sa spojili, premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili do sucha. Surový tuhý materiál sa premyl v EtOAc/hexáne, čím sa potom získalo 9,1 g v nadpise uvedenej kyseliny vo forme slabohnedej tuhej látky.

*H NMR (acetón-dí): δ 10,86 (1H, široký s), 10,25 /1H, široký s), 7,98 (1H, s), 7,58 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,04 (3H, s), 2,89 - 2,68 (5H, m), 2,21 (1H, m). MS (+APCI) m/z 294,0 (M+H)⁺.

Krok 4: kyselina (+/-)-2-[5-bróm-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]-indol-3-yl]octová

Do roztoku kyseliny 2-[7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl]octovej (50,8 g) v pyridíne sa pri -25 až -30 °C pridal tribromid pyridínia (154 g); roztok sa potom zohrial na 0 °C a po 15 minútach sa teplota zvýšila na teplotu miestnosti, pri ktorej sa roztok udržiaval 30 minút. Pridalo sa 1250 ml THF/éteru (1 : 1) a 2500 roztoku soli/HCl (c_Hci⁼ 6 mol.dm'³) (1 : 1), fázy sa oddelili, vodná vrstva sa premyla zmesou THF/éteru (1 : 1) a spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa ochladila na 10 °C, pridala sa kyselina octová (50,5 ml) a pomaly sa pridával zinok (70,2 g) (pričom sa teplota udržiavala pod 15 °C). Potom sa reakčná zmes hodinu miešala pri teplote miestnosti. Pridalo sa 3000 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (c_HCi = 1 mol.dirí³) a 1250 ml EtOAc, fázy sa oddelili a vodná vrstva sa premyla 2 000 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa potom odstránilo. Výsledný hnedkastý prášok sa premyl s 1000 ml 20%-ného roztoku EtOAc v hexáne. Izolovalo sa 52 g (81 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny.

'H NMR (acetón-de): δ 10,38 (1H, široký s), 8,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 3,66 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,00 - 2,75 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 2,26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 372,2, 370,2 (M-H)’.

Krok 5: (+/-)-metyl-2-[5-bróm-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl]acetát

Kyselina z reakčného kroku 4 sa esterifíkovala v THF éterovým roztokom CH2N2. Po odstránení rozpúšťadiel sa kvantitatívne získal v nadpise uvedený ester vo forme svetlohnedej tuhej látky.

*H NMR (acetón-d₆): δ 10,41 (1H, široký s), 8,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 3,68 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,00 - 2,75 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 2,23 (1H, m).

Krok 6: (+/-)-metyl-2-{5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydro-cyklopenta[2,3-b]indol-3-yl]acetát

Do roztoku 3,70 g indolu z reakčného kroku 5 v 5 ml DMF sa pri -78 °C pridalo 790 mg NaH (60 %-nej suspenzie v oleji). Výsledná suspenzia sa 10 minút miešala pri 0 °C, znova ochladila na -78 °C a pridalo sa 2,36 g 4-chlór-benzylbromidu. Po 5 minútach sa reakčná zmes zohriala na 0 °C a 20 minút miešala. Potom sa reakcia zastavila prídavkom 1 ml AcOH a zmes sa preliala do deliaceho lievika, v ktorom bol roztok kyseliny chlorovodíkovej (c_Hci = 1 mol.dm³) v EtOAc. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala. Surový materiál sa potom čistil rýchlou chromatografiou s použitím 10 %-ného roztoku EtOAc v toluéne ako elučným činidlom a premyl EtOAc/hexánom, čím sa získalo 4,33 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

'H NMR (acetón-de): δ 8,03 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,34 (2H, d), 6,95 (2H, d), 5,97 (1H, d), 5,86 (1H, d), 3,66 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,95 - 2,75 (2H, m), 2,67 (1H, dd), 2,45 (1H, dd), 2,28 (1H, m).

Krok 7: (+/-)-metyl-2-{5-acetyl-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydro-cyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetát

Do roztoku 3,70 g brómindolu z reakčného kroku 6 v 15 ml DMF sa pridalo 3,97 ml 1-etoxyvinyl tributylcínu. Výsledná zmes sa zbavila plynov niekoľkominútovým prebublávaním roztoku dusíkom. Do inej nádoby sa vložilo 538 mg Pd₂(dba)₃, 720 mg Ph₃As spolu s 9,0 ml DMF a táto zmes sa 1 minútu vystavila účinkom ultrazvuku. Katalytická zmes sa potom preniesla do prvej nádoby a zmes sa 30 minút zahrievala na 90 °C. Reakčná zmes sa potom nechala vychladnúť na teplotu miestnosti. Pridali sa 4 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (c_Hci⁼ 1 mol.dm'³) a zmes sa miešala, až sa podľa TLC spotreboval vinyléterový adukt. Reakčná zmes sa potom zriedila vodou, extrahovala izopropylacetátom, sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala. Výsledný materiál sa ďalej čistil rýchlou chromatografiou s použitím 20 %-ného roztoku acetónu v toluéne ako elučného činidla a získalo sa 2,7 g v nadpise uvedeného ketónu vo forme bielej tuhej látky.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,19 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,16 (2H, d), 6,55 (2H, d), 5,35 (1H, d), 5,29 (1H, d), 3,71 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,05 - 2,80 (3H, m), 2,66 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 2,32 (1H, m), 2,12 (3H, s).

Krok 8: kyselina (+/-)-2-{5-acetyl-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]-indol-3-yl} octová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2,08 g esteru z reakčného kroku 7 postupom uvedeným v reakčnom kroku 3; získalo sa 1,99 g hnedej tuhej látky.

‘H NMR (acetón-do): δ 10,76 (1H, široký s), 8,19 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,27 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,48 (2H, s), 3,79 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,00 - 2,70 (3H, m), 2,55 (1H, dd), 2,38 (1H, m), 2,19 (3H, s). ¹³CNMR (acetón-de): δ 204,4, 177,3, 158,0, 142,5, 141,3, 137,5, 136,6, 133,3, 132,3, 131,6, 126,6, 125,5, 124,5, 54,8,48,9, 43,2, 40,5, 40,3, 33,1, 27,5.

MS (+APCI) m/z 460,5, 458,3 (M+H)⁺.

Príklad 2

Kyselina (+)-2-{5-acetyl-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklo-penta[2,3-b]indol-3-yl} octová [(+)-izomér zlúčeniny z príkladu 1]

V 10 ml horúceho EtOH sa rozpustilo 150 až 200 mg kyseliny (+/-)-2-{5-acetyl-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octovej (príklad 1, reakčný krok 8) a roztok sa spracoval bežnou fázovou chirálnou HPLC preparačnou technikou [kolóna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 pm; mobilná fáza: hexán/2-propanol/kyselina octová (70 : 30 : 0,4); prietok 70 až 75 ml za minútu; tlak 1,96 až

2,1 MPa (280 až 300 psi); UV: 265 nm]. Retenčné časy uvedených dvoch izomérov boli 38 a 58 minút. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako menej polárny izomér s 98 % ee.

Produkt: 98 %, retenčný čas = 12,1 minúty [kolóna ChiralPak 250 x 4,6 mm, hexán/2-propanol/kyselina octová (75 : 25 : 0,1)].

Analýza:

vypočítaná pre C₂₃H₂2C1NO₅S: 60,06 % C, 4,82 % H, 3,05 % N, 6,97 % S; stanovené: 60,24 % C, 4,55 % H, 3,03 % N, 7,20 % S.

Príklad 3

Kyselina (-)-2-{5-acetyl-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklo-penta[2,3-b]indol-3-yl} octová [(-)-izomér zlúčeniny z príkladu 1]

V 10 ml horúceho EtOH sa rozpustilo 150 až 200 mg kyseliny (+/-)-2-{5-acetyl-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octovej (príklad 1, reakčný krok 8) a roztok sa delil bežnou fázovou chirálnou HPLC preparačnou technikou [kolóna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 pm; mobilná fáza: hexán/2-propanol/kyselina octová (70 : 30 : 0,4); prietok 70 až 75 ml za minútu; tlak 1,96 - 2,1 MPa (280 až 300 psi); UV: 265 nm]. Retenčné časy uvedených dvoch izomérov boli 38 a 58 minút. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako viac polárny izomér s 96,7 % ee. Tento enantiomér sa rekryštalizoval z prostredia 80 %-ného 2-propanolu v hexáne na zvýšenie enantiomémej čistoty.

Produkt: 96,7 %, retenčný čas =15,3 minúty [kolóna ChiralPak 250 x 4,6 mm, hexán/2-propanol/kyselina octová (75 : 25 : 0,1)].

[a]_D ²¹ = -10,9° (c = 0,45, MeOH).

Analýza:

vypočítaná pre C₂₃H₂₂C1NO₅S: 60,06 % C, 4,82 % H, 3,05 % N, 6,97 % S; stanovené: 59,96 % C, 4,81 % H, 3,01 % N, 7,22 % S.

Teplota topenia produktu bola 219,5 °C.

Príklad 3A

Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny príkladu 3

A. Delenie kyseliny (+)-2-[5-bróm-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]-indol-3-yl}octovej

SK 287507 Β6

Suspenzia 300 g kyseliny (+/-)-2-[5-bróm-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydro-cyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octovej (príklad 1, reakčný krok 4) a 138 mg (/?)-(+)-l-(naftyl)etylaminu v 15 ml 2-propanolu a 5 ml acetónu sa rozpustila zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlá sa potom odstránili pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizoval z prostredia zmesi (1:1) 2-propanolu/acetónu (7 ml). Po odfiltrovaní sa získaná biela tuhá soľ dispergovala v 5 ml metanolu a okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci ⁼ 3 mol.dm’³) až na pH 1. Vylúčená zrazenia sa zachytila na filtri a sušila na vzduchu, čím sa získalo 78 mg v nadpise uvedeného enantioméru. Retenčné časy uvedených izomérov boli 6,5 a 8,2 minúty [kolóna ChiralPak AD, hexán/2-propanol/kyselina octová (75 : 25 : 0,2)]. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako viac polárny enantiomér s 90 %-nou ee. Uvedený postup sa opakoval, aby sa získala uvedená zlúčenina v čistote 99 % (ee). Produkt : 99 %, retenčný čas 8,2 minúty [kolóna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexán/2-propanol/kyselina octová (75 : 25 : 0,2)].

[cc]_D ²¹ = +11,0° (c = 0,5, MeOH).

B. Postupovalo sa rovnako, ako sa opisuje v príklade 1, v reakčných krokoch 5 až 8 na prípravu zlúčeniny príkladu 3, ale s použitím (+) enantioméru miesto racemátu.

Príklad 4

Kyselina (+)-2-{4-[(4-chlórfenyl)metyl]-5-(hydroxyetyl)-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-tri-hydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl} octová (diastereomér A)

Krok 1: Redukcia ketónu

Do suchej banky sa vložilo 350 mg kyseliny (-)-2-{5-acetyl-4-[(4-chlórfenyl)-metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octovej (z príkladu 3, ee = 99 %) spolu s 30 ml MeOH. Do tohto roztoku sa za miešania v malých dávkach po približne 50 mg v 10 až 15 minútových intervaloch pridal NaBH₄, až sa podľa TLC spotreboval ketón. Reakčná zmes sa potom preliala do deliaceho lievika, v ktorom bolo 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho s 10 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (chci ⁼ 1 mol.dm’³) a 100 ml EtOAc. Po oddelení vrstiev sa vodná vrstva extrahovala EtOAc, spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali. Výsledný materiál sa čistil chirálnou HPLC uvedeným postupom.

Krok 2: Chirálne čistenie

V 10 ml horúceho EtOH sa rozpustilo 150 až 200 mg predchádzajúcej zmesi alkoholov a roztok sa spracoval v normálnej fáze preparačnou chirálnou HPLC [kolóna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 pm; mobilná fáza: hexán/2-propanol/kyselina octová (80 : 20 : 0,4); prietok: 70 až 75 ml za minútu; tlak 1,96 až 2,1 MPa (280 až 300 psi); UV: 245 nm. Retenčné časy príslušných diastereoizomérov boli 33 a 51 minút. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako menej polárny diastereoizomér s de >99 %.

Produkt: 99 %; de > 99 %; retenčný čas = 6,0 minúty [kolóna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mmm hexán/2-propanol/kyslina octová (75 : 25 : 0,2)].

[a]_D ²¹ = +7,6° (c = 1,0 MeOH).

‘H NMR (acetón-de): δ 7,96 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 5,92 (1H, d), 5,65 (1H, d), 5,19 (1H, q), 3,60 (1H, m), 3,07 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,39 (1H, m), 2,31 (1H, m),

1,45 (3H, d).

¹³C NMR (acetón-de): δ 173,3, 152,0 141,1, 139,4, 133,3, 133,2, 132,6, 129,7, 127,8, 126,4, 121,7, 118,8,

117,3, 64,6, 50,3, 45,0, 39,1, 36,5, 36,2, 24,6, 23,5.

MS (-APCI) m/z 462,8,460,5 (M-H)’.

Analýza: vypočítaná pre C₂₃H₂₄C1NO₅S: 59,80 % C, 5,24 % H, 3,03 % N, 6,94 % S; stanovené: 59,47 % C, 5,22 % H, 2,96 % N, 7,14 % S.

Teplota topenia produktu bola 212,4 °C.

Príklad 5

Kyselina 2-{4-[(4-chlórfenyl)metyl]-5-(hydroxyetyl)-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydro-cyklopenta[2,3-b]indol-3-yl} octová (diastereomér B)

Produkt z príkladu 4, reakčného kroku 1 (150 až 200 mg, ee = 99 %) sa rozpustil v 10 ml horúceho etanolu a delil sa v normálnej fáze preparačnou chirálnou HPLC [kolóna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 pm; mobilná fáza: hexán/2-propanol/-kyselina octová (80 : 20 : 0,4); prietok: 70 až 75 ml za minútu; tlak 1,96 až 2,1 MPa (280 až 300 psi); UV: 245 nm. Retenčné časy príslušných diastereoizomérov boli 33 a 51 minút. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako viac polárny diastereoizomér s de >95 %.

Produkt: 99 %; de > 95 %; retenčný čas = 7,9 minúty [kolóna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexán/2-propanol/kyselina octová (75 : 25 : 0,2)].

’H NMR (acetón-de): δ 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,00 (1H, d), 5,57 (1H, d), 5,20 (1H, q), 3,59 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,01 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,65 (1H, d), 2,45 - 2,25 (2H, m), 1,45 (3H,

d).

MS (-APCI) m/z 462,6, 460,5 (M-H)’.

Príklad 6

Kyselina (+/-)-2-{4-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-5-bróm-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydro-cyklopenta[2,3-b]indol-3-yl} octová

Postupovalo sa rovnako, ako sa uvádza v príklade 1, v reakčnom kroku 6 s použitím 104 mg metyl-2-[5-bróm-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl]acetátu (príklad 1, reakčný krok 5) a 50 μΐ 2,4-dichlórbenzylchloridu a získal sa metylester v nadpise uvedenej kyseliny vo forme biele tuhej látky (>95 %-ná čistota).

’H NMR (acetón-de): δ 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 5,91 (1H, d), 5,85 (1H, d), 3,73 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,01 (1H, m), 2,95 - 2,75 (2H, m), 2,68 (1H, dd), 2,49 (1H, dd), 2,30 (1H, m).

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 50 mg v predchádzajúcom kroku pripraveného metylesteru postupom, ktorý sa opisuje v príklade 1, reakčnom kroku 3; získalo sa 34 mg bielej tuhej látky (>95 %-ná čistota) ’H NMR (acetón-de): δ 10,73 (1H, široký s), 8,05 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 5,91 (2H, s), 3,71 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,95 - 2,75 (2H, m), 2,68 (1H, dd), 2,47 (1H, dd), 2,34 (1H, m). MS (-APCI) m/z 532,3, 530,1, 527,9 (M-H)'.

Príklad 7

Kyselina (+/-)-2-{4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-5-vinyl-l,2,3-trihydrocyklo-penta[2,3-b]indol-3-yl} octová

Na prípravu sa použil postup, ktorý sa opisuje v príklade 1, v kroku 7. Vychádzalo sa z 112 mg metyl-2-[5-bróm-4-[(chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl]acetátu (príklad 1, reakčný krok 6) a 128 μΐ vinyltributylcínu a získalo sa 94 mg vyžadovaného metylesteru v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Tento materiál sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom kroku.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 17 mg metylesteru z predchádzajúceho kroku spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1, reakčnom kroku 3; získalo sa 16,5 mg bezfarebnej olejovitej látky (>95 %-ná čistota).

’H NMR (acetón-dé): δ 10,68 (1H, široký s), 7,98 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,12 (1H, dd), 6,99 (2H,

d), 5,74 (1H, d), 5,63 (1H, d), 5,66 (1H, d), 5,31 (1H, d), 3,64 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,10 - 2,75 (3H, m), 2,65 (1H, m), 2,50 - 2,25 (2H, m).

MS (+APCI) m/z 463,0, 461,0 (M+NH₄)⁺.

Príklad 8

Kyselina (+/-)-2-{4-[(4-chlórfenyl)metyl]-5-cyklopropyl-7-(rnetylsulfonyl)-l,2,3-tri-hydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl} octová

Do banky s guľatým dnom, v ktorej bolo 27,6 mg metylesteru kyseliny 2-{4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-5-vinyl-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octovej (pripravenom v príklade 7) a 2 ml THF sa po ochladení na 0 °C pridalo niekoľko miligramov Pd(OAc)₂ a 4 ml éterového roztoku CH₂N₂ a zmes sa pri tejto teplote miešala. Postupne sa pridávali ďalšie dávky Pd(OAc)₂ a CH₂N₂, až sa podľa ’H NMR analýzy v alikvote reakčnej zmesi nepreukázala neprítomnosť vinylových vodíkov. Reakčná zmes sa potom filtrovala vrstvou silikagélu a skoncentrovala, čím sa získal metylester v nadpise uvedenej zlúčeniny. ’H NMR (acetón-ds): δ 8,00 (1H, s), 7,34 (3H, m), 6,92 (2H, d), 6,04 (1H, d), 5,93 (1H, d), 3,54 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,96 (1H, m), 2,81 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,43 (1H, dd), 2,25 (1H, m), 2,06 (1H, m), 0,95 - 0,70 (4H, m).

MS(+APCI) m/z 495,8, 493,8 (M+Na)⁺.

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo 42 mg v predchádzajúcom kroku pripraveného metylesteru spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1; získalo sa 34 mg bezfarebnej olejovitej látky.

’H NMR (acetón-d₆): δ 10,67 (1H, široký s), 7,91 (1H, s), 7,33 (3H, m), 6,92 (2H, d), 6,06 (1H, d), 5,94 (1H,

d), 3,58 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,64 (1H, dd), 2,50 - 2,25 (2H, m), 2,09 (1H, m), 1,00 - 0,70 (4H, m).

MS (+APCI) m/z 477,2, 474,9 (M+NH₄)⁺.

Príklad 9

Kyselina (+/-)-2-{4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-5-(2-tienyl)-1,2,3-trihydro-cyklopenta[2,3-b]indol-3-yl} octová

Na prípravu sa použil postup, ktorý sa opisuje v príklade 1, v kroku 7. Vychádzalo sa z 500 mg metyl-2-[5-bróm-4-[(chlórfenyl)metyl]-7-(metylsulfonyl)-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl]acetátu (príklad 1, reakčný krok 6) a 600 μΐ 2-tiofenyltributylcínu; získalo sa 480 mg metylesteru v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej olejovitej látky. Získaný materiál sa bez čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.

’H NMR (CDClj): δ 8,09 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,07 (2H, d), 6,91 (1H, m), 6,71 (1H, m), 6,35 (2H, d), 5,03 (1H, d), 4,96 (1H, d), 3,61 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,05 - 2,70 (3H, m), 2,51 (1H, dd), 2,39 (1H, dd), 2,25 (1H, m).

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo 480 mg metylesteru pripraveného v predchádzajúcom kroku; použil sa postup opísaný v príklade 1, reakčnom kroku 3, čím sa získalo 450 mg uvedenej zlúčeniny vo forme bielej peny.

’H NMR sodnej soli (DMSO-d«): δ 8,00 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,04 (1H, dd), 6,94 (1H, m), 6,37 (2H, d), 5,26 (1H, d), 5,04 (1H, d), 3,42 (1H, m), 3,20 (3H, s), 2,88 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,25 - 2,05 (2H, m), 1,92 (1H, dd).

MS (-APCI) m/z 500,3, 498,2 (M-H)’.

Príklad 10

Kyselina (+/-)-2-{7-[(dimetylamino)sulfonyl]-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-l,2,3-trihydro-cyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octová

Krok 1: [(4-Aminofenyl)sulfonyl]dimetylamín

Do roztoku 40,2 g sulfanilamidu v 1,5 litra MeOH, chladeného na 0 °C, sa súčasne dvoma pipetami v priebehu 3 hodín pridávalo 220 ml dimetylsulfátu a 464 ml roztoku NaOH (c_Na0H = 5 mol.dm'³). Po spotrebovaní východiskových látok sa organické rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, pridal sa vodný roztok chloridu amónneho a produkt sa extrahoval EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou, roztokom soli a sušila nad bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa skoncentrovala do sucha a surová tuhá látka sa rekryštalizovala z prostredia 90 %-ného EtOAc v hexáne; získalo sa 26,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

‘H NMR (CDClj): δ 7,53 (2H, d), 6,69 (2H, d), 4,12 (2H, široký s), 2,64 (6H, s).

Krok 2: [(4-Amino-3-jódfenyl)sulfonyl]dimetylamín

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1, reakčnom kroku 1. Vychádzalo sa zo 6,1 g [(4-aminofenyl)sulfonyl]-dimetylamínu; získalo sa 4,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky.

’H NMR (CDClj): δ 8,01 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,58 (2H, široký s), 2,66 (6H, s).

Krok 3: (+/-)-Etyl 2-{7-[(dimetylamino)sulfonyl]-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetát \

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 3,46 g [(4-amino-3-jódfenyl)-sulfonyl]dimetylamínu a 1,91 g etyl 2-(2-oxocyklopentyl)acetátu spôsobom, uvedeným v príklade 1, reakčnom kroku 2; získalo sa 1,11 g produktu vo forme bielej tuhej látky.

‘H NMR (acetón-dô): δ 10,23 (1H, široký s), 7,84 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 4,15 (2H, q), 3,63 (1H, m), 2,95-2,65 (5H, m), 2,61 (6H, s), 2,21 (1H, m), 1,22 (3H, t). MS (-APCI) m/z 349,2 (M-H)’.

Krok 4: Kyselina (+/-)-2-{7-[(dimetylamino)sulfonyl]-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-l,2,3-tri-hydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octová

Etylester zlúčeniny uvedenej v nadpise sa pripravil spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1, reakčnom kroku 6, zo 497 mg esteru (pripraveného v predchádzajúcom kroku) a 354 mg 4-chlórbenzylbromidu; získaný etylester sa hydrolyzoval spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1, kroku 3; výťažok produktu bol 500 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

’H NMR (acetón-de): δ 10,78 (1H, široký s), 7,90 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,33 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,59 (1H, d), 5,49 (1H, d), 3,64 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,90 - 2,70 (3H, m), 2,61 (6H, s), 2,45 (1H, dd), 2,30 (1H, m). MS (-APCI) m/z 445,4 (M-H)'.

Príklad 11

Kyselina (+/-)-2-{5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octová

Krok 1: Kyselina (+/-)-2-(7-fluór-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl)octová

Etylester zlúčeniny, uvedenej v nadpise, sa pripravil z 10,00 g 4-fluór-2-jódfenylamínu a 6,57 g etyl-2-(2-oxocyklopentyljacetátu spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1, kroku 2; získalo sa 5,36 g produktu vo forme žltej tuhej látky.

*H NMR (acetón-de): δ 9,76 (1H, široký s), 7,34 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 6,78 (1H, td), 4,14 (2H, q), 3,57 (1H, m), 2,85 - 2,55 (5H, m), 2,15 (1H, m), 1,22 (3H, t).

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 1,24 g etylesteru, pripraveného v predchádzajúcom kroku, spôsobom opísaným v príklade 1, kroku 3; získalo sa 1,08 g surového a nestáleho hnedého voskovitoolejového produktu (>90 %-ná čistota), ktorý sa použil v nasledujúcom reakčnom kroku.

’H NMR (acetón-de): δ 10,90 (1H, široký s), 9,77 (1H, široký s), 7,34 (1H, dd), 7,04 (1H, dd), 6,79 (1H, td),

3,56 (1H, m), 2,90 - 2,50 (5H, m), 2,16 (1H, m).

MS (-APCI) m/z 232,2 (M-H)’.

Krok 3: Kyselina (+/-)-2-(5-bróm-7-fluór-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl)-octová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1, kroku 4, vychádzajúc z 2,2 g kyseliny z predchádzajúceho kroku 2 (>90 %-ná čistota). Získalo sa 2,13 g produktu vo forme hnedej a nestálej tuhej látky. Tento materiál sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom kroku. ’H NMR (acetón-de): δ 10,77 (1H, široký s), 9,84 (1H, široký s), 7,09 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,95 - 2,65 (4H, m), 2,56 (1H, dd), 2,19 (1H, m).

Krok 4: Kyselina (+/-)-2-{5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-l,2,3-trihydrocyklo-penta[2,3-b]indol-3-yl}-octová

Esterifikáciou 2,13 g kyseliny pripravenej v predchádzajúcom reakčnom kroku diazometánom a nasledujúcou alkyláciou s 1,7 g 4-chlórbenzylbromidu spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1, krokoch 5 a 6, sa získal metylester v nadpise uvedenej zlúčeniny. Metylester sa hydrolyzoval spôsobom, ktorý sa uvádza v príklade 1, kroku 3. Získalo sa 2,35 g produktu vo forme hnedej tuhej látky.

’H NMR (acetón-de): δ 10,70 (1H, široký s), 7,31 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,92 (2H, d), 5,90 (1H, d), 5,74 (1H, d), 3,61 (1H, m), 3,00 - 2,70 (3H, m), 2,65 (1H, dd), 2,39 (1H, dd), 2,26 (1H, m).

MS (-APCI) m/z 436,3, 434,5 (M-H)’.

Príklad 12

Kyselina (+)-2-{5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octová [(+)-izomér zlúčeniny z príkladu 11]

Do roztoku 2,35 g kyseliny (+/-)-2-{5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl} octovej (príklad 11, reakčný krok 4) v 130 ml EtOH sa pri 80 °C pridalo 780 μΐ (5)-(-)(naftyl)-etylamínu. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a cez noc miešal. Získalo sa 1,7 g soli, ktorá sa znova rekryštalizovala s 200 ml EtOH. Po odfiltrovaní sa biela soľ neutralizovala zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (c_Hci⁼ 1 mol.dnť³) a produkt sa extrahoval EtOAc. Organická vrstva sa premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala. Zvyšok sa filtroval vrstvou SiO₂ a eluoval EtOAc, čím sa získalo 500 mg v nadpise uvedeného enantioméru vo forme bielej tuhej látky. Retenčné časy uvedených enantiomérov boli 7,5 a 9,4 minút [kolóna ChiralPak AD, hexán/2-propanol/kyselina octová (95 : 5 : 0,1)]. Uvedený viac polárny enantiomér mal ee = 98 %. Produkt: 98 %, retenčný čas = 9,4 minút [kolóna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexán/2-propanol/kyselina octová (75 : 25 : 0,1)];

[a]_D ²¹ = +39,2° (c = 1,0, MeOH).

Príklad 13

Kyselina (-)-2-{5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]-indol-3-yl}octová [(-)-izomér zlúčeniny z príkladu 11]

Do roztoku 1,58 g kyseliny (+/-)-2- {5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-7-fluór-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octovej (získanej zo supematantov pri oddeľovaní v príklade 12) v 180 ml EtOH sa pri 80 °C pridalo 530 μΐ (R)-(+)-(naftyl)-etylamínu. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a cez noc miešal. Získalo sa 1,07 g soli, ktorá sa znova rekryštalizovala zo 120 ml EtOH. Po odfiltrovaní sa biela soľ neutralizovala zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (c_Hci= 1 mol.dm'³) a produkt sa extrahoval EtOAc. Organická vrstva sa premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala. Zvyšok sa filtroval vrstvou SiO₂ a eluoval EtOAc, čím sa získalo 640 mg v nadpise uvedeného enantioméru vo forme bielej tuhej látky. Retenčné časy uvedených enantiomérov boli 7,5 a 9,4 minút [kolóna ChiralPak AD, hexán/2-propanol/kyselina octová (95 : 5 : 0,1)]. Uvedený menej polárny enantiomér mal ee >99 %. Produkt: ee = >99 %, retenčný čas = 7,4 minút [kolóna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, hexán/2-propanol/kyselina octová (75 : 25 : 0,1)].

Príklad 14

Kyselina (+/-)-2-{5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-3-metyl-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl}octová

Krok 1: (+/-)-Etyl 2-(5-bróm-3-metyl-l,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-yl)acetát

Suspenzia 3,52 g 2-brómfenylhydrazínu a 2,90 g etyl 2-(l-metyl-2-oxo-cyklopentyl)acetátu v 40 ml AcOH sa hodinu zahrievala na 100 °C. Potom sa pridalo 20 ml toluénu a rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku. Surový materiál sa čistil rýchlou chromatografiou a získalo sa 1,40 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej olejovitej látky.

‘H NMR (acetón-dj: δ 9,85 (1H, široký s), 7,38 (2H, d), 7,23 (1H, d), 6,93 (1H, t), 4,05 (2H, m), 2,80 - 2,60 (5H, m), 2,36 (1H, m), 1,40 (3H, s), 1,11 (3H, t).

MS (-APCI) m/z 336,3 (M-H)’.

Krok 2: Kyselina (+/-)-2-{5-bróm-4-[(4-chlórfenyl)metyl]-3-metyl-l,2,3-trihydrocyklo-penta[2,3-b]indol-3-yl} octová

SK 287507 Β6

Spôsobom opísaným v príklade 1, reakčnom kroku 6, sa z 390 mg esteru, pripraveného v predchádzajúcom kroku laz 222 mg 4-chlórbenzylchloridu získalo 120 mg etylesteru v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme takmer bielej tuhej látky.

’H NMR (acetón-d₆): δ 7,44 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (1H, d), 6,92 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,05 (1H, d), 5,85 (1H, d), 3,90 (2H, q), 2,80 (3H, m), 2,65 (2H, d), 2,36 (1H, m), 1,35 (3H, s), 1,00 (3H, t).

MS (-APCI) m/z 458,3 (M-H)'.

V nadpise uvedená kyselina sa pripravila zo 105 mg predchádzajúceho etylesteru spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 1, kroku 3; získalo sa 90 mg uvedenej kyseliny vo forme bielej tuhej látky.

’H NMR (acetón-de): δ 10,50 (1H, široký s), 7,43 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (1H, d), 6,94 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,05 (1H, d), 5,80 (1H, d), 2,80 (3H, m), 2,65 (2H, d), 2,36 (1H, m), 1,35 (3H, s).

MS (-APCI) m/z 432,2 (M-H)’.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

(1) C_rC₆-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až šiestimi halogénmi, (2) aryl a (3) heteroaryl, pričom uvedený aryl a heteroaryl môžu byť substituované halogénom, OC|-C₅-alkylovou skupinou, Ci-C₅-alkylovou skupinou a pričom uvedený alkyl môže byť substituovaný jedným až šiestimi halogénmi;

R^a a R^b sa vzájomne nezávisle od seba vyberú zo skupiny vodík a Ci-C₆-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná jedným až šiestimi halogénmi;

R^cje (1) halogén, (2) CN, (3) Ci-C₆-alkyl, voliteľne substituovaný jednou až šiestimi skupinami vzájomne nezávisle vybranými z halogénov, NR^aR , C(O)R^a, C(OR^a)R^aR^b a OR^a, (4) C₂-C₆-alkenyl, voliteľne substituovaný jednou až šiestimi skupinami vzájomne nezávisle vybranými z halogénov a OR^a, (5) heterocyklyl, (6) aryl, (7) heteroaryl, (8) C(O)R^a, (9) C(OR^a)R^aR^b, (10) C(O)OR^a, (11) CONR^aR^b, (12) OCONR^aR^b, (13) S(O)_nR⁷, (14) NR^aC(O)OCi-C₆-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až šiestimi halogénmi a (15) S(O)_nNR^aR^b, pričom heterocyklyl, aryl a heteroaryl môžu byť substituované jednou až štyrmi skupinami vzájomne nezávisle vybranými z halogénu;

n je 0, 1 alebo 2, a kde aryl znamená 6 až 14-členný karbocyklický aromatický kruhový systém pozostávajúci z 1 až 3 benzénových kruhov, keď sú prítomné dva alebo viac aromatických kruhov, potom sú spolu kondenzované tak, že susediace kruhy majú spoločnú väzbu;

heteroaryl znamená 5 až 10-členný aromatický kruhový systém obsahujúci jeden kruh alebo dva kondenzované kruhy, 1 až 4 heteroatómy vybrané z O, S a N; a heterocyklyl znamená nearomatický kruh, ktorý má 1 až 4 hetero-atómy, uvedený kruh je samostatný alebo je kondenzovaný na druhý kruh, vybraný zo skupiny 3- až 7-členných alicyklických kruhov obsahujúcich 0 až 4 heteroatómy, arylovej skupiny a heteroarylovej skupiny, pričom uvedené heteroatómy sú vzájomne nezávisle vybrané z O, N a S.

(1) halogén, (2) oxo, (3) OR^a, (4) COOH, (5) C(O)NHSO₂R⁷ a (6) tetrazolyl,

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) halogén, (2) aryl, (3) heteroaryl, (4) OH, (5) OCi-C₆-alkyl, (6) COOH, (7) CONR^aR^b, (8) C(O)NSO₂R⁷, (9) tetrazolyl, pričom aryl, heteroaryl a alkyl môžu byť každý voliteľne substituovaný jednou až šiestimi skupinami vzájomne nezávisle vybranými z halogénu, CF₃ a COOH; alebo

Q a R⁶ spolu vytvárajú 3- alebo 4-členný kruh, voliteľne obsahujúci heteroatóm vybraný z N, S a O, a voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej:

(1) H, (2) C_rC₆-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou až šiestimi skupinami nezávisle vybranými z OR^a a halogénu, a (3) heterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až štyrmi halogénmi; alebo

R⁵ a R⁶ viazané na susediacich atómoch uhlíka môžu spolu vytvárať 3- alebo 4- členný kruh obsahujúci 0 alebo 1 heteroatóm, vybraný z N, S alebo O, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z F, CF₃ a CH₃;

X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C=O, SO₂ a C_rC₄-alkyl, pričom uvedený alkyl je voliteľne substituovaný jedným až šiestimi halogénmi;

Ar je aryl alebo heteroaryl, každý z nich môže byť substituovaný jednou až štyrmi skupinami, nezávisle vybranými z R^c;

Q je Ci-C₆-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jednou až šiestimi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej:

(1)H, (2)F, (3)CN, (4) C_rC₆-alkyl, (5) OR^a a (6) S(O)_nC_rC₆-alkyl, pričom každá z uvedených alkylových skupín môže byť substituovaná halogénom, alebo

R⁴ a R⁵ na tom istom atóme uhlíka môžu znamenať skupinu oxo, alebo

R⁴ a R⁵ na tom istom atóme uhlíka, alebo na susediacich atómoch uhlíka môžu spolu vytvárať 3- alebo 4-členný kruh obsahujúci 0 alebo 1 heteroatóm, vybraný zo skupiny N, S alebo O, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z F, CF₃ a CH₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) vodík a ⁽²⁾

R⁴ a R⁵ sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

1. Cyklopentanoindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jej farmaceutický prípustné soli, hydráty a estery, kde

R¹, R² a R³ sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:
2. Cyklopentanoindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde X je CH₂.
3. Cyklopentanoindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Q je C_rC₃-alkylová skupina substituovaná skupinou COOH.
4. Cyklopentanoindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Q a R⁶ spolu vytvárajú 3- alebo 4-členný kruh, obsahujúci 0 alebo 1 heteroatóm, vybraný z N, S a O, a voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, OH, COOH, oxo, tetrazolyl, C(O)NSO2R⁷, OCrC₆-alkyl, pričom alkyl môže byť substituovaný jedným až šiestimi halogénmi.

5. Cyklopentanoindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R³ je vodík, R¹ a R² sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, CrC3-alkyl (voliteľne substituovaný jednou až šiestimi skupinami nezávisle vybranými z halogénu, C(O)R^a a C(OR^a)R^aR^b), aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C(O)OCrC₃-alkyl, S(O)_nC_rC₃alkyl, S(O)_nNR^aR^b, C(O)R^a, C(OH)R^aR^b a C(OCi-C3-alkyl)R^aR^b, pričom každá zo skupín aryl, heteroaryl, heterocyklyl a alkyl môže byť substituovaná jedným až šiestimi atómami halogénu; n = 0, 1 alebo 2; R^a a R^b sú vzájomne nezávisle od seba vybrané z vodíka a Ci-C6-alkylovej skupiny, ktorá môže byť substituovaná halogénom.

6. Cyklopentanoindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R⁴ a R⁵ sú každé nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, C_rC₄-alkyl, voliteľne substituovaný jedným až šiestimi atómami halogénov, a OR^a, pričom R^a je určené v nároku 1; alebo R⁴ a R⁵, viazané na ten istý atóm uhlíka znamenajú skupinu oxo.

7. Cyklopentanoindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Ar je aryl alebo heteroaryl, každý voliteľne substituovaný jednou až štyrmi skupinami vzájomne nezávisle od seba vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, CN, Ci-C₄-alkyl, voliteľne substituovaný jedným až šiestimi atómami halogénu, C(O)R^a a C(OH)R^aR^b, pričom R^a a R^b sú vzájomne nezávisle od seba vybrané z vodíka a C_rC₆-alkylovej skupiny, ktorá môže byť substituovaná halogénom.

8. Cyklopentanoindolové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la) (la), kde Ar a R¹ až R⁴ sú určené v nároku 1.

9. Cyklopentanoindolové zlúčeniny podľa nároku 8, kde R⁴ a R⁵ sú každé vodík a R¹ znamená nevodíkový substituent v polohe 7.

10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje cyklopentanoindolovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, hydrát alebo ester a farmaceutický prípustný nosič.

11. Cyklopentanoindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo ich farmaceutický prípustné soli, hydráty alebo estery na použitie ako liečivo.

12. Cyklopentanoindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo ich farmaceutický prípustné soli, hydráty alebo estery na použitie na liečenie nazálnej kongescie, alergickej astmy alebo alergickej rinitídy.

13. Použitie cyklopentanoindolových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 9 alebo ich farmaceutický prípustných solí, hydrátov alebo esterov, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chorôb vybraných z: alergickej nádchy, nazálneho prekrvenia, výtoku z nosa, celoročnej nádchy, nosného zápalu, astmy vrátane alergickej astmy, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia a ďalších foriem pľúcnych zápalov; porúch spánku a porúch cyklu spánok-bdenie; prostanoidne vyvolaných kontrakcií hladkých svalov spojených s bolestivou menštruáciou alebo predčasným začiatkom pôrodu; eozínofilných porúch; trombózy; glaukómu a porúch zraku; okluzívneho cievneho ochorenia; kongestívneho zlyhania srdca; ochorení alebo stavov vyžadujúcich liečbu antikoagulácie, ako je poúrazová alebo pooperačná liečba; zápalu;

gangrény; Raynaudovho ochorenia; porúch sekrécie hlienu vrátane cytoprotekcie; bolesti a migrény; ochorení vyžadujúcich ovládanie tvorby a resorpcie kostí, ako je napríklad osteoporóza; šoku; teplotnej regulácie vrátane horúčky; a imunitných porúch alebo stavov, v ktorých sa vyžaduje imunitná regulácia.

14. Použitie podľa nároku 13, kde choroba je nazálna kongescia, alergická astma alebo alergická rinitída.
5 15. Antagonistový farmaceutický prostriedok proti nazálnym a pulmonámym kongesčným účinkom prostaglandínov typu D, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prípustné antagonistické množstvo cyklopentanoindolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo jej farmaceutický prípustnej soli, hydrátu alebo esteru, v spojení s farmaceutický prípustným nosičom.