DE3227642A1 - N-imidazolylderivate von 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin, indan und 2-substituiertem 1-chroman und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
N-imidazolylderivate von 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin, indan und 2-substituiertem 1-chroman und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
N-Imidazolylderivate von 1,2, 3, 4-Tetrahydro-naphthalin,
Indan und 2-substituiertem 1-Chroman und Verfahren zu
deren Herstellung , sowie Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindungbetrifft N-Imidazolylderivate von 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin,
Indan und 2-substituiertem 1- , Chroman (d.h. 2-substituiertes 2,3-Dihydro-benzopyran),
ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Die Erfindung stelle neue Verbindungen der allgemeinen Formel (T)
R. R
zur Verfügung, worin bedeuten:
Z vervollständigt ßine Bindung oderist ein Sauerstoffatom
oder eine - C - Gruppe, worin R5 und
R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasperstpff.
oder. C,.._4-Alkvl bedeuten.^
ein R-. und R- JHydrpky'.. und das andere Wasserstoff
oder;C1-^-AIkYl ode
eine Oxbgruppe,.. .,
eine Oxbgruppe,.. .,
oder;C1-^-AIkYl oder R1 und R» bilden zusammen
einer von. R,., und. R. Wasserstoff oder C, .-Alkyl
und der andere Wasserstoff oder - .
(a). C. Q-Alkyl, unsubstituiert oder substitulert.
durch, einen oder mehrere Substituenten-,
.,.ausgewählt, aus Halogen-., Hydroxy,;; Cyano.; -COOR1 ,
worin R.' Wasserstoff ...oder. C1-6- Alkyl bedeutet;
. . R1 . : R1
: . -N oder -CON , worin R1 und R", die
R" -ν- ..-T-R",. ·-._
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl bedeuten,
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl bedeuten,
"
(b) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert . durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus C11-4-AIkYl.; C,, .-Alkoxy; Hydroxy; Halogen;
... . Trihalo--C, ,-.alkyl.; Cyano; Nitro,-SR', -S-S-R1,
-COOR1, "Nv. oder -CON, , worin R1 und
...... . R" . R" .
R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
(c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring, der unsubstituiert oder substituiert
5 ist durch einen oder mehrere Substi tuenten, ausgewählt
a-u: C^^Alkyl; C, 4~Alkoxy; Hydroxy;
Halogen; Trihalo-C, g-alkyl; Cyano; Nitro; -SR1
_R' Dl
-S-S-R', -COOR1, -N oder -CON,'
ü r R"
worin R' und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
(d) geradkettiges oder verzweigtes C., .-Alkyl
oder C-^-Alkenyl, die jeweils durch ein
C .-Alkyl, ein C3__-Monocycloalkyl oder durch
einen Phenyl- oder heterozyklischen Ringr'Vie
unter (b) und (c) angegeben, substituiert sind,
20 (e) Cyano; -COR', -OR', -COOR' oder -CON .
worin R' und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
25 jedes X1, X_, X-. und X., die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C, .-Alkyl, C-g-Alkenyl, C, g-Alkoxy,
Trih"alo-C.j_6-alkyl, -SR', -S-S-R1, COOR',
R' R'
-N- oder -CON , worin R' und R" die
R" R"
vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder eine C__ .-Acylaminogruppe oder eine von X1, X2, X-, und
X- ist Phenyl, Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl, wobei die Phenyl-, Phenythio-, Phenoxy- und Benzylgruppen
unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus Halogen, -OH, C, .--Alky, C1 ,-Alkoxy,
-SR1 oder -S-S-R1, worin R' die vorher angegebene
Bedeutung hat, und die anderen die oben angegebenen Bedeutungen haben,oder jeweils zwei benachbarte
X1-, X2-, X3-und X.-Gruppen zusammen einen
gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen karbozyklischen
Ring, der an den in Formel (I) gezeigten Ring ankondensiert ist, wobei der karbozyklisehe
Ring unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus Halogen, C, g-Alkyl, HaIo-C ,-alkyl, C, ,-Alkoxy,
-SR1 oder -S-S-R', worin R' die vorher angegebene Bedeutung hat, und alle X1-bis X.-Gruppen,
die nicht an der Vervollständigung des ankondensierten Ringes teilnehmen, die vorher angegebenen
Bedeutungen haben,
mit dem Proviso, dass
(a) wenn Z eine Bindung vervollständigt oder eine -CH2-Gruppe ist und gleichzeitig eines
von R1 und R~ Wasserstoff und das andere Hydroxy
bedeutet oder R1 und R~ zusammen eine Oxogruppe
bildenr wenigstens ein R3, R., X1, X2? X3 und X.
kein Wasserstoff ist,
- 25 -
(b) wenn Z eine Bindung vervollständigt oder eine -CH2~Gruppe ist und gleichzeitig eines von
R1 und R2 Wasserstoff und das andere Hydroxy bedeutet
oder R- und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden
5 und eines oder zwei von X-, X-r X3 und X. Halogen
ist, wenigstens eine der restlichen Gruppen X1,
Xy, X3 und X^ und wenigstens eine der Gruppen R3
und R4 kein Wasserstoff sind,
TO (c) wenn Z Sauerstoff bedeutet, wenigstens
eines von R^ und R. kein Wasserstoff ist,
(d) wenn Z eine Gruppe -C- und gleich-
zeitig wenigstens einer der Reste R3 und R. kein
Wasserstoff
deuten, und
deuten, und
Wasserstoff ist, Rc und R1. beide Wasserstoff be-
D O
(e) wenn Z eine Gruppe -C- ist und R
■' V
5 "6 gleichzeitig wenigstens einer der Reste R5 und
R, kein Wasserstoff bedeutet, R-. und R. beide Wasserstoff
sind.
25 Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche neben einem geeigneten Träger und/
oder Verdünnungsmittel einen aktiven Bestandteil, nämlich eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon enthalten, worin be-
deuten:
- 26 -
Z vervollständigt eine Bindung oder ist ein Sauerstoffatom oder eine - C - Gruppe, worin Rr und
R5 R6
R-., die gleich oder verschieden sein können, Was-
R-., die gleich oder verschieden sein können, Was-
serstoff oder C1-4-AIlCyI bedeuten,
ein R. und R- Hydroxy und das andere Wasserstoff
oder C1-6-AIlCyI
eine Oxogruppe,
eine Oxogruppe,
oder C1-6-AIlCyI oder R1 und R„ bilden zusammen
einer von R, und R. Wasserstoff oder und der andere Wasserstoff oder
(a) C1-O-AIlCyI, unsubstituiert oder substituiert
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen; Hydroxy; Cyano; -COOR1,
worin R1 Wasserstoff oder C, g-Alkyl bedeutet;
R' R
-N oder -CON , worin R' und R", die R" ^R"
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-,-Alkyl bedeuten,
(b) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus C,.-Alkyl; C1-4-AIkOXy; Hydroxy; Halogen;
Trihalo-C. '-alkyl; Cyano; Nitro,-SR1, -S-S-R',
" »■ Η-
-COOR1, "Ns. oder -CON , worin R1 und
\R» \Rn
R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
(c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen
Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substitiienten, ausgewählt
aus C1, 4-Alkyl"; C. _4-Alkoxy; Hydroxy;
Halogen; Trihalo-C, c -alkyl; Cyano; Nitro; -SR'
-S-S-R1, -COOR', -N oder -CON ,
worin R1 und R" die vorher angegebenen Bedeutungen
haben,
(d) geradkettiges oder verzweigtes C, .-Alkyl oder C2_/-Alkenyl, die jeweils durch ein
C..-Alkyl, ein C-^-Monocycloalkyl oder durch
einen Phenyl- oder heterozyklischen Ring, wie unter (b) und (c) angegeben, substituiert sind,
R1 20 (e) Cyano; -COR', -OR1, -COOR1 oder -CON
worin R1 und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
25 jedes X-, X~, X-, und X., die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C .-Alkyl, C2_g-Alkenyl, C.g-Alkoxy,
Trihalo-C, 6-alkyl, -SR1, -S-S-R1, COOR1,
R1 R1
-N"" oder -CON , worin R1 und R" die
R" ^R"
vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder eine C_ ,-Acylaninogruppe oder eine von X1, X-, X^ und
X. ist Phenyl, Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl, wobei die Phenyl-, Phenythio-, Phenoxy- und Benzyl-
- gruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus Halogen, -OH, C, ,-Alky, C, ,-Alkoxy,
-SR1 oder -S-S-R', worin R' die vorher angegebene Bedeutung hat, und die anderen die oben angegebe-
in nen Bedeutungen haben, ider jeweils zwei benachbarte
X1-, X--, X3-und X.-Gruppen zusammen einen
gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen karbozyklischen Ring, der an den in Formel 0) gezeigten
Ring ankondensiert ist, wobei der karbozykli-
*r sehe Ring unsubstituiert ist oder substituiert ist
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C ,-Alkyl, HaIo-C. ,-alkyl, C,_g-Alkoxy,
-SR1 oder -S-S-R1, worin R1 die vorher
angegebene Bedeutung'hat, und alle X.-bis X.-Gruppen,
die nicht an der Vervollständigung des ankondensierten Ringes teilnehmen, die vorher angegebenen
Bedeutungen haben,
mit dem Proviso, dass 25
wenn Z ein Sauerstoffatom ist, wenigstens eines von R-, und-R kein Wasserstoff bedeutet,
wenn Z eine Gruppe - C - ist und gleichzeitig _ R5 R6
- 29 -
wenigstens einer von R3 und R. kein Wasserstoff
bedeutet, dann R5 und R beide Wasserstoff sind,
und
wenn Z eine Gruppe - C - bedeutet und gleich-
zeitig wenigstens ein R5 und Rfi kein Wasserstoff
bedeutet, R3 und R4 beide Wasserstoff sind.
Die Erfindung schliesst auch alle möglichen Isomere,
d.h. eis- und trans-Isomere, Stereoisomere und optisch
aktive Isomere und deren Mischungen ein, sowie Metaboliten und motabolische Vorläufer oder Biovorläufer
der Verbindungen der Formel (I).
Die Bezifferung zur Identifizierung der Stellungen in den Verbindungen der Formel (I) ist die übliche
und kann durch die folgenden Beispiele erläutert werden:
(D 25
(2) (3)
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schliessen Säureadditionssalze mit anorganischen
Säuren, Z.B.Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und
Phosphorsäure/ ein oder von organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure,
Mandelsäure und Salicylsäure, sowie Salze mit , anorganischen Metallen, z.B. Alkalimetallen, insbesondere
Natrium oder Kalium, Basen oder Erdalkalimetallen, insbesondere Kalzium oder Magnesium, Basen organischer
Art, z.B. Alkylamine, vorzugsweise Triethylamin, oder
25 tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
Als Alkylgruppe werden Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl
oder t-Butyl bevorzugt.
Als Älkoxygruppe werden Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy
bevorzugt.
Als Alkylthiogruppe werden Methylthio, Ethylthio oder
Isopropylthio bevorzugt.
Als Trihalo-C' -_,-alkylgruppe kommen beispielsweise
eine Trihalomethylgruppe, vorzugsweise Trifluoromethyl,
in Frage.
10
10
Als C2_.-Alkenylgruppe oder C__g-Alkenylgruppe kommen
vorzugsweise Vinyl, Allyl oder 1-Propenyl in Frage.
Eine Halo-C._g-alkylgruppe ist beispielsweise eine
15 Halomethylgruppe, vorzugsweise Fluoromethyl.
Als Halogenatom kommen vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom in Frage. Ein 5- oder 6-atomiger heterozyklischer
Ring ist beispielsweise Thiophen, Furan, Pyrrol, Thiazol,
Imidazol, Pyrazol, Thiadiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimiden oder Pyridazin, vorzugsweise
Thiophen und Pyridin.
Jeweils zwei von X1 bis X. können einen gesättigten
oder ungesättigten kondensierten Ring bilden. Die anliegenden, dabei teilnehmenden Gruppen X1 bis X.
können X2 und X_, X·] und X2, X3 und X^ oder sowohl X1
und X2 und X3 und X4 sein. Jedes Paar der partizipierenden
X1- bis X^-Gruppen hat die Formel
30
Yl Y5 Y2 Y6 V3 Y7 h Y
worin die Symbole Y1 bis Yg/ die gleich oder verschieden
sein können, jeweils folgende Bedeutung haben: Wasserstoff, Halogen, C, ,-Alkyl, HaIo-C1_p-alkyl,
insbesondere Trifluoromethyl, C, g-Alkoxy oder SR',
wobei R1 die vorher angegebene Bedeutung hat, oder Yc und Yr zusammen und/oder Y-, und Y0 zusammen eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeuten und die
restlichen Symbole R1 bis RR die vorher angegebenen
Bedeutungen haben. Vorzugsweise ist das Paar, das aus den partizipierenden Gruppen X1 bis X4 an der Bildung
des kondensierten Benzolrings teilnimmt, unsubstituiert oder in der vorher angegebenen Weise substituiert,
vorzugsweise durch Halogen und zwar insbesondere durch Chlor.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), wobei unter Berücksichtigung
der erwähnten Provisos (a), (b), (c), (d) und (e)
Z die vorher angegebene Bedeutung hat,
eines von R1 oder R,, Wasserstoff und das andere Hydroxy
bedeutet oder R1 und R„ zusammen eine Oxogruppe bilden,
, Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R. (a1) Wasserstoff, (b1) C1-3-AIkYl, das unsubstituiert
oder durch Halogen, Hydroxy oder Carboxy substituiert sein kann, (c') Phenyl, das unsubstituiert
oder substituiert durch Halogen oder Hydroxy sein kann, (d1) Pyridyl oder Thienyl oder (e1)
Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Methoxy bedeutet,
und worin X.. , X2, X_ und X. unabhängig voneinander
Wasserstoff, Halogen,.Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-AIkYl, C1-4-AIkOXy,
R1
Carbamoyl odor -N , worin R1 und R" die vor-
her angegebenen Bedeutungen haben, darstellt, oder eines von X1, X?, X^ und X. Phenyl, Phenylthio,
Phenoxy oder Benzyl bedeutet, wobei die Phenyl-, Phenylthic- Phenoxy- und Benzylgruppe unsubsti-
tuiert oder substituiert sein kann durch -OH, Halogen,
C .-Alkyl, C. .-Alkylthio oder C1-4-AIkOXy und die
anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C 4-Alkyl, C1-4-Alkylthio oder C1-4-AIkOXy bedeu-
ten,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Besonders bevorzugte erfindungsgernässe Verbindungen
sind die Verbindungen der Formel (I), wobei unter Berücksichtigung der erwähnten Provisos (a), (b) und
(C)
Z Sauerstoff oder eine -CH_-Gruppe bedeutet,
eines von R- und R„ Wasserstoff und das andere
Hydroxy bedeutet oder R- und R2 zusammen eine
Oxogruppe bilden,
Oxogruppe bilden,
R3 Hydroxy oder Methyl bedeutet,
R. (a1) Wasserstoff, (b') C .,-Alkyl, das unsubstituiert.
ist oder substituiert ist durch Halogen, Hydroxy oder Carboxy, (c1) Phenyl, das unsubstituiert
ist oder substituiert ist durch Halogen oder Hydroxy, (d1) Pyridyl oder Thienyl bedeutet,
und worin Xw X2, X_ und X. unabhängig voneinander
Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, C, .-Alkylthio, C-^-Alkyl, C, ^-Alkoxy,
R1
Carbamoyl oder -N / worin R' und R" die vorher
Carbamoyl oder -N / worin R' und R" die vorher
25 R"
in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, darstellen oder eines von X-, X_, X3 und X. Phenyl,
Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl bedeutet, wobei die Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- und Benzylgrup-
30 pen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch Halogen, -OH, C-.-Alkyl, C. ,-Alkylthio
oder C, .-Alkoxy und die anderen unabhängig voneinander
Wasserstoff, Halogen, C, .-Alkyl, C, .-Alkylthio
oder C1-4-AIkOXy bedeuten,
5 sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen
bzw. für aktive Bestandteile in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind die folgenden:
10
(1) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,
(2) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,S-dihydro-S-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(3) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(4) 2-Methyl-3- (1 -imidazolyl) -2 , 3-dihydro-7^--methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(5) 2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(6) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2Γ3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(7) 2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyrab-4-on,
(8) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(9) 2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-t-butyl-7-hydroxy-4H-I-benzopyran-4-on,
(10) 2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6,8-di-t-butyl-4H-1-benzopyran-4-on,
(H) 2-Methyl-3- (1 -imidazolyl) -2 F 3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4K-1-benzopyran-4-on,
(12) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(13) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-bromo-4H-1-benzopyran-4-on,
(14) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-ethoxycarbonyl-8-bromo-4H~1-benzopyran-4-on,
(15) 2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-n-propyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(16) 2-Methy 1-3-(1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-/"(4-1
'3 hydroxy) -phenyl) 7-4H-1-benzopyran-4-on,
(17) 2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(18) 2-n-Propyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,
(19) 2-n-Propyl-3-(1-imidazolyl)-2,a-dihydro-S-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(20) 2-Phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,
(21) 2-Phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-e-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(22) 2-/T3,4-dihydroxy)-phenyl7-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(23) 2-(3-Pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydrc-4H-1-benzopyran-4-on,
25 (24) 2-(4-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(25) 2,2-Dimethyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-t-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
(26) 2,2-Dimethyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,
- 37 -
(27) 2-Methyl~3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-ol,
(28) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol,
(29) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-t-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol,
(30) 2-Methy.T-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-ol,
(31) 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,S-dihydro-ö-bromo-?-
hydroxy-4H-l-benzopyran-4-ol,
(32) 2-Phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-ol,
(33) 2-/T3,4-Dihydroxy]_7-phenyl-3- (1 -imidazolyl) -2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol,
(34) 2- (1 -Imidazolyl) -3, 4-dihydro-7-aird.no (2H) -naphthalenon,
(35) 2-(i-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-dimethylamino-1(2H)·
naphthalenon,
(36) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-acetylamino-1(2H)-naphthalenon,
(37) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-1 (2H)-naphthalenon,
(38) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-8-methoxy-1(2H)-naphthalenon,
25 (39) 2- (1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1
(2H)-naphthalenon,
(40) 2-(1-Imidazolyl) - 3^-dihydro-S-bromo-e-methoxy-1(2H)-naphthalenon,
(41) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-t-butyl-1(2H)-naphthalenon,
(42) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-1
(2H)-naphthalenon,
(43) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1(2H) naphthalenon,
(44) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo~7-carboxy-1(2H)-naphthalenon,
(45) 2-(1-ImJdazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxy-1(2H)-naphthalenon,
(46) 2- (1 -Imidazolyl) -3 , 4-dihydro-7-methoxy-8-brorno-1
(2H)-naphthalenon,
(47) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-1
(2H)-naphthalenon,
(48) 2- (1-Imidazolyl)-3 ^-dihydro-S-allyl-G-hydroxy-1(2H)-naphthalenon,
15 (49) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-phenyl-1(2H)-naphthalenon,
(50) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-3-methyl-1(2H)-naphthalenon,
(51) 2- (1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-3-phenyl-7-carboxy-1(2H)-naphthalenon,
(52) 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-3-carboxy-1(2H)-naphthalenon,
(53) 2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthalenol,
(54) 2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-carboxy-1-naphthalenol,
(55) 2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-7-t-butyl-1-naphthalenol,
(56) 2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-bromo-6-hydroxy-1-naphthalenol,
(57) 2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-carboxy-1-naphthalenol,
(58) 2-(1-Imidazolyl)-5-methoxy-i-indanon,
(59) 2-(1-Imidazolyl)-6~carboxy-1-indanon und
(60) 2- (1-Imidazolyl)-3-methyl-i-indanon,
sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Verbindungen (1) bis (33), (53) bis (57) und (60)
können sowohl als eis- oder trans-Isomer oder als ein
Gemisch davon vorkommen.
10
10
Die Strukturformeln für die vorerwähnten Verbindungen
in der angegebenen Numerierung, werden in den nachfolgenden Tabellen gezeigt.
| Verbindung | Xl | h | h | X4 | Z | Rl' R2 | R3 | R4 |
| ι 1 |
H | H | H | H | -0- | = 0 | H- | CH3 · |
| 2 | OCH3 | H | H | H | -0- . | =0 | H | CH3 |
| 3 | H | OCH3 | H · | H | -0- | = 0 | H | CH3 |
| 4 | H | ' H | OCH3 | H | -0- | =0 | H | CH3 |
| 5 | OH | .H | H | H | -0- | = 0 ■ | H | CH3 |
| 6 | H | OH | H | ' H | -0- | = 0 | H | CH3 |
O
I
Ca) NJ
| Verbindung | ■XI | X2 | X3 | X4 | Z | Rr R2 | R3 | R4 |
| H | H | OH | H | -0- | = 0 | H | CK3 | |
| S | H | Br | OH | Br | -0- | = 0 | H | CM3 |
| ■9 | H | t.Bu | OH | K | -0- | = 0 | H | Ci)3 |
| 10 | OH | t.Bu | H | t.Bu | -0- | = 0 | H | CH. |
| 11 | H | Br | OH | H | -0- | = 0 | H | CH3 . |
| 12 | !-I | COOH | r! | H j |
-0- | = 0 | I I Π |
CH3 |
| Verbindung | Xl | . X2 | X3 | X4 . | Z | R1, R2 | R3 | R4 |
| 13 | H | COOH ' | H | Br | -0- | = 0 | H | CH3 |
| 14 | H | COOEt | H | Br | -0- | = 0 | H | CH3 |
| 15 | H | n..Pr | OH | H | -0- | = 0 | H | CH3 |
| 16 | H | Ph(40H) | H | H | -0- | =0 | H | CH3 |
| 17 | H | Br | OCH3 | H | -0- | = 0. | H | CH3 |
| 18 | H | H | H | H | _0- | = 0 | H | n.Pr |
| Verbindung | Xl | X2 | X3 | X4 | Z | R1, R2 | R3 | R4 |
| 19 | H | COOH | H | H | -Q- | =0 | H | n.Pr |
| 20 | H | H | H | H | -0- . | =0 | H | Ph |
| 21 | H | COOH | H | H | -0- | = 0 | H | Ph |
| 22 | OH | H | OH | H | -0- | =0 | H | Ph(3, 40H) |
| 23 | H | H | H | H | -0- | = 0 | H | 3-Py |
| 24 | H | K | OH | H | -0- | =0 | H | 4-Pv |
|
ro
χ O |
ro
O |
ro
C) |
ro
O |
ro
O |
X
O |
|
|
ro
X O |
ro
X O |
= | X | X | ||
| τΗ |
O
I! |
O
Il |
X | X | ■ · χ | X |
| -Ο |
O
I |
X
O |
O |
X
O |
O | |
|
-<*
χ |
χ | X |
O
I |
I
O |
I
O I |
I
O I |
|
CO
X |
ο | X | X |
C
CQ |
X | X |
| X | t.Bu | X | X | O | O | X |
|
f-i
X |
χ | X | X |
i.
CD |
t.Bu | HOOD |
| Verbindung | CS | CS | X | X | X | X |
|
co
CS |
CS |
O
ro |
||||
- 45 -
| Verbindung | Xl | h | X3 | X4 | Z | R1, R2 | H | = 0 | R3 | R4 |
| 31 | H | Br | OH | H | -0- | OH | H | =0 | H | CH3 |
| 32 | H | COOH | H | H | -0- | OH | H | =0 | H | Ph |
| 33 | OH | H | OH | H | — 0- | OH | H | Ph(3,40K | ||
| 34 | H | NH9 | H | H | -CH2- | H | H | |||
| 35 | H | H | H | -CH2- | H | H | ||||
| 36 | H | CH CONH | H | : H | -CH2- | H | H |
| Verbindung | Xl | h | X3 | X4 | Z | Rl' R2 | R3 | R4 |
| 37 | H | OCH3 | H | H | -CH2- | = 0 | H | H |
| 38 | OCH3 | H | H | H | -CH2- | -0 | H | H |
| 39 | H | H | OH | Br | -CH2- | =0 | H | H |
| 40 | H | H | OCH3 | Br | -CH2- | = 0 | H | H |
| 41 | H | t.Bu | OH | H | -CH2- | =0' | H | H |
| 42 | H | Br | OH | Br | -CH2 | = 0 | H | H |
| Verbindung | Xl | h | H | X4 | Z | Rr R2 | • R3 | R4 |
| 43 | H | COOH | H | H | -CH2- | = 0 | H | H |
| 44 | H | COOH | H | Br | -CH2- | = 0 | H | rc |
| 45 | COOH | H | H | rc | -CH2- | =0 | H | H |
| 46 | Br | OCH3 | H | H | -CH2- | =0 | H | H |
| 47 | Br | OH | OH | H | -CH2- | -0 | H | H |
| 4S | H | H | al IyI | -CH2- | = 0 | H | H | |
| Verbindung | Xl | X2 | X3 | \ | Z | R1. R2 | H | R3 | R4 |
| 49 | H | Ph | H | H | -GH2- | = 0 | H | H | H |
| 50 | H | H | H | H | -CH2-' | = 0 | H | CH3 | |
| 51 | H | COOH | H ' | H | -CH2- | •=0 | H | Ph | |
| 52 | H | H | H | H | -CH2- | H | COOH | ||
| 53 | H | OCH3 | H | H | -CH2- | OH | H | H | |
| 54 | H | COOH | H | H | -CH2- | OH | H | H |
co
| Verbindung | Xl | h | X3 | X4 | Z | Rl' R2 | H | =0 | • R3 | R4 |
| 55 | H | t.Bu | OH | H | -CH2- | OH | H | =0 | H | H |
| 56 | H | H | OH | Br | -CH2- | OH | H | = 0 | H | H |
| 57 | COOH | H | H | H | -CH2- | OH | H | K | ||
| 5B | K | H | OCH3 | H | direkte Bindung |
H | H | |||
| 59 | H | COOH | H | H | äirekte Bindung |
H | H | |||
| 60 | H | H | H | H | direkte Bindung |
CH3 | ||||
Die Abkürzungen n.Pr, t.Bu, Ph und Py bedeuten jeweils n-Propyl, t-Butyl,
Phenyl bzw. Pyridyl
Die Verbxndungen der Formel (I) kann man nach einem Verfahren herstellen, indem man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein reaktives Derivat davon
worin X.
U, R. und Z die vorher in
L1 ' Λ2' 3' Λ4 '
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Xc Halogen oder eine aktive Estergruppe bedeutet-rmit einem Imidazol .oder einem Salz davon umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 und R^ zusammen eine Gxogruppe bilden, oder
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Xc Halogen oder eine aktive Estergruppe bedeutet-rmit einem Imidazol .oder einem Salz davon umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 und R^ zusammen eine Gxogruppe bilden, oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(III)
10
25
worin Xw X„, X3, X. und R3 die in Anspruch 1 ange
gebenen Bedeutungen haben, R4 die in Anspruch Ί
angegebene Bedeutung hat, ausgenommen Hydroxy und C, g-Alkoxy, und Xg ein Halogenatom bedeutet,
zyklisiert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R- und R2 zusammen eine Oxogruppe
bilden, R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ausgenommen Hydroxy und C, g-Alkoxy,
und Z die Gruppe -C- ist, worin R5 und Rfi
H. \
beide Wasserstoff bedeuten, oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
30
worin X-, X2, X3, X. die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
R3 - CO
(V)
worin R_ und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben, oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der
Formel (I), worin R
und R~ zusammen eine Oxo-
gruppe bilden und Z ein Wasserstoffatom ist, oder
(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
worin X
3r
3
1
und Z die in Anspruch
1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher
einer von R
und R- Wasserstoff und der andere
Hydroxy bedeutet, oder
(E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)" mit einer Verbindung der Formel (VII)
R7-M
- 53 -
worin M Li odor eine Gruppe MgX ist, in welcher X Halogen bedeutet, und R7 C, ,--Alkyl bedeutet,
umsetzt, unter Erhalt einer Vorbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste R. und R„ Hydroxy
und der andere C._g-Alkyl bedeutet,
und dass man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel
(I) umwandelt und/oder eine Schutzgruppe entfernt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel
(I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in
eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung der Isomeren der Formel
(I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.·
Durch die erwähnten Provisos (a) und (b) werden Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen, die bereits bekann
sind und zwar aus folgender Literatur: GB-PS
20 1 445 707 und Archiv, der Pharmazie: 308: 94-109 (1975)
Dort findet sich jedoch kein Hinweis auf eine mögliche therapeutische Anwendung oder auf eventuelle pharmazeutische
Formulierungen, welche diese Verbindungen enthalten.
Das Proviso (c) schliesst von den erfindungsgemässen
Verbindungen der Formel (I) solche aus, die aus der bekanntgemachten britischen Patentanmeldung 2 071 665A
bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel (I), die von der Erfindung
durch die Provisos (d) und (e) ausgeschlossen sind, sind deshalb ausgeschlossen, weil hier sterische Hinderungen
vorliegen.
Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (II) kann eine Verbindung der Forme] (II) sein, in
welcher die Carbonylgruppe geschützt ist, bevor sie mit Imidazol oder einem Salz davon umgesetzt wird,
worauf sie dann nach Beendigung der Umsetzung durch übliche Verfahrensweise wieder von der Schutzgruppe
befreit wird.
Die Carbonylgruppe kann man beispielsweise in Form einer Ketalgruppe der Formel
15
\. Y-Ra
/ Y'-Rb
schützen, in welcher Y und Y1 unabhängig voneinander
Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und jedes Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, C, g-Alkyl
bedeuten oder Ra und Rb zusammen eine geradkettige oder verzweigte C~,-Alkylenkette bilden können. Die
Carbonylgruppe wird vorzugsweise in Form einer 1,3-Dioxolangruppe geschützt.
Wenn in einer Verbindung der Formel (II) X5 ein Halogenatom
bedeutet, dann ist dies vorzugsweise Chlor oder Brom und wenn X1. eine aktive Estergruppe-bedeutet,
dann ist dies vorzugsweise -O-Tosyl oder -O-Mesyl. Als
Invidazolsalz kommt vorzugsweise ein Alkalisalz, z.B.
das Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Silbersalz in Frage.
5 Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) oder eines reaktiven Derivates davon mit Imidazol oder
einem Salz davon, wird vorzugsweise entweder
(a) in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei
einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und 1800C in einem Zeitraum der zwischen
einigen Minuten bis etwa 20 Stunden liegt und erfor- ' derlichenfalls mit einem überschuss von Imidazol oder
einem Salz davon durchgeführt, oder
(b) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamidv
Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Ethylalkohol, Dioxan oder Aceton, bei einer Tem-
20 peratur, die vorzugsweise im Bereich von etwa O0C
bis zur Rückflusstemperatur liegt und wobei die Reaktionszeiten
von einigen Minuten bis etwa 12 Stunden betragen können, wobei man erforderlichenfalls einen
Überschuss an Imidazol oder eine stöchiometrische Menge einer tertiären Base, vorzugsweise Triethylamin verwendet
.
Wenn in einer Verbindung der Formel (III) Xg ein Halogenatom
bedeutet, so ist dies vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Zyklisierung einer Verbindung der Formel (III) kann man mit einem Erdalkalimetall, z.B. mit Kalzium
oder Magnesium, vorzugsweise Magnesium, durchführen und gewünschtenfalls in Gegenwart von Cuprosalzen,
z.B. Halogeniden, z.B. Hydrochloriden oder Hydrobromiden, oder einem Acetat, in katalytischen oder
jtöchiometrischen Mengen in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. einem C. _g-Alkylether, vorzugsweise Diethylether
oder Methylethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Mischungen davon, bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 1000C während einer Reaktionszeit, die von etwa 1 bis 8
Stunden beträgt.
15 Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit
einer Verbindung der Formel (V) oder einem reaktiven
Derivat davon, z.B. einerBisulfltadditionsverbindung,
kann unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, z.B.von Wasser, Methanol oder Ethanol oder Essigsäure
oder Mischungen solcher Lösungsmittel mit Wasser und gewünschtenfalls unter Verwendung eines Überschusses
der Verbindun (V) als Lösungsmittel bei einer Temperatur, vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur
und der Rückflusstemperatur, bei Reaktionszeiten die von einigen Minuten bis zu einigen Stunden liegen,
durchgeführt werden. Falls die Verbindung der Formel (V) Formaldehyd ist, sind R-. und R. beide Wasserstoff.
Ein bevorzugtes reaktives Derivat der Verbindung der Formel (V) kann p-Formaldehyd oder Trioxymethylen sein.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (VI) kann
beispielsweise durchgeführt werden
(a) durch Behandeln mit einem Alkaliborhydrid,
z.B. NaNH.,in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
5 Methanol oder Ethanol oder einer Mischung von Wasser
und Ethanol, oder
(b) durch Behandlung mit LiAlH4 in einem wasserfreien
Lösungsmittel, ζ.B.Diethylether oder Tetra-
10 hydrofuran, bei Temperaturen, die in beiden Fällen
vorzugsweise zwischen 00C und der Rückflusstemperatür
liegen, wobei die Reaktionszeiten annähernd 1 bis 6 Stunden betragen.
15 Alternativ kann man die Reduktion einer Verbindung
der Formel (VI) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart
einei; geeigneten Katalysators vornehmen, z.B. von Palladium, Platin, BtO2, Ruthenium oder Raney-Nickel
in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus Methanol, Ethanol, Essigsäure, Cyclohexan,
η-Hexan, Ethylacetat, Benzol oder Toluool, wobei man bei Drücken zwischen Atmosphärendruck und etwa 50 bar
und bei Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis 1000C arbeitet.
Wenn in den Verbindungen der Formel (VI) ein oder mehrere Substituenten reduzierbare Gruppen sind, z.B.
-NO2, -CN, -COOR1 oder -CON , so wird die Reduktion
R" vorzugsweise mit einem Alkaliborhydrid, vorzugsweise
NaBH., vorgenoinineri, tun eine gleichzeitige Reduktion
von solchen reduzierbaren Gruppen zu vermeiden.
Wenn in der Verbindung der Formel (VII) M -MgX ist, dann ist in dem Grignard-Reag<
X vorzugsweise Jod oder Brom.
X vorzugsweise Jod oder Brom.
5 dann ist in dem Grignard-Reagenz der Formel R-MgX
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel R-MgX kann in einem wasserfreien
geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether und zwar insbesondere wasserfreiem Diethylether,
bei einer Temperatur im Bereich von etwa O0C
bis Raumtemperatur vorgenommen werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII), in welcher M Li
bedeutet, d.h. mit einem Lithiumalkyl der Formel LiR-, worin R_ die vorher angegebene Bedeutung hat,
kann beispielsweise in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise η-Hexan oder n-Pentan,
bei einer Temperatur im Bereich von etwa -6 0 bis etwa -800C und vorzugsweise bei annähernd -780C durchgeführt
werden.
Eine Verbindung der Formel (I) kann gewünschtenfalls
in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
Diese möglichen Umwandlungen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste X.., X„, X3
und X. Wasserstoff bedeuten, in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste
Xw X , X3 und X4 Halogen bedeuten, z.B. Chlor oder
Brom, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Gegenwart eines Friedl Crafts-Katalysators, vorzugsweise AlCl-.,
in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise CH3Cl2
umwandeln.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R3, R., X1, X», X3 und X4 eine
C.g-Alkoxygruppe bedeuten, kann man in eine Verbindung
der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der
15 Reste R3, R.r X-, X2, X3 und X4 eine Hydroxygruppe
bedeuten, umwandeln, indem man übliche in der organischen Chemie bekannte Verfahren anwendelt. Beispielsweise
kann man eine Behandlung mit einer starken Mineralsäure, z.B. HCl, HBr, HJ, vorzugsweise HBr,
bei einer Temperatur im Bereich von 300C bis zur Rückflusstemperatur
und vorzugsweise Rückflusstemperatur,
durchführen oder eine Behandlung mit einer Lewis-Säure, z.B. AlCl3 oder BF3 in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. CH„C1_ oder Nitrobenzol, bei einer Temperatur
25 im Bereich von Raumtemperatur bis 8O0C vornehmen.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste X-, X«, X3 und X4 eine C„_4-Acylaminogruppe
bedeuten, kann man in eine andere Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste
X-, X-, X3 und X4 eine Aminogruppe bedeuten, nach den
folgenden bekannten Verfahren umwandeln. Die Umsetzung kann in einem geeigneten protischen Lösungsmittel/
z.B. Wasser, nisdrigaliphatischen Alkoholen oder in einer Mischung davon, durch Behandlung mit einer starken
Mineralsäure, ζ.B.Salzsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur
erfolgen. Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste X., X2, X- und X. Amino
bedeuten, kann man in eine andere Verbindung der Formel (I) , in welcher einer oder mehrere der Reste X..,
X2, X3 und X4 -NHC1-6-AIkYl oder -N(C1-6-AIkYl)2 bedeuten,
nach den folgenden bekannten Verfahren umwandeln. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I),
in welcher einer oder mehrere der Reste X1, X-, X^ und
X. Amino bedeuten, in eine andere Verbindung der Formel (I) , in welcher einer oder mehrere der Re~s"te X1 ,
X„, X3 und X. -N(C1-6-AIkYl)2 bedeuten, durch Umsetzen
mit einem geeigneten C,_g-Alkylhalogenid, vorzugsweise
20 Jodid oder Bromid, in Gegenwart einer geeigneten
basischen Verbindung, vorzugsweise eines tertiären Amins, beispielsweise Triethylamin, in einem Lösungsmittel,
das beispielsweise Wasser, ein niedriger aliphatischer Alkohol, Benzol, Toluol, Dioxan oder eine Mischung
davon ist und wobei man eine Temperatur im Bereich von etwa 6O0C bis zur Rückflusstemperatur anwendet.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R3, R4, X1, X„, X3 und X4 eine veresterte
Carboxygruppo bedeuten, kann man in eine Verbindung
- 61 -
der Formel (I) , in welcher einer oder mehrere der Reste R , R4, Χ., X2, X und X. eine veresterte Carboxygruppe
bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste
R , R., X^, X2, X_ und X. eine freie Carboxygruppe
bedeuten, umwandeln durch Hydrolyse, z.B. Säurehydrolyse in eine1?! Lösungsmittel, wie Wasser oder einem
niedrigen aliphatischen Alkohol, wobei man in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 1500C
arbeitet.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R3, R4, X-, X3, X3 und X. -CONH2 bedeuten,
kann man in eine Verbindung der Formel (I),
15 in welcher einer oder mehrere der Reste R3, R4, X-,
X2, X_ und X, eine freie Carboxygruppe bedeuten, indem
man eine Hydrolyse, vorzugsweise eine Säurehydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, vornimmt
oder durch das Bouveault-Verfahren, d.h. durch eine
20 Behandlung mit NaNO2 in einer wä+srigen starken,
anorganischen Säure, z.B. H2SO4, wobei man bei Temperaturen
im Bereich von Raumtemperatur bis 1000C arbeitet.
25 Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer
oder mehrere der Reste R3, R4, X^, X2, X3 und X4 eine
freie Carboxygruppe bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere
der Reste R3, R4, X1, X2,X3 und X4 eine veresterte
Carboxygruppe bedeuten, z.B.eine Alkoxycarbonylgruppe,
umwandeln, indem man beispielsweise ein Alkalisalz
einer Säure mit einem geeigneten Alky!.halogenid in
einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 1000C umsetzt.
5
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R,/ R., R^, Rg, X-, X-/ X, und X.
Wasserstoff bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I) , ir. welcher einer oder mehrere der
Reste R3, R4, R5, Rß, X1, X3, X3 und X4 C^-Alkyl
bedeuten, umwandeln, indem man durch eine Friedel-Crafts-Reaktion,
d.h. durch Umsetzen mit einem C, c-
1 -fa
Alkylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, Bromid oder
Jodid, oder mit einem C.. _,--Alkohol in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. Nitrobenzol oder CH-Cl2 oder CS3,
erstere in Gegenwart einer geeigneten Menge eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie AlCl3, ZnCl- oder
BF3, die letztere in Gegenwart einer starken Mineralsäure,
wie HF, HClO4 oder gewünschtenfalls in konzen-
20 'trierter H„SO4 oder in konzentrierter H3PO4, ohne
zusätzliches Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 1000C alkyliert.
Die gewünschtenfalls durchzuführende Salzbildung einer
Verbindung der Formel (I) wie auch die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung
einer Mischung' von Isomeren in die Einzelisomeren kann
in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise kann man eine Mischung von geometrischen Isomeren, beispielsweise
von eis- und trans-Isomeren, durch fraktionierte
Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder
-63 -
chromatografisch und zwar entweder durch Säulenchromatografie
oder durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie trennen.
Eine Verbindung der Formel (II) , in welcher X1. ein
Halogenatom ist, erhält man/ indem man die entsprechende
Verbindung der Formel (VIII) halogeniert
(VIII)
worin X
1'
X-
U, R. und Z die vorher ange
gebenen Bedeutungen haben.
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (VIII) unter Bildung einer Verbindung der Formel (II) wird
im allgemeinen mit einer stöchiometrischen Menge eines Halogens, vorzugsweise Brom oder Chlor, in einem
geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diethylether, Methylenchlorid, CHCl3, CCl4, CS2 oder Essigsäure, bei einer
Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 1000C während etwa 3 bis 12 Stunden, durchgeführt.
Alternativ kann man die Halogenierungsreaktxon einer Verbindung der Formel (VIII) auch unter Verwendung
einer stöchiometrischen Menge von Sulfurylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen, z.B. in
- 64 -
Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, oder unter Verwendung von zwei Äquivalenten CuBr2 in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid, bei Temperaturen im Bereich von
Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur wührend 3 bis 12 Stunden.
Das Halogenderivat der Formel (II) kann man auch in bekannter Weise erhalten, wenn man die Verbindungen
der Formel (VIII) beispielsweise durch Behandeln in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator mit
Isopropenylacetat oder einem geeigneten Anhydrid einer Fettsäure in die entsprechenden Enolacetat oder
Enolester überführt und dann die erhaltenen maskierten Carbony!verbindungen mit Halogen in Gegenwart einer
organischen oder anorganischen Base umsetzt.
In ähnlicher Weise kann man die Halogenverbindungen der Formel (II) erhalten, wenn man eine Verbindung
der Formel (VIII) in einen Enolether oder einen Enol-r
silylether in bekannter Weise umwandelt und die erhaltene Verbindung dann mit einem Halogenierungsmittel,
z.B. Halogenen, N-Halo-amiden, N-HaIo-imiden und CuBr2/
behandelt. Eine Verbindung der Formel (II), in welcher
25 Xr eine aktive Estergruppe ist, z.B. -O-Tosyl oder
-O-Mesyl, erhält man durch Umsetzen des entsprechenden
Alkohols (der bekannt ist oder in bekannter Weise hergestellt werden kann), z.B. mit p-Toluolsulfonylhalogenid
oder Methansulfonylhalogenid, und zwar vor-
30 zugsweise mit dem Chlorid.
- 65 -
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, bei einer Temperatur
im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (TII) erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher
~/ X^r und X- die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (X)
G=O
(X)
worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat und R4
die vorher angegebene Bedeutung hat, ausgenommen Hydroxy und C _g-Alkoxy.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IX) und einer Verbindung der Formel (X) kann in bekannter
Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Umsetzung durchführen in einem geeigneten organischen
- 66 -
Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder CH7Cl7, und gewünschtenfalls in Gegenwart
einer Base, vorzugsweise eines sekundären Amins, z.B. Piperidin oder Diethylamin, bei einer
Temperatur im Bereich von 00C bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmitte]s.
Eine Verbindung der Formel (IV) kann man erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (XI)
CO-CH„-Xr
■i 3
in welcher X.., X2/ X3/ X4 und X5 die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, mit Imidazol oder einem Salz davon, vorzugsweise einem Alkalisalz, z.B. mit einem _
Natrium- oder Kaliumsalz oder meit einem Silbersalz umsetzt.
Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die
gleichen Reaktionsbedingungen wie oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (II)
und einem Imidazol oder einem Salz davon beschrieben, durchführt.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannte Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (I), bei denen R1
und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Ver bindungen.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten Verfahren für
bekannte Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (VIII) herstellen,
indem man eine Verbindung der Formel (XII)
_ (XII)
in welcher X1, X9, X-,, Χ,, R,, R« und Z die vorher angegebenen
Bedeutungen haben und R„ Cyano, Carboxy, C, .,-Alkoxycarbonyl oder die Gruppe -COXg, in welcher
Xc, die vorher angegebene Bedeutung hat, bedeuten und
vorzugsweise Chlor oder Brom ist, zyklisiert.
Die Zyklisierung einer Verbindung der Formel (XII), in welcher RQ Cyno, Carboxy oder Cn --Alkoxycarbonyl
bedeutet, kann man durchführen mittels eines geeigneten Zyklisierungsmittels, z.B. PhosphorSäureanhydrid,
Polyphosphorsäure, Chlorsulfonsäure oder Schwefelsäure,
gewiinschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels,
das vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol ist und wobei die Temperatur im Bereich von
etwa 20 bis etwa 1300C liegt. Die Zyklisierung einer Verbindung der Formel (XII), in welcher Rft die Gruppe
-COX, ist und X_ die vorher angegebene Bedeutung hat,
führt man vorzugsweise durch unter Ve*-wendung von AlCl3 in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels,
z.B. von Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder
Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis etwa 500C.
Eine Verbindung der Formel (IX) kann man herstellen,
indem man eine Verbindung der Formel (XIII)
(xiii:
in welcher X
X3 und X. die vorher angegebenen Be
deutungen haben, halogeniert.
Die Umsetzung kann mittels eines geeigneten Halogenierungsmittels,
z.B. N-Bromosuccinimid (NBS) oder N-Chlorosuccinimid (NCS) nach üblichen Verfahren durchgeführt
werden. Man kann die Umsetzung beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. CCl4, bei Temperaturen
zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur,
- 69 -
durchführen, wobei man gewünschtenfalls eine geeignete
Menge Benzoylperoxid als Radikalinitiator zugibt.
Gewünschtenfalls kann man die Carbonylgruppe in einer
Verbindung der Formel (XIII) schützen, bevor man die Umsetzung durchführt und sie dann nach Beendigung der
Umsetzung in bekannter Weise entfernen. So kann man die Carbonylgruppe beispielsweise unter Ausbildung
einer Gruppe der Formel
10
10
\ Y-Ra
schützen, worin Y und Y1 unabhängig voneinander Sauerstoff
oder Schwefel bedeuten und jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Cj-Cg-Alkyl ist
oder Ra und Rb zusammen eine geradkettige oder verzweigte C2_g-Alkylenkette bilden. Die Carbonylgruppe
wird vorzugsweise in Form einer 1,3-Dioxolangruppe
geschützt und die Umsetzung kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel (XIII) mit Diethylenglykol in Gegenwart einer starken anorganischen oder organischen Säure,
z.B. von p-Toluolsulfonsäure, wobei man das entsprechende
1,3-Dioxolan, d.h. das entsprechende 1,2-Ethylendioxyderivat,
erhält. Wie schon vorher festgestellt, wird die Schutzgruppe nach der Halogenierungsreaktion
in bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit wässrigen
30 anorganischen Säuren, entfernt.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannte Verbindungen.
10
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren für bekannte Verbindungen
hergestellt werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel (XIV)
OH
(XIV)
15 20
worin X1, X2, Xo und X4 die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, unter den gleichen Reaktionsbed-i-nungen und unter Verwendung der gleichen Reagentien wie sie
vorher für die Halogenxerung der Verbindung der Formel (VIII) beschrieben wurden, halogeniert.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannte Verbindungen.
25 30
Die Verbindungen der Formel (XIII) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XV)
X.
(XV)
in welcher X- r ^2' X3' X4 un<^ χς ^e vorher angegebenen
Bedeutungen haben, mit Imidazol oder einem Salz davon umsetzt und wobei man die gleichen Reaktionsbedingungen anwendet, wie sie vorher für eine Verbindung
der Formel (II) und einem Imidazol oder einem Salz davon beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formeln (XIV) und (XV) sind bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten
Verfahren für bekannte Verbindungen hergestellt werden.
Wenn in den Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), (IV), (VI), VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII),
(XIV) und XV) Gr-ppen vorhanden sind, die während der
vorerwähnten Umsetzungen geschützt werden müssen,
15 z.B. Amino-, Hydroxy- weitere Carboxygruppen, etc.,
so kann man solche Gruppen in üblicher Weise schützen, bevor man die Umsetzung vornimmt. Beispiele für
Schutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise für die Synthese von Peptiden angewendet - werden. Zum Schutz
20 von Aminogruppen kann man beispielsweise Acetyl-,
Benzoyl-, t-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-,
o-Nitrophenylsulfonyl- oder Dichlöroacetyl-Schutzgruppen
verwenden. Zum Schutz von Hydroxygruppen kann man Acetyl-, Benzoyl-, Benzyloxy-, Tetrahydropyranyl-, ß-Methoxyethoxymethyl-(MEN)
oder Trialkylsilylgruppen, wie t-ButyldimethyIsilylgruppen,
verwenden. Zum Schutz der Carboxygruppe kann man" t-Butylgruppen, Benzhydrylgruppen oder
p-Methoxybenzylgruppen verwenden. Die Schutzgruppen werden dann nach Beendigung der Umsetzung in bekannter
Weise, z.B. durch milde saure Hydrolyse oder milde katalytische Reduktion, z.B. mit Pd/C als Katalysator bei
Atmosphärendruck entfernt.
- 72 -
Die Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung sind aktiv indem sie
Cholesterin und Triglyzeride erniedrigen, das Gesamtserum HDL-Cholesterin erhöhen und ebenso das Verhältnis
zwischen crtz-Lipoprotein- und ß-Lipoprotein-Gesamtcholesterin
erhöhen. (Wie bekannt ist, können Arzneimittel, die selektiv die HDL-Cholesterinkonzentration
im Blut erhöhen, oder das Verhältnis zwischen <jj- und ß-Lipoprotein-Cholesterin erhöhen, wirksam
zur Vorbeugung und zur Therapie von Arteriosklerose verwendet werden: Glueck CJ., Artery, 2^ 1 96
(1976); Day C.E., in Frank-H-Clarke (Herausgeber) Annual Reports in Medicinal Chemistry,' _1_3, 184, Kapitel
20 - Academic Press, N.Y. 1978).
Die Aktivität der Verbindungen, z.B. 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon
und die der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung wurde bewertet, z.B. an Gruppen von OFA:
lco: SD (IoPS-Caw) männlichen Ratten, denen man 6 Tage
eine Hypercholesterolämische Diät verabreicht hatte, gemäss C.E. Day Schurr P.E., Schultz H.R. , DayCE.
(Herausgeber) Atherosclerosis and drug discovery Plenum Pub. Corp., 217 (1976)). Die Verbindungen wur-
Cr)
den in "Methocel ^ " suspendiert (Methylzellulose, eine 0,5 %-ige Lösung in Wasser) und mittels einer
Magensonde in einer Dosis von 50 mg/kg während 4 Tagen verabreicht.
Zur Kontrolle wurden Gruppen der Versuchstiere nur mit dem Suspensionsmittel behandelt.
Das Gesamtserumcholesterin wurde nach der Methode von
Allain, Clin, ehem., 20.' 470' ^974 bestimmt.
Das Gesamtserum-HDL-Cholesterin wurde gemäss Demacker
' P.N.M., Clin. .ehem. 2J3/ 1238 (1977) bestimmt.
Das Gesamt-ß-Liporoteincholesterin wurde durch der.
Unterschied zwischen Gesamtserumcholesterin und HDL-Cholesterin bestimmt.
10
10
Die statistische Analyse wurde mittels des Student's Test für unabhängige Proben durchgeführt.
Bei den mit einer hypercholesterolämischen Diät behandelten
Tieren stellte man bei den getesteten Verbindungen eine Abnahme des Gesamtserumcholesterins, eine
Erhöhung des Geamtserum-HDL-Cholesterins und des Verhältnisses
zwischen C^ -. und ß-Lipoprotein-Gesamtcholesterins
fest.
Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung weisen auch eine blutplättchenaggregationshemmende
Aktivität auf. Diese Aktivität wurde unter anderem mit 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenon
in vitro auf Basis der Fähigkeit dieser Testverbindung/ die kollageninduzierte Plättchenaggregat
ioh bei einem plättchenreichen Plasma von Meerschweinchen zu inhibieren, nach der Methode von
Born (Born G.V.R. - Nature, 1942, 927 (1962)) festge-
30 stellt.
Im Hinblick auf die vergrösserte lipiderniedrigende Aktivität, ihre Wirkung auf HDL-Cholesterin und der
plättchenaggregationshemmenden Aktivität sind die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen
der Erfindung wirksam bei der Behandlung von dislipidämiden und arteriosklerotischen Syndromen und für
die Vorbeugung und Behandlung von Syndromen, die durch Plättchenaggregationsstörungen verursacht werden, wie
Thrombose, geeignet.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen und der aktiven Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen
gemäss der Erfindung wurde als vernachlässigbar festgestellt und man kann sie infolge-
15 dessen sehr sicher in der Therapie einsetzen. Die
Bewertung der Toxizität (als orientierende akute Toxizität, also LDe0) wurde wie folgt durchgeführtr-Mäuse,
die 9 Stunden fasten gelassen wurden, wurden oral mit einer einzigen Verabreichung in steigenden Dosen behandelt
und dann unter normalen Bedingungen normal ger füttert; dann wurde die LD50 am 7. Tag nach der Behandlung
festgestellt.
Beispielsweise beträgt die LD^0 der Verbindung
2(1-Imidazolyl)-3,4~dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon
> 800 mg/kg Körpergewicht.
Bei der Behandlung von Dislipidämien kann man die erfindungsgemässen
Verbindungen und die aktiven Bestandteile in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen
in einer Vielzahl von Dosierungsformen
verabreichen, z.B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln oder mit Zucker oder mit Filmen überzogenen Tabletten,
flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, ζ.Β.intramuskulär
oder intravenös in Form von Injektionen oder Infusionen, oder auch als Aerosolen oder Cromes, Pulvern
oder Lotionen für topische Verwendung,
Die Dosis hängt von Alter, Gewicht, dem Zustand des
Patienten und der Verabreichungsroute ab: beispielsweise beträgt bei einer oralen Verabreichung an einen
Erwachsenen die Dosis etwa 50 bis etwa 200 mg pro Dosierung bei ein- bis dreimaliger täglicher Verabreichung
und vorzugsweise 50 bis 100 mg pro Dosis bei
15 ein- bis dreimaliger täglicher Verabreichung. Die
pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung können in üblicher Weise hergestellt werden und werden in pharmazeutisch
geeigneten Formen verabreicht. Feste orale Formen können beispielsweise neben der aktiven Verbindung
Verdünnungsmittel, wie Laktose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke,
Schmiermittel, z.B. Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder
Polyethylenglykol, Bindemittel, z.B. Stärke, Gummiarabikum,
Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmittel, z.B.
Stärke, Alginsäure, Alginate, Natrium, Stärkeglykolat,
Brausemischungen, Farbstoffe, Süssungsmittel, Befeuchtungsmittel,
z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate
30 und insbesondere nicht-giftige und pharmakologisch
inaktive Substanzen, die bei pharmazeutischen
Formulierungen verwendet werden, enthalten. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher
Weise hergestellt werden, z.B. durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtung oder
Filmbeschichtun. Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe,
Emulsionen oder Suspensionen sein. Die Sirupe können
einen Träger, wie beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glyzerin und/oder Mannit und/
oder Sorbit enthalten. Bei Sirupen, die an diabetische Patienten verabreicht werden, kann man als Träger
auch solche Produkte verwenden, die nicht zu Glukose metabolisieren oder die nur in einem sehr geringen
Masse zu Glukose metabolisieren, wie Sorbit.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat,
Pectin oder Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für eine intramuskuläre
Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, beispielsweise
steriles isotonisches Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, beispielsweise Propylenglykol, und gewünschtenfalls
eine ausreichende Menge an Lidokainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für eine intravenöse Injektion oder Infusion 30 können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten
aber vorzugsweise werden sie in Form von sterilen
wässrigen, isotonischen Salzlösungen eingesetzt. Suppositorien können neben der aktiven Verbindung
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbit-Fettsäureester-oberflächenaktives
Mittel oder Lecithin enthalten. Das IR-Spektrum der erfindungsgemässen
Verbindungen wurde in der festen Phase (KBr) oder in Nujol-Lösung oder in einer Lösung in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie CHCl3, unter Verwendung eines Perkin-Eimer
125-Spektrofotometers gemessen.
Das NMR-Spektrum wurde in einer Lösung von Dimethylsulfoxid-d,
oder CDCl,, unter Verwendung einer 90 M-Hertz Bruker HFX-Vorrichtung gemessen.
15
Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatografie an gebrauchsfertigen Gelplatten einer Dicke von 0,25 mm
Beschichtungsdicke bestimmt.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
Eine Lösung von 6,5 g 2-Hydroxy-c^ -(1-imidazolyl)-acetophenon,
20 ml Acetaldehyd und 400 ml Essigsäure wurde 10 Stunden auf 1000C erwärmt.
i)ap Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand in 100 ml CH3Cl2 aufgenommen,
mit Wasser gewaschen und mit einer Lösung von 8 %-iger HCl extrahiert.
Die saure Lösung wurde mit NaHCO3 neutralisiert, mit
CH2Cl^ extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei
man 6 g trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,
F: 144-1460C, erhielt.
Elementaranalyse für C13H12N2O,
| Gefunden: | C | 67 | ,34 | . H | 5 | ,33 | N | 1 | 1 | ,90 |
| Berechnet: | 68 | ,4 | 5 | ,24 | 1 | 2 | ,26 |
T.L.C. = Eluiermittel: CH2Cl2 : MeOH = 180:2, Rf ^0,4
NMR (CDCl3) ζ ppm: 1,37 (3H, d, -CH3)
25 4,50-4,98 (2H, m, -O-CH-CH)
7,02 (U, breites s, -N-CH=CH-N= 7,11 (2J, m, -0-C-CH=CH-CH=
7,23 (1H, breites s, -N-CH=CH-N=) 7,58 (1H, breites s, -N-CH=N-)
30 7,62 (1H, dd, -N-CH=N-)
7,95 (1H, dd, -0-C=C-CH= J (-0-CH-CH-) v 12 Hz)
Das verwendete 2-Hydroxy-**/ - (1-imidazoIyI) -acetophenon
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung aus 7 g 2-Hydroxy-o(/-bromo-acetophenon,
6 g Irrtidazol und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2
Stunden auf 400C erwärmt. Die Lösung wurde in Eiswasser
gegossen, der Feststoff abfiltriert und in NaOH aufgenommen. Die basische Lösung wurde mit CHCl3 gewaschen,
mit HCl neutralisiert, mit CHCl3 extrahiert, 10 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 6 g
des obigen Produktes, P: 156-1580C, erhielt.
Elementaranalyse für C11H10N2O2
15
| Gefunden; | C | 65 | /19 | -H | 4, | 97 | N | 1 | 3, | 65 |
| Berechnet: | 65 | /2 | 4, | 94 | 1 | 3, | 85 |
T.L.C= Eluiermittel: CH2Cl2 : MeOH = 180:20, Rf = 0,2
20 Nach analogen Verfahren, wobei man von den entsprechenden 2-Hydroxy-oO -(1-imidazolyl)-acetophenonen und
den entsprechenden Aldehyden ausging, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-2-n-Propyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on
Elementaranalyse für ci5H-j6N2°2
| Gefunden: | C | 68 | /74 | H | 6, | 41 | N | 10, | 25 |
| Berechnet: | 70 | /29 | 6, | 28 | 10, | 92 |
T.L.C. = Eluiermittel: CH2Cl2 : MeOH = 180:20, Rf=0,6
NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,92 (3H, t, -CH3)
1,2-1,8 (4H, m, -CH9-CH9-)
4,65 (1H, m, -0-CH-CH-)
4,93 (1H, d, -0-CH-CH-)
6,90 (1H, breites s, -N-CH=CH-N=) 7,0-7,2 (2H, m, -0-C-CH=CH-CH=)
7,12 (1H, breites s, -N-CH=CH-N=)
10 7,57 (1H, breites s, -N-CH=N-)
7,59 (1H, m, -0-C-CH=CH-CH=) 7,93 (1H, dd, -0-C=C-CH=)
J (-0-CH-CH-) - 12 Hz
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyranT4-on
.
F: 2450C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C. ^H.. «Br-N-O.
Gefunden: C 38,24 H 2,57 N 6,63 Br 38,7 25 Berechnet: 38,84 2,50 6,97 39,75
T.L.C. = Eluiermittel: CH2Cl : MeOH = 180:20, Rf=O,25
NMR (CF3COOD) <f ppm: 1,42; 1,65 (3H, 2d, -CH3 eis
und trans)
5,20 (1H, m, -0-CH-CH-)
5,60; 6,38 {1H, 2d, -O-CH-CH-trans
und eis)
7,60; 7,78 (2H, breites s, -N-CH=CH-N=)
5 8,21; 8,29 (1H, 2s, -0-C-CH=CH-Br
7,60; 7,78 (2H, breites s, -N-CH=CH-N=)
5 8,21; 8,29 (1H, 2s, -0-C-CH=CH-Br
Il
trans und eis) 9/00; 9,36 (1H, breites s,
-N-CH=N-)
J (-0-CK-CH- trans) - 12 Hz J (-0-CH-CH- eis) - 4 Hz
trans-2-Methyl-3- (1 -imidazolyl) -2,3-dihydro^-5-methoxy-15
4H-1-benzopyran-4-on
F: 145-149°C
Elementaranalyse for C<|4H<]4N2°3
20
20
Gefunden: C 64,8 H 5,34 N 10,68 Berechnet: 65,10 5,46 10,85
T.L.C. = Eluiermittel: AcOEt : EtOH = 170:30, Rf =0,27
25
NMR (CDCl3) 6 ppm: 1,32 (3H, d, -CH-CH3)
3,89 (3H, s, -0-CH3) 4,56-4,80 (2H, m, -O-CH-CH)
I I
6,53-7,51 (6H, m, Aromaten und 30 Imidazole)
trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,S-dihydro-T-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on
F: 13O0C (Zersetzung)
5
5
Elementaranalyse für C14H14N3O-
Gefunden: C 64,97 H 5,25 N 10,57 Berechnet: 65,1 5,45 10,85
10
T.L.C. = Eluiermittel: AcOEt : EtOH = 170:30, Rf = 0,37
NMR
(CDCl,) 6 ppm: 1,34 (3K, d, -CH-CH,)
3,86 (3H, s, -0-CH3)
4,52-4,70 (2H, m, -O-CH-CH-)
6,46-7,83 (6H, m, Aromaten und Imidazole)
trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
F: 132-137°C
25
25
Elementaranalyse für ci3Hi2N2°3
Gefunden: C 62,98 H 4,97 N 11,22 Berechnet: 63,92 4,95 11,46 30
T.L.C. = Eluiermittel: AcOEt : EtOH = 170:30, Rf = 0,4
trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
F: 250-2510C
5
5
Elementaranalyse für C13H12N2O,
Gefunden: C 63,13 H 4,82 N 11,26
Berechnet: 63,92 4,95 11,46
·
T.L.C. = Eluiermittel: AcOEt : etOH = 17=.3=, Rf = 0,35
NMR (CF3COOD - CDCl3) ί ppm:
1,53 (3H, d, -CH3)
5,00 (1H, m, -0-CH-)
5,44 (1H, d, -O-CH-CH-)
I I
6,89-8,89 (6H, m, Aromaten und Imidazole)
trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-t-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
F: 266-268°C
Elementaranalyse für C17H30N2O,
Gefunden: C 67,53 H 6,75 N 9,24 Berechnet: 67,98 6,71 9,33
T.L.C. = Eluiermittel: AcOEt : EtOH : Nh4OH 32 % =
85:15:1, Rf = 0,5
NMR (DMSO-d,; CDCl,) 6 ppm:
1,21 (3H, d, -CH-CH3)
1,35 (9H, s, t-Butyl) 4,83 (1H, dq, -CH-CH3)
5,20 (1H, d, -O-CH-CH 6,4 3-7,6 3 (5H, n, Aromaten und 10 Imidazole)
10 (1H, breites s, O-H)
15 trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6,8-di-t-butyl-4H-1-benzopyran-4-on
F: 166-171°C
Elementaranalyse für C2iH28N2°3
Elementaranalyse für C2iH28N2°3
Gefunden: C 70,40 H 7,94 N 7.75 Berechnet: 70,76 7,91 7,86
T.L.C. = Eluiermittel: AcOEt : EtOH : NH4OH 32 %
85:15:1 , Rf = 0,5
NMR (CDCl3) & ppm: 1,38 (9H, s, t-Butyl)
1,39 (9H, s, t-Butyl)
1,40 (3H, d, -CH-CH3)
4,67 (1H, dq, -CH-CH-,)
85 -
4,90 (1H, d, -0-CH-CH-)
6,89-7,58 (4H, m, Aromaten und
Imidazole)
12,8 (1H, s, -0-H)
trans-2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on
10
10
F: > 2500C
Elementaranalyse für ci4Hi2N2°2
15
| Gefunden: | C | 60, | 85 | H | 4 | ,45 | d, | N 10,8 | I |
| Berechnet: | 61, | 76 | 4 | ,44 | m, | 10,28 | |||
| NMR (DMSO-dg) | i | ppm | • » - |
1,22 | ( | 3H, | d, | -CH-CH,) | |
| 5,25 | ( | 1H, | -O-C H-) | ||||||
| 5,72 | ( | 1H, | -0-CH-CH-) | ||||||
| 7,03-8 | ,36 | I I (6H, m, Aromaten und |
|||||||
| Imidazole] | |||||||||
trans-2-Methy1—3-(1-imidazolyl)-2,S-dihydro-ö-carboxy-8-bromo-4H-1-benzopyran-4-on
F: 276-2810C 30
Elementaranalyse für
| Gefunden: | C | 47, | 02 | H | 3, | 1 | 4 | N | 7 | ,68 | Br | 22 | ,05 |
| Berechnet: | 47, | 88 | 3, | 1 | 5 | 7 | ,97 | 22 | ,75 |
NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 1,25 (3H, d, -CH3)
5,30 (1H, m, -0-CH-) 5,70 (1H, d, -0-CH-CH-)
7,00-8,37 (5H, m, Aromaten und 10 Imidazole)
trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6~ethoxy-15
carbonyl-8-bromo-4H-1-benzopyran-4-on
F: 65-7O0C
Elementaranalyse für 20
| Gefunden: | C | 50, | 43 | H | 4 | ,07 | N | 7 | ,1 | Br | 20 | ,08 |
| Berechnet: | 50, | 67 | 3 | ,98 | 7 | ,38 | 21 | ,07 |
NMR (CDCl3) ί ppm: 1,38 (3H, t, -CH2-CH3)
1,44 (3H, d, -CH-CH3)
4,36 (2H, q, -CH2-CH3)
4,90 (2H, m, -O-CH-CH-)
I I
6,84-8,48 (5H, m, Aromaten und
Imidazole) 30
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on
F: 80-900C (Zersetzung) 5
Elementaranalyse für C1 ,EL-BrN0O.,
14 ι J £ß ό
| Gefunden: | C | 49, | 0 | H | 3, | 65 | N | 8, | 2 | Br | 23 | ,1 |
| Berechnet: | 49, | 88 | 3, | 85 | 8, | 3 | 23 | ,7 |
NMR (DMSO-dg): £ ppm: 1,19 (3H, d, -CH-CH3)
3,96 (3H, s, -0-CH3)
5,14 (IH, m, -O-CH-).
5,50 (1H, d, -O-CH-CH-)
ι ι""
6,86-7,88 (5H, m, Aromaten und
Imidazole)
trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-n-propyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
F: 120-1250C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C..-H.. oN,,0_
Io ίο /. i
Gefunden: C 67,02 H 6,29 N 9,68 Berechnet: 67,11 6,33 9,78
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3CH2OH = 90:10, Rf=O,3
trans-2~Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3~dihydro-6-n-propyl-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on
Elementaranalyse für C17H7nN3O^
5
Gefunden: C 67,81 H 6,68 N 9,29 Berechnet: 67,98 6,71 9,33
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3CH2=H = 90:10, Rf=O,6
10
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,
15
15
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-(4-hydroxy)-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on,
2-/73,4-Dihydroxy)-phenyl7-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
und
2-n-Propyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Eine Mischung aus 3,5 g 2-Hydroxy-oO -(1-imidazolyl)-acetophenon
und 200 ml Benzaldehyd wurde 8 Stunden auf 11O0C erwärmt. Der Benzaldehyd wurde unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand in 100 ml CH2CI2 aufgenommen, mit H2O gewaschen und mit einer
Lösung von 8 % HCl extrahiert.
Die saure Lösung, neutralisiert mit NaHCO3, wurde
2 mal mit CH„C12 extrahiert, getrocknet und eingedampft
und ergab 2 g trans-2-Phenyl-3- (1-iraidazolyl) 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,
F: 199-203°C.
15 Elementaranalyse für c-|qH14N2O2
| Gefunden: | C | 73, | 81 | H | 4 | ,79 | N | 9 | ,47 |
| Berechnet: | 74, | 47 | 4 | ,86 | 9 | ,64 |
T.L.C. = Eluiermittel: CH2Cl2 : MeOH = 180:20, Rf=O,45
NMR (CDCl3) & ppm: 5,19 (1H, d, -O-CH-CH-)
5,48 (IH, d, -O-CH-CH-)
I t
7,75-8,10 (12H, m, Aromaten und ' . Indazole)
J (-0-CH-CH-) - 12 Hz
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-2-(3-Pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on
F: 7O0C (Zersetzung)
5
5
Elementaranalyse für C17H11-N-O-
Gefunden: C 69,95 H 4,55 N 13,98 Berechnet: 70,09 4,49 14,42 . · .
T.L.C. =Eluiermittel: AcOEt :.MeOH : CH3COOH =
180:20:6* Rf=O,35
NMR (CDCl,) <S ppm: 5,20 (1H, d, -O-CH-CH-)
5,60 (IH, d, -0-CH-CH-)
8,00 (IH, d von d, O=C-C-CH=)
I Il
η ^
8,58 (2H, m
J (-0-CH-CH-) ^12 Hz
25 ■ 2-Phenyl-3-(1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on
und
2- (4-Pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
30
30
Eine Mischung aus 1 g 2-Hydroxy-&/~ (1-imidazolyl) acetophenon
und 10 ml n-Butylglyaxylat wurde 1 Stunde
5 bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit einer Lösung von 8 %
HCl extrahiert.
Die saure Lösung wurde mit NaHCO3 neutralisiert, mit
10 Ethylether extrahiert, getrocknet und eingeampft, wobei man 0,8 g 2-n-butoxycarbonyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on
erhielt.
Elementaranalyse für C1_H1RNpO4
15
| Gefunden: | C | 64 | ,25 | H | 5, | 70 | N | 8 | ,88 |
| Berechnet: | 64 | ,95 | 5, | 77 | 8 | ,91 |
NMR (CDCl3) ei ppm: 0,86 (3H, t, -CH3)
1,0-1,7 (4H, η, -CH2-CH2-CH3)
4,06 (2H, t, -0-CH2-)
4,86 (1G, d, -O-CH-CH-)
6,19 (1H, d, -O-CH-CH-)
6,7-7,72 (7H, m, Aromaten und -■ Imidazole)
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methoxycarbonyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro~4H-1-30
benzopyran-4-on und
2-Carboxy-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on
Eine Mischung von 1,5 g 2,2-Dimethyl-3-broMO-2,3-dihydro-6-t-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
und 15 g Imidazol wurde 12 Stunden auf 1000C erwärmt.
Die Mischung wurde in 200 ml CH2Cl2 aufgenommen, mit
H2O gewaschen und mit einer Lösung von 8 % HCl extrahiert.
Die saure Lösung wurde mit NaHCO- neutralisiert, mit CH2C12 extrahiert, getrocknet und eingedampft,
wobei man 0,8 g 2,2-Dimethyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-t-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on
erhielt.
Elementaranalyse für c-|oH22N202
20
Gefunden: C 67,9 H 7,0 N 8,57 Berechnet: 68,76 7,05 8,91
T.L.C. = Eluiermittel: CH2Cl2 : CH3OH = 180:20, Rf=O,45
25
NMR (CDCl3) 6 ppm: 1,0 3 (3H, S, -CH3)
1,39 (9H, s, t-Butyl)
1,50 (3H, s, -CH3)
5,23 (1H, s, -O-C-CH-)
30 6,40 (1H, s, -0-C-CH=C-OH)
- 93 -
6/71 (1H, weites s, -N-CH=CH-N=)
7,06 (2H, weites s, -N-CH=CH-N=;
+C=CH-C-)
7,43 (IH, weites s, -N-CH=N-)
Analog wurde folgende Verbindung hergestellt!
2,2-Dimethyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on
0,6 g NaBH4 wurden portionsweise zu einer Lösung von
1,3g 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -2, 3-dihydro-4-H-1 -benzopyran-4-on
in 70 ml MeOH bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, mit 300 ml Wasser
versetzt, mit CHCl, extrahiert, getrocknet und bi,s zur Trockne eingedampft, wobei man 1,3 g 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-ol
erhielt.
Elementaranalyse für C1-H14N2O3
25 Gefunden: C 67,56 H 6,22 N 11,93 Berechnet: 67,81 6,12 12,16
IR (HBr) cm"1: Streckung (OH) 3200-2300
Streckung (C-H) Aromaten 3060, 3030
Streckung (C-H) Alifaten, 2980, 2930, 2880,
- 94 -
Streckung (C=CxC=N) Aromaten, 1610,
1580, 1500
Streckung (C-O-C) 1230, 1080
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-ol
F: 100-1050C
Elementaranalyse für C14H1-N2O.
15
Gefunden: C 60,70 H 5,04 N 10,10 Berechnet: 61,30 5,14 10,21
NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 1,05 (3H, d, -CH3)
4,16 (1H, dd, -0-CH-CH-)
4,65 (1H, m, -0-CH-)'
5,14 (IH, d, HO-CH-)
6,90-0,12, (6H, m, Aromaten und Imidazole)
25
5,14 (IH, d, HO-CH-)
6,90-0,12, (6H, m, Aromaten und Imidazole)
25
IR (KBr) cm"1: Streckung (-C-OH) 3500-3200
Streckung (OH) Karbonsäure 3000-2200 Streckung (C=O) Karbonsäure 1680
30 Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 95 -
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol,
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-t-butyl-7-5
hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol,
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-*4-ol,
10 2-Phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-ol
und
2-/73,4-Dihydroxy)-phenyl7-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol.
15
0,34 ml Br« wurden tropfenweise zu einer Lösung von ,
1,5 g trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on
und 2,6 g AlCl3 in 40 ml CH2C^ gegeben.
Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt,
Nach dem Ansäuern mit HCl wurde Wasser zugegeben und filtriert, wobei man 2 g trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)
2,3-dihydro-6-bromo-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid, F: 2500C (Zersetzung), erhielt.
Elementaranalyse für
| Gefunden: | C | 44 | ,8 | H | 3 | ,57 | N | 7 | ,93 | Br | 24 | ,0 | Cl | 1 | 0, | 35 |
| Berechnet: | 45 | ,44 | 3 | ,52 | 8 | ,15 | 23 | ,25 | 1 | 0, | 31 |
T.L.C. = Eluiermittel: CH2Cl2 : MeOH = 180:20, Rf=O,4
NMR (^F-COOD) 6 ppm: 1,56 (3H, d, -CH,)
5.12 (1H, m, -0-CH-CH-) 5,64 (1H, d, -0-CH-CH-)
7.13 (1H, d, -0-C-CH=CH-) 7,6-7,74 (2H, 2 breite s, -N-CH=CH-N=)
7,84 (1H, dd, -0-C=CH=CH-) 8,10 tiH, d, -0-C=C-CH=)
9,09 (1H, breites s, -N-CH=N-) J (-0-CH-CH-) - 12 Hz —
I 1
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
trans-2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochlorid
25
F: 305-3080C
Elementaranalyse für C13H11BrN2O3^HCl
30 Gefunden: C 43,84 H 3,30 N 7,76 Br 21,22 Cl" 10,10
Berechnet: 43,42 3,36 7,79 22,22 9,86
- 97 -
T.L.C. = Eluiermittel: CH3Cl2 : CH3OH = 180:20, Rf=O,35
NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 1,30 (3H, d, -CH-CH3)
5,20 (1H, m, -0-CH-) 5,97 (1H, d, -0-CH-CH-)
6,84-9,31 (5H, m, Aromaten und Imidazole)
Eine Lösung aus 0,66 g CH3J in 15 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wurde zu metallischem wasserfreien Magnesium gegeben. Ein kleines Jodkristall wurde zu der
Mischung gegeben und dann wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in einem kalten Wasserbad
gekühlt.
Eine Lösung aus 0,53 g 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on
in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das schwach während 30 Minuten und dann 1 Stunde auf
dem Wasserbad unter Rückfluss behandelt wurde. Die Mischung wurde gekühlt, zu einer Mischung von gestossenem
Eis und Wasser (100 ml) gegossen und mit 100 ml CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem Na3SO4 getrocknet und im Vakuum zur
Trockne eingedampft, wobei man 0,3 g 2-Methyl-3-(1-imidazolyl) -2 ,S-dihydro^-methyl-benzopyran^-ol erhielt..
Elementaranalyse für c-]4HigN2°2
Gefunden: C 66,95 H 6,29 N 11,01 Berechnet: 68,83 6,59 11,46
5
IR (KBr) cm"1: Streckung (OH) 3200-2300
(C=C, C=N) Aromaten 1610-1580-1500
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-4H-1-benzopyran-4-on
wurde mit einer stöchiometrischen Menge Salzsäure behandelt, wobei man 2-Methyl-3-(1-imidazoly1)-2,3-dihydro-6-bromo-4H-1-benzopyran-4-onhydrochlorid,
F: 2500C (Zersetzung), erhielt.
Eine Lösung aus 17,25 g 2-Bromo-7-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon,
23 g Imidazol und 110 ml N,N-Dimethylformamid wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und dann mit 3 mal 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organische
Phase wurde nach dem Waschen mit H2O mit einer Lösung von 8 % HCl extrahiert. Die Lösung wurde mit
NaHCO3 neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert,
mit H2O gewaschen und getrocknet, wobei man 11,5 g
2-{1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenon
erhielt. F: 113-1150C
Elementaranalyse für C14Ii14N2Oj
| Gefunden: | C | 69, | 44 | H | 5, | 82 | N | 11 | ,59 |
| Berechnet: | 69, | 40 | 5, | 82 | 11 | ,56 |
10 T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=O,55
NMR (CDCl3) (C ppm: -2,42-2,72 (2H, m, CH2 in 3-Stellung)
3,02-3,35 (2H, m, CH2 in 4-Stellang)
3,84 (3H, s, OCH3)
15 4,96 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
6,96-7,58 (6H, m, Aromaten und Imidazole)
IR (KBr) \> av cm"1: 30-40-3020 (Aromaten)
ΓΠ3.Χ
2830 (C-O-C)
1700 (C=O)
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 25
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-6-methoxy-1(2H)-naphthalenon,
F: 174-1760C
Elementaranalyse für C14H14N3O2
Gefunden: C 69,08 H 5,86 N 11,41 Berechnet: 69,40 5,82 11,56
- 100 -
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=O,62
NMR (CDCl3 - DMSO - CF3COOD) <£ ppm:
2.65 (2H, m, CH3 in 3-Stellung)
5 3,25 (2H, m, CH3 in 4-Stellung)
3,91 (3H, s, OCH3)
5.66 (1H, dd, CA in 2-Stellung)
6,89-9,18 (6H, rn, Aromaten und Imidazole)
IR (KBr) V> cm"1: 1680 (C=O)
IticLX
1250 (C-O-C Ether)
2- (1-Imidazolyl) '-3,4-dihydro-5-methoxy-1 (2H) -naphthalenon,
F: 181-1820C
Elementaranalyse für ci4Hi4N2°3
20
Gefunden: C 69,32 H 5,74 N 11,37 Berechnet: 69,40 5,82 11,41
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=O,59
25
NMR (CDCl3) <£ ppm: 2,35 (4H, m, CH2 in 3- und 4-
Stellung)
3,91 (3H, s, OCH3)
4,91 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
4,91 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
30 6,91-7,81 (6H, m, Aromaten und
Imidazole)
- 101 -
IR (KBr) v> ηαν cm"1; 1670 (C=O)
Iu S. X.
1240 (C-O-C Ether)
735 (Aromaten, Beugung)
2- (1 -Imidazolyl) -3,4-dihydro-7-nitro-1 (2H) -naphth?.lenon,
F: 155°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C13H11N3O3
Gefunden: C 60,70 H 4,26 N 16,11 Berechnet: 60,69 4,31 16,33
15 T.L,C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=O,43
NMR (CDCl3) 6 ppm: 2,70 (2H7 m, CH2 in 3-S-tellung)
3,40 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
5,11 (IH, m, CH in 2-Stellung)
20 6,98-8ί?80 (6H, m, Aromaten und
Imidazole)
IR (Nujol) V» =v cm~1:1710 (C=O)
IUaX
trans-2-(Imidazolyl)-3-methyH-indanon
Elementaranalyse für C13H1-N3O
30
| Gefunden: | C | 71, | 85 | H | 5, | 65 | N | 13 | ,1 | 2 |
| Berechnet: | 73, | 56 | 5, | 70 | 13 | ,1 | 9 |
- 102 -
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : MeOH = 190:10, Rf=O,6
NMR (CDCl3) 6 PPm: 1,81 (3H, d, CH3)
3,50 (1H, m, CH in 3-Stellung) 4,60 (1H, d, CH in 2-Stellung)
6,91-7,62 (7H, m, Aromaten und Imidazole)
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-acetylamino-1(2H)
naphthalenon, F: 2060C
Elementaranalyse für cicHi5N3°2
15
| Gefunden: | C | 64 | ,68 | H | 5 | ,48 | N | 15 | ,10 |
| Berechnet: | 66 | ,90 | 5 | ,61 | 15 | ,60 |
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=O,29
NMR (CDCl3 - DMSO) S ppm:
2,12 (3H, s, CH3CONH)
2,60 (2H, m, CH2 in 3-Stellung)
3,20 (2H, m, CH0 in 4-Stellung)
25 5,23 (1H, m, CH in 2-Stellung)
7,06-8,10 (6H, m, Aromaten und Imidazole)
10,02 (1H, breites s, NH Amid)
10,02 (1H, breites s, NH Amid)
IR (KBr)V* cm"1: 1680 (C=O)
Kiel X
1610, 1590, 1490 (C=C + C=N)
- 103 -
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-t-butyl-1(2H)-naphthalenon,
F: > 2900C
Elementaranalyse für c-|7H20N2°2
5
Gefunden: C 71,64 H 7.44 N 9,72 Berechnet: 71,80 7,10 0,35
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=0,32
10 ·
NMR (DMSO-dg) ί ppm: 1,37 (9H, s, t-Butyl)
2,1-3,2 (4H, m, CH2 in 3- und 4-Steilung
5,22 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
6,74-7,79 (5H, m, Aromaten und
Imidazole)
2-(1-Imidazolyl)~3,4-dihydro-7-carboxy-1(2H)-naphthalenon,
F: >290°C
Elementaranalyse für ci4Hi2N2°3
Gefunden: C 64,71 H 4,56 N 10,48 Berechnet: 65,61 4,72 10,93
T.L.C. = Eluiermittel: CH3COCH3 : H3O : CH3COOH
90:10:5, Rf=O,45
30
30
- 104 -
NMR (CF-COOD) 6 ppm:
2,92 (2H, m, CH0 in 3-Stellung)
3,52 (2H, m, CH2 in 4-Stellung) 5,67 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
7,57-8,83 (6H, m, Aromaten und Imidazole)
CR (KBr) ν* c=0 1700 cm"
2-(1-Imidazoly1)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy
1(2H)-naphthalenon, F: 230-2330C
1(2H)-naphthalenon, F: 230-2330C
Elementaranalyse für C13H10N2O2Br
| Gefunden: | C | 39 | ,30 | H | 2, | 52 | N | 7 | ,11 | Br | 41 | ,39 |
| Berechnet: | 40 | ,45 | 2, | 61 | 7 | ,25 | 41 | ,96 |
T.L.C. = Eluiermxttel: CHCl
3OH = 170:30, Rf=O,29
NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,90 (2H, m, CH3 in 3-Stellung)
3,1-3,8 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
5,61 (1H, m, CH in 2-Stellung) 7,57-8,83 (4H, m, Aromaten und Imidazole)
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxy-1(2H)-naphthalenon,
F: 28O0C
- 105 -
- 105 -
Elementaranalyse für
| Gefunden: | C | 65, | 21 | H | 4 | ,23 | N | 10 | ,74 |
| Berechnet: | 65, | 61 | 4 | ,72 | 10 | /93 |
T.L.C. = Eluiermittel: CH3COCH3 : H3O : CH3COOH =
20:10:5, Rf=0,5
NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,22-2,80 (2H, in, CH2 in 3-Stellung)
3,20 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
5,49 (1H, dd, CH in 2-Stellung) 6,85-7,94 (6H, m, Aromaten und
Imidazole)
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-8-brorao-1(2H) naphthalenon,
F: 176-1790C
20 Elementaranalyse für
| Gefunden: | C | 51 | ,98 | H | 4 | ,03 | N | 8 | ,54 | Br | 24 | ,88 |
| Berechnet: | 52 | ,35 | 4 | ,08 | 8 | ,72 | 24 | ,79 |
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=O,28
NMR (CDCl^DMSO-dg)
2,58 (2H, m, CH2 in 3-Stellung) 3,68 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
3,91 (3H, s, OCH3)
5,24 (1H, dd, CH in 2-Stellung) 7,00-7,58 (6H, m, Aromaten und
Imidazole)
-
IR (KBr) „=„ cm""1: 3120-3080-3020 (Aromaten)
IU CL X
1715 (C=O)
1590-1550-1500 (C=C + C=N)
2-(1~Imidazolyl)-3,4-dihydro~7-phenyl-1(2H)-naphthalenon,
F: 128-13O0C
Elementaranalyse für C1QH16N2O
Gefxanden: C 78,84 . H 5,42 N 9,61
Berechnet: 79,14 5,59 9,71
15 T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 100:5, Rf=O,3
NMR (CDCl3) ppm: 2,60 (2H, m, CH2 in 3-Stellung)
3,20 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
4,98 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
20 6,92-8,24 (11H, Aromaten und
Imidazole)
25 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxy-1(2H)
naphthalenon, F: 225-23O0C
Elementaranalyse für C16H16N5O3
Gefunden: C 70,90 H 5,93 N 10,34 Berechnet: 71,62 6,01 10,44
- 107 -
T.L.C. = Eluiermittel; CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=0,27
NMR (CDCl3 - DMSO-dg) 6 ppm:
2,50 (2H, m, CH2 in 3-Stellung)
5 3,10 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
3,40 (2H, m, CE2, Allylic)
4,90 (2H, m, CH0=) 5,18 (1H, m, CH in 2-Stellung)
5,82 (1H, m, =CH-) 6,86-7,73 (5H, m, Aromaten und
Imidazole) 10,38 (1H, breites s, OH)
IR (KBr) V> mav cm"1': 3440 (OH)
IU a. X
1675 (C=O)
1630 (C=C)
1590-1570-1500 (C=C + G=N, Aromaten)
1590-1570-1500 (C=C + G=N, Aromaten)
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro~5-bromo-6~hydroxy-1(2H) 20
naphthalenon, F: > 3000C
NMR (CDCl3-CF3COOD) 6 ppm:
2,85 (2H, m, CH2 in 3-Stellung)
3,0-3,8 (2H, mf CH2 in 4-Stellung)
25 5,51 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
7,11-8,78 (SH, m, Aromaten und Imidazole)
30 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-8-methoxy-1(2H)-naphthalenon
,
- 108 -
2-(1-Imidazolyl)-3/4-dihydro-5-bromo-7-carboxy-1(2H) naphthalenon,
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-1(2H)-naphthalenon,
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-3-methyl-1(2H)-naphthalenon,
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-3-phenyl-7-carboxy-1(2H)-naphthalenon,
2- (1-Imidazolyl) -S^-dihydro-S-carboxy-i (2H) -naphthalenon,
15
15
2-(1-Imidazolyl)-5-methoxy-i-indanon und
2-(1-Imidazolyl)-S-carbpxy-i-indanon. 20
1 g NaBH. wurde portionsweise zu einer Lösung von 1,5g
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenon in 35 ml CH3OH bei Raumtemperatur gegeben. Nach
5-stündigem Rühren bei 6O0C wurde die Mischung zu Eiswasser
gegossen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man nach dem Filtrieren und
Waschen mit Wasser 1,3 g trans-2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthalenol,
F: 168-1700C, erhielt.
Elementaranalyse fürC ci4Hi6°2N2
Gefunden: C 68,41 H 6,56 N 11,37
Berechnet: 68,83 6,6 11,47 5
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3=H = 180:20, Rf=0,66
NMR (CD3OD) 6 ppm: 2,22 (2H, m, CH2 in 3-Stellung)
2,30 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
10 3,75 (3H, s, OCH3)
4,18 (1H, m, CJ in 2-Stellung) 4,75 (1H, d, CH in 1-Stellung)
6,7-7,72 (6H, m, Aromaten und Imidazole)
IR (KBr) \> cm""1: 3200-2500 (-0H)
max
3080-3050 (Aromaten)
2835 (C-H Methoxy)
870-740 (Beugung von Aromaten) 20
870-740 (Beugung von Aromaten) 20
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-7-t-butyl-1-naphthalenol,
2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,^-tetrahydro-S-bromo-ö-hydroxy-1-naphthalenol,
2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-carboxy-1-naphthalenol
und
- 110 -
2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-carboxy-1-naphthalenol
Eine Lösung aus 0,78 g CH3J in 15 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei 20 bis 300C unter
10 Stickstoff zu einer Suspension von Magnesiumspänen
(0,133 g) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart einer katalytischen Menge von Jod gegeben. Die
Mischung wurde 1 Stunde gerührt bis das Magnesium vollständig verschwand und dann auf einem Eis-Wasser-Bad
15 auf 00C gekühlt.
Eine Lösung aus 1,2 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalenon
in .20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0 bis 50C zu dem Reaktionsgemisch
20 gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und
dann eine weitere Stunde unter massigem Rückfluss. Die
Mischung wurde gekühlt, zu 100 ml Eiswasser gegossen und mit 100 ml CHCl3 extrahiert. Die über Na-SO. getrocknete
und im Vakuum eingedampfte organische Schicht ergab 0,9 g 1-Methyl-2-(1-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthalenol.
Elernentaranalye für ci5HiQ0O1S
30
| Gefunden: | C | 68, | 91 | H | 6, | 87 | N | 12, | 32 |
| Berechnet: | 69, | 74 | 7, | 02 | 12, | 38 |
-111-
NMR
(CDCl-,) 6 ppm:
1,4 (3H, s, CH3)
2,29 (2H, m, CH2 in 3-Stellung)
2,92 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
3,78 (3H, s, OCH3)
4,31 (1H, m, CH in 2-Stellung)
6,85-7,9 (6H, m, Aromaten und Imidazole)
1,5 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-6-methoxy-1(2H)-naphthalenon
wurden mit 48 %-iger Bromwasserstoffsäure (40 ml) 5 Stunden unter Rückfluss behandelt.
Die Lösung wurde zu Eiswasser gegossen und der feste Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und
getrocknet, wobei man 1,3 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon-hydrobromid,
F: 298-3000C, erhielt*
Elementaranalyse für
Gefunden: Berechnet:
C 49,98 50,50
H 4,15
4,24
4,24
N 8,87 9,06
Br 25,88
T.L.C. = Elumiermxttel: CHCl3 ί CH3OH = 180:20, Rf=0,56
NMR (D2O-DMSO-dg) £ ppm:
2,64 (2H, is, CH2 in 3-Stellung)
3,22 (2H, m, CH3 in 4-Stellung)
- 112 -
IR (KBr) O max cm
-1
5,46 (1H, m, CH in 2-Stellung) 6,82-8,84 (6H, m, Aromaten und
Imidazole)
3440 (OH phenolisch) 3100-2400 (NH+) 1660 (C=O)
10 Analog erhielt man durch Behandeln mit 37 %-iger HCl anstelle von 48 %-iger HBr die nachfolgende Verbindung:
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid,
F: > 3000C
Elementaranalyse für
Gefunden: C 44,07 H 3,59 N 7,71 Cl 10,14 Br 22,47 Berechnet: 45,43 3,52 8,15 10,31 23,25
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 170:30, Rf=0,56
NMR (CF3COOD)
ppm:
IR <KBr) * max cm
-1
2,7-3,8 (4H, m, CH2 in 3- und
4-Stellung) 3,82 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
7,17-8,86 (5H, m, Aromaten und Imidazole)
3550-3300 (OH phenolisch) 3120-3040 (Aromaten) 1690 (C=O) 620-650 (C-Br)
- T13 -
In ähnlicher Weise wurden die Hydrochloride und Hydrobromide der nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
2-{1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-t-butyl-1(2H) naphthalenon,
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon,
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-1(2H) naphthalenon,
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-allyl-6-hydroxy-1(2H) naphthalenon,
15
15
2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-7-t-butyl-1-naphthaleno1
und
2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-bromo-6-hydroxy-1-naphthalenol.
1,28 g Br2 wurden tropfenweise zu einer Lösung aus
2 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-6-methoxy-1(2H)-naphthalenon
und 3,2 g AlCl3 in 40 ml CH2Cl2 gegeben.
Die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 100 ml Wasser zugegeben und der
pH mit NaHCO neutral eingestellt. Nach dem Extrahieren
- 114 -
mit 100 ml CHCl3, Waschen mit Wasser und Trocknen
über wasserfreiem Na7SO4 erhielt man nach dem Verdampfen
im Vakuum bis zur Trockne 1,5 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro~5-bromo-6-methoxy-1(2H)-naphthalenon,
F: 175-178°C.
Elementaranalyse für C
| Gefunden: | C | 51 | ,35 | K | 4 | ,28 | N | 8, | 19 | Br | 24 | /45 |
| Berechnet: | 52 | ,35 | 4 | ,08 | 8, | 72 | 24 | ,88 |
T.L.C. = Eluiermittel:· CHCl3 : CH3OH = 170:30, Rf=0,73
NMR (CDCl3) 6 ppm:
2,4-3,7 (4H, m, CH3 in -3- und
4-Stellung) 4,00 (3H, s, OCH3)
4,93 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
6·,93 (5H, m, Aromaten und Imidazole)
IR <KBr)
max
3140-3100 (Aromaten) 1660 (C=O) 1580 (C=N + C=C) 660 (C-Br)
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2- (1-Imidazolyl) -S^-dihydro-S-bromo-e-hydroxy-i (2H) naphthalenon,
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon
und
- 115 -
20
- 115 -
2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-bromo-6-hydroxy
1-naphthaleno1.
Eine Lösung aus 1,8 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-acety1-amino-1(2H)-naphthalenon
in 35 ml Ethanol wurde mit 10 ml 37 %-iger Salzsäure 3 Stunden rückflussbehandelt.
Die Mischung wurde gekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und dann in 200 ml
Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 2N NaOH neutralisiert, der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewasehen,
wobei man nach dem Trocknen 1,5 g 2-(1-Imidazolyl)
3,4-dihydro-7-amino-1(2H)-naphthalenon, F: 212-213°C,
erhielt.
Elementaranalyse für
| Gefunden: | C | 68, | 19 | H | 5 | ,77 | N | 18 | ,38 |
| Berechnet: | 68, | 70 | 5 | ,76 | 18 | ,49 |
T.L.C. = Eluiermittel: CDCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=O,4
NMR (DMSO-dg) 0 ppm: 2,3-2,8 (2H, m, CH3 in 3-Stellung)
2,84-5,22 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
5,16 (2Hr bs, NH2)
5,57 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
6,91-8,47 (6H, m. Aromaten und Imidazole)
- 116 -
32276A2
"1
IR (Nujol) s) mQV cm"1:1680 (C=O)
5 ' Beispiel 15
Eine Lösung aus 1,3 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydrc-7-amino-1(2H)-naphthalenon,
3 ml CH3J und i,7 ml C2H5)3N in 100 ml Ethanol wurde 20 Stunden unter Rückfluss
behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 100 ml
Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit 2N NaOH neutralisiert und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO.
getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,15 g
2-(1-Imidazolyl)-3,4~dihydro-7-dimethylamino-1(2H) naphthalenon,
F: 160-1620C, erhielt.
Elementaranalyse für C13H13N3O
20
| Gefunden: | C | 68 | /10 | H | 5 | ,70 | N | 18 | ,36 |
| Berechnet: | 68 | ,70 | 5 | ,76 | 18 | ,49 |
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 190:10, Rf=O,35
25
NMR (CDCl3) 6 ppm: 2,57 (2H, m, CH2 in 3-Stellung)
2,98 (6H, s, N(CH3J2)
3,11 (2H, m, CH2 in 4-Stellung) 4,94 (1H, dd, CH in 2-Stellung)
6,95-7,60 (6H, m, Aromaten und
Imidazole)
- 117 -
Eine Lösung aus 1,53 g oO- (1-Imidazolyl)- o(/-ethyliden-2-bromomethyl-acetophenon
in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer
Suspension von 0,133 g Me.gnesiumspänen in 30 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran ir» Gegenwart einer geringen Menge von Jodkristallen gegeben. Die Zugabe erfolgte
in einem solchen Kasse, dass ein massiger Rückfluss aufrechterhalten wurde.
Die Mischung wurde dann 1 Stunde unter Rückfluss gehalten,
gekühlt und zu Eiswasser gegeben. Nach dem Ansäuern auf pH 5 mit H-SO4 wurde die Lösung mit 200 ml
Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,05 g
trans-2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-3-methyl-i42H)-naphthalenon,
F: 153-1550C, erhielt.
20 Elementaranalyse für Cj4H14N2O
| Gefunden: | C | 74 | ,13 | H | 6 | ,17 | N | 12 | ,21 |
| Berechnet: | 74 | ,31 | 6 | ,24 | 12 | ,38 |
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH = 180:20, Rf=O,56
NMR (CDCl3) £ ppm: 0,99 (3H, d, CH3)
2,70 (1H, m, CH in 3-Steilung)
2,99-3,25 (2H, m, CH3 in 4-Stellung)
4,58 (1H, d, CH in 2-Stellung)
6,87-8,04 (7H, m, Aromaten und Imidazole)
- 118 -
IR (KBr) v> cm"1: 1690 (C=O)
max
760 (Aromaten 1,2-substituiert)
' In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxy-1(2H)-naphthalenon,
10
10
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1(2H)-naphthalenon
,
2-(1-Imidazolyl)-3,4~dihydro-3-phenyl-7-carbqxy-1 (2H)-naphthalenon,
und
2-(1-Imidazolyl)-3,4»dihydro-3-carboxy-1(2H)-naphthalenon.
Eine Lösung aus 1 .g 2,5,7-Tribromo-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon,
0,7 g Imidazol und 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 20 ml CH2Cl2 aufgenommen,
mit H2= gewaschen und mit einer Lösung von 8 % HCl
extrahiert. Die saure Lösung wurde mit NaHCO3 neutralisiert,
mit CH3Cl2 extrahiert, getrocknet und eingedampft,
-119-
wobei man 0,6 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-1(2H)-naphthalenon,
F: 180-1840C, erhielt.
| Elementaranalyse | für C1 | 3H1C | )B | r2N2( | N | 7 | ,26 | Br | 44 | ,98 | |
| «j | Gefunden: C | 43,19 | H | 2 | ,6 | 7 | ,57 | 43 | ,18 | ||
| Berechnet: | 42,1 9 | 2 | ,72 | ||||||||
T.L.C. = Eluiermittel: CH2Cl2 : CH3OH = 175:25, Rf=O,5
10
NMR (Ch3COODZCDCI3) 6 ppm:'
2,6-3,1 (2H, CH2 in 3-Stellung)
3,1-3,8 (2H, m, CH2 in 4-Stellung)
5,51 (1H, m, CH in 2-Stellung)
15 7,77-8,80 (6H, m, Aromaten und
Imidazole)
In analoger Weise wurde 2-(1-Imidazolyl),3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon
hergestellt, das nach Behandlung mit 20 einer stöchiometrischen Menge Salpetersäure 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-nitrat,
F_ 165-17O0C (Zersetzung) ergab.
| Elementaranalyse | für C1 | 3Hi; | >N | 2° | N | 15 | ,00 | |
| 25 | 15 | ,26 | ||||||
| Gefunden: C | 56,36 | H | 4 | ,62 | ||||
| Berechnet: | 56,72 | 4 | ,76 | |||||
T.L.C. = Eluiermittel: CHCl3 : CH3OH : NH4OH 35 % =
170:30:2, Rf=O,5
- 120 -
1,35 g 2- (1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon-hydrobromid
wurden in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit NaHCO3 alkalisch gemacht, mit
CH2CI2 extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei
man 1,15 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4~dihydro-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon
erhielt.
In analoger Weise wurden alle in Beispiel 12 beschriebenen Verbindungen als freie Basen erhalten, z.B.
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1(2H) naphthalenon.
FORMÜLIERUNGSBEISPIELE
Formulierung 1: Tabletten 20
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg und einem Gehalt von 100 mg des aktiven Wirkstoffes wurden
wie folgt hergestellt:
25 Zusammensetzung_jifür_-20i;_000_Tabletten)-2-(.1-Imidazolyl)
-S^-dihydro-S-bromo-ö-
hydroxy-1(2H)-naphthalenon 1.000 g
Laktose 1.420 g
Maisstärke 475 g
Talkumpulver 75 g
Magnesiumstearat 30 g
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo—6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon,
Laktose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Die Mischung wurde durch ein Sieb
mit 0,5 mm grossen Öffnungen gepresst. 18g Maisstärke
wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die gebildete Paste wird zu Granulieren des Pulvers.verwendet.
Das Granulat wird getrocknet, zerkleinert auf einem Sieb mit einer Siebgrösse von 1,4 mm und dann wird die
Restmenge der Stärke, Talkum und Magnesiumstearat zugegeben und sorgfältig gemischt und in einer Tablettenpresse
zu Tabletten von 10 mm Durchmesser verarbeitet.
Formulierung 2: intramuskuläre Injektion
Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung wurde hergestellt, indem man 50 bis 100 mg 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthale-
non-hydrochlorid in steriler, wä-sriger, normaler Salzlösung (1 bis 2 ml) löste.
Formulierung 3: Kapseln
Nach pharmakologisch üblichen Verfahren wurden Kapseln
folgender Zusammensetzung hergestellt: 30
- 122 -
2- (1-Imidazolyl)3,4-dihydro-5-bromo-6-
hydroxy-1(2H)-naphthalenon 50 mg
Laktose 298 mg
Maisstärke 50 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Formulierung 4; Suppositorien 10
Durch übliche pharmazeutische Methoden wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5~bromo-6-
hydroxy-(1(2H)-naphthalenon 0,05 g
Lecithin . 0,07 g
Kakaobutter 0,88 g
Formulierung 5; Tabletten
In analoger Weise wie bei Formulierung 1 wurden Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg, enthaltend jeweils
100 mg des aktiven Wirkstoffs, wie folgt hergestellt:
trans-2-(1-Imidazolyl)-3-methyl-i-indanon 1.000 g
Laktose 1.420 g
Maisstärke 475 g
Talkumpulver 75 g
Magnesiumstearat 30 g
- 123 -
Formulierung 6: Kapseln
Durch übliche pharmazeutische Methoden wurden Kapseln der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
5
5
trans-2-(1-Imidazolyl)-3-methyl-i-indanon 50 mg
Laktose 298 mg
Maisstärke 50 mg
Magnesiumstearat 2 mg 10
Formulierung 7: Suppositorien
15 Durch übliche pharmazeutische Methoden wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
trans-2-(1-Imidazolyl)-3-methyl-1-indanon 0,05 g
Lecithin 0,07 g
Kakaobutter 0,88 g
Formulierung 8: Tabletten
25
25
In analoger Weise zu Formulierung 1 wurden Tabletten
mit einem Gewicht von jeweils 300 mg und einem Gehalt von 100 mg an aktivem Wirkstoff hergestellt:
mit einem Gewicht von jeweils 300 mg und einem Gehalt von 100 mg an aktivem Wirkstoff hergestellt:
- 124 -
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-
1(2H)-naphthalenon 1.000 g
Laktose 1,420 g
Maisstärke 475 g
Talkumpulver 85 g
Magnesiumstearat ' 30 g
Formulierung 9: intramuskuläre Injektion
Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung wurde hergestellt, indem man 50 bis 100 mg 2-(1-Imidazolyl)~3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-nitrat
in sterilem Wasser oder in einer sterilen, wässrigen, normalen Salzlösung (1 bis 2 ml) löste.
Formulierung 10: Kapseln
Durch übliche pharmazeutische Methoden wurden Kapseln der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
2-.(1 -Imidazolyl) -3,4-dihydro-5,7-dibromo-1(2H)-naphthalenon
50 mg
Laktose 298 mg
Maisstärke 50 mg
Magnesiumstearat 2 mg
- 125 -
- 125 -
Formulierung 11; Suppositorien
Durch übliche pharmazeutische Methoden wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
5
2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-1(2H}-naphthalenon
0,05 g
Lecithin 0,07 g
Kakaobutter 0,88 g
Claims (1)
- PAT i: N TAN WX J /ΓΕTN KRDR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) - Dl PL.-I NG. W. EITLE . C)R. K'ER. NAT. K. HOFFMAN N ■ Dl PL.-I NG. W. LEU NDIPU-IMG. K. F.UCHSLE . DR. REK. NAT. B. HANSLN AP,ABFILASTRASSE 4 . D-8000 MO NC1HEN 81 >. TELHFON (0l<9) 911087 · TELEXO1^iW(PAIHE)37 192 o/waFARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIENN-ImidazoIy!derivate von 1,2,3 r 4-Tetrahydro-naphthalin, Indan und 2-substituiertem 1-Chroman und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthaltenPATENTANSPRÜCHE1 .) Verbindun'i der allgemeinen Formel (I)(D— 2 —und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten:'Z vervollständigt eine Bindung oder ist ein Sauerstoffatom oder eine -C- Gruppe, worin R5 undR5 \R fi, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C..* -Alkyl bedeuten,ein R1 und R„ Hydroxy und das andere Wasserstoff oder C, ,-Alkyl oder R1 und R„ bilden zusammen eine Oxogruppe,einer von Ro und R. Wasserstoff oder C. .-Alkyl und der andere Wasserstoff oder(a) C, „-Alkyl, unsubstituxert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen; Hydroxy; Cyano; -COOR1, worin R' Wasserstoff oder C, ,.-Alkyl bedeutet;R' R'-N oder -CON , worin R' und R", dieR" ^R"gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff 'oder C1 -Alkyl bedeuten,(b) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C1 ,- Alkyl; C..-Alkoxy; Hydroxy; Halogen; Trihalo-C. ,--alkyl; Cyano; Nitro,-SR1, -S-S-R1,I —οR1 R1-COOR1, -N oder -CON , worin R' und NR" ^ R"■~ ο ·"R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,(c) einen 5- oder 6-gliedrigcn heterozyklischen Ring, der unsubstituiert oder substituiert5 ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C, .-Alkyl; C, ^-Alkoxy; Hydroxy; Halogen; Trihalo-C. _f.-alkyl; Cyano; Nitro; -SR1" Η·- V-S-S-R', -COOR1, -N oder -CON , R" ^R"worin R1 und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,(d) geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl oder C2_.-Alkenyl, die jeweils durch ein C...-Alkyl, ein C__--Monoeycloalkyl oder durch einen Phenyl- oder heterozyklischen Ring, wie unter (b) und (c) angegeben, substituiert sind,R1 20 (e) Cyano; -COR', -OR', -COOR1 oder -CONworin R1 und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,25 jedes X1, X„, X_ und X., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C .-Alkyl, C2_g-Alkenyl, C,, >-Alkoxy, Trihalo-C^g-alkyl, -SR1, -S-S-R', COOR',R" R'"-N\ oder -CON , worin R' und R" dieR" ^R"vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder eine C„_ .-Acylaminogruppe oder eine von X1 , X2, X-, und X. ist Phenyl, PhenylthiO/ Phenoxy oder Benzyl, wobei die Phenyl-, Phenythio-, Phenoxy- und Benzylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -OH, C,,-Alky, C. ,-Alkoxy, -SR' oder -S-S-R1, worin R" die vorher angegebene Bedeutung hat, und die anderen die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder jeweils zwei benachbarte X1-, X»~, X-- und X.-Gruppen bilden zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen karbozyklischen Ring, der an den in Formel (I) gezeigten Ring ankondensiert ist, wobei der karbozyklisehe Ring unsubslituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C, ,-Alkyl, HaIo-C. ,-alkyl, C1-0" Alkoxy, -SR1 oder -S-S-R1, worin R1 die vorher angegebene Bedeutung hat, und alle X1-bis X.-Gruppen, die nicht an der Vervollständigung des ankondensierten Ringes teilnehmen, die vorher angegebenen Bedeutungen haben,mit dem Proviso, dass(a) wenn Z eine Bindung vervollständigt oder eine ~C1I,.-Gruppe ist und gleichzeitig eines von R1 \md R- Wasserstoff und da·; andere Hydroxy bedeutet oder R1 und R„ zusammen eine Oxogruppe bilden, wenigstens ein R.,, R., X1, X2/ X^ und X^ kein Wasserstoff ist,(b) wenn Z eine Bindung vervollständigt oder eine -C^-Gruppe ist und gleichzeitig eines von R- und R2 Wasserstoff und das andere Hydroxy bedeutet oder K- und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden 5 und eines oder zwei von X-, X2, X3 und X4 Halogen ist, wenigstens eine der restlichen Gruppen X-, X0, X_ und X. und wenigstens eine der Gruppen R- und R4 kein Wasserstoff sind,(c) wenn Z Sauerstoff bedeutet, wenigstens eines von R3 und R. kein Wasserstoff ist,(d) wenn Z eine Gruppe - C - und gleich-zeitig wenigstens einer der Reste R* und R. kein Wasserstoff ist, R5 und Rß beide Wasserstoff bedeuten, und(e) wenn Z eine Gruppe - C - ist und
■ R^ \gleichzeitig wenigstens einer der Reste R5 undR, kein Wasserstoff bedeutet, R-, und R. beide Was-serstoff sind.25 2. Verbindung gemäss Formel (I) in Anspruch 1, worin unter Berücksichtigung des Provisos (a), (b), (c), (d) und (e) in Anspruch 1, Z eine Bindung vervollständigt O'ler ein Sauerstoffatom oder eine -C-30 Gruppe ist, in welcher R5 und R- gleich--.oder verschieden sind und Wasserstoff oder C- .-Alkyl bedeuten ,einer von R- und R~ Wasserstoff und der andere Hydroxy odor R- und R2 zufiammon oino Oxogruppc bedeuten ,5 R» Wasserstoff oder Methyl bedeutet,R. (a1) Wasserstoff, (b1) C, -,-Alkyl, das unsubstituj".rt oder durch Halogen, Hydroxy oder Carboxy substituiert sein kann, (c1) Phenyl, das unsubstituierb oder substituiert durch Hi.logen oder Hydroxy sein kann, (el1) Pyridyl oder Thi'inyl oder (e1) Carboxy, Alkoxycnrbony1, Aminocacbonyl oder Methoxy bedeutet,und wo-in X1, X~ , X,, und X- unaljhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, C1 _4~AlkyIthio, C1-4-AIk;/!, C1-4-AIkOXy,R1
Carbamoyl oder -N , worin K' und R" die vor-20 ^R"her angegebenen 1 ;edeutungpn haben, darstellt, ode:: eines von X1, X»r X- und X. Phenyl, Plie.nylthio, Phenoxy oder Lienr.yl bedeutet, wobei die Phenyl-, Phenyl !.bio- Phenoxy- und Benzy!gruppe unsubstit\iiert oder subslituiert sein kann durch -OH, Halogen, C .-Alkyl, C1-4-Al]VyIt]IiO oder <' .-Alkoxy und die anderen unabhängig voneinander W,iSi;ersLoff, Halogen, C1-4-AJ]'.;/!, C .J-4-Alky Ithio oder c -Al V.oxy bedeuten ,sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.— 7 —3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch annehmabren Salze, worin unter Berücksichtigung des Provisos (a), (b) und (c) von Anspruch 1Z Sauerstoff oder eine -CH.-Gruppe bedeutet,eines von R1 und R„ Wasserstoff und das andere Hydroxy bedeutet oder R- und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden,R3 Hydroxy oder Methyl bedeutet,R. (a1) Wasserstoff, (b1) C.j-Alkyl, das unsub-15 stituiert ist oder substituiert ist durch Halogen, Hydroxy oder Carboxy, (c1) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch Halogen oder Hydroxy, (d1) Pyridyl oder Thienyl bedeutet,und worin Xw X-, X3 und X. unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, C.. _ .-Alkylthio, C. .-Alkyl, C1-4Carbamoyl oder -N , worin R' und R" die vorherR"in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, darstellen oder eines von X1, X2, X3 und X. Phenyl, Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl bedeutet, wobei die Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- und Benzylgrup-pen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch Halogen, -OH, C._4-Alkyl, C, 4-Alkylthiooder C..-Alkoxy und die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-AIkYl, C1 ,-Alkylthio oder C1-4-AIkOXy bedeuten,5 sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.4. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3- (1 -imidazolyl) -2, 3-dib.ydro-5-metb.oxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyrab-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,
2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-t-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6,8-di-t-butyl-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3~ (1-imidazolyl) -2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,S-dihydro-G-carboxy-8-bromo-4H-1-benzopyran-4-on, 2-Methyl-3-(1-imidazoIyI)-2,3-dihydro-6~ethoxy-carbonyl-8-bromo-4H-1-benzopyran-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,S-dihydro-ö-n-propyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on, 2-Methyl-3- (1-imidazolyl) -2 , 3-dihydro-i.-/74-hydroxy) -phenyl)_7-4H-1 -benzopyran-4-on,2-Methyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-bromo-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-n-Propyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,
15 2-n-Propyl-3-(1-imidazolyl)-2,S-dihydro-e-carboxy-4H-1 -benr.opyran-4-on,2-Phenyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzo-pyran-4-on,2-Phenyl-3-(1-imidazolyl·)-2,S-dihydrQ-ö-carboxy-20 4H-1-benzopyran-4-on,2-/T3,4-dihydroxy)-phenyl7-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,2-(3-Pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,
2-(4-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on,2,2-Dimethy1-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-t-buty1-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on, 2,2-Dimethyl-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on,- 10 -wobei diese Verbindungen sowohl als eis- wie auch als trans-Isomer oder als deren Gemische vorkommen können, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der vorgenannten Verbindungen. 55. . Verbindung, ausgewählt aus 'der Gruppe:... . 2-'Methy/l-3- f.1--iniidazolyl),-2,3-di.hydro-4H-1-benzo-pyran-4-ol, . · ';..-, -■■■" -,· ■■.-.-.; .-■,:! 2-Met-h55.1r-3--n-"±midazalyl).--2;,.3.-.di;hyd'rG--6,8-dibroino-7-hydroxy-4H-1-benzopy:ranr4-o:l·, ■„ .■: — ·■ -: : -:■: ■■ 2-Methyl™3-;(1-*imi<äa:2olyl)-2,:3.-diihydro-6-t-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-Qli .·:- .■:;..-.,- . ■- 2—Methyl-tS-; (*l—imidazolyl)-Z^S.-dihydro-e-carboxy-4H-1-benzopyran-4-ol, · .-. : "-. ;.·..-. --:y - '■ ..-..-, ; 2-Methyl-3-;(1-imidazolyl),-2/:3.-dlhydro-6-bromo-7-;-hydroxy-4H-1-benzopyran-f-4-Ql,, ■-.·.-.,■■■ ; - .- : , - '■ : ■ Z-Phenyl-S- (1-imidazolyl) -2/.3-dihydrO'-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-ol, .·■:.- ·,:.";;_;. ■;.-■■■ 2-/"t3:,:4-Dihydrö>;yi7-phenyl-3-41.-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-r48-il,-benzQpyraii-i4-ol, - ■' "■'■-- - - t.ä ./;-/■;.' ■ L· -'>-;· j .τ' -: ..;■ -V- t·· ' i-:: ι-- - J :■''■ ..--:.".wobei diese Verbindungen sowohl α als;.-: eis- wie auch .ν ?- .■ - :: -als-Jti-ans—IsDmer^oder als. der-ea^esemische vorkommen können, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der - vorgenannten?-· Verbindungen.,- -■■-■::·-6. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe:2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-amino(2H)-naphthalenon, . .- . -. : _ ·.. ..2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-dimethylamino-1(2H)-naphthalenon,2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-acetylamino-1(2H)-.naphthalenon,
5 2- (1-Imidazolyl)-3r4-dihydro-7~methoxy-1 (2H) -naph-thalenon,2- (1 -Imidazolyl) -3 ,4-dihydro-8-met-hoxy-1 (2H) -naphthalonon, 2- (1-Imidazolyl) -3 ^-dihydro-S-bromo-e-hydroxy-1(2H)-naphthalenon,2-(1-Imidazolyl) - 3,4-dihydro-5-bromo-6-methoxy-1(2H)-naphthalenon,2-(1-Imidazolyl)-3, ^-dihydro-e-hydroxy-V-t-butyl-1(2H)-naphthalenon,
15 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-1(2H)-naphthalenon,2-(1-Imicazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1(2H) -naphthalc non, 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-5-bromo-7-carboxy-1(2H)-naphthalenon,2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-8-carboxy-l(2H) -naphthalenon,2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-8-bromo-1(2H)-naphthalenon, 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-bromo-1(2H)-naphthalenon,2- (1-Imida'zolyl) -3 ^-dihydro-S-allyl-e-hydroxy-1(2H)-naphthalenon, 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-phenyl-1(2H)-naphthalenon,2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-3-methyl-1 (2H) naphthalenon,2- (1 -Imidazolyl) -3 , 4-dihydro-3-iJhenyl-7-carboxy-1(2H)-naphthalenon,2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-3-carboxy-1(2H)-naphthalenon, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. 7. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:2- (1-Imidazolyl) -1 , 2 ,-3 , 4-tetrahydro-7-methoxy-1 -naphthalenol,2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-carboxy-1-15 naphthalenol,2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-7-t-butyl-1-naphthalenol,2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-bromo-6-hydroxy-1-naphthalenol,
20 2-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-carboxy-1-naphthalenol,die sowohl als eis- oder als trans-Isomer oder als deren Gemische vorliegen können, sowie deren 25 pharmazeutisch annehmabren Salze.8. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:2-(1-ümidazolyl)-5-methoxy-1-indanon, 2- (1-Imidazolyl)-6-carboxy-1-indanonsowie pharmazeutisch annehmare Salze davon.~ 13 —9. Die Verbindung 2-·( 1-Imidcizolyl) -3-nvethyl-i -indanon sowohl in der eis- als auch der trans-Isomerform sowie deren Gemisch und.deren· pharmazeutisch annehmbaren Salze.
510. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) gemäss einem der Ansprüche 1 .bis 9, dadurch gekennzeichnet , dass man0 (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein reaktives Derivat davonI Il I η20 worin X^, X_, X3, X., R-, R. und Z die vorher in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X,-Halogen oder eine aktive Estergruppe bedeutet,
mit einem Imidazol oder einem Salz davon umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I),worin R1 und R7 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
30!HD10 15 20 25 30worin X1, X„ , X-,, X, und R~ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ausgenommen Hydroxy und C ,-Alkoxy, und X, ein Halogenatom bedeutet, zyklisiert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 und R- zusammen eine Oxogruppe bilden, R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ausgenommen Hydroxy und C1-6- und Z die Gruppe - C - ist, worin R5 undbeide Wasserstoff bedeuten, oder(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)(IV)worin X1, X0, X-,, X. die in Anspruch 1 angegebenenBedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)R3-CO- R4(V)worin R^ und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R- und R., zusammen eine Oxogruppe bilden und Z ein Wasserstoffatom ist, oder(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)(VI)worin X-wdie in Anspruch1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher einer von R- und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeutet, oder(E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII)R7-M(VII)- 16 -worin M Li oder eine Gruppe MgX ist, in welcher
X Halogen bedeutet, und R_ C ,-Alkyl bedeutet,
umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste R1 und R~ Hydroxy ■ und der andere C1 ,-Alkyl bedeutet,I — Dund dass man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel
(I) umwandelt und/oder eine Schutzgruppe entfernt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz
überführt und/oder gewünschtenfaIls ein Salz in
eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung der Isomc-ren der Formel15 (I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel und
als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten:Z vervollständigt eine Bindung oder ist ein Sauerstoffatom oder eine - C - Gruppe, worin R1- und5 6
Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C, 4-Alkyl bedeuten,ein R1 und R2 Hydroxy und das andere Wasserstoff oder C._fi-Alkyi oder R1 und R„ bilden zusammen eine Oxogruppe,
10einer von R-, und R. Wasserstoff oder Cn «-Alkyl und der andere Wasserstoff oder(a) C1_R-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten,ausgewählt aus Halogen; Hydroxy; Cyano; -COOR', worin R' Wasserstoff oder C .,,.-Alkyl bedeutet;R' R'-N oder -CON , worin R' und R", die ^r- ^r-gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C. ,-Alkyl bedeuten,(b) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert 25 durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewähltaus C1-4-J^IkYl; C1-4-Alkoxy; Hydroxy; Halogen; Trihalo-C, .--alkyl; Cyano; Nitro,-SR', -S-S-R',-COOR', "N^ oder -CON , worin R' und0 \R.i ^R"R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,(c) einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring, der unsubstituiert oder substituiert5 ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C, .-Alkyl; C. .-Alkoxy; Hydroxy; Halogen; Trihalo-C. ,-alkyl; Cyano; Nitro? -SR1R1 R1-S-S-R1, -COOR:, -N oder -CONR11 ^R"worin R' und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,(d) geradkettiges oder verzweigtes C, .-Alkyl oder C„_ .-/alkenyl, die jeweils durch einC .-Alkyl, ein C___-Monocycloalkyl oder durch einen Phenyl- oder heterozyklischen Ring, wie unter (b) und (c) angegeben, substituiert sind,R1 20 (e) Cyano; -COR', -OR', -COOR' oder -CONworin R' und R" die vorher angegebenen Bedeutungen haben,25 jedes X1, X„, X^ und X., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1, ^-Alkyl, C-g-Alkenyl, C, ^-Alkoxy,^g, -SR1, -S-S-R1, COOR', R1 R'0 -N oder -CON , worin R' und R" dieR" ^R"vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder eine C.^-Acylaminogruppe oder eine von X1, X21· X3 und X. ist Phenyl, Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl, wobei die Phenyl-, Phenythio-, Phenoxy- und Benzylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -OH, C. g-Alky, C-. _,-Alkoxy, -SR1 oder -S-S-R1, worin R1 die vorher angegebene Bedeutung hat, und die anderen die oben angegebenen Bedeutungen haben, ider jeweils zwei benachbarte X1-, X2"7 X3-und X.-Gruppen zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen karbozyklischen Ring, der an den in Formel (I) gezeigten Ring ankondensiert ist, wobei der karbozykli--| 5 sehe Ring unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen' oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C, ,--Alkyl, HaIo-C._g-alky1, C _,-Alkoxy, -SR1 oder -S-S-R', worin R' die vorher angegebene Bedeutung hat, und alle X-- bis X.-Gruppen, d.ie nicht an der Vervollständigung des ankondensierten Ringes teilnehmen, die vorher angegebenen Bedeutungen haben,mit dem Proviso, dass 25wenn Z ein Sauerstoffatom ist, wenigstens eines von R3 und R. kein Wasserstoff bedeutet,wenn Z eine Gruppe - C - ist und gleichzeitig R5 \wenigstens einer von R, und R4 kein Wasserstoff bedeutet, dann Rn- und Rr beide Wasserstoff sind, undwenn Z eine Gruppe - C - bedeutet und gleich-r/ \zeitig wenigstens ein R,- und Rfi kein Wasserstoff bedeutet, R3. und R4 beide Wasserstoff sind.12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Ansprüche 4 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
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