DE2824409A1 - 5,6,7-trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsaeure- und -hydronaphthalin-(2)-carbonsaeure-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

5,6,7-trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsaeure- und -hydronaphthalin-(2)-carbonsaeure-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2824409A1 DE19782824409 DE2824409A DE2824409A1 DE 2824409 A1 DE2824409 A1 DE 2824409A1 DE 19782824409 DE19782824409 DE 19782824409 DE 2824409 A DE2824409 A DE 2824409A DE 2824409 A1 DE2824409 A1 DE 2824409A1
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Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCIIEIIIEANSTALT VOUMALS ROESSIJBR Keissfrauenstrasse 9 - 6QG0 Kraiik:'uri-/Maia
5, 6f 7~Tr.imethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäure- und -hydronaphthalin-(2)-carbonsäure-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung:
BESCHREIBUNG
Im Zusammenhang mit der Konstitutionsbestimmung der in dem Holz von tJlineji vorkommenden 6-Hydx-oxy-5t 7-dimethoxy-naphthalin—(2)--carbonsäure wurde aus dieser Verbindung durch Methylierung mit Dimethylsulfat der 5»6»7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carboiisäuremethylester hergestellt. Eine pharmakodynaniischc Virkung für diesen Methylester ist nicht bekannt. (Tetrahedron, Band 25, Seite 3223 - 3229 (19Ö9))
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
CII3O
wobei der hydrierte 6-Ring auch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und worin R1 eine Hydroxj-gruppe, eine C1 -Cy--Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cp-C-r-Alkanoyloxygruppe, eine Aminogiuippe, eine C1 -C^-~Alkylan)inogruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylres i.en aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste der Dialkylaniinogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen 5- bis 7'-gliedrigon Ring bilden können, der· atich ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatom enthalten kann und deren Salze und wobei R1 koine Methoxygruppe iat, falls der bicyclische Ring der Formel I den Naphthalinring darstellt.
s R1 ein Ilalogenatom i;.;tf handelt es sich um Fluor, Chlor, Brom oder O'od. Falls R einen stickstoffhaltigen Ring bildet, handelt es sich inr;bof«oncleru um den Morpholin-, Piperidin-,
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Piperazin-, Homopiperazin- oder Pyrrolidinring. Alkyl- und Alkoxygruppen können auch verzweigt sein. Eine verzweigte C1-C^-Alkylgruppe ist zum Beispiel die Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, 2-Methyl-butyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methyl-pentyl-, 3-Methyl-pentyl~, 2,2-Diniethyl-butyl- oder 2,3-Dimethyl-butylgruppe. Diese zuletzt genannten verzweigten Gruppen können ebenfalls vorliegen in der Bedeutung C. -C^- Alkylaminogruppe bzw. C.-Cg-Dialkylaminogruppe, falls diese Reste verzweigte Alkyl grupjj en enthalten.
Als verzweigte Alkoxygruppen kommen zum Beispiel in Frage: Isopropyloxy-, Isobutyloxy-, tert.-Butyloxy-, 2-Methyl-butyloxy-, 2,2-Dimethyl-propyloxy-, 2-Methyl-pentyloxy-, 3-Methyl-pentyloxy-, 2,2-Dimethyl-butyloxy- oder 2,3-Dimethyl-butyloxygruppe. Falls die Cp-C^-Alkanoyloxygruppe (Alkyl-CO-O-Gruppe) verzweigt ist, dann handelt es sich beispielsweise um dieselben verzweigten Alkylgruppen, die oben als verzweigte C„-Cr-Alkylgruppon genannt s ind.
Eine in dem hydrierten 6-Ring der Formel I gegebenenfalls vorhandene Doppe Ib ind uiig befindet si.ch vorzugsweise in 1,, 2-Stellung, aber auch in 3»^-Stellung oder in 2,3-Stellung.
Beispiele für erfindungsgernäße Vox"bindungon sind u. a. :
5,6, T-l'rimethoxy» 1 , 2, 3, k-to trabydronaphthalin- (2) -carbonsäuroäthyloster, 5, 6, 7-Tx-imethoxy-3,4~d:iI'ydronaphthalin~(2)-cai'bon·- säureisopropyles ter, 5, 6, 7-Triraet.hoxy-1 f 2, 3, ^-tetrahydronaph« thalin-(2)-carbon.simi^epropylestei"f 5, 6, 7~Triinothoxy-naphthalin-(2)-carbonsäurebutylester, 5,6, 7-Trimethox)'--3, ^l-dihydronfijjhtlialin-(2)-carbonsiiure-sek, -butylcs her, 5, 6, 7-Tr:Lmothoxy-1 , 2,3, htetrahydronaphtliaXin-(2)«carbonsänrehe>;yle;;ttir, 5, 6, 7-Trimoth~ oxy-1 1 2~dihydroii!iphthalir»-- (2) -cai-borisfiTu-ehoxyles tex-, 5,6,7-triiuethoxy-naphthalin-(2) -carbonsätirohoxyIefiter, 5,6, 7~Trj.n0 Ch-
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oxy-naphi;halin-(2)-carboiisäurebroniid, 5» 6, 7-Trxmethoxy-3» **~ dihydronaphthalin-(2)-carbons ätire-bz-oraid, 5» 6,7-Trimetlioxy-1,2,3» if~tetrahydronaphthalin-(2)-carbonGÜ.urebromid, 5, 6,7-Trimethoxy-I , 2-dibydronaph.th.alin- (2) -carbonsäure fluor id, 5,6,7-Trimethoxy-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-(2)-carboneäurefluorid, 5» 6,7-TrXUethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäure» f luorid, 5» 6, 7-Trxmethoxy-3» ^-dxhyclronaphthalin-(2) -carbonsäure jodid, 5» 6,7-Trimethoxy-1,2,3» ^-tetrahydronaphthalin-(2)-carbonsäure,} odid, 5» ^, 7-Triinetlioxy-naplithalin-(2)~carbonsäurejodxd, 5 t ^t 7~Tinimethoxy-naphthaliii-(2)-carbonsäure-essifj.säureaiüiydrid, 5i 6, 7-Trimoi;h.oxy-3» ii-dihydro-naphthalin-(2)-carbonsäurc-propionsäureaiihydrid, 5» 6, 7-Trimethoxy-1,2,3» ^-tetrohydronaphthalin-(2) -carboiisäuro-buttex-säureanliydrid, 5» ^, 7-Trir.iGthooxy-naphthalin-(2)-carbonsäure-capronsäui'eai]Ll:iydrid, 5» 6, 7-Triinethoxy-naphthalin-(2)-carbonbluu'e-isoiJiOpylamid, 5» ^, 7-Triniethoxy-naplithcilJii-(2)»carbon?3;Uiraincthylamid, 5, 6, 7-Trimctliox)r-3» ^-diliydrormphthalin-^?) -carbonsäure-mcthylamxd, 5» ^, 7-Tr.iiriefchox3r-1 , 21 3» 't-tetraliydronnp]xtlialin~(."3)-carbonsäuremethyl amid, 5» 6, 7-TrJ isiethoxy-naphthalin-^) -carbonsimre-äth3rlamidf 5» 6» 7-Trimethoxy-3, 'i-dihydronaiilithcil.iii-(ii)-carbons :iure-bu ty lam Ld, 5,6, 7-Trime tliox3-»1 , 2, 3, 'i-tc.trahydroiinphfchalin-^J-carbontiüurehexylamxd, !5,61 7-Triiii^thoxy-naph tlialxii-(i.')-cai'bonsäure-dimctliylamid, 5» 6, 7-T.rimethoxy«3» 't-dijiydronaphtlialin- (2) -carbonsuuiO-dii;iefcliylami({, 5» 6, 7-T.v:imothoxy~1 ,2,3, h~-lr; tx^ahydroiia ph thai In-(2) ~cai*boiiec!\uro-dinm ί-Iiy Inni i il, 5 , 6, 7-Trii>!e fclioxy-naphthalin- (2) -
cJiJlth}· Ί ai^id, 5» 6, 7-r-Ti"i»uitiioxy-3» ^~djhydroiuiplithalinuro-dilio:^3rJ.ami.dt 5f 6, 7-Trxin(;thoxy~l, 2-tl LJxydx'onaphtIialin-(2)«carboiiHäur e-inorpholid, 5» 6, 7"T-^iJ''0 thoxjr-3» Ί-d Lhydi'oiinjjlitljal χη··(.?) -carboii:Jäurc-noi'j>holin, J5, 6, 7-Triiriethoxy- I , 2, 3r 'f-
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tetraliydiOnaphthalin- (2) -carbonsäure-morpholid, 5» 6» 7-Trimethoxy-naphtlialin-(2) -carbonsäure-pyrroldid, 5, 6t 7-Trimethoxy-1 , 2, 3, ^-ietrahydxionaplithalin-(2)~carbonsäure-pyri'olididf 5,6, 7-Trimatlioxy-3»^-dili3rdronaplithalin-(2)~cart>onsäure-piperidid, 5,6,7-Trimetlioxy-naplithalin-(2)-carbonsäure-pipGridids 5,6, 7-Trimcthoxy-npahtlialin-(2)-carbonsätirG-piperazid> 5, 6, 7-Trimothoxy-1,2,3» ^-tetraliydr%onaiDlithalin~(2)«carbonsäure-i>iperazidf. 5» 6, 7-Trimethoxy-3» il-dih.ydron.aplxth.alin-(2)-car'borLsäui->e-li&inopiperidid, 5» 6, 7-"Triraetlxoxy-naphthalin-(2)-carbonf;üure-liomopiperidid, 5, 6, 7-Trimethoxy-1 , 2, 3, ^-tetrahydronaplrfclialin-(2)~ cai'bonsäure-liomopiperazid.
Veiterlxin betrifft die Erfindung ein Verfahx-eii zur Herstellung der obeiiaiigrogebenen Verbindungen der Formel I,
Die .erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharraalcodynamiscla \.rirksam und können zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Insbesondere besitzen sie lipidsenkende Eigenschaften, So bevirken die erfindungsgcmäßcn Verbindungen beisp.iol£>veif.;e eine deutliche Senkung des Cholosterinspiegcla bei hypcrcboleEterämischen Mäusen (Dosis beispielsweise 200 Hg/kg/Körpergewicht Maus) c Einige Verbindungen (insbesondere .«3 ο lohe vo R1 zum Bei-
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spiel einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Homopiperidino-, Piperazino-, Homopiperazino- oder Morpholinorest darstellt) zeigen eine psychopharmakologische ¥irkung. Einige Piperazinderivate wirken auch gefäßerweiternd (periphere Gefäße und Coronargefäße) Darüberhinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte und stellen Ausgangsstoffe zur Herstellung von weiteren nützlichen chemischen Verbindungen dar.
Insbesondere solche Verbindungen der Formel It worin R1 ein Halogenatora oder eine C^-C^-Alkanoyloxygruppe isty stellen Zwischenprodukte dar, die zum Beispiel nach den Verfahrensweisen des Verfahrens e) in die entsprechenden pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen der Formel I überführt werden können, worin R1 = -OH, die C1-C^-Alkoxygruppe, NH„, die C1-C/'-Alkylamino- oder die Dialkylaminogruppe der angegebenen Definition ist. Aber auch solche Verbindungen der Formel I, worin zum Beispiel R1 eine C1-C^-Alkoxygruppe ist, sind zugleich Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß dem Verfahren e), worin R1 -OH, NH,,, die C1 -C,--Alkylamino- oder die Dialkylaminogruppe der angegebenen Definition ist. Analoges gilt zum Beispiel auch für solche Verbindungen der Formel I, worin R1 = OH ist (Überführung in die Ester und entsprechenden Amide im Rahmen der angegebenen Bedeutungen, für R1) .
Tetrahydronaphthalinderivate der Formel I stellen ziun Beispiel auch Zwischenstoffe zur Herstellung der entsprechenden Naphthalinderivate oder der entsprechenden 2,3-JDihydronaphthalinderivate dar (siehe Reaktionsbedingungen auf Seite 24)·
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man
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a) ein 0-Trimethoxyphenyl-buttersäure-Derivat der allgemeinen Formel
CH3O
CHO
II
worin R die angegebenen Bedeutungen hat und das in ß,J'-Stellung auch eine Doppelbindung enthalten kann, cyclisiert und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt anschließend dehydriert oder hydriert und/oder ivit alkalischon odor sauren Mitteln behandelt.
b) in einer Verbindung der Formel
CH
O - R1
III
worin X und Y jeweils verschieden sind und entweder ein Sauerstoffatom oder zwei Y/asserstoff atome bedeuten mid die gegebenenfalls auch eine DoppeJbindung in 2,3-Stellxmg oder in Konjungation zum Benzolriiig onthali-en kann und R.. die angegebenen Bcjdeiitun;-:rr> hat, die Oxogruppe reduziert und gegebenenfalls das o-i'haltene Roaktionüprodukt ;ui:.;r3i.lic&« send dehydriert oder dehydx'atisieirt und/oder mit alkalischen oder sauren Mitteln bchnndti.lt »dor
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c) ein 1 ,^-Epoxy-1 ,2, 3,4-tetrahydro-naphthalinderivat der allgemeinen Formel
CO -
IV
CII3O
das in 2,3-Stellung auch eine Doppelbindung enthalten kann mit reduzierenden und/oder dehydratisierenden Mitteln behandelt und das erhaltene ReaktioiiGprodukt gegebenenfalls dehydriert und/oder mit alkalischen oder sauren Mitteln behandelt oder
d) eine Verbindung der Forme1
worin T eine Methyl gruppe.·, eine Formylgruppe, eine niedere Carbalkoxyiriothylgruppe, eine Aoetylgruppe oder die Gruppe -MgBr ist und die in dem hydrierten 6-Ring auch eine odor zwei Doppelbindungen enthalte?» kann, die Gruppe T in dio Ci.ii'boi.ygrujjpo überrührt und da.s erhaltene Rcaktionsprodukt gc-gebfjuMii'a] Is; mit all? all? oho η Mitteln behandelt oder
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e) in einer Verbindung der Formel
CO -
die auch in dem hydrierten 6-Ring eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und worin R1 eine Hydroxygruppe, eine Cj-C^- Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine C^-C^-Alkanoyloxygruppe, eine Amino gruppe, eine C1 -C/--Alkyl amino gruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet» wobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen 5- bis "T-glledTlcen Ring bilden können, der auch ein weiteres Sauerstoff·* oder Stickstoffatom enthalten kann, die Bedeutungen von R1 im Rahmen der angegebenen Definition durch Verseifung odex- durch Behandlung mit Halogonierungsmitteln oder· durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylaminen, wobei die Alkylgruppen auch einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können oder durch Veresterung in andere Bedeutungen von R überführt und/oder dehydriert oder hydriert oder· durch Behandeln mit alkalischen Mitteln eine vorhandene Doppelbindung isomerisiert.
- Zh
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In den erhaltenen Reaktionsprodukten, die DihydronaphtfcaJLiiiderivate darstellen, kann gegebenenfalls durch Dehydrierung eine weitere Doppelbindung unter Ausbildung des Naphthalinsystems eingeführt werden. Diese Dehydrierung kann mit oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart von Dehydrierungsmitteln vie Palladium-Kohle (zum Beispiel 10 $ig), Palladium-Asbest (zum Beispiel 10 $ig),Palladium, Platin, Rhodium, Raney-Nickel, Palladiumchlorid, Selen, Schwefel, Chinone (zum Beispiel Tetrachlor-p-benzochinon, Tetrachlor-o-benzochinon, Dichlordicyan~p-benzochinon),Thallium-IIZ-nitrat, Bleioxid, Bleitetraacetat oder Nitrobenzol, bei Temperaturen zwischen beispielsweise 25 bis 380° C, vorzugsweise 130 bis 320° C erfolgen. Liegt als Ausgangsverbindung ein Tetrahydronaphthaliaderivat der Formel I vor, so erfolgt die überführung in die Naphthalinderivate unter den gleichen Bedingungen, wobei gegebenenfalls höhere Temperaturen (bis beispielsweise ^50 C) und gegebenenfalls längere Reaktionszeiten gewählt werden. Als Lösungsmittel kommen für diese Dehydrierungen beispielsweise in Betracht: Diäthylenglykol, Cumol, Xylol, p-Cymol, Mesitylen, Naphthalin, Chinolin, Acetanilid,Triglykol, Dimethylforeaeiid, D.iäthylacetamid, Nitrobenzol, niedere Alkohole, im Falle iron T1(NO„)_ beispielsweise bevorzugt Methanol/Äthanol (Teeperatur 25 bis 100° C).
Beispielsweise sind folgende Arbeitsweisen möglich: Chloranil/ siedendes X3-IoI (13° - 144° c) ; Selen/310° C; Palladiuis-Kohle/ Diäthylenglykol/260 - 280° C; Palladium-Asbest/Cumol/^OQ0 C0 Die Reaktion kann in Abhängigkeit von der angewandten Teaperatur zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen dauern.
Ebenso ist mit den vorstehend genannten Chinonen unter «te» angegebenen Bedingungen rmch. eine Überführung von Tetraitytironaphthalinderivatcn in die entsprechenden DihydronapfatliaUjaderivate möglich.
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Falls die Verfahrensprodukte der Formel I Dihydro- oder Naphthalinderivate dax-stellen, können sie auch zu den entsprechenden Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalinderivaten hydriert werden. Diese Hydrierung findet beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren wie Platinoxid, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder mittels nascierendem Ifasserstoff wie Natrium/Alkohol (hierbei entstehen 1,4-Dihydronaphthalinderivate) oder Natriumamalgam (hierbei entstehen zum Beispiel 1 ,2-Dihydroiiaphthalinderivate) statt. Es kann unter Normaldruck, jedoch auch unter Überdruck bis zu 100 bar gearbeitet werden (vorzugsweise zwischen 5-5° bar). Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel für diese Hydrierung kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, aliphatisch^ Alkohole (Äthanol, Propanol„ Isopropanol),Essigester, Chloroform, Eisessig. Die Hydrierung erfolgt zum Beispiel zwischen 20 - 200 C, vorzugsweise 50 - 150° C.
Die gegebenenfalls anschließende Behandlung der Reaktionsprodukte mit basischen oder sauren Mitteln besteht darin, daß solche Reaktionsprodukte, bei denen R1 eine andere Bedeutung als die Hydroxygruppe hat, zu solchen Verbindungen, wo R1 die Hydroxygruppe ist, verseift werden. Diese Reaktion findet in alkalischem oder sauren Medium bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 200° C, vorzugsweise ^O - 120° C statt. Falls alkalisch gearbeitet wird, werden beispielsweise Allcalihydroxyde wie NaOH, KOH in wässriger oder alkoholischer Lösung, Bariumhydroxid in wässriger Lösung oder auch Natriumchlorid in Dimethylsulfoxid verwendet. Die Verseifung in saurem Medium wird beispielsweise mittels Mineralsäuren (1O - 20 $ige wässrige Salzsäure oder Schwefelsäure, konzentrierte Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure)in niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen wie Äthanol, Äthanol-Wasser, Propanol, Isopropanol, Butanol, Benzol, Toluol bei Temperaturen zwischen beispielsweise *i0° C und 120° C durchgeführt. Darüberhinaus entstehen aus 1,^-Dihydronaphthalinderivaten beim Erwärmen mit beispielsweise 10 ^iger Alkalilauge (KOIl)
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1,4-Dihydronaph.thalinderivate und beim Behandeln mit 33 $iger Alkalilauge (KOK) entstehen aus 1,2- sowie Λth-Dihydronaphthalinderivaten die entsprechenden 3,^- naphthalinderivnte.
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Zu dem Verfahren a):
Die Cyclisierung gemäß dem Verfahren a) wird in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von starken Säuren wie konzentrierte Schwefelsäure, hochprozentige Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder gegebenenfalls auch Lewissäuren wie AlCl.,, bei Temperaturen zwischen -5O bis +100° C, insbesondere -50 bis +50° C, vorzugsweise -20 bis +10 C durchgeführt. Beispielsweise kann als Cyclisierungsmittel eine Mischung von 90 $>iger Phosphorsäure und konzentrierter Schwefelsäure verwendet werden. Im allgemeinen wird die Reaktion ohne Verwendung zusätzlicher Lösungsmittel durchgeführt. Gegebenenfalls können jedoch auch inerte Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie Halogenkohlenwasserstoffe (CHCl«, CH„C12) oder Nitrobenzol verwendet werden (vorzugsweise bei Verwendung von Lewissäuren)· Vorzugsweise wird für die Cyclisierung ein Ausgangsstoff der Formel II eingesetzt, worin R1 eine C.-C/-~Alkoxygruppe bedeutet und die Säurekette gesättigt ist.
Bei der Aufarbeitung der Reaktionsmischung soll die Temperatur möglichst nicht über 30 C ansteigen. Die Reaktionsmischung soll weitgehend neutralisiert werden.
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. ti
Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren a) «-> η 9 / / HQ
Die Ausgangsstoffe für das Verfahren a) können beispielsweise auf folgendem Wege erhalten werden:
1 ,2,3-Trimetho3dy-benzol wird mit einer Verbindung der Formel
HOOC-CH2-Ch2-COR1
in saurem Medium bzw. in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Friedel-Krafts-Katalysatoren, Polyphosphorsäure oder einer Mischung aus Mcthansulfo.nsäure und Phosphorpentoxyd, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -.30 und +150° C, insbesondere zwischen -10 und +30° C kondensiert und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle bei 0 bis 100 C, vorzugsweise 20 bis 60 C in saurer Lösung (z.B. Eisessig oder Äthanol) die Ketogruppe zur CHO-Gruppe reduziert (siehe beispielsweise Organic Preparations and Procedures Int. 5 (6), Seiten 292 (1973)).
Gegebenenfalls kann die Reduktion der Ketogruppe auch durch Cleniiiiensen-Reduktion oder Wolff-Kishner-Reduktion durchgeführt werden.
Es ist dann auch möglich, die Oxogruppe nur zur Hydroxygruppe zu reduzieren (lI^/Hydrieiningskatalysator, -20 bis +100° c) und anschließend durch Wasserabspaltung in Gegenwart saurer Katalysatoren (konz. HgSOjj, Polyphosphorsäure, Ameisensäure bei 20 100 c) eine Doppelbindung in Konjunktion zum Benzolring einzuführen.
In dem fso erhaltenen Trimethoxy-phenyl-buttersäure-Derivat bzw. Triint'thoxy-phcnyl-crotojisüurc-Derivat (zum Beispiel Ester) kann dann mittels Ameisensävireäthyl ester in einem Lösungsmittel wie Diäthyläthor, in Gegenwart von Katriumäthylat in Ci-Steilung zur Gruppe -CO-R1 die rorniyl gruppe eingeführt werden (siehe hierzu Organic Synthesis Collective Volume 3, Seite 300 ff.). Als I,ösun,%-fiujittel S'Viv diese Reaktion 3coi;mien außer Diätbyläther auch D.ij.iJ-opy.1-, IJj if-'opr opy]-, mbutyl-, P.Lisobutyi-äther in Betracht, ArirtciUe von Aniciiicnpäure.ütliylester können auch die entsprnchoinJcn Methyl-, Propyl-, loopropyl- , Butyl-, Isobutyl-,
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tex^t,—Butyl-, Pentyl- oder Isopentylester Verwendung finden, Als Base für diese Kondensation können außerdem auch das Natrium- oder Kaliumsalz des Methyl-,Propylr»Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-ButylalkohoIs Vervendung finden. Diese Einführung der Formylgruppe kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen -20 bis 0° C, vorzugsweise -20 bis -10° C erfolgen.
In den so erhaltenen Verbindungen kann R1 entsprechend dem Verfahren e) in andere für R1 mögliche Bedeutungen übergeführt werden.
Im einzelnen wird die Herstellung einer solchen Ausgangssubstanz an folgendem Beispiel beschrieben:
*4-(2f 3j 4-Trimethoxy-phenyl)-4-oxo-buttersäureinethylester
Unter Außenkühlung mit fließendem Wasser werden in einem geeigneten Gefäß 800 - 1000 g käufliche Polyphosphorsäure (85 $> PpOr) bei guter Durchmischung mit 168 g (1 Mol) 1 ,2,3-Trimetlioxy-benzol und 198 g (1,5 Mol) Bernsteinsäuremonomethylester versetzt. Bei 15 0 wird Ik Stunden unter Feucht igkeitsaiisschluß gerührt. Der entstandene karamelfarbene Sirup ergibt bei der anschließenden Zersetzung durch h kg einer Wasser/Eis-Mischung unter heftigem Rühren den gewünschten h" (2, 3» ^-Trimethoxy-phenyJ )-^l-oxo-butt er s nur em ethylester, der in weißen Flocken einfällt, abges3.ugt mit Vasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung säurefi-ci gewaschen und anschließend getx"oclcnet wird. Die Reinheit reicht für die weitere Umsetzung aus. Ausbeute 260 g; F. (aus Benzin) 47° C.
Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden: Zu einer auf 0° C abgekühlten Lösung von 288 g (etwa 2 Mol) Phosphorpentoxid in 14^10 g (15 Mol) wasserfreier Metlumsulfonsäure werden. 168 g (1 Mol) 1 ,2,3-Trimethoxy-benzol und
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198 g O»5 Mol) Bernsteinsäurcmonomethylester gegeben und diese Mischung 23 Stunden bei 0° bis 5° C gerührt. Die erhaltene, rötliche Lösung läßt man langsam unter heftigem Rühren in 6 Liter Eisvassor einlaufen. Es fällt ein weißes Produkt, aus, das abgesaugt und mit Wasser und verdünnter Natriumbicarboriatlösung säurefrei gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 275 Si F· ^6 - ^7° C.
h-(2f3j'<-Trimethoxy-phenyl)-buttorsäuremethylester
300 g (i,06 Mol) ii-(2,3,^-Trimethoxy-phenyl)-ii-oxo~buttersäuremethylester werden in 15OO ml Eisessig gelöst und 30 S 10 $>igo Palladiumkohle zugegeben. Bei einem Wasserstoffdruck von 1 m Wassersäule werden innerhalb von h Stunden ^8 Liter Wasserstoff aufgenommen. Danach wird vom. Katalysator abgesaugt, die Lösung eingeengt und im Vakuum destilliert. Ausbeute 27O g; Kp Q ^ ^ I56 - I580 C.
h-(?,t 3, 4-Tx'imothoxy-phenvl)~2~foriH3rliden-bxittersäuremethyleif.te;r
216 g (4 Mol) Natriuiiinietliylat werden in 2 Liter wasserfreieiu Athojχ- suspendiert \ind das Gemisch atif -I5 C abgekühlt. Dazu tropft man eine Lösung von 53'* n'l = '*86 g (6,5 Mol) Ameisen" säureäthyl ester und 223 S (O»83 Mol) '<—(2,3,4-Trimuthoxyphen3rl)-buttersäui-emethylester in absolutem Äther, wobei die Temperatur unter -10 C gehalten, wird. Nach beendetem Zutropfon wird box -10° C h Stunden veitergerührt, anschlicssend soll sich der Ansatz unter gelegentlichem Umrühren auf Raumuoiiiperatux- envärmen und J2 Stunden stehen. Die gelbbraune Lösung wird dreimal mit je 5OO i»l Wasser geschüttelt. Die
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getrocknete Ätherphase enthält restliche Ausgangsmaterial, das zurückgewonnen und nach Destillation erneut eingesetzt werden kann. ■ Das als Salz in der wäßrigen Phase gelöste Enol wii d nach Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure durch dreimaliges Ausäthern mit je 5OO ral Äther abgetrennt, die vereinigten
Ätlierpliasen mehrmals mit Wasser geschüttelt, getrocknet und
eingeengt. Ausbeute 211 g. Das so erhaltene Produkt wird
direkt für die weitere Umsetzung gemäß Beispiel 1 venfendet.
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Zu dem Verfahren b) :
Die Reduktion entsprechend dem Verfahren b) kann beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium, Palladiumkohle, Platin, Platinoxid, basischem Raney-Nickel mit nascierendem Wasserstoff (amalgamierter Zinkstaub und 5 bis kO ^ig. Salzsäure), mit niederen Aluminiumalkoholaten in Anwesenheit von niederen aliphatischen Alkoholen oder auch mittels Hydrazinhydrat in Triäthylenglykol (Yolff-Kishner Reduktion nach Huang-Minlon; Temperatur vorzugsweise 150 - 200° C) bei Temperaturen zwischen 20 und 3OO0 C, vorzugsweise 20 - 200° C oder auch 20 - 100° C, erfolgen. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Falls keine Lösungsmittel verwendet werden, wird vorzugsweise unter inerter Atomosphäre, beispielsweise Stickstoff- oder Kohlendioxid-Atmosphäre gearbeitet. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Eisessig, niedere gesättigte Alkohole wie Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Halogenehlorvasserstoffe wie Chloroform.
Insbesondere wird die Reduktion mittels Palladium-Kohle (1O ^) in Eisessig bei Raumtemperatur durchgeführt. Bei Verwendung voll Ilydrazinliydrat kann auch ohne Lösungsmittel unter Kohlendioxidatmosphäre bei beispielsweise 260 C gearbeitet werden. Falls die Reduktion mittels Aluini niumalkoho la ten durchgeführt wird, entstehen häufig Verbindungen, die in Konjungation zum Trdmethoxy-beiizolring eine Doppelbindung enthalten. Beispielsweise ist dies der Fall, wenn die Reduktion durch Erhitzen mittels Aluminiumisopropylat/lsopropanol (80 bis 100 c) durchgeführt wird.
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Das Verfahren b) kann auch, in zwei Stufen durchgeführt werden, in dem zuerst die Oxogxuppe zu einer Hydroxygruppe reduziert wird und anschließend diese Hydroxygruppe unter Wasserabspaltung oder gleichzeitiger weiterer Dehydrierung abgespalten wird. Die Entfernung der Hydroxygruppe unter Wasserabspaltung kann beispielsweise mit Ameisensäure bei 60 bis 100° C, vorzugsweise 75 bis 80° C, mittels niederen Aluminiunialkoholaten/ niederen Alkoholen oder auch mittels 85 ^iger Phosphorsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure erfolgen. Hierbei entstehen also Verbindungen der Formel I, die in der 1,2- oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten.
Wird eine derar-tige Entfernung der Hydroxygruppe mit Palladium, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 200 bis 300 C, vorzugsweise 25O bis 300 C vorgenommen, dann entstehen Verbindungen der Formel I, die in der 1,2- und 3»^-Stellung eine Doppelbindung enthalten (d. ho Naphthalinderivate).
Die Reduktion der Oxogruppe zur Ilydroxygruppe kann beispielsweise durch folgende Mittel erfolgen: Mittels Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren wie Platin, Palladium, Rhodium, Nickel usw.; mittels Metallhydriden wie Lithiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumcyanboxrhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid usw.; mittels niederen Aluminiumalkoholaten wie Aluminium!sopropylat unter schonenden Bedingungen; mittels Alkalimetallen oder Magenesiuni in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols; mittels Zinkpulvex"· in Gegenwart einer Base wie z. B. Alkali; mittels Metallen wie z. B. Eisen oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure; mittels elektrolytischer Reduktion oder auch durch enzymatische Reduktion. Diese Reduktionen werden beispielsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 100 C durchgeführt, wobei meist in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Stispensionsmittels gearbeitet wird« Als derartige Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen
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in Betracht: Wasser, niedere Alkohole (Methanol, Äthanol, Propanol), niedere aliphatisch^ Äther (Dimetliyläther, Diäthyläther, Methyläthyläther aber auch cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester aliphatischer Satiren mit niederen Alkoholen wie Ecsigsäureäthylester, Essigsäurebutylester, niedere aliphatische Ketone wie Aceton,Methyläthylketon, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol,Toluolt Xylole, aliphatische organische gesättigte Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure und ähnliche. Natürlich können aiich Mischungen dieser Mittel verwendet werden, Falls die Reduktion mittels komplexen Metallhydriden, wie z. B. Natriiiinliorliydrid, durchgeführt wird, kommt vorzugsweise ein Temperaturbereich zwischen hO und 100° C in Betracht.
Vorzugsweise werden für das Verfahren b) solche Ausgangsstoffe der Formel III eingesetzt, bei denen R eine C1 -C,r-A3.koxygruppe bedeutet.
Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren b):
Ausgangsstoffe der Formel III, worin X zwei Wasserstoffatome bedeutet und Y ein Sauerstoffatom, können beispielsweise durch Methylierurig der bekannten Verbindung der allgemeinen Formel
CO-OCIL
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,beispielsweise durch Methylierung in Aceton mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten werden r (Tetrahedron, Band 25, Seite 3228 (1969)).
Darüberhinaus ist es möglich, Ausgangsstoffe für das Verfahren b), worin Y ein Sauerstoffatom ist und X zwei Wasser· stoffatome bedeutet, dadurch zu erhalten, daß man 3t^»5-Trimethoxy-benzaldehyc (Syringaaldeliyd) durch Stobbe-Kondensation mit Bernsteinsäurediäthylester in tertiärem Butylalkohol in Gegenwart von Kaliuin-i-tert .-butylat in den Itaconsäurehalbester der Formel
CH
O—f^ Pp-CH=C-CO-
CH3O
überführt und gegebenenfalls nach Hydrierung der Doppelbindung (mit Palladium-Kohle in Eisessig; 20° C, Normaldruck) mittels PoIyphosphorsäure bei 100° C zum entsprechenden Tetraion-(4)-derivat cyclisiert (j. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 197^> Seiten 1165 1167)* Anschließend kann in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls die Carbinethoxygruppe bzw. Carbäthoxygruppe in üblicher Weise verseift werden und die so erhaltene Carbonsäure nach den Bedingungen des Verfahrens e) in die entsprechenden Halogenide, Ester und Amide entsprechend der Bedeutung von JR1 übergeführt werden.
Ausgangsverbindungen für das Verfahren b), worin X ein Sauerstoffatom und Y zwei Vasserstoffatome bedeutet, können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man in das J5»6»7-Triniethoxy-tetralon-( 1 ) in 2-Stellung eine Carboxygruppe, eine Carb-C. ~C^-alkoxygruppe oder eine andere Gruppe, die in üblicher Weise in eine Carbox2rgruppe oder Carballcoxygruppe überführt vex-den kann (-CN, -CSNH0) einführt.
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Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X Sauerstoff ist, Y zwei Wasserstoffatome darstellt und R1 eine niedere Alkoxygruppe ist, können zum Beispiel aus dem entsprechenden Tetralon-(i) durch Umsetzung mit einem niederen Kohlensäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat in einem aliphatischen Äther bei -20 bis +10° C erhalten werden.
Ein anderer Weg, solche Ausgangsstoffe für das Verfahren b) herzustellen, ist folgender:
1,2,3-Trimethoxybenzol wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(Hal)lIO - CO - CH2 - CH(COR1) - CO - OCH„
Hal: Cl, Br
in Gegenwart von Polyphosphorsäure zur ^5 - 50° C zur ent-
sprechenden Verbindung
kondensiert. In der so erhaltenen Verbindung wird die 0xogruppe mittels Wasserstoff in Gegenwart von 10 ^igem Palladiumkohle in Eisessig bei 60 C und erhöhtem Druck reduziert und nun gegebenenfalls nach Abspaltung der Methoxygruppe durch saure oder alkalische Verseifung mit Polyphosphorsäure bei 25-70 C der Ring zum Tetralon-(i) geschlossen (siehe Organic Preparations and Procedures Int. 5 (^) 291 - 298
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Ein weiterer Herstellungsweg geht aus vom 5»6,7-Trimethoxytetralon-(1), indem man diese Verbindung mit Oxalsäurediäthylester in Natriumäthylat-Lösung bei -10° C umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt bei 170 - 180° C in Gegenwax-t von Glaspulver decarboxyliert ο Man erhält so das 2-Carbäthoxy-,5» 6t 7-Trimethoxy-tetralon-(1)·
In den so erhaltenen Verbindungen kann gegebenenfalls, wie bereits angegeben, eine Ketogruppe reduziert und/oder eine Doppelbindung eingeführt werden oder R1 in andere für R1 mögliche Bedeutungen gemäß dem Verfahren e) überführt werden.
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Zu dem Verfahren c):
Als reduzierendes Mittel gemäß dem Verfahren c) kommt beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von metallischen Hydrierungskatalysatoren wie Palladium, Palladiumkohle (vorzugsweise 10 $ig) , Platinoxid in Frage. Diese Reaktion erfolgt zum Beispiel bei Temperaturen zwischen 18 bis I50 C, vorzugsweise 20 - 60 C, in einem Lösungsmittel unter Normaldruck oder erhöhtem Druck. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht; Niedere aliphatische Alkohole (Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol), Chloroform, Eisessig.
Vorzugsweise verwendet man als reduzierendes Mittel Wasserstoff in Gegenwart von 10 $igem Palladium-Kohle in Methanol bei Raumtemperatur unter etwa 3 bis 5 bar Druck. Im allgemeinen entsteht hierbei das Tetrahydronaphthalin-Derivat. Reduzierende Mittel werden vorzugsweise verwendet, wenn ein Ausgangsstoff der Formel IV mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung vorliegt. In diesem Fall kann die Reaktion auch so durchgeführt werden, daß nur die 2,3-ständige Doppelbindung reduziert wird, zum Beispiel bei Verwendung von H„/Palladium-Kohle unter Normaldruck bei Raumtemperatur in niederen Alkoholen (Methanol); es schließt sich dann eine Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem dehydratisierenden Mittel, beispielsweise alkoholischer Säure an (methanolischer Säure) , wobei dann das entsprechende Naphthalinderivat entsteht.
Liegt eine Ausgangssubstanz der Fornßl IV vor, die keine Doppelbindung in 2,3-Stellung enthält, dann genügt häufig die alleinige Beihandlung mit dehydratisiei'endcn Mitteln, die vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Halogenkohlenwasserstoff en (Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform) Dialkyläthern, Tetrahydrofuran oder aliphatischen bzw. aromatischen
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Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen hO und 180° C, vorzugsweise zwischen 50 und 100° C durchgeführt wird. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren; organische Säuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid; Aluminiumchlorid; Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumoxid; Phosphorpentoxid; Säurechloride; roter Phosphor + Jod in Gegenwart von Wasser.
Bei dem Verfahren c) kann gegebenenfalls anstelle der reinen, isolierten Verbindung der Formel IV auch ein Reaktionsgemisch eingesetzt werden, das durch Bromierung bzw. Jodierung von 2-Methyl-3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd oder 2,3,4-Trimethoxy-6-methyl-benzaldehyd und anschließender Umsetzung mit einer 'Verbindung der Formel
CO - R1 CO
CH ,C
bzw.
entsteht. Der bei der Bromierung entstehende Bromwasserstoff ist als dehydratisierendes Mittel häufig ausreichend, so daß die entstehende Verbindung IV sofort in das erfindungsgemäße Endprodukt übergeht, ohne daß in diesem Falle ein nochmaliger Zusatz eines dehydratisierenden Mittels bzw. die Isolierung der Verbindung IV erforderlich ist. Die Bromierung bzw. Jodierung des 2-Methyl-3«^»5~trimethoxy-benzaldehyds oder des 2.3.^-Trimethoxy-6-methyl-benzaldehyds kann zum Beispiel mittels Brom (UV-Licht), Metallhypobromiden oder Metallhypojodiden, Jodstickstoff, N-Brom- oder N-Jod-Acetamid in
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einem inerten Lösungsmittel (Chlorkohlenwasserstoffe) bei Temperaturen zwischen 30 und 150° C erfolgen, wobei nach Beendigung der Halogenierung direkt anschließend mit der Äthylen- oder Acetylenverbindung bei Temperaturen zwischen hO und 180 C umgesetzt · ird. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird dann gegebenenfalls mit reduzierenden und/oder deliydratisierenden Mitteln behandelt.
Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren c):
Ausgangsstoffe für das Verfahren c) können beispielsweise durch Umsetzung von 1-Brom-2-fluor(brom)-3»4,5-trimethoxybenzol mit einer Verbindung der Formel
\jssJ— CO - R1 (bzw. dem entsprechenden Ketal)
in Gegenwart von Magnesium ober Butyllithium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C unter Stickstoffatmosphäre erhalten werden (in Analogie zu der in J. Org. Chem k0. 263 (1975) oder in CR. Acad. Sei., Ser. C 280 (1°75), 5, 301 - 303 angegebenen Weise).
Ein anderer Weg zu Ausgangsverbindungen der Formel IV geht aus vom 2,3,4-Trimethoxy-6-methyl-benzaldehyd oder dem 2-Methyl-3,k,5-trimethoxy-6-methyl-benzaldehyd. Bei diesen Verbindungen wird in die 6-ständige Methylgruppe mittels Brom/UV-Licht in siedendem CCl^ ein Bromatom eingeführt und anschließend der so erhaltene o-Brommethyl-benzaldehyd analog der in J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1976, 3, Seite 338 beschriebenen Weise mit dem die Gruppe -COR1 enthaltenden Äthylen oder Acetylen umgesetzt.
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In den erhaltenen Verbindungen kann dann die Gruppe -CO-R1 (insbesondere falls es sich um die niedere Carballcoxygruppe handelt) zur Carboxygruppe verseift oder gemäß dem Verfahren e) in Verbindungen mit anderen Bedeutungen von R1 im Rahmen der angegebenen Definition überführt werden.
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Zu dom Verfahren d):
Die Überführung der Gruppe T in die Carboxylgruppe erfolgt, falls T eine Methylgruppe oder Formy.!gruppe ist,dui"ch Behandeln mit Oxydationsmitteln vie Salpetersäure, Chromsäure beziehungsweise Kalium- oder Natriumdichromat in einem inerten Mittel wie Eisessig oder wässriger Schwefelsäure (zum Beispiel $0 ?o) oder Kaliumpermanganat(in wässriger Natriumbikarbonat-Lösung) zwischen 20 und 150 C, vorzugsweise 20 und 100 C0 Falls T eine Cax-balkoxygruppe ist, erfolgt die Oxydation zum Beispiel mittels Selendioxyd in einem inerten Mittel (Dioxan) bei 100 - 180° C, vorzugsweise 120 - 150° C und Behandlung des Realctionsproduktes mit verdünnter Alkalilauge (NaOIl)/H2O0 bei 80 - I3O0 C, vorzugsweise 90 - 110° C.
Falls T eine Acutylgruppe ist, erfolgt die Oxydation durch Behandlung mit wässriger Alkalihypohalogenid-Lösung bei Temperaturen zwischen 0 - 2^i C in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder einem niederen Alkohol.
Bedeutet T die Gruppe -MgBr, so erfolgt die Überführung in die Carboxygruppe durch Behandlung mit CO0 in einem inerten Mittel wie Tetrahydrofuran bei Teniperattiren zwischen -70 bis +20 C. In den so erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls, wie bereits beschrieben, eine oder zwei Doppelbindungen eingeführt werden.
Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren d):
Ausgangsstoffe der Formol Vf worin T eine Methylgruppe, eine Carbalkoxyniethylgruppe odor eine Acetylgruppe ist, können analog den Verfahren a.) - d) hergestellt werden. Ausgangsstoffe der Formel V, worin T die. Gruppe -M,;Br ist, können bei spielsweise
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aus der entsprechenden Verbindung der Formel V, worin T Brom ist, durch Umsetzung mit Magnesium in Gegenwart von Jod in Tetrahydrofuran erhalten werden (vergleiche Bull. Soc, Chim. 1962 Seite 30). In Verbindungen der Formel V, worin T die Gruppe -MgBr ist, kann zum Beispiel diese Gruppe durch
.0
Umsetzung mit Dimethyl formamid bei -80 C durch die Formylgruppe, durch Umsetzung mit Acet;
die Acetylgruppe ersetzt werden.
gruppe, durch Umsetzung mit Acetanhydrid bei -80° C durch
Das als Ausgangsstoff verwendete 5» 6, 7-Trimethoxy-1 ,2, 3» **- tetrahydro-2-acetyl-naph.thalin wird beispielsweise durch Hydrierung von 2,7 g 5t 6, 7-Triinethoxy-1 , 'l-dihydro-1,4-epoxy-2-a^etylnaphthalin mit 0,3 B 10 folgern Palladium-Kohle-Katalysator in Methanol unter einem Druck von 2 bar erhalten. Das entsprechende Dihydronaphthalin- bzw. Naphthalinderivat kann hieraus durch die bereits beschriebene Dehydrierung erhalten werden.
Das 5»6,7-Trimethoxy-2-acetyl-naphthalin kann zum Beispiel auch wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 0,8 g Brom in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in eine Lösung von 1,05 g 2-Methyl-3,k,5-trimethoxy-benzaldehyd in 10 ml Chloroform unter Bestrahlung mit einer 3OO Watt Tageslichtlampe innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Nach weiteren 5 Minuten wird Methylvinylketon im Überfluß zugegeben und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform-Essigester 95 : 5). Man erhalte 0,18 g Reaktionsprodukt mit dem Schmelzpunkt 59-60 C (Benzin).
- kk
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Zu dem Verfahren e):
Die Verseifung besteht in einer Überführung von Verbindungen der Formel It worin R1 Chlor, Brom, Jod, eine Cp-C^-Alkanoyloxygruppe, eine Allcoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Diallcylaminogruppe ist, wobei letztere im Rahmen der angegebenen Definition auch einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden kann, in eine Verbindung der Formel I, worin R1 die Hydroxygruppe ist. Diese Verseifung erfolgt beispielsweise durch Wasser, verdünnte wässrige Alkalilaugen,
alkoholische Alkalilaugen oder auch gegebenenfalls mittels Mineralsäui-en wie Salzsäure oder Schwefelsäure in alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen 20 und 200 C, vorzugsweise 20 - 100 C oder auch mittels NaCl/Dimethylsulfoxid. Es können auch weitere inerte Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diniethylacetamid verwendet werden.
Aus Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Hydroxygruppe ist, können die entsprechenden Halogenide durch Umsetzung mit HaIogenierungsmitteln wie Phosphortri- und -pentahalogenide(Chloride, Bromide, Jodide), Thion3rlhalogenide (Chlorid, Bromid, Jodid), Phosphoroxylialogenide (Pliosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid), Sulfurylhalogenide (Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, Sulfuryljodid) oder Phosgen erfolgen. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 - 15O C, vorzugsweise 30 - 100 C, durchgefülirt werden. Als Lösungsmittel kommen inerte Mittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol), Halogenkohlenwasserstoffe (Chloroformf Methylenchlorid) in Betracht. Häufig ist es zweckmäßig, die entsprechenden Ausgangssäuren in Form ihrer Alkalisalze (Natrium, Kaliumsalze oder auch Silbersalze) einzusetzen.
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Verbindungen der Formel I, worin R1 Fluor ist, können zum Beispiel auch aus den entsprechenden Chloriden erhalten werden, indem letztere in einem organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist (Benzol, Toluol) mit einer wässrigen Lösung von Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenäthers unter den Bedingungen der Phasentransferkatalyse (ana» log der in J. Am. ehem. Soc. £6 (1972O Seite 2250 angegebenen Verfahrensweise) umgesetzt wird. Als Temperaturbex-eich für diese Umsetzung kommt zum Beispiel in Frage 0° C bis 130° C.
Die Veresterung kann beispielsweise dadurcli erfolgen, daß carbonsaure Salze von Verbindungen der Formel I (R1 = Oll), insbesondere Alkalisalze oder Silbersalze, mit C1-CV~Alky!halogeniden (Chloriden, Bromiden, Jodiden) umgesetzt werden oder durch Behandeln der freien Säuren mit C1 -C^-Diazoparaffinen oder C.-C,--aliphatischen Alkoholen in Gegenwart von sauren Stoffen wie Salz- oder Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure, aromatischen Sulfonsäuren (p-Toluolsulfonsäure) oder komplexbildenden Stoffen wie Bortrifluorid oder Zinkchlorid oder indem die entsprechenden Säurehalogenide der Formel I oder Säureaiihydride dor Formel I (R = Co-C^-Alkanoyloxyg-ruppe ) auf C.-C^-Alkoholo, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Stoffe wie Pyridin, Triethylamin, Alkali- oder Erdalkalimetallhydioxiden, -alkoholaten, -carbonaten oder -acetaten zur Einwirkung kommen. Diese Veresterung wird bei Temperaturen zwischen 20 bis 250 C, insbesondere 60 bis 100 C, mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, niedere aliphatisch^ Ketone, nieder« aliphatische Alkohole, Dimethylformamid, cyclische Äther, Dimethylsulfoxyd, N-Methyl-pyrrolidon, SuIfοlan, Chloroform, Te t ramethy!harns t ο ff.
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Die Herstellung der Amide erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom (Chlor, Brom, Jod), eine C.-Cg-Alkoxygruppe oder eine C^-C^-Alkanoyloxygruppe ist, mit Ammoniak, C1-C^-Alkylaminen oder Dialkylaminen mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atomen, wobei die Alkylreste der Dialkylamiiiogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten hoteroc3rclischen 5- bis 7-ß'li-G<lri£icn Ring bilden können, der auch ein weitox'es Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann. Die Umsetzung wird in einem üblichen Lösungs- oder Suspensionsmittel durchgeführt, wobei als Lösungsmittel dio obengenannten in Betracht kommen. Auch Wasser kann verwendet werden. Fall« als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin R ein Ilalogenatom bedeutet, ist die Gegenwart säurebindender Stoffe (Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Allen J ihydrogoncarbonate, Alkaliacetate, Erdalkalicarbonate, Trialkylnniine, Pyridin und ähnliche) oder auch überschüssiges Ammoniak bzw. Amin zweckmäßig. Dabei kann das säurebindende Agens auch gleichzeitig allein oder im Gemisch mit anderen üblichen Mitteln als Lösungsmittel benutzt worden (z. B. Pyridin). Falls als Ausganjssubstanz eine Verbindung der Formel I eingesetzt wird, vorin K die Hydroxygruppe: ist, so ist deren Aktivierung in Gegenwart von Koiidensatitmsmit teln wie Dicyclohex3rlcarbod i iniid, Schwofligsäuro-biR-alkylfimiden (κ. B. SO/>i(CH„) o_7,,) » N,Nf-Carboir/l(]iimidazol und ähnlichen erforderlich. (Organic Reactions Vol. 12, 19ό.'2, Seite 203 und 2'59i.
Die Herstellung von Vej'bindun/jCix der Formel 1, worin R1 die C 2"C5"" Alkanoyloxygruppe ist (Anliydrido) erfolgt durch Umsetzung der Salze (Alkali salze, Silbersalze) von Vorbindungen der Formel I worin R1 die Hydroxygruppe ist mit den entsprechenden C2"^6~ Alkanoy!halogeniden (Chloriden, Bromiden, Jodiden) oder durch Umsetzung von Verbindungen dor Formel I, worin R1 Chlor, Brom oder Jod ist init Alkal i salzen bzw. Silbersalzen der entsprechenden C -0'-.iMkancai-T; ιιγ.;.'>>τ"ο;; „ Die.-ie TiiiJ.'sefcKungcii werden ?ιιπ ,1 i>
Deif;piel in eiiic-i») L'Cn.i· ■<..,- υ dc.- .SuspciisifiiisHiittol bei Turr.jj.;raturcn ;;wischon 20 - 250° C durchgeführt.
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BAD ORIGINAL
Falls der Strukturteil -CO-R. eine Carboxylgruppe darstellt können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Veise in ihre Metallsalze überführt werden. Es kommen hierbei die pharmakologisch verträglichen Metallsalze, insbesondere Alkali- oder Erdalkalisalze, wie die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze in Betracht. Die Herstellung erfolgt beispielsweise mittels Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten, -alkoholaten oder -acetaten.
Die Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Yeise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Base, in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entspx-echend optisch aktive Form erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ztir Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeigneto Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Ztir Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und-Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual verwendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen»
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Wie bereits eingangs erwähnt, ist der 5» 6» 7"-Trimethoxy~naphthalin-(2)-carbonsäuremethylester bekannt. Es wurde jedoch, nun überraschend gefunden, daß diese Verbindung dieselben pharmakologischen Eigenschaften besitzt wie die Verbindungen der Formel Dementsprechend betrifft die Erfindung ebenfalls Arzneimittel» die mindestens den 5>6»7-Trimethoxynaphthalin-(2)-carbonsäuremethylester enthalten, insbesondere Arzneimittel, die diese Verbindung und übliche in der Pharmazie verwendete Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, welches darin besteht, daß mindestens die Verbindung 5»6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäureniethylester als Wirkstoff mit üblichen in der Pharmazie verwendeten Hilfs- und Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmittel zu einer pharmazeutischen Zubereitung verarbeitet wird. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung des 5,6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäuremethylesters zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des 5> 6,7-Trimethoxynaphthalin-(2)-carbonsäuremethylesters, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein K-Trimcthoxyphenyl-buttersäure-Derivat der allgemeinen Formel
II1
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,das in ß,V-Stellung auch, eine Doppelbindung enthalten kann, cyclisiert und gegebenenfalls das Reaktions· produkt anschließend dehydriert,
b) in einer Verbindung der Formel
CO - OCEL·
vorin X und Y jeweils verschieden sind und entweder ein Sauerstoffatom oder zwei ¥asserstoffatome bedeuten und die gegebenenfalls auch eine Doppelbindung in 2,3-Stellung oder in Konjungation zum Benzolring enthalten kann, die Oxogruppe reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend dehydriert oder dehydratisiert oder"
c) ein 1, ^-Epoxy-1 , 2,3» ^--tetrahydro-naphthalinderivät dei* allgemeinen Formel
CO- OCH«
IV CH3O- ■■ - "
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das in 2,3-Stellung auch eine Doppelbindung enthalten kann mit reduzierenden und/oder dehydratisierenden Mitteln behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls dehydriert oder
d) eine Verbindung ("er Formel
CO - OCH,
V«
die in dem hydrierten 6-Ring auch eine Doppelbindung enthalten kann, dehydriert,
e) in einer Verbindung der Formel
CH3O
CO -
VI«
die auch in dem hydrierten 6-Ring eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und worin R1 eine C„-C^-Alkoxy« gruppe, ein Halogenatom, eine Aminogx-uppe, eine C.-C^- AHeylaminogruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkyl« resten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste der Dialkylaniinogruppe 'zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen
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5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der auch ein veiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, die vorstehend angegebenen Bedeutungen von R1 durch Umsetzung mit Methanol bzw, Metallsalzen des Methanols in die Methoxygruppe überführt und/oder dehydriert.
Die Ausgangsstoffe für die verschiedenen Herstellungsverfahren des 5»6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäuremethylesteis werden in gleicher Weise erhalten wie für die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bei den einzelnen hierfür in Frage kommenden Verfahren angegeben ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band h (1953)» Seite 1 bis 39» Journal of Pharmaceutical Sciences, Band $2 (19^3)ι Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 19.61, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Xylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther. bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten
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aliphatisehen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren,Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel ErdnusÖl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baunrwollsaatöl, Maisöl, Weizenlceimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Dinnd Triglyceride von gesättigten Fettsäuren ^-j2^24^2 13^s C1oH„i-02 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (l bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C1-C1p-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliches
Bei der Herstellung der. Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,
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verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat,Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyätliyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyätiiylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von FettalkoJ-olen, Alkylphenolen oder Fettsäuren, Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei , dai3 die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polyinerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 4O und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie
zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel kO Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl, Sesaiaöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. II.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Gesciuaackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pK-Bereich von ca, 3 bis 7 einzustellen. Zm allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Vert bevorzugt.
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihyclroguajaretsäure,Tocopherole sovie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwerinet al Ie durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Ztisatz der Synergisten steigert die antioxygene Virkungder Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesätire, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Pormalinderivate in Betracht.
Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgeinäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (sum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen. 20 und SO C, vorz\igsweise 20 bis 50 C gearbeitet wird«
Die Applikation der Wirkstoffe bzw0 der Arzneimittel kann aiif die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinncre erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulinonalj rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraar-teriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan«
.Der Zusatz anderer Arzneimitte.!wirkstoffe ist möglich beziehungsweise günstig.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Triton-Hypercholesterinämie-Test an der Maus (P.E. Schurr et al, Lipids, Band 7, Seiten 68-74 (1972)) eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung, im Kreislaufversuch, am Hund (Messung des Druckverlaufs in der linken Herzkammer nach der Methode von Schaper et al. Archiv für Kreislaufforschung, k6, 2J~hi (1965))eine positiv-inotrope Wirkumg,im Kampftest an der Maus (R.E. Tedeschi und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 28 (1959) eine antiaggressive Wirkung sowie beim Essigsäuretest an der Maus (R. Koster et al, Fed. proc. Bd. 18 Seite hl 2 ff. (1959)) ein« allgemein zentraldämpfende Wirkung. Die vier genannten Wirkungen können gleichzeitig oder auch nur einzeln auftreten.
Beispielsweise wird bei der obengenannten Versuchsmethode bei 'einer Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht Maus per os die cholesterinspiegelsenkeride Wirkung beobachtet.
Diese cholesterinspiegelsenken.de Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Clofibrat vergleichbar.
Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem Triton-Hypercholesterinämie-Test ist beispielsweise 20 mg/kg oral, 2 mg/kg intravenös. Als allgemeiner Dosisbereich für die oben angegebene cholesterinspiegelsenkende Wirkung kommt beispielsweise in Frage: 20 - 2000mg/kg oral, insbesondere 200 mg, 2 - 200 mg/kg intravenös, insbesondere 20 mg.
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Hyperlipämie, Hypercholesterinämie, ArterioSklerose.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 2 bis 2000 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n) ·
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben^ Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen« Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage; Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 2 und 2000 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 - 20 ^ an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 20 und 2000 mg,
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramusktxlär) zwischen 2 und 200 mg,
c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vtiginalen Applikation zwischen 20 und 2000 mg.
- Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base. -
Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 20 bos 2000 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 0,5 bis 2 ml Inhalt mit 2 bis 200 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis-beispielsweise 20 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Vercibx^eichung soll nicht über 6000 mg liegen.
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Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im cillgemeinen zwischen ungefähr 50 und 5OOO mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 10 und 1000 mg/kg Körpergewicht.
Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr ^O und 5OOO mg/kg, die pitrerifcerale Einzeldosis ungefähr zwischen 10 und 1000 mg/kg Körpergewicht.
Die alaite Toxizifcät der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 '^fr/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. ^l (i^hh) 261) liegt beispiels\sreise bei oraler Applikation zwischen 100 und 10000 mg/kg (beziehungsweise aiich oberhalb 10000 mg/kg).
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin.! der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.
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Beispiel 1
5»6f7-Trimethoxy-3»4-dihydro-naphthalin-(2)-carbonsäuremethylester
370 g (1»25 Mol) 4-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-2-forraylidenbuttersäuremethylestei werden bei -10 C portionsweise in ein Gemisch von 2000 ml = 3^20 g 85 ^oiger ortho-Phosphorsäure und 400 ml = 730 g konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Nach einstündigem Nachrühren bei -10° C gießt man den Ansatz auf 3OOO g Eis und neutralisiert anschließend weitgehend mit 45 /öigex· Natronlauge. Dabei soll die Temperatur nicht über 30 C ansteigen. Nach dreimaligem Ausschütteln mit je 500 ml Äther werden die vereinigten Atherphasen mit !fässer und gesättigei-Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Äthers bleibt der rohe 5»6,7-Trimethoxy-3» 4-dihydro-naphthalin-(2)-carbonsäuremethylester zurück, der* unter Vakuum destilliert wird. Ausbeute 295,h S = 83 *» KP0,6 mm 185° C'> F· 36° Co
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Beispiel 2
5 t6,7-Trimethoxy-1»2,3i ^-tetrahydro-naplitlialin-(2)-carbonsäure· methylester
Eine Lösung von 29,h g (θ,1 Mol) 6,7,8-Trimethoxy-3-methoxycarbonyl-tetralon-(i) in 300 m Eisessig wird mit 1 g 10 $iger Palladiuinkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man vom Katalysator ab, verdünnt das Filtrat mit 500 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform. Die Chloroformphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 26 g (= 43,5 $ der Theorie) Reaktionsprodukt als fahlgelbes Öl: Kpn = 162° C.
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b1
Beispiel
5»6f7-Trimethoxy-1,2,3t4-tetrahydro-naphthalin-(2)-carbonsäure
5»3 S (0,02 Mol) 5,6,7-Trimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-acetylnaphthalin werden nach der üblichen Methode mit NaOBr umgesetzt, Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure fällt das Reaktionsprodukt als helles, bald erstarrendes Öl an, welches nach Umkristallisation aus Benzin/lsopropanol bei 111 C £;chmilzt. Ausbeute 4,0 g (= 75 $ der Theorie).
Beispiel 3b
5 » 6» 7-Trimethoxy-naph.thalin- ( 2 ) - carbonsäure
4,6 g (θ,02 Mol) 5t6,7-Trimethoxy-2-methyl-naphthalin werden in 300 ml Wasser suspendiert, 5 S Natriumcarbonat und 4 g KMnOj zugegeben und 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten säuert man mit 50 $iger Schwefelsäure an, löst den MnOp-Niederschlag mit Oxalsäure auf und saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, die nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 173° C schmilzt. Ausbeute 4,3 g (= 81 # der Theorie).
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Beispiel h
5» 6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsauremethylester
6OO g 5,6,7-Trimethoxy-3,4-dihydro-naphthalin-(2)-carbonsäuremethylester werden 3 Stunden unter Durchleiten von Stickstoff mit 71,5 5 Schwefel auf 220° C erhitzt. Nach beendeter !!„S-Entwicklung wird die Reaktionsmischung im Hochvakuum destilliert und die Fraktion, die bei I76 - 185 C (0,2 mm Druck) übergeht aus Isopropanol umkristallisiert. F. 92° C (gelb-weiße Kristalle) Ausbeute 50 <$> der Theorie.
Beispiel 5
5t 6» 7-Trimethox3'--1r 2, 3» ^-tetrahydro-naphthalin-(2)-carbons äurerae thy .1 e s t e r
260 g 5, 6, 7-Trimethoxy-3» ^t-dihydro-naphthalin- (2) -carbonsauremethylester werden in Gegenwart von 20 g 10 Palladium-Kohle-Katalysator in 3OO ml Äthanol bei 100° C und 28 bar hydriert. Nach Abkühlen wird filtriert, das Filtrat eingeengt und im Hochvakuum destilliert. Man erhält das Reaktionsprodukt als hellgelbes Öl: Kpn „: I56 -
υ» J
170 C. Ausbeute 163 g.
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Beispiel 6a
5, 6t 7~Trimethoxy-3» ^-dihydro-naphthalin-(2)-carbonsäure
278 g (1 Mol) S.ö^
carbonsäuremethylester werden mit 1000 ml 10 ^iger Natronlauge und 50 ml Alkohol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend wird mit 5OO ml kaltem Vasser versetzt, mit Aktivkohle entfäi-bt und mit 10 ^iger Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 5,6,7-Trimethoxy-3,4-dihydro-naphthalin-(2)-carbonsäure schmilzt nach Absaugen und Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser bei 155° C - 157° C. Ausbeute 254 g (= 96
Beispiel 6b
5,6,7-Trimethoxy~naphthalin-(2)-carbonsäure
276 g (1 Mol) 5» 6» 7-Trimethoxynaphtlialin-(2)-carbonsäuremethylester werden entsprechend Beispiel 6a verseift. Es entstehen 2^0 g (= 91*6 $>) der entsprechenden Säurei F. I710 C (aus Isopropanol).
Beispiel 6c
5,6,7-Trimethoxy-1 f2t 3»^-tetrahydro-naphthalin-(2)-carbonsäure
103 S 5, 6, 7-Trime thoxy-1 f 2,3, 4-tetrahydro-naphthalin-(2)-cax'bonsäuremethylester werden 2 Stunden mit 10 $iger äthanolischer Kalilauge auf dem Wasserbad erwärmt. Die bräunliche Lösung wird mit Kohle entfärbt und angesäuert. Das hierbei ausfallende helle Öl erstarrt nach einiger Zeit und wird aus Isopropanol/Benzin umkristallisiert: Weiße Kristalle» P. 109° C. Ausbeute 110 g (= 71 #).
" 6h
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6h - 2824A09
Beispiel 7a
5,6, 7-Trimethoxy-3, ii"dih.ydro-naph.thalin-(2)-carbonsäureäth.ylester
10 g (0,038 Mol) 5,6,7-Trimethoxy-3,4--dihydro-naphthalin-(2)~ carbonsäure, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und h g Äthanol werden 5 Stunden in 100 ml Benzol am Wasserabscheider gekocht. Nach Abkühlen der Lösung, zweimaligem Ausschütteln mit je 50 ml gesättigter Natriumbic-irbonatlösung sowie Ausschütteln mit 50 ml "Wasser trocknet man mit Calciumchlorid und engt ein. Das farblose Öl erstarrt beim Stehen im Kühlschrank. Aus wenig Benzin uinkristallisiert werden farblose Kristalle erhalten. Ausbeute 8 g (= 72 $) F. 51° C.
Beispiel 7b
5,6,7~Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäureäthylester
Aus 10 g (0,038 Mol) 5,6>7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäui-e werden analog Beispiel 7^ 8,2 g (= 78 ^) Äthylester erhalten. F, 103 C (aus Isopropanol/Diisopropyläther).
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Beispiel 8a
5» 6, 7-Trimetlioxy-3» *+-dihydro-naphthalin- (2)-carbonsäurearaid
10 g (0,035 Mol) 5,6,7-Trimethoxy-3,^-cJihydro-.naphthalin-(2)-carbonsäurechlorid werden in 50 ml trockenem Benzol gelöst und unter Kühlung mit 10 ml 25 folgern Ammoniak versetzt. Nach einstündigem Erwärmen auf 70 C läßt man abkühlen und saugt das ausgefallene Produkt ab, das mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Aus Isopropanol umkristallisiert werden 8,3 ff (= 83,4 $) erhalten, F. 157° C*
Beispiel 8b
5,6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)~carbonsäureamid
Herstellung analog Beispiel 8a aus 0,025 Mol 5»&t7-Trimethoxynaphthalin-(2)-carbon.säurechlorid und 10 ml 25 ^igem Ammoniak· Man erhält 5 S (= 71 /^) der Säure, die aus Toluol umkristallisiert wird. F. 126° C.
Beispiel 8c
5» 6,7-Trimethoxy-1,2,3» ^-tetrahydro-naphthalin-(2)-carbonsäure· amid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8a aus 8,5 S 5*6,7-Trimethoxy-1,2,3» 4-tetrahydro-naphthalin»· (2)-carbonsäurechlorid und 10 ml 25 folgern Ammoniak. Man erhält 6,5 der Säure (81 # der Theorie), F. 1*19° C.
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Beispiel 8d
5t6f 7~Trimethoxy-3» Ί-dihydro-naphthal in- (2) -carbonsäui'emorpholid
10 g (0,035 Mol) S.ö^-Trirnethoxy^.^-dihydro-naphthalin-(2)~carbonsäuroculorid werden in 50 nil trockenem Benzol gelöst und mit 6 ml Triäthylamin versetzt. Unter Kühlung tropft man 3,3^ g (0,038 Mol) Morpliolin zu und kocht anschließend 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird ausgefallenes Triäthylamin-hydi-ochlorid abgesaugt, ■ die Benzollösimg mit verdünnter Schwefelsäure, gesättigter Bicarbonatlösung und mit Wasser je einmal geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird aus wenig Isopropanol umkristallisiert: F. 98 C. Ausbeute 7»'* g (= 62,5 £).
BeJ spiel
5t&t 7~Trime tlioxy-naplithaliii- ( 2 ) -carbonaäuremorpliolid
Herstellung analog Beispiel 8d aus 10 g (0,038 Mol) 5,6,7 Trimetlioxy-naiihthalin-(2)-carbonsäux'eclilox'id und 3»3^ g Morpholin. Man erhält J, 1 g (= 68 /o) des Morpholids. F. 120 C (aus Isopropanol).
Beispiel. 8-f
5» 6» 7-T**imethoxy~3»'·-dihydro-naphthalin- (2) -carbonsäureisopropylar.iid
Herstellung analog Beispiel 8d aus 10 g 5,6,7-Triinethoxy-3, if-dil).yd-co-naplitl"iiilin-(2)«carboncäurechlorid und 2,25 g Isopropy.lamin. Man erhält 9t\ g (85 r,i) des I vom F. 119° C (aus Ι.αο^νορ:\αοΐ) .
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Beispiel 8g
5,6, 7-Tr irrte thoxy-1,2, 3» ^-tetrahydro-naphthalin-(2)-carbonsäure isopropylamxd
Herstellung analog Beispiel Sd aus 10 g 5,6,7-Trimethoxy-1 »2, 3f^-tetrahydro-naphthalin-(2)-carbonsäureclilorid und 2,25 S Isoprop3rlamin. Ausbeute 9 g (84 /ό) des Isopropylamids. F. 1^0 c(aus I.opropanol).
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Beispiel 9a
5,6,7-Trimethoxy-3,4-dihydro-naphthalin-(2)-carbonsäurechlorid
53 S (0,2 Mol) 5,6,7-Trimethoxy-3,4-dihydro-naphthalin-(2)-carbonsäure werden mit 13,71 g (0,1 Mol) Phosphortrichlorid unter Rühren auf 70° C erwärmt. Es bildet sich nach etwa einer Stunde eine gelbe Lösung, die weitere drei Stunden bei 70 C gehalten wird. Die nach dem Abkühlen auf Zugabe von 200 ml Benzol erhaltene organische Phase ergibt nach Abdekantieren und Ausschütteln mit 50 ml Wasser, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser, Trocknen und Einengen ein gelbes, erstarrendes Öl. Aus Benzin umkristallisiert werden 5I S (= 90 $) gelbe Kristalle erhalten. F. 65° C
Beispiel 9b
5,6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäurechlorid
Herstellung analog Beispiel 9a aus 50 g (0f19 Mol) 5,6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäure und 6,5 ml Phosphortrichlorid. Man ,erhält 50,5 g (9k $>) gelbe Kristalle, F. 95° C.
Beispiel 9c
5,6,7-Trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-(2)-carbonsäurechlorid
30 g 5,6,7-Trimethoxy-1,2,3,^-tetrahydro-naphthalin-^J-carbonsäure werden in 100 ml Benzol gelöst, unter Rühren 30 ml SOCl2 zugetropft und k Stunden unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges SOC1„ sowie das Benzol werden im Vakuum abgezogen und der gelbe, ölige Rückstand destilliert. Kp _ _ T rr< 164 - 166° C. F. kk - ^7° C
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Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen O Q 9 A. Zl G
Kapseln
Für einen Ansatz von 100 000 Kapseln werden folgende Rohstoffe benötigt:
I 5,6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)- 2|0 kg carbonsäuremethylester
Mikrokristalline Cellulose 11,7^ kg
Lactose 12,00 kg
Magnesiumstearat 0,24 kg
26,00 kg II 100 000 Gelatine-Kapseln Größe 2
He r t ste llung:
Sämtliche Rohstoffe, die zur Herstellung der Kapselmasse benötigt werden, werden durch ein Sieb mit der Maschenweite 1»55 nun gegeben und danach 1 Stunde lang bei 10 Umdrehungen/Minute
im Turbula-Mischer gemischt.
= Kapselfüllmasse
Die Kapselfüllmasse wird in Gelatine-Kapseln der Größe 2 abgefüllt. Füllmenge pro Kapsel: 2ÖO mg.
Suppositorien
Herstellung:
30 g 5»6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäuremethylester werden in 1970 g geschmolzene Suppositorienmasse (zum Beispiel Hartfett DAB 7) eingearbeitet und in bekannter Weise in Formen für 2,0 g Suppositorien ausgegossen.
1 Suppositorium enthält 30 mg Wirksubstanz.
DAB 7s Deutsches Arzneibuch, 7· Ausgabe
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Claims (1)

  1. DEUTSCHE. GOLD- UND SILBER-SfHICTXEAASiV)LT VORkALS ROESiSJLER.
    6000 Frankfurt/Main, Veissfrnuenstraße 9 O Q O / / Π Q
    5, 6,7~Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäure« und «^hydronaphthalin- (2 )-carbonsäure-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung,
    PATENTANS PJRÜCHI
    . Verbindungen der allgemeinen Formel
    CO-R
    wobei der hydrierte 6-Ring auch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und worin R1 eine Hydroxygruppe, eine C1-C^-" Alkoxygruppe, ein Halogenatoni, eine Cp-Cg-'Alkanoyloxygx-uppe, eine Aminogruppe, eine Cj-C^-Alkylaminoßruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit- Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, vobei die Alkylreste der Dialkylaniinogruppe zusammen mit dein StickstoTfatom auch einen gesättigten hoterocyclisclion 5~ b.Ls 7-gliedi'igen Ring bilden könnenf der auch osin veitereK Sauerstoff» oder Stickstoffatoi:! enthalten kann und deren, üalze und Λ/obei R1 keine MethoJiygruppo ^ i.'j L, fall;; rler bicycliscbo ]{.i.j;g der Formel I den Najjh.tb.f.li5iri:is: claro ( eilt»
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    ORIGINAL INSPECTED
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel
    voran R1 eine Hydroxygruppen eine C?~C^-Alkoxygruppe, "eine Aminogrtxppe, eine C.-C-r-'Alky.luminogz'iJppe oder eine Dxalkylaminogruppe mit Alkylrooten ans 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei dio Alkylregte dev Dialkylamlnogruppo zusanmicn mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen 5~ bis 7"CU0^iS011 Ring bilden keimen, der auch ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann und deren Sal:;ot
    3. Verbindungen nach Anspruch. 2S uorin R. eine Hydroxygruppe oder Ätlio.xygruppe oder I\rop3rloxyßruppe oder But3rloxygi"«ppo oder Pen[-7y'lox3rf;rup]-»e oder Ilexyloxygiuippo oder eine Aminoga-iippe odor eine Methyl amino- nippe oder Äthyl amino gruppe oder Propylar,!iiiof;:-.UjDpe oder ButylEüninogruppo oder Penty.1- Άΐηχηο(·;τηρ^>. ocli:x· lic;rylriiiii}o;-.rappc oder eiije Diinethylamiiiogrupi>ef (.ine Di.'Ithylfi-uiinogrtjj^pc, eine üixiropyliurinogruppf;, eine Dilju (y.Laiiiino£;:ru]vpep oxjjc Dipcnty.lai'iinogruppe odor eine Dihcxy.li:·:-i j:.Oi;.cuppo oder eine Pyx'X'oJ.id.; iLOgruppo, eine Piperi ά±Τίθ[Λ±-ηι>ρο f eine ΪΙονΛορΙ.ροχ-χν.λιΐοζτ-αρρί· f eine PiijoraKxnoprupp eino Iluitioj I]>era^ii;oi;rujino ocVr r-ine I Io j'plio.lino gruppe bedtutot.
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    282UQ9
    k. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CBLO
    CO-R,
    worin R. eine Hydroxygruppe, eine C.-Cg-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C. -C^-Alkylaminogmppe oder eine Dialkyl» aminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom auch, einen gesättigten heteiOcyclischen 5- bis 7~i>lj'-sdrigen Ring bilden können, der auch ein wei-' teres Sauerstoff- odex' Stickstoffatom enthalten kann und deren Salze.
    5· Verbindungen nach Anspruch. 4, worin R1 eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe oder Äthox3rgruppe odez"· Propyloxygrupp oder Butyloxygrux>pe. odei* Pontyloxygruppe oder Hexyloxygruppc oder eine Aminogi^uppe oder eine Mefchylaminofixuppe odei·· Äthylaminogruppe oder Propylaminogruppe oder Butylaminogruppe odei' Pentylaminogruppe oder IT.exylaminogruppo oder eine Dimethyl·· aminogruppe, eine Dilithylaminogruppef eine Dipropy3.amino~ gruppe, eine Dibutylaminogruppof eine Dipentylaniinogz-uppe oder eine D ihexyl amino gruppe oder eine Pyri-olidinogruppe^ eine Pipei'idinogruppe, eine Ilomopiperidinogruppe, eine Piperaz:.lnogr'ux>pe> eine ]Iomopii?era2;inogrui^pe oder eine Morpliolinogruppo bedeutet.
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    » Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R1 eine Hydroxygruppen eine Cj-Cg-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1 -C^-Alkylaminogruppe oder eine Dialkylarainogruppc mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen 5- bis 7~&liedrigen Ring bilden können, der auch ein wei-. terer. Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann und deren SaIae.
    7. Verbindungen nach Anspruch. 6, worin R1 eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe odex- Äthoxygruppe oder Propyloxygrupp oder Butyloxygruppo,oder Pcuüyloxygruppe oder Hexyloxygruppe oder eine Aminogruppe oder eine Methylaininogruppe oder Athylaminogruppe oder Propylaminogruppe oder Buty3.aminogruppe oder Pentylaminogi'uppe oder Ilexylaiiiinogruppe oder eine Dimethylaininogruppe, eine Diäthylaminogruppo, eine Dipropylaminogruppo, eine Dlbutylaininogruppe, eine Dijientylaminogruppe oder eine Dihexylaminogruppo oder eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Homopiperidinogruppe, eine Piporazinogruppe, eine Homoijiperaziuogruppe oder eine Morpholinogrupijo bedeutet.
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    8. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH3O
    worin R1 eine Hydroxygruppen eine C.-C^-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-Gg-Alkj'-laminogruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der auch ein wei» • 'tex'es Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann und deren Salze.
    9,. Verbindungen nach Anspruch 8, worin R1 eine Hydroxygr-uppe oder eine Mothoxygruppe oder Athoxygruppe odor Propyloxygrupp odor Butyloxyg-ruppe, oder Pentyloxygmippe odor Ilercyloxygrujjpe odox^ eine Amiiiogruppe oder eine Methylaminogxuippe oder Athylaminogruppe odor Propylaminogruppe oder Butylaininogruppe oder Pentylaminogruppe oder Hexylaminogruppe oder eine Dimethyl— aminogrupijo, eine Diäthylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe, eine Dlbutylaminogiruppe, eine oder eine Dihexylaminogruppo oder eine eine Piperidinogruppe, eine Ilomopiporidinogruppe, oijie Pipoz-'azinogruppe, eine Hoinopiporazinogruiipe odor eine Hor pholinofjruppe bedeutet.
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    ,10. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CO-R
    worin R1 Chlor, Brom, Jod, eine Acetoxygruppe, Propionyloxygruppe, But3»-ryloxygruppe, Pentaiioyloxygruppe odor Hexanoylgxujjpo ist.
    ,11. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH3O ^^%
    CH3O
    CO-R
    CII3O
    worin R1 , Chlor, Brom, Jod, eine Acetoxygi'uppe, Propionylox}'-gmppft, .Tltitj vyloxy^TnppOf Pent-anoyloi^gi-uppo oder Jicxanoyloxygrupjio ±01.
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    1J2. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CO-R
    worin R1 Chlor, Brom, Jod, eine Acetoxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, Pentanoyloxygruppe oder Hexanoyloxygruppe ist.
    .13·· ,Verbindungen der allgemeinen Formel
    CO-R-
    worin R1 Chlor, Brom, Jod, eine Acetoxygruppe, Propionyl~ oxygruppe, Butyry1oxygruppe, Pentanoyloxygruppe ader Hexanoyloxygruppe ist.
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    -\k» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    CO-R
    CII3O
    wobei der hydrierte 6-Ring auch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und worin R1 eine Hydroxygruppe, eine C1-C^-- Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cp-C^-Alkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine C,-C^-Alkylaminogruppe oder eine Dialky.laminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, vobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen 5~ bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der auch ein weiteres Sauei"-stoff- oder Stickstoffatom enthalten kann und deren Salze und wobei R1 keine Methoxygruppe ist, falls der bicyclische Ring der Formel I den Naphthalinring darstellt, dadurch gekennzeichne t, daß man
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    a) ein J -Trimethoxyphenyl-buttersäure-Derivat der* allgemeinen Formel
    CH O
    CHO
    CH - CO - R
    II
    worin R. die angegebenen Bedeutungen hat und das in ß,^-Stellung auch eine Doppelbindung enthalten kann, cyclisiert und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt anschließend dehydriert oder hydriert und/oder mit alkalischen oder sauren Mitteln behandelt.
    b) in einer Verbindung der Formel
    III
    worin X und Y jeweils verschieden sind und entweder ein Sauerstoffatom oder zvei Vasserstoffatome bedeuten und die gegebenenfalls auch eine Doppelbindung in 2,3-Steilung oder in Konjimgation sruni Benzolring enthalten kann und R^ die angegebenen iJodcutiingnn hut, die Oxogruppe reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukte ausschlief." send dehydriert oder dchydratisiert und/oder mit alkalischen odei- sauren Mittelin behandelt oder
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    -10
    2824403
    c) ein 1,4-Epoxy~1,2,3,4-tetrahydro-naphthalinderivat der allgemeinen Formel
    CO - R.
    CH3O
    das in 2,3-Stellung auch eine Doppelbindung enthalten kann mit reduzierenden und/oder dehydratisxerenden Mitteln behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls dehydriert und/oder mit alkalischen oder sauren Mitteln behandelt oder
    d) eine Verbindung der Formel
    worin T eine Mo thy !gruppe?, eine Formylgjruppe, eine niedere Carbalkoxymethy.lgruppe, eine Acetylt-rruppe oder die Gruppe -MgI3r ir.t iind die in dem hydrierten 6-Ring auch eine odci' zvci Doppelbindungen enthalten kann, die Gruppe T in die Carboxylgruppe übex-fubrt und das erhaltene Heaktions·- produkt gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt "oder
    - 11
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    e) in einer Verbindung der Formel
    CH„O
    die auch in dem hydrierten 6-Ring eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und vorin R.. eine Hydroxy gruppe, eine C1-C,--Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cg-Cg-Alkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1 --C^-Alley laminogruppe oder eine Dial™ kylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, vobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe zusammen mit dein Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen 5- bis 7~gl±edr±gen Ring bilden können, der auch ein weiteres Sauerstoff·· oder Stickstoffatom enthalten kann, die Bedeutungen von R1 im Rahmen der angegebenen Definition durch Verseifung oder durch Behandlung mit Halogenierungsmitteln oder durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylaminen, vobei die Alkylgruppen auch einen gesättigten 5- bis 7-£Üedrigen Ring bilden können oder durch Veresterung in andere Bedeutungen von R1 überführt und/oder dehydriert oder hydriert oder durch Behandeln mit alkalischen Mitteln eine vorhandene Doppelbindung isomerisiert.
    12
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    · Verfahren nach. Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.
    16. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche»
    17· Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen neben üblichen inerten Trägerstoffen.
    18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen bzw* Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird»
    19· Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln«
    . Arzneimittel enthaltend mindestens den 5,6,7-Trimcthoxynaphthalin-(2)-carbonsäuremethylester.
    . Arzneimittel mit einem Gehalt an 5,6,7-Trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsäuremethylester neben üblichen inerten Trägerstoffen,
    22. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens der 5,6,7-Tx'imethoxynapliUiu.lin-(2)~carbonsätiremethylester als ¥irkstoff mit gebräuchlichen phariiiazeiitischon Tz'ägerstoffen bzw. Verdünnungismi tteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet v.-iivdo
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    23· Verwendung des 5i 6, 7-Tr5methoxy-naphth.alin-(2)-carbonsäuremethylestei-s zur Herstellung von Arzneimitteln,
    24. Verfahren zur Herstellung des 5» 6, 7-Trimeth.oxy-naph.tha~ lin-(2)-carbonsäuremethylesters, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein y-Trimethoxyphenyl-buttersäure-Derivat der allgemeinen Formel
    CH3O
    - OCIL
    II'
    »das in ß,J/ -S teilung auch, eine DoppelbiiKhmg enthalten kann, cyclisieri; miri gegobenenfalls dat> Rciiktions· produkt anschließend dch3rdr:i.ert,
    b) in einer Verbindung der Formel
    CO - OCII.,
    III ·
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    24409
    worin X und Y jeweils verschieden sind und entweder ein Sauerstoffatom oder zwei Vasserstoffatome bedeuten und die gegebenenfalls auch eine Doppelbindung in 2,3-Stellung oder in Konjungation ztim Benzolring enthalten kann, die Oxogrurpe reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend dehydriert oder dehydratisiert oder
    c) ein 1 ,'!-Epoxy-1 ,2,3, ^-tetrahydro-naphthalinderivat der allgemeinen Formel
    OO - OCII
    das in 2,3-Stellung auch eine Doppelbindung enthalten kann mjt rcduxioronden und/oder dehydratisierendon Mitteln behandelt und dan erhaltene Roaktionsprodukt gegebenonfalll s dehj'driei^i; oder
    d) eine Verbindung der Formel
    -CO - OClI
    die :in dom hydr:i orten 6-lliji[-; aucJj eine Doppelbindung cn Um I tem k.-ain, (!('r.Jric;·;,,
    809851 /0783
    e) in einer Verbindung dor Formel
    CO -
    VI1
    die auch in dein hydriex-ten 6-Ring eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und worin R1 eine C^-C^-Alkoxygmppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Cj-C^- Alkylaminogruppe oder eine Dialkylamxiiogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste der Dialkylaminogx^uppe zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten hetei-ocyclischen
    5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der auch ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, die vorstehend angegebenen Bedeutungen von R durch Umsetzung mit Methanol bzw. Metallsalzen des Methanols in die Methoxygi-uppe überführt und/oder dehydriert.
    16
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DE19782824409 1977-06-13 1978-06-03 5,6,7-trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsaeure- und -hydronaphthalin-(2)-carbonsaeure-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2824409A1 (de)

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