DE3107764A1 - N-imidazolyl-derivate von 1-chroman, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

N-imidazolyl-derivate von 1-chroman, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3107764A1
DE3107764A1 DE19813107764 DE3107764A DE3107764A1 DE 3107764 A1 DE3107764 A1 DE 3107764A1 DE 19813107764 DE19813107764 DE 19813107764 DE 3107764 A DE3107764 A DE 3107764A DE 3107764 A1 DE3107764 A1 DE 3107764A1
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dihydro
benzopyran
imidazolyl
hydroxy
compound
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Withdrawn
Application number
DE19813107764
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English (en)
Inventor
Maria Fiorenzuola d'Arda Piacenza Bergamaschi
Paolo Cozzi
Pier Paolo Milano Lovisolo
Nicola Mongelli
Antonio Milano Pillan
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles

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Description

R 52602
Anmelder: FARMITALIEA CARLO ERBA S.p.A. Via Carlo Itnbonati 1-20159 Milano
N-Imidazolyl-Derivate von 1-Chroman, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue N-Imidazolyl-Derivate von 1-Chroman, d.h. 2,3-Dihydro-1~benzopyran, Verfahren zu ihrer
Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
X1 R1 R
(D
worin bedeuten:
R C1-C
η die Zahl 0, 1, 2 oder 3,
einer der Reste R. und R« Hydroxy und der andere Wasserstoff
oder C--C,-Alkyl oder worin R- und R~ gemeinsam eine
Oxogruppe bilden, jeder der Reste X-, X„, X« und X., die gleich oder verschie-
den sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NCL, -CN, -C -C6-Alkyl, C. -^-Alkoxy, Tri halogen-^-C5-
alkyl, -SR1 oder -COOR1, worin R1 Wasserstoff oder
R" R"
C.-C.-Alkyl darstellt, ,./ oder ^p0M^
\Rn. ^R'"'
worin R" und R1", die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl darstellen, oder worin einer der Reste X., X«/ X« und X, Phenyl, Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl bedeutet, wobei die Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- und Benzylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch Halogen, C.-C,-Alkyl, C1-C,-Alkoxy oder -SR1, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und die Übrigen die obengenannten Bedeutungen besitzen, oder worin jeweils zwei benachbart zueinander angeordnete Vertreter der Reste X-, X~, X„ und X. gemeinsam einen an den Benzolring kondensierten gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen carbocyclischen Ring vervollständigen, wie in der Formel (I) dargestellt, wobei der carbocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine oder mehrere Gruppen, die ausgewählt werden aus Halogen, C.-C,-Alkyl, C.-C,-Halo~ genalkyl, C -C,-Alkoxy und -SR1, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und diejenigen Gruppen der Reste X. bis X4, die nicht an der Vervollständigung eines solchen kondensierten Ringes teilnehmen, die oben angegebenen Bedeutungen haben, - . sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutis ch verträglichen Salze davon.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomeren
Al
der Verbindungen der Formel (l) und ihre Gemische sowie die Metabolite und die Stoffwechsel-Vorläufer der Verbindungen der Formel (i). Die Verbindungen der Formel (i), worin einer der Reste R1 und R« Hydroxy bedeutet, können in der eis- oder in der trans-Konfiguration vorliegen; die vorliegende Erfindung umfaßt daher auch sowohl die einzelnen eis- und transisomeren als auch ihre Gemische.
Zu den Salzen, insbesondere den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel (i) gehören die Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder diejenigen mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Salicylsäure, sowie die Salze mit anorganischen Basen, wie den Alkalimetall-, insbesondere Natrium- oder Kaliumbasen, oder den Erdalkalimetall-, insbesondere den Calcium- oder Magnesiumbasen, oder mit organischen Basen, wie Alkylaminen, vorzugsweise Triäthylamin.
Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen können verzweigtkettige oder geradkettige (unverzweigte) Gruppen sein.
Bei einem Halogenatom handelt es sich vorzugsweise um Fluor, Chlor oder Brom.
Eine C.-C^-AIkylgruppe ist vorzugsweise die Isopropyl- oder tert.-But ylgruppe.
Eine C -C,-Alkoxygruppe ist vorzugsweise die Methoxy- oder Isopropoxygruppe.
Eine C,-C,-Alkylgruppe ist vorzugsweise die Methylthio- oder 1 ο
Isopropylthiogruppe.
Eine Triha1OgOn-C1-C,-alkylgruppe ist vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe und insbesondere die Trifluormethylgruppe.
Jeweils zwei der Reste X. bis X\ können einen gesättigten oder ungesättigten kondensierten Ring vervollständigen. Die zueinander benachbarten, daran teilnehmenden X1-X.-Gruppen können sein X~ und X^, X und X~/ X« und X. oder X. und X~ sowie X_
und X.. Jedes Paar der teilnehmenden X„-X.-Gruppen hat die 4 1 4 rr
Formel
Y! Y5Y2 Y6Y3 Y7Y4 Y8 worin jedes der Symbole Y. bis Yof die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, C1 ,-Alkyl, C1 ,-HaIo-
I—ο ι—ο
genalkyl, insbesondere Trifluormethyl, C. ,-Alkoxy oder SR1, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, steht oder worin Y1. und Y, gemeinsam und/oder Yy und Y„ gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellen und die restlichen Symbole Y.. bis Yg die oben angegebenen Bedeutungen haben, Vorzugsweise vervollständigt das Paar der teilnehmenden Gruppen X1 bis X. einen kondensierten Benzolring, der unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist, vorzugsweise durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (l)f worin bedeuten: η die Zahl O, einer der Reste R. und R« Wasserstoff und der andere Hydroxy, oder worin R und Rn gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und X-, X«, X_ und X. unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, C -C^-Alkylthio, C.-C^-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Carbamoyl oder .R" worin R" und R"' die oben angege-
benen Bedeutungen haben, oder worin einer der Reste X,, X«, X„ und X, Phenyl, Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl bedeutet, wobei die Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- und Benzylgruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch Halogen, C.-C.-Alkyl, C.-C.-Alkylthio oder C1-C.-Alkoxy, und die übrigen unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C.-C.-Alkyl, C.-Cj-Alkylthio oder C1-C4-AIkOXy bedeuten, sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
1.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran"4-on;
2.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-4H-1-benzopyran-
4-on; 3.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran-
4-on ; 4.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-brom-4H-1-benzopyran-
4-on; 5. ) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-trifluormethyl-4H-1-benzopyran-4-on;
6.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-
4-on;
7.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-phenyl-4H-l-benzopyran-4-on ; 8») 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-
4-on ; 9.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chlor-4H-l-benzopyran-
4-0 η ; TO.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dilr'dro-7-phenyl-4H-l-benzopyran-
4-on; 11.) 3-(i-Imidazolyl)-2/3-dihydro-6fe-dichlor-^H-l-benzopyran-
4-on; 12.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibrom-4H-l-benzopyran-
4-on; 13.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dichlor-4H-l-benzo-
pyran-4-on; 14.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-l-benzopyran-
4-on ; 15.) 3-( 1 -Imidazolyl)-2,3-dihydro-o-hydroxy-S-n-propyl-^H-
1-benzopyran-4-on; 16.) 3-( 1 -Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-isopropyloxy^H-l-
benzopyran-4-on; 17.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-5,7-dii sopropyl-6-hydroxy-
4H-1-benzopyran-4-on;
18.) 3-( 1 -Imidazolyl)^, 3-dihydro-7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on; 19.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-brom-7-hydroxy-4H-l-
benzopyran-4-on; 20.) 3-( 1 -Imidazolyl)^,3-dihydro-6,8-dibrom-7-hydroxy-4H-1 -
benzopyran-4-on;
21.) 3-(i-Imidazolyl)-2,S-dihydro-o-chlor-Z-hydroxy^H-1-benzopyran-4-on;
22.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran~4-on;
23.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-isopropyl-7-hydroxy-4H-1 -benzopyran-4-on;
24.) 3-0-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy~ 8-isopropyl-4H-l-benzopyran-4-on;
25.) 3-( 1 -I mi da zo IyI) «-2,3-di hydro-6*, S-diisopropyL-^-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on;
26.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-brom-4H-1-benzopyran-4-on ;
27.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-5,7-di brom-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on;
28.) 3-(1-Ie>idazolyl)-2,3-dihydro-o-hydroxy-4H-1 -benzopyran-4-on ;
29.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-o-hydroxy-S-brom-^H-1-benzopyran-4-on;
30.) 3-( 1 -Imidazolyl)^, 3-dihydro-o-hydroxy-8-chlor-4H-1-benzopyran-4-on;
31.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-o-hydroxy-8-isopropyl-4H-1-benzopyran-4-on;
32.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,8-dibrom-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on;
33.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-5,7-ditert.-butyl-6-hydroxy-4H-1-benzopyran~4-on;
34.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert.-butyl-4H-1-benzopyran-4-on;
35.) 3-(l-Imidazolyl)-2,S-dihydro-S-hydroxy-o-tert.-butyl-
8-isopropyl-4H-l-benzopyran-4-on;
36.) 3-0-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-8-brom-4H-1-
benzopyran-4-on;
37.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-
8-brom-4H-l-benzopyran-4-on;
38.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-amino-8-brom-4H-l-
benzopyran-4-on;
39.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-dimethyla ιάηο-8-brom-
•4 H-I -benzopyran-4-on;
40.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-4H-1-benzo-
pyran-4-on;
41.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-4H-l-benzopyran«
4-on;
42.) 3-(i-Imidazolyl)-2/3-dihydro-6-carboxy-4H-l-benzopyran-4-on ;
43.) 3-( l-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-car bamoyl-8-brotn-4H-
l-benzcpyran-4-on;
44.) 3-( 1 -Imidazolyl)-2,3-dihydro-o-carboxy-S-brom^H-i -
benzopyran-4~on/
45.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-n-propyl-4H-
1-benzopyran-4-on;
46.) 3-(1-Imidazolyl)-2,S-dihydro-o-carbamoyl-S-n-propyl-
4H-1-benzopyran-4-on;
47.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-tert.-butyl-4H-l-benzo-
pyran-4-on;
48.) 3-l-Iuiidazolyl)-2r3-dihydro-6,8-ditert.-butyl-4H-1-
benzopyran-4-on;
49.) 3-0-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-7-tert.-butyl-
4H-1-benzopyran-4-on;
- r-
50.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-8-brom-4H-1-benzopyran-4-on;
51.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-ol;
52·). 3-(i-Imidazolyl)-2,3-di hydro-o-chlor^H-l-benzopyran-4-ol;
53.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro~6-brom-4H-1-benzopyran-4-ol;
54.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-ol;
55.) 3-(i-Imidazolyl)-2f3-dihydro~6-phenyl-4H-1-benzopyran-4-ol;
56.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chlor-4H-l-benzopyran-4-ol;
57.) 3-( 1 -Imidazolyl)^, 3-dihydro-6,8-dichlor-4H-l -benzopyran-4-ol;
58.) 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,S-dibrom-^H-i-benzopyran-4-ol;
59.) 3-(1-ImIdQZoIyI)^,S-dihydro-o-tert.-butyl-Z-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol;
60.) 3-(T-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-brom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol;
61.) 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-4H-1-benzopyran-4-ol;
62.) S-Ci-ImidazolylJ^^-dihydro-o, 8-dibrom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol/
63.) 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-brom-4H-1-benzopyran-4-ol;
64.) 3-(i-Imidazolyl)-2,S-dihydro^-methoxy^H-i-benzopyran-4-ol
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Die 4-Ole können in Form der eis- oder trans-Isomeren oder in Form ihrer Gemische vorliegen.
Die Strukturformeln der obengenannten Verbindungen, die durch ihre fortlaufende Nummer gekennzeichnet sind, sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Ταbelle I
Verbindung Nr· Xl X2 "X3 X4 ■ Rl R2
1 •
H		 H H H = 0
2 H CH3 H H « O
3 H Cl . H H = 0
4 -H Br : H H = 0
5 H CE3 H H = 0
6" H OCH3 H H = 0
7 H C6H5 H H = 0
8 H C6H5O H H . = ο
9 H H Cl H = 0
10 H H C6H5 H = 0
11 H er H Cl = 0 j
.
!
12 H Br H Br S
= 0
S
13 Cl H Cl H - 0
Tabelle I - Fortsetzung
Verbindung Nr· Xl X2 ■ X3 \ Ri R 2
H · H H CH3O H = 0
15 H OH H n-Pr = 0
16 H H CH
CH>H0 		H = 0
17 X-Pr OH i-Pr H = 0
18 H H OH H = 0
19 H ' Br OH H = 0
20 H Br OH Br = 0
21 H Cl OH H . = ο
22 H tert-Bu OH H = 0
23 H i-Pr OH H = 0
24 H tert-Bu OH i-Pr = 0
25 H i-Pr OH i-Pr = 0
Tabelle I - Fortsetzung
Verbindung Nr. Xl h X3 H h R2
26 H H Br H = 0
27 Br OH ' Br H .M 0
28 • H OH H Br = 0
29 H OH H Cl = 0
30 H OH H i-Pr = 0
31 H OH H Br ■ = 0
52 Br OH H H = 0
. 33 tert-Bu OH ■ ter>t-Bu' H = 0
34 OH tert-Bu H · i-Pr = 0
35 OH tert-Bu H Br = 0
36 H CH3 H Br = 0
37 H tert-Bu OH Br = 0
1
.38 H NH2 H Br = ο ;
-39 H CH3
NN-		 H = 0
Tabelle I - Fortsetzung
Verbindung Nr. Xi tcrt-Bu X3 h = 0
H CONH H H β ο.
.41 H COOH H H = 0 .
42 H CONH H H = 0
43 ■ " H COOH H · Br = 0
44 H COOH H Br = 0
"45 H ■-- CONH . H n-Pr = 0
46 H · H H n-Pr = 0
47 H tert-Bu tert-Bu H = 0
"48 - H OH H tert-Bu «= 0
49 H ' tert-Bu tert-Bu H = 0
50 H H Br
Tobelle I - Fortsetzung
Verbindung Nr. Xl H X3 X4 \ OH
51 H Cl H H H OH
52 H Bi- II H H OH
53 H OCH3 H H H OH
54 H C6HS H H H OH
55 H H H H H OH
56 H Cl Cl H H OH
57 H Br H Cl H OH
5S H tert-Bu H Br H OH
59 H Br OH H H OH
60 H tert-Bu OH . H H OH .
61 H H H H
Tabelle I - Fortsetzung
Verbindung Nr. Xl Br X3 X4 H OK
62 H OH OH Br H OH
63 H H H Br
•		 H OH
64 H -OCH3 H
In der obigen Tabelle I stehen die' Abkürzungen "i-Pr" und "tert.-Bu" für "Isopropyl" bzw. "tert.-Butyl". In allen oben aufgezählten Verbindungon bedeutet "η" die Zahl "0".
Die Verbindungen der Formel (i), worin R. und R? gemeinsam eine Oxogruppe darstellen, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin X1, X0, X„ und X. die oben angegebenen Bedeutungen haben unäl X^ Halogen oder eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(in)
worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R. und R0 gemeinsam eine Oxogruppe bilden und R, n, X1, X0, X0 und X. die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- ve-
worin X1, X~, X^/ Xj / R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Formaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R. und R« gemeinsam eine Oxogruppe bilden und R, n, X , X«, X« und X. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel (i), worin einer der Reste R1 und R,- Hydroxy und der andere Wasserstoff bedeuten, können hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (V), d.h. einer Verbindung der Formel (i), worin R. und R^ gemeinsam eine Oxogruppe bilden
(V)
worin R, n, X-, X«, X3 und X. die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R« Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten und R, n, X-, X„, X_ und X. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i), worin einer der Reste R. und R„ Hydroxy und der andere C. .-Alkyl bedeuten, können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V), worin R, n, X., X2, X3 und
X. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3-Z (VI)
worin Z Li oder die Gruppe MgX, worin X für Halogen steht, und R„ C.-C,-Alkyl bedeuten,
unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R. und R~ Hydroxy und der andere C.-C.-Alkyl bedeuten und R, n, X., X~, X« und X. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Gewünschtenfalls kann ferner jedes der vorstehend beschriebenen Verfahren umfassen eine Stufe zur überführung einer Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) und/oder zur Entfernung einer Schutzgruppe und/oder gewünschtenfalls zur überführung einer Verbindung der Formel (l) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und/- oder gewünschtenfalls zur überführung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder gewünschtenfalls zur Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel (i) in die einzelnen Isomeren.
Wenn in der Verbindung der Formel (il) X,- ein Halogenatom bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Chlor oder Brom, und wenn es eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um -O-Tosyl oder -O-Mesyl.
Ein Salz der Verbindung der Formel (ill) ist vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Silbersalz.
-lg!-
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (il) mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz davon wird vorzugsweise durchgeführt
a) entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches zwischen Raumtemperatur und 180 C liegt und innerhalb von Reaktionszeiten, die von einigen Minuten bis etwa 20 Stunden variieren können unter Verwendung, falls erforderlich, eines Überschusses der Verbindung der Formel (ill) oder eines Salzes davon,
b) oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Äthylalkohol, Dioxan oder Aceton, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches zwischen etwa 0 C und der Rückflußtemperatur lieft, für Reaktionszeiten, die von einigen Minuten bis zu etwa 12 Stunden variieren, und unter Verwendung, falls erforderlich, eines Überschusses der Verbindung der Formel (Hl) oder einer stöchiometrischen Menge einer tertiären Base, vorzugsweise Triäthylamin.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Formaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, bei dem es sich beispielsweise um Trioxymethylen handeln kann, kann durchgeführt werden unter Verwendung wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösungen von Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxymethylen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methyl- oder Äthylalkohol oder Essigsäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur liegt, für Reaktionszeiten, die von einigen
-er
Minuten bis zu einigen Stunden variieren.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise durchgeführt werden
a) durch Behandlung mit einem Alkalimetallborhydrid, wie z.B. NaBH., in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methyl- oder Äthylalkohol oder einer Mischung aus Wasser und Äthylalkohol, oder
b) durch Behandlung mit LiAlH. in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Diöthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die in beiden Fällen vorzugsweise innerhalb eines Bereiches zwischen 0 C und der Rückflußtemperatur liegt, für Reaktionszeiten, die von etwa 1 bis 6 Stunden variieren.
Alternativ kann die Reduktion einer Verbindung der Formel (V) durchgeführt werden durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium, Platin, PtO_, Ruthenium oder Raney-Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, das vorzugsweise ausgewählt wird aus Methylalkohol, Äthylalkohol,. Essigsäure, Cyclohexan, η-Hexan, Äthylacetat, Benzol und Toluol, wobei man bei einem Druck innerhalb des Bereiches von Atmosphärendruck bis etwa 50 Atmosphären und bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 20 C bis etwa 100 C arbeitet.
Wenn in den Verbindungen der Formel (V) ein oder mehrere der Reste X., X^, X^ und X^ reduzierbare Gruppen darstellen, wie
z.B. -NO9, -CN, -COOR■ oder /R" wird die Reduktion
-CON^
- 22 -
vorzugsweise mit einem Alkalimetallborhydrid, insbesondere NaBH., durchgeführt, um die gleichzeitige Reduktion dieser reduzierbaren Gruppen zu vermeiden.
Wenn in der Verbindung der Formel (VI) Z MgX bedeutet, so bedeutet X in dem Grignard-Reagens der Formel R«MgX vorzugsweise Jod oder Brom.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel R0MgX kann in einem geeigneten wasserfreien
Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther, zweckmäßig in wasserfreiem Diäthyläther, und bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (Vl), worin Z Li bedeutet, d.h. mit einem Lithiumalkyl der Formel LiR~, worin R„ die oben angegebenen Bedeutungen hat, kann beispielsweise in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt werden, bei dem es sich beispielsweise um η-Hexan oder n-Pentan handeln kann, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa -60 bis etwa -80°C, vorzugsweise bei etwa -78 C.
Eine Verbindung der Formel (i) kann gewünschten falls in eine andere Verbindung der Formel (i) überführt (umgewandelt) werden. Diese gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen können unter Anwendung an sich bekannter Verfahren durchgeführt werden.
- 28 -
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X-, X«, X« und X, Wasserstoff bedeuten, in eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X1, X«, X« und X. ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom bedeuten, überführt werden durch Umsetzung mit Chlor oder Brom in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise AlCl«, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in CH^Cl«, arbeitet.
Eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X., X«, X„ und X- eine veresterte Carboxygruppe bedeuten, kann in eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X,, X„, X« und'X, eine freie Carboxygruppe bedeuten, überführt werden durch Hydrolyse in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150 C arbeitet; die gleiche Reaktion kann auch durchgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 50 C.
Eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X., X?, X« und X- -CON^ bedeuten, kann in eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X-, X«, X3 und X- eine freie Carboxygruppe bedeuten, überführt werden durch Hydrolyse, vorzugsweise durch Säurehydrolyse, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser, oder unter Anwendung des BouveauIt-Verfahrens, d.h. durch Behandlung mit NaNO1. und einer wäßrigen starken anorganischen Säure, z.B. H«SO., wobei man bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 100 C arbeitet.
-QA-
Eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der
Reste X1, X0, X0 und X. eine freie Carboxygruppe bedeuten, I JL ο τ·
kann in eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X., X0, X0 und X. eine veresterte Carboxygruppe, beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe, bedeuten, überführt werden durch Umsetzung beispielsweise des Alkalimetallsalzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 C bis etwa TOO C.
Eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X-, X0, X« und X« Wasserstoff bedeuten, kann in eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der Reste X1, X0, X0 und X. Cn-C,-Alkyl bedeuten, überführt werden durch Alkylierung nach einer Friedel-Crafts-Reaktion und anschließende Umsetzung mit einem C.-C^-Alkylhalogenid, vorzugsweise einem entsprechenden Chlorid, Bromid oder Jodid, oder mit einem C1-C,-
Alkohol in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Nitrobenzol oder CI-LCl« oder CS0, im letzteren Falle in Gegenwart einer geeigneten Menge eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie AlCl0, ZnCl0 oder BF0, im letzteren Falle in Gegenwart einer starken
JL ο
Mineralsäure, wie HF, HClO. oder gewünschten falls in konzentrier·: ter HpSO, oder in konzentrierter H0PO. ohne ein zusätzliches Lösungsmittel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 100 C.
Eine Verbindung der Formel (l), worin einer oder mehrere der Reste X., X0, X0 und X, eine C.-C^-Alkoxygruppe bedeuten, kann in eine Verbindung der Formel (i), worin einer oder mehrere der
Reste X., Χ«, X« und X. eine Hydroxygruppe bedeuten, überführt werden unter Anwendung von in der organischen Chemie an sich bekannten konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einer starken Mineralsäure, wie HCl, HBr, HJ, vorzugsweise HBr, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 30 C bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, oder durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, wie z.B. A1C1„ oder BF~, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in CHrtCl« oder Nitrobenzol, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 80 C.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte überführung einer Verbindung der Formel (i) in ein Salz sowie die überführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Iso-
merengemisches in die einzelnen Isomeren können unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Auftrennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren, wie z.B. eis- und trans-Isomeren, durchgeführt werden durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder durch Säulenchromatographie oder durch Hochdruck-Flüssigchromatographie.
Eine Verbindung der Formel (il), worin Xg ein Halogenatom bedeutet, kann hergestellt werden durch Halogenieren der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
(VII)
worin X1, Χ«, Χ« ur|d %λ 0^0 °ken angegebenen Bedeutungen haben.
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (VIl) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) wird in der Regel mit einer stöchiometrischen Menge Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther, Methylenchlorid, CHC1~, CCL·, CS^ oder Essigsäure, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa O bis etwa 100 C für Reaktionszeiten innerhalb des Bereiches von etwa 3 bis etwa 12 Stunden durchgeführt.
Alternativ kann die Reaktion zur Halogenierung einer Verbindung der Formel (VIl) durchgeführt werden unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge Sulfurylchlorid in einem geeignetei. Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur für Reaktionszeiten innerhalb des Bereiches von 3 bis 12 Stunden.
Eine Verbindung der Formel (il), worin X^ -O-Tosyl oder -0-Mesyl bedeutet, kann hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols, d.h. einer Verbindung der Formel (il), worin X Hydroxy bedeutet [die bekannt ist oder unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden kann], mit einem p-Toluolsulfonyl- oder Methansulfonylhalogenid, vorzugsweise dem entsprechenden Chlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. in Aceton, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (ill) sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
■2xJi^ CO-CH2-X5 (vm)
worin X«, X«, X«, X. und Xg die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel (Hl) oder einem Salz davon, vorzugsweise einem Alkalimeta 11salz, wie z.B. einem Natriumoder Kaliumsalz, oder einem Silbersalz. Die Umsetzung kann durchgeführt werden unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (il) und einer Verbindung der Formel (Hl) angegeben worden sind.
Bei der Verbindung der Formel (V) handelt es sich um eine Verbindung der Formel (i), worin R, und R« gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und sie kann erhalten werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (a) oder (b).
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannte Verbindungen. Auch die Verbindungen der Formel (VIl) sind bekannt oder sie
können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (VIl), worin X., X2, X„ und X^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin Rc Cyano, Carboxy, (C.-C--Alkoxy)carbonyl oder die Gruppe -COX,, worin X, ein Halogenatom darstellt, bedeutet und X., X„, X. und X- die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IX), worin R^ Cyano, Carboxy oder (C.-C7-AIkoxy)carbonyl bedeutet, kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wie z.B. PhosphorSäureanhydrid, PoIyphosphorsäure, Chlorsulfonsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, das vorzugsweise ausgewählt wird aus Benzol, Toluol und Xylol, bei einer Temperatur, die innerhalb des Bereiches von etwa 20 C bis etwa 130 C liegen kann. Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IX), worin R5 die Gruppe -COX, bedeutet, worin X, die oben angegebenen Bedeutungen hat, wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung von AlCL, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. in Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50 C.
Die Verbindungen der Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (IX), worin X,, X«, X~ und X, die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ Cyano, Carboxy oder (C.-CU-AIkoxy)carbonyl bedeutet, erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(χ)
worin X1, X», X« und X, die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X6-CH2-CH2-R^5 (XI)
worin X, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und R'g Cyano, Carboxy oder (C-Cj-Alkoxyjcarbonyl bedeuten.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (IX), worin R, eine Carboxygruppe bedeutet, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit ß-Propionolacton; eine Verbindung der Formel (IX), worin Re Cyano bedeutet, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) oder eines ΓβαΗίοηέίαί«^βη Derivats davon mit Acrylnitril; eine Verbindung der Formel (IX),' worin R5 (C1-C7-AIkOXy)CaTbOnVl bedeutet, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Ver-
bindung der Formel (X) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit dem geeigneten Alkylacrylat. Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (X) kann beispielsweise sein ein Salz, z.B. ein AlkalimetalisaIz (wie ein Natriumoder Kaliumsalz). Die Verbindungen der Formel (X) sowie die reaktionsfähigen Derivate davon sind bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XI) oder mit ß-Propionolacton wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung eines Salzes der Verbindung der Formel (X), vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes, wie eines Natriumsalzes, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und Äthylalkohol, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit Acrylnitril oder einem Alkylacrylat wird vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmitteln, jedoch in Gegenwart von "Triton B" und bei der RUckflußtemperatur durchgeführt. Bei "Triton" handelt es sich um ein Warenzeichen.
Die Verbindungen der Formeln (X) und (Xl) sind bekannt oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wenn in den Verbindungen der Formeln (l), (ll), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX) und (X) Gruppen vorhanden sind, die während der vorstehend beschriebenen Reaktionen geschützt
-HS-
werden müssen, wie z.B. Amino-, Hydroxy- sowie ferner Carboxygruppen und dgl., können diese Gruppen auf konventionelle Weise vor Durchführung der Reaktion geschützt werden.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise bei der Synthese von Peptiden verwendet werden/ zum Schützen von Aminogruppen können beispielsweise Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxy-carbonyl-, o-Nitrophenylsulfonyl-, Dichloracetyl- oder tert.-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppen verwendet werden.
Zum Schützen von Hydroxygruppen (einer nützlichen Stufe beispielsweise dann, wenn eine Verbindung der Formel (VIII) in eine Verbindung der Formel (IV) überführt wird, wie vorstehend angegeben) können beispielsweise Acetyl-, Benzoyl- oder Benzyloxygruppen verwendet werden.
Zum Schützen der Carboxygruppe können tert.-Butyl-, Benzhydryl- und p-Methoxybenzylgruppen verwendet werden.
Die Schutzgruppen werden dann nach Beendigung der Reaktion auf bekannte Weise entfernt, beispielsweise durch milde Säurehydrolyse oder durch milde katalytische Reduktion, beispielsweise mit Pd/C als Katalysator bei Atmosphärendiu ck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine erhöhte lipidsenkende und antiarteriosklerotische Aktivität auf. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam (aktiv) in Bezug auf die Herabsetzung von Cholesterin und Triglyceriden,
in Bezug auf die Erhöhung des Gesamt-Serum-HDL-Cholesterins sowie in Bezug auf die Vergrößerung des. Verhältnisses zwischen a~Lipoproteiη- und ß-Lipoprotein-Gesamtcholesterin [bekanntlich sind Arzneimittel, welche die HDL-Cholesterinkonzentration im Blut und/oder das Verhältnis zwischen a- und ß-Lipoprotein-Cholesterin selektiv erhöhen, verwendbar zur Verhinderung und Therapie der Arteriosklerosis; vgl. CJ. Glueck, "Artery", 2, 196 (1976), C.E. Day in Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in "Medicinal Chemistry", J.3, 184, Kapitel 20, Academic Press, N.Y. 1978],
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt unter Verwendung von Gruppen von männlichen Icem: CER (SPFCaw)-Ratten, die entweder 6 Tage lang mit hypercholesterinämischer Diät gemäß C.E. Day [P.E. Schurr, H.R. Schultz, C.E. Day (Eds), "Atherosclerosis and drug discovery"/ Plenum Pub. Corp. 217 (T976)] (Versuch Nr. I) oder mit einer Standard-Diät [Altromin] (Versuch Nr. 2) gefüttert wurden. Bei "Altromin" handelt es sich um ein Warenzeichen.
Die untersuchten Verbindungen wurden in "Methocel" (einer 0,5 $Lgen Suspension von Methylcellulose in Wasser) suspendiert und unter Verwendung einer Magensonde in einer Dosis von 50 mg/kg 4 Tage lang verabreicht.
Gruppen von Tieren wurden nur mit dem Suspendiermittel behandelt (Kontrollgruppen).
Nach dem Vorfahren von P.J. Trinder [11J. Clin. Pathol.", 22, 246 (1969)] wurde das Gesamtserum-Cholesterin bestimmt. Die
-HV
Serum-Triglyceride wurden nach dem Verfahren von J. Mendez
[11J. Clin. Chem.", 21_, 768 (1975)1 bestimmt. Das Gesamtserum-HDL-Cholesterin wurde nach P.N.M. Demacker ["Clin. Chem.",
23, 1238 (1977)] bestimmte Das Gesamt-ß-Lipoprotein-Cholesterin wurde als Differenz zwischen Gesamtserum-Cholesterin und HDL-Cholesterin ermittelt.
Die statistische Analyse in dem Versuch Nr. 1 wurde unter Anwendung des Studententests für voneinander unabhängige Proben oder unter Anwendung des Cochran-Tests durchgeführt, wenn
die Varianzen in dem F-Verhältnistest nicht homogen waren [CI. Bliss, "Statistics in Biology", Band 1, S. 213, Mc Graw Hill Book Company, New York, 1967; W. G. Cochran, G. M. Cox,
"Experimental designs", J. Wiley und Sons Inc., New York,
11. Auflage (1968), S. 100].
Für den Versuch Nr. 2 wurden die folgenden statistischen Verfahren angewendet: Die Varianzanalyse, der Bartlett-Test
["Properties of sufficiency and Statistical Tests", "Proc. of the Royal Soc. of London", A 160 (1937, S. 268-282] zum Nachweis der Varianzhomogenität und der Dunnett-Test [CW.
Dunnett, "J. Amer. Stat. Ass.", 50, 1096 (1955)]. Bei Berücksichtigung des Verhältnisses zwischen a- und ß-LJLpoprotein-Cholesterin war es erforderlich, die Varianzen homogen zu
machen durch Transformation der Werte
Es wurde festgestellt, daß bei den mit der hypercholesterinämischen Diät behandelten Tieren die untersuchten Verbindungen das Gesamtserum-Cholesterin senkten und das Gesamtserum-HDL-Cholesterin und das Verhältnis zwischen a- und ß-LLpoorotein-
- 34 Gesamtcholesterin erhöhten.
In der folgenden Tabelle II sind die Werte für das Gesamtserum-Cholesterin, das Gesamt-HDL-Cholesterin und das Verhältnis zwischen cc- und ß-Lipoprotein-Gesamtcholesterin für die Tiere angegeben, die mit hypercholesterinämischer Diät gefüttert und mit den beiden folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden: 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-on (Verbindung A) und 3-(l~Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-ol (trans-Isomeres) (Verbindung B), verglichen mit den Werten für die gleichen Variablen bei den Kontrollgruppen.
Tobelle II (Versuch Nr. i)
Behandlung Dosis
(mg/k g/p. o:		 Anzahl ·
\ der *
Tiere		 jesamtserutn-
Sholesterin -
(mg/100 ml)
littelwert
+ S.E.
m 		Ergebnis Serum-HDL-Ge-
samtcholesterir
(mg/100 ml)
"littelwert
κ S.E.		 Ergebnis a/ß-Lipoprote-
in-Cholesterin
Mittelweri
+ S.E.		 Ergebnis
Kontrolle
Verbindung A		 *
50		 10
10		 386.1+39.6
133.2J1IO.!		 17.8^1.1
44.3+_1.3		 *** 0.0597+^0.010
0.548 _+0.052		 ***
Kontrolle
Verbindung ß		 *
50		 5 '.
5		 447.8^14.3
184.4^19.7		 19 .0+_0.8
47 . 6^2 . 4		 0.0444^0.002
0.3664+^0.055		 ***
* "Methocel" (0,5 % in destilliertem Wasser): 5 ml/kg/p.o.
*** HS = hochsignifikant (p4.0,0i)
Es wurde gefunden, daß bei den mit de r Standard-"Altromin"-Diät gefütterten Tieren die untersuchten Verbindungen sowohl das Gesamtsorum-Cholesterin als auch die Serum-TrigIyceride senkten und ferner sowohl das HDL-Cholesterin als auch das Verhältnis zwischen a- und ß-Lipoprotein-Gesamtcholesterin erhöhten.
In der folgenden Tabelle III sind die Werte für Gesamtserum-Cholesterin, Triglyceride, HDL-Cholesterin und das Verhältnis zwischen a- und ß-Lipoprotein-Gesamtcholesterin bei Tieren, die mit der Standarddiät gefüttert und mit den gleichen Verbindungen wie sie in der Tabelle II angegeben worden sind, behandelt wurden, im Vergleich zu den Werten bei den Kontrolltieren angegeben.
Tabelle III (Versuch Nr. 2)
Behandlung
Dosis
(mg/kg/p.		 Anzahl
Tiere
* 10
so . 10
50 10
Gesamtserum-Cholesterin
(mg/100 ml)
Mittelwert +
Ergebni i
Serum-Triglyceride (mg/100 ml) •littelwert +
-SrE, —
Ergebniii Serum-HDL-Ge4 Ergeb.
samtcholeste·
rin (mg/lOOm
Mittelwert +
nis
S.E.
3.5JfI .4
52.3^2.5
50.3+1.7
a/ß-Lipoprotein-Gesamtcho-Ergel: lesterin nis
Mittelwert λ
-ST^
Kontrolle
Verbind. A
Verbind. B-
00.9^2.3
73. 4-+3.0
.4+2.3
142.0jf6.2 77.2^7.0 90.6+6.1
0.983η_0.010 1.4 50^0.054 1.432+0.046
"Methocel" (0,5 % in destillierten! Wasser): 5 ml/kg/o.s.
S = signifikant (p ^0,05) HS = hochsignifikant (p<O,Ol)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität auf. Diese Aktivität wurde beispielsweise "in vitro" auf der Basis der Fähigkeit der untersuchten Verbindungen, die durch Kollagen induzierte Blutplättchen-Aggregation in einem an Meerschweinchen-Blutplättchen reichen Plasma zu hemmen (ζυ inhibieren) nach dem Verfahren von Born CG.V.R. Born, "Nature", T942, 927 (1962)3 bestimmt. Dabei wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Blutplättchenaggregations-Inhibierungsaktivität aufweisen: so wurde beispielsweise gefunden, daß die Verbindung 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-on in einer Endkonzentration von 25 μg/ml die durch Kollagen in einer Konzentration von 2 μg/ml induzierte Blutplättchenaggregation vollständig inhibierte (hemmte).
Im Hinblick auf ihre erhöhte lipidsenkende Aktivität, ihre Wirkung auf HDL-Cholesterin und im Hinblick auf ihre Blutplättchen-Antiaggregationsaktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-benzopyran-4-on; 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on und 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6f e-dibrorao-^H-i-benzopyran-^-on, brauchbar zur Behandlung von Dislipidämien und des Arteriosklerose-Syndroms sowie zur Verhinderung und Behandlung von Syndromen, die durch Blutplättchenaggregations-Störungen, wie z.B. eine Thrombosis, hervorgerufen werden.
Es wurde gefunden, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen vernachlüssigbar gering ist und daß sie deshalb gefahrlos in der Therapie verwendet werden können. Die Toxizität
1077S4
wurde beispielsweise wie folgt bestimmt (als orientierende akute Toxizität, d.h. als LDc0)ϊ Mäuse wurden nach 9-stUndigem Basten oral mit einer Einzelverabreichung von steigenden Dosen behandelt, dann eingesperrt und normal gefüttert; die LDcn wurde am 7, Tage nach der Behandlung bestimmt. Dabei betrug beispielsweise die LDc^ der in den obigen Tabellen genannten Verbindungen etwa 800 mg/kg. In entsprechender Weise wurden die LD^-Werte für die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder einem Film überzogenen Tabletten, einer flüssigen Lösung oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, z.B. intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg ab; so liegt beispielsweise die Dosierung, die bei oraler Verabreichung an erwachsene Menschen angewendet wird, innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis etwa 200 mg pro Dosis 1 bis 3 mal am Tage, vorzugsweise bei 50 bis 100 mg pro Dosis 1 bis 3 mal am Tage.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff (bei dem es eich um einen Träger odor oin VerdUnnungs-
J107764
-5H-
mittel handeln kann) enthalten.
Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Mittel werden in der Regel'unter Anwendung konventioneller Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
So können beispielsweise die festen oralen Formen zusammen mit der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleit- bzw. Schmiermittel, wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykole; Bindemittel, wie Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon/ Disaggregationsmittel, wie Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßmacher; Netzmittel, wie z.B· Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht-toxische und ρharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, enthalten.
Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
Bei den flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung kann es sich beispielsweise handeln um Sirupe, Emulsionen und Suspensionen. Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder
Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an diabetische Patienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose oder nur in sehr geringer Menge zu Glucose abgebaut werden können, wie z.B. Sorbit. Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise ein Naturgummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen fUr intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie z.B. steriles isotonisches Wasser, Olivenöl, Äthyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gewUnschtenfalls eine geeignete Menge LLdocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser, enthalten oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen, wäßrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie z.B. Kakaobutter, Polyäthylenglykol, ein Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester- oberflächenaktives Mittel oder Lecithin, enthalten.
Das IR-Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in fester Phase (KBr) oder in einer Nujol-Lösung oder in einer Lösung eines geeigneten Lösungsmittels, wie CHCl-, unter Ver-
-5b-
wendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt. Das NMR-Spektrum wurde vorzugsweise in einer Lösung von Dimethylsulfoxid-d, oder von CDC1„ unter Verwendung einer 90 M-Hertz-Bruker-HFX-Apparatur gemessen. Die Rr-Werte wurden durch DUnnschichtchromatographie auf gebrauchsfertigen Silicagelplatteη mit einer ßeschichtungsdicke von 0,25 mm bestimmt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläuteirt, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7 g S-Brom^-methoxy^^-dihydro-^H-i-benzop 4-on, 8 g Imidazol und 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang bei 60 C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Q-LCl« aufgenommen, mit HLO gewaschen und mit einer 8 ^igen HCl-Lösung extrahiert. Die saure Lösung wurde mit NaHCX)0
neutralisiert, mit ChLCl« extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei man 2 g 3-(l-Imidazolyl)-2,3~dihydro-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on, F. 151 - 155 C, erhielt. Elementaranalyse für C,-H.-N^O«
ber.: C 63,93 H 4,95 N 11,47
gef.: 62,99 4,87 11,28 #
TLC = Eluierungsmittel CH2Cl2: CH3OH = 180:20, Rf = 0,33
N.M.R. (CDCl3) 4 P.P.m.
3.91 (3H s O-CH )
4.74 (2H m O-CH -9H-)
5.06 (IH dd O-CH -9H-)
6.54 (IH d CH 0-O=CH-O-)
6.72 (IH dd CHO-C1-CH=CH-) 7.03 (IH s -N-CH=CH-N=) 7.16 (IH s -X-CH=CH-N=) 7.66 (IH s -N-CH=N-)
7.92 (IH d CH 0-C1-CH-CH-)
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
3-(l-Imidazolyl)-2,S-dihydro-Z-isopropyloxy-^H-i-benzopyran-4-on, F. 80 - 85°C.
Elementaranalyse für C. κ^ιζΝ^Ο« ber.: C 66,16 H 5,92 N 10,28 gef.: 65,10 5,60 9,85 %
TLC = Eluierungsmittel CH0Cl0: CH0OH = 180:20, R4. = 0,5
'N.M.R. (CDCl.) ip.p.a. 1.33 (6H d CH3) ■4.67 (IH ,m CH3-CH-CH3)
4.73 (2H dd· 0-CH2-CH-) 5.Ο5 (IH dd 0-CH2-CrI-) 6.49-7.9Ο (OH m Aromaten + Imidazol)
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-4H-lbenzopyran-4-on, F. 243 - 245 C, .
Elementaranalyse für C. ,H.g^Oo ber.: C 67,1 H 6,33 N 9,78
gef.: 66,88 6,21 9,52 %
TLC = Eluierungsmittel CH2Cl2: CH3OH = 180:20, Rf = 0,4 V.M.R. (DMSO-dg)^ p.p.m.
1.35 (9H s CHj ~3
4.64 (IH dd 0-C-H-C-H-)
■ 4.80 (lH dd 0-CH-CH-)
5..58 (IH dd 0-CH-CH-)
6.Sl (IH s all. HO-O=CK-C-O-)
6.93 (IH s all- -y-CH=CH)
7.21 (IH s all. -^-CH=CH)
7.66 (IH s all. (CH ) C-C=CH-)
7'73 (IH s all. -y-CH=Ji-)
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-4H-l-benzopyran-4-on, F. 99 - 10O0C, Elementaranalyse für C1,H10N0O0
Io \ö Z Z
ber.: C 71,09 H 6,71 N 10,36
gef.: 70,58 6,64 10,26 %
TLC = Eluierungsmittel CHCl3: CH3OH = 180:20, Rf = 0,31
N.M.R. (CDCl ) S p.p.m.
1.33 (9H, s CH ) 4.52 (2H ra 0-CK0-CH-) 5.11 (IH dd -0-CH-CH-)
2 ' —
7.O3 (IH 3 breit -F-CH=CH-)
7.06 (IH d -0-C1-CH-)
7.1S (IH s breit -JJT-CH=CH-)
7.60 (IH s breit -N-CH-X-)
7.6S (IH dd -0-C1-CH=CH-)
7.99 (IH d O=C-C-CH)
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-tert,-butyl-4H-1-benzopyran-
Elementaranalyse für ^i^H. «^9^9 ber.: C 71,09 H 6,71 N 10,36
gef.: 70,21 6,61 10,28 %
t N.M,R, (CDCl ) c> p.p.m. 1.33 (9H s CH ) 4.5 (2H m -0-CH-CIiI-)
5.10 (IH dd -0-CH0-CH-) 7.0-7-95 (6H m Aromaten + Imidazol)
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dxhydro-6-hydroxy-7-tert.-butyl-4H-1-benzopyra n-4-on,
Elementaranalyse für C, ,H-0N9O,.
ber.: C 67,11 H 6,33 N 9,78
gef.: 67,1 6,39 9,4 %
I.R. (KBr)
Streckung (0-H): V 3440 cm"1; 3130 cm"1
Streckung (C-H) Aliphaten V 2960 cm" ; 2930 cm"
Streckung (C=0): V 1670 cm"1
Streckung (C-0) + Biegung (0-H): V 1400 cm" ; 1240 cm"
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on, F. 156 -
1580C (AtOH)
Elementaranalyse für ^ιο^ιο^?^ ber.: C 67,27 H 4,71 N 13,08
gef.: 67,21 4,73 12,94 %
TLC: Eluierungsmittel CHCl0: MeOH = 170 : 30, R, = 0,50;
ο τ
3-( 1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on, F. 150 - 152°C (XtOH 70 %),
Elementaranalyse für C.«H.?N?0„
ber.: C 63,9 H 4,95 N 11,47
gef.i 63,69 4,95 11,27 %
TLC: Eluierungsmittel = CHCl :MeOH = 180:20, Rf = 0,35 N.M.R.: (CDCl3)5 p.p.m.
3,85 (3H, s, -0-CH3)
4,7 (2H, m, -0-CH2-CHC)
5,04 (IH, m, -0-CH2CH:;)
6,9-7,6 (6H, m, Aromaten + Imidazol)
3-(l-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on; 3-(l-Imidazo lyl)-2,3-di hydro-o-hydroxy-S-n-propyl^H-lbenzopyran-4-on;
3-(1-Imi da zolyl)-2,3-di hydro-5,7-dii sopropyl-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on;
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dibrom-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on;
3-(l-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6,8-ditert.-butyl-4H-l-benzopyran-4-on;
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert.-butyl-4H-1-benzopyran-4-on;
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert.-butyl-8-isopropyl-4H-I-benzopyran-4-on;
3-(l-Imidazolyl)~2,3-dihydro~6-amino-8-brom-4H-l-benzopyran-4-on;
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-dimethylamino-8-bronl-4H-l-benzopyran-4-on;
3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-chlor-7-hydroxy-4H-lbenzopyran-4-on;
3-(i-Imidazolyl)-2/3-dihydro-6-isopropyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-8-isopropyl-4H-benzopyran-4-on; 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6/8-diisopropyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(I -Imidazolyl)-2,3-di hydro-o-hydroxy-S-chlor-^H-i benzopyran-4-on; 3-( 1 ~Imidazolyl)-2,3-di hydro-o-hydroxy-S-isopropyl^H-1-benzopyran-4-on; 3-(I-ImidazoIyI)-2,3-di hydro~5,7-ditert. -butyl-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,4 g 2-Hydroxy-5-chlor-a-(l-imidazolyl)-acetophenon, 0,3 g Paraformaldehyd und 15 ml Essigsäure wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, es wurde Äthanol zugegeben und die Spuren von Verunreinigungen wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in MeOH:H«0 (75:25) kristallisiert, wobei man 2 g 3-(l-Imidazolyl)-2,3-di hydro-o-chlor^H-l-benzopyran-4-on, F. 123 - 125°C, erhielt.
Elementaranalyse für ci2HoN2°2C1 ber.: C 58,0 H 3,6 N 11,2 gef.: 57,62 3,57 11,17 %
TLC: Eluierungsmittel = CHCl^MeOH: NH4OH (32 %) = 150:50:2,
Rf = 0,63
N.M.R. (CDCl-)S p.p.m.
4,6-5,1 (2H, m, -O-CHg-CHC) 5,84 (IH, m, .-0-CH2-CHC) 6,92-7,84 (6H, m, Aromaten + Imidazol).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-(l~Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chlor-4H-l-benzopyran-4-on, Elementaranalyse für C-^HJ^LOrtCl
ber.: C 58,0 H 3,6 N 11,2
gef.: 57,12 3,48 11,15 %
N.M.R. (CDCl0) p.p.m. ο
4,61-5,2 (2Hm -0-CH2-CH-) 5,86 (IH m -0-CH2-CHC)
6,92-7,84 (6H m Aromaten + Imidazol)
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-4H-l-benzopyran-4-on/
F. 105 - 107°C,
Elementaranalyse für ^10^10^0^2 ber.: C 68,2 H 5,26 N 12,25
gef.: 67,72 5,23 11,98 %
I.R. (Nüjol): Streckung (C=0):^1690 cm"1;
3-(i-Imidazolyl)~2,3-dihydro-6-trifluormethyl-4H-1-benzo-
pyran-4-on;
3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-phenyl-4H-l-benzopyran-4-on; 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-phenyl-4H-l-benzopyran-4-on/ 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6,8-dichlor-4H-1-benzopyran-
4-on;
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dichlor-4H-l-benzopyran-4-on ;
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-n-propy1-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-ImXdOZoIyI)^, 3-di hydro-o-carbamoyl-S-n-propyl-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(I-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-carbamoyl-4H-1-benzopyran-4-on ; 3-(1-ImIdOZoIyI)^, 3-di hydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on ; 3-(I-Imidazolyl)-2#3-dihydro-7-brom-4H-1-benzopyran-4-on.
Das oben verwendete 2-Hydroxy-5-chloro-a-(l~imidazoiyl)acetophenon wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 7 g 2-Hydroxy-5-chlor-a-brom-acetophenon, 6 g Imidazol und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 2 Stunden lang auf 40 C erwärmt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen, der Feststoff wurde abfiltriert und in NaOH aufgenommen. Die basische Lösung wurde mit CHCl0 gewaschen, mit HCl neutrali-
siert, mit CHCl0 extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingeo
dampft, wobei man 6 g des obigen Produkts, F. 201 - 203 C (Äthanol), erhielt.
Elementaranalyse für C. ..HqCIN0O0 ber.: C 55,82 H 3,83 N 11,84 Cl 14,98
gef.: 54,96 3,68 11,60 14,97 %
Beispiel 3
Eine Lösung von 2 g 2-Hydroxy-a-[1-(2~methyl)imidazolyl]-acetophenon, 0,27 g Paraformaldehyd und 15 ml Essigsäure wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, es wurde Methanol zugegeben und die Spuren von Verunreinigungen wurden abfiltriert. Nach dom Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 1,8 g 3-[l-(2-Methyl)imidazolyl]-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on, F. 180 - 1820C.
Elementaranalyse für CiqMio^2^2
ber.: C 68,40 H 5,30 N 12,27
gef.: 67,56 5,15 12,02 %
TLC: Eluierungsmittel = Xt2O1MeOHrNH4OH (32 %) = 190:10:0,5, Rf = 0,4.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-Π-(2-Methyl)imidazolyl]-2,3-dihydro-6-methoxy~4H-l -benzopyran-4-on, F. 190 - 192°C,
Elementaranalyse für ^14^14^2^
ber.: C 65,1 H 5,46 N 10,84
gef.: 64,8 5,40 10,25 %
TLC: Eluierungsmittel = CHCl35MeOH = 170:30, Rf = 0,61.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Π-(2,5-Dimethyl)-imidazolyl]-2,3-di hydro-4H-1-benzopyran-4-on;
3-C1-(2-Methyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-6-chlor-4H-1-benzopyran-4-on;
3-[i-(2f5-Dimethyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-6-chlor-4H-1-benzopyran-4-on.
Das oben verwendete 2-Hydroxy-a-[1-(2-methyl)imidazolyl]-acetophenon wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 7,6 g 2~Hydroxy-a-brom-acetophenon, 11,4 g 2-Methylitnidazol und 60 ml N, N-Di met hy If orma mid wurde 10 Stunden lang auf 40 C erwärmt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und in NaOH aufgenommen. Die basische Lösung wurde mit CHC1„ gewaschen, mit HCl neutralisiert und mit CHCl3 extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 6,5 g des obigen Produkts erhielt, F. 155 - 160°C (Äthanol).
Beispiel 4
1 g NaBH. wurden portionsweise zu einer Lösung von 2,7 g 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-1-benzopyran-4-on in 70 ml MeOH bei 5 bis 10 C zugegeben. Die Mischung wurde nach 2-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur mit 300 ml Wasser versetzt, mit CHC1„ extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,9 g 3-(i~Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-1-benzopyran-4-o.l (eis- und trans~Gemisch) erhielt. Die Auftrennung der Isomeren erfolgte durch Säulenchromatographie an Silicagel; als Eluierungsmittel wurde verwendet: CHCl3:Me0H:NH40H (32 %) = 170 : 30 : 1. Zuerst wurde eine Fraktion erhalten, die aus 0,8 g cis-3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-o-chlor-^H-i-benzopyran^-ol bestand, F. 153 - 160 C, Rf = 0,44.
Elementaranalyse für C.^H1,N^O^Cl ber.: C 57,48 H 4,42 N 11,17 Cl 14,14 gef.: 56,78 4,44 10,86 13,85 #
N.M.R. (Pyridin) 8 p.p.m.
4.4O-4.9O (3H, m, (O-CjH -CjH-N v ) ·
5.18 (IH, d, (HO-CJi-)
6.96 (IH, d, (-CJi=C-O-CH2)
7.3Ο. (3H, m, (-N-CjH=CH-N=; CI-C=CjH-CH=C-O-)
7.83 (IH, d, (CI-C-CJH=C-CH)
8.03 (IH, -.,(-H-Cfr-N-) (Ho-CH-CH-N (). 6.5 Hz
Danach wurde eine zweite Fraktion erhalten, die bestand aus 1,1 g trans-3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran·
4-ol, F. 60 - 650C, Rf = 0,39.
Elementaranalyse für C. «H,..N-O^Cl ber.: C 57,48 H 4,.42 N 11,17 Cl 14,14
gef.: 56,70 4,53 10,79 13,66 %
N.M.R. (Pyridin)δ p.p.m.
4.26-5.00 (3H, m, -0-CH -CH-Ns )
5.19 ' (IH, 6, HO-CH-) '
ι ~~
7.00 (IH, d, -CH=C-O-CH0)
•2 ι
7.31 (IH, d of d, CI-C=CJl-CH=C-O-) 7.33 (IH, S/ C-N-CH=CjH-N=) 7.46 (lH,t s, C-N-CjH=CH-N=) 7.63 (IH, d, CI-C-CU=C-CH-OH)
8·12'(1Η' S' -N-Cfr-N-ij (HO-CJ1-CH-N()^2.2 Hr" Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-ol, F, 126 1280C,
Elementaranalyse für ^i0^12^2^?
ber.: C 66,6 H 5,59 N 12,9
gef.: 66,77 5,73 12,8 %
TLC: Eluierungsmittel = CHCl3:MeOH:NH4OH (32 %) = 150:50:2,
Rf =0,64,
N.M.R. (CDC! ) 6 p.p.m. 4.00-4.55 (3H, m, -0-CH0-CH-)
-2
4.82 (IH, m, )CH-0H) 6.07 (IH, s breit, OH) 6,50-7.50 (7H, m, Aromaten + Imidazol)
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-mothoxy-4H~1-benzopyran-4-ol,
F. 171 - 173°C (AtOH), Elementaranalyse für ^13^14^3^3
ber.: C 63,3 H 5,73 N 11,37 gef.: 63,34 5,77 11,22 #
TLC: Eluierungsmittel = CHCl^MeOH:HCOOH (99 %) = 160:70:30,
Rf = 0,26
N.H.R. (DMSO) cf p.p.m. 3.72 (3H, s, 0-CH3) 4.2-5.00^ (4H, m, -CH2-CH-CHO 6.76-6.95 (3H, m, Aromaten) 6.94-7.I6-7.64 (3H,Imidazol)
3-[l-(2-Methyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-lbenzopyran-4-ol, F. 208 - 21O0C, Elementaranalyse für C1 .HwNLO,,
14 Io Z. 3
ber.: C 64,60 H 6,19 N 10,76 gef.: 64,29 6,22 10,55 ^
TLC: Eluierungsmittel = CHClgtMeOH = 170:30, Rf = 0,25,
N.H.R. (DMSO) O p.p.m.
2.40 (3H7 s, H3C-C=N-)
3.9S (3H, S/ 0-CH3) · ·
4.2Ο-4.8Ο (3H, m, HO-CH-CHI-CH-O-) 4.90 (IH, d breit, HO-C-H-) 6.OS (IH, s, -Ou)
6.68-7.20 (SW1 m, Aromaten + Imidazol )j (H0-CH-CH-N ^ ) ^ 3.5
3-n-(2-Methyl)-imidazolyl]-2,3-di hydro-4H-1-benzopyran-4-ol, F. 170°C (Zers.)/.
Analyse für C13H14N2^
ber.: C 67,8 H 6,12 N 12,1
gef.: 66,92 6,20 11,73 %
TLC: Eluierungsmittel = CHCl3ZMeOH - 170:30, Rf s 0,27,
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-l-benzopyran-4-ol, Elementaranalyse für C1-H1-N-O-ber.: C 63,3 H 5,73 N 11,37
gef.: 63,34 5,77 11,22 %
N.M.R. (DMSO) £ p.p.m.
3.73 (3 H, s} OCH )
J. ,
4.15-5-1 (4H, m, -CH0-CH-CHcC) 6.70-7.65 (6H, m, Aromaten + Imidazol)
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-4H-
1-benzopyran-4-ol;
3~(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-brom~7-hydroxy-4H-l-benzopyran-
4-0I;
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-4H-I-benzopyran-4-ol;
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibrom-7~hydroxy-4H-lbenzopyran-4-ol;
3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8~brom-4H-l-benzopyran-4-ol ;
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-brom-4H-1-benzopyran~4-ol; 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-phenyl-4H-1-benzopyran-4-ol; 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chlor-4H-l-benzopyran-4-ol; 3-(i-Imidazolyl)-2f3-dihydro-6,8~dichlor-4H-benzopyran-4-ol; 3-(I-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6r8-dibrom-4H-I-benzopyran-4-ol.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,66 g ChLJ in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu metallischem wasserfreiem Magnesium zugegeben. Zu der Mischung wurde ein kleiner Jodkristall zugegeben, dann wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und danach in einem kalten Wasserbad gekühlt.
Eine Lösung von 0,5 g 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-1-benzopyran-4-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die 30 Minuten lang mäßig unter Rückfluß erhitzt und dann 1 Stunde lang auf einem Wasserbad erhitzt wurde« Die Mischung wurde abgekühlt, in eine Mischung aus zerstoßenem Eis und Wasser (100 ml) gegossen und mit 100 ml CHC1« extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na^SO, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingedampft, wobei man 0,3 g 3-(l-ImidazoIyI)-2,3-dihydro-
4-methyl-6-chlor-benzopyran-4-ol erhielt.
Elementaranalyse für C-.H.-CIN.O-ber.: C 59,0 H 4,91 N 10,59 Cl 13,38
gef.: 58,1 4,66 10,40 13,00 %
N.M.R.ο p.p.m.
1,4 (3H s CH3)
4,20-4,80 (3H m 0-CH2-CH-)
7,00-8,10 (6H m Aromaten + Imidazol)
Beispiel 6
1,7 g Br« wurden zu einer Lösung von 1 g 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on und 3,5 g AlCl3 in 40 ml CHpCl- zugetropft. Die Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser zugegeben und nach dem Ansäuern mit HCl und nach dem Filtrieren erhielt man 1 g 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibrom-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid, F. 2800C (Zersi). Elementaranalyse für C-λΗοΒγλΝλΟ« * ^^ ber.: C 35,28 H 2,22 N 6,86 Br 39,12 Cl 8,68 gef.: 34,88 2,19 6,73 38,30 8,50 # TLC: Eluierungsmittel = CHCl0:MeOH = 170:30, Rr = 0,45
O T
M.R. (CF COOD) ci
P.p.m.
5.10 (lH, dvon d, -O-CH-CH ( )
5.24 (lH, d von d, -O-C]i-CH< ) ' · ' H
5.97 (lH, dvon d, O=C-CH^) '
7.70 (2H, s breit -N-CH-CH-N-)
8.17 (2H> s, =CÜ-9=CH-C=) ■ . . ·■ ·
Br Br
9.15 (IH, s breit .-N-Cu-"-) ■ " "
:. J (-0-CH-CHO- 10 Hz ·
■ k . ·
j (-0-CH-CHx) 6 Hz ; j (_o-CH-CH ) 13 Hz A - . Γ
UR. (KBr): Q (NH ) 3l6O-3l4O era"1 ; 2S00-2740-2020 cm"1; ^ (C-H) arom. 3070-3020 cm"1; V? (C=O) 1705 cm"1 '
] 1585-1565-1540 cm"1 0(C=N)
-H) 1, 2,3, 5 -siibstituierte Benzolring-Gruppe
V(C-Br) 645 cm"1
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt!
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-brom-4H-l-benzopyran-4-onhydrochlorid, F. 260 - 265°C (Zers.),
Elementaranalyse für C12H9BrN2O2^Cl ber.: C 43,73 H 3,06 N 8,50 Br 24,24 Cl 10,75 gef.: 43,51 2,91 8,21 23,96 10,67 % TLC: Eluierungsmitte1 = CHCl3ZCH3OH (180:20), Rf = 0,39
N.M.R. (CF3COOD) Cf p.p.m.. 5.07 (2H, m, -O-CH -CH<) 5.87 (IH, dvon d, O=C-CH<N,
-TO-
7.16 (IH, d, Br-C-CH=CH-) 7.65 (2H* s breit -N-CH=CH-N-) 7.82.(IH, dvond, Br-C-CJl=CH-) 8.11 (IH, d, Br-C=CU-C-) 9.07 (IH, s breit -N-CH-=N-) I.R. (KBr)': tf (NH®) 3100-2600 cm'1 .0 (C=O) . 1705 cm"1
0(C=N)] 1595-1565-1470 «"
(C-O) Äther. 1270 cm" (C-Br) 645Cn5"1
3-(l-Iinidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.~butyl-8-brom~4H-1-benzo-
pyran-4~on-hydrochlorid, Elementaranalyso für C^H^BrN^O^.HCl ber.: C 49,81 H 4,67 N 7,26 Br 20,75
gef.: 49,1 4,57 7,15 21,00 %
N.M.R. (DMSO - do) I ρ.ρ.ιμ. 1.33 (9Hj Sj CHj
~3 4.95-5.25 (2H, m, -O-CH -CHO 6.35 (IH, dd, -O-CH -CH-)
2 ' — 7.71-7.90 (4H, m, Aromaten + Imidazol ) 9.30 (IH, s breit -N-CH=N-)
3-(l-Imidazolyl)-2, S-dihydro-o-methyl-e-brom^H-l-benzopyran-4-on-hydrochlorid, F. 270 - 2720C (Zers.), Elementaranalyse für C13H, ,N^Br.HCl
ber.: C 45,44 H 3,52 N 8,15 Br 23,25 Cl 10,32 gef.: 46,1 3,60 8,06 22,80 10,23 %
TLC: Eluierungsmittel = CH3Cl: CH3OH = 180:20, Rf = 0,4
N.M.R, (DMSO) 6 P'P^11· 2.34 (s 3H CH3) 4.9O-5.3O (m 2H -0-CH2-CH-)
6.37 (dd IH -0-CH2-^H-)
7.73 (d IH CH3-C1-CH=C-Br)
7.82 (s breit IH -IJf-CH=CH-N=)
7.87 (s breit IH -IjF-CH=CH-N=)
• 7.92 (d IH CH .-C=CH-C1-)
9.32 (s. breit IH -N-CH=N-)
3-(I-ImidazoIyl)-2,3-dihydro-5,8-dibrom-6-hydroxy-4H-l -benzo-
pyran-4-on-hydrochlorid;
3-(l-Imidazolyl)-2, S-dihydro-o-carbamoyl-S-brom^H-i-benzopyran-
4-on-hydrochlorid;
3-(1-Imidazolyl)-2f 3-di hydro-6-carboxy~8-brom-4H-1-benzopyran-
4-on-hydrochlorid; 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-8-brom-4H-1-benzopyran-^-on-hydrochlorid;
3-(1-ImIdOZoIyI)^, 3-di hydro-o-brom-Z-hydroxy^H-l-benzopyran-
4-on-hydrochlorid; 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6, e-dibrom-Z-hydroxy^H-lbenzopyran-4-on-hydrochlorid; 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-o-hydroxy-S-brom-^H-l -benzopyran-4-on-hydrochlorid.
Beispiel 7
1 g 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde 7 Stunden lang mit 60 ml 48 ?£iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde in Eis gekühlt.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on-hydrobromid erhielt, F. 3180C (Zers.).
Elementaranalyse für C.„H ^0..HBr ber.: C 46,32 H 3,56 N 9,00
gef.: 46,10 3,48 8,92 % ·
TLC: Eluierungsmittel = CH2Cl2: CH3OH =: 180:20, R = 0,2
N.M.R. (DMSO-Ci6) S P.p.m. 4.93 Cm 2H -0-CH2-9H-)
6.15 (dd IH -0-CH -CH-)
6.5I (d IH HO-C=CH-S-O-)
6.69 (dd IH HO-C1-CH=CH-)
7.78 (d IH HO-C1-CH=CH-)
7.86 (s breit 2H -^-CH=CH-N=)
9-35 (s breit IH -N-CH=N-)
Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 3-(l_Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-onhydrobromid.
Beispiel 8
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-brom-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit einer stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-
bromo-4H-l-benzopyran-^-on-hydrochlorid erhielt,
Elementaranalyse für C,,^hLBrNUU.HCl ber.: C 43,73 H 3,06 N 8,50 Br 24,24
gef.: 43,45 3,00 8,35 24,10 %
N.M.R. (CF COOD) ö p.p.m. 5.08 (2H m -0-CH0-CHO 5.88 (IH m 0-CH -ChO . 7.10-9.08 (OH m Aromaten + Imidazol)
Auf analoge Weise wurden die Hydrochloridderivate aller in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 9
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-onhydrobromid ergab, wenn es mit der stöchiometrischen Menge NaHCOg behandelt wurde, das 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on, F. 245 - 247°C (CH3OH), Elementaranalyse für C.pH1oN?0_
ber.: C 62,6 H 4,38 N 12,1
gef.: 61,2 4,22 11,7 %
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(I-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6,8-di brom-7-hydroxy-4H~1-benzo-
pyran-4-on,
Elementaranalyse für C-rtHgBr^NpO« ber.: C 37,14 H 2,07 N 7,21 Br 41,18
gef.; 36,6 2,10 7,8 40,29 %
N.M.R. ζ ρ.p.m.
5.00 (2H m 0-CH2-CH-)
5.95 (IH m 0-CH2-CII-)
6.7Ο-7.3 (4H m Aromaten *· Imidazol)
3-(1-Imidazolyl)~2,3-dihydro-6-hydroxy-8-brom-4H-1~be- -ropyran-4-on
Elementaranalyse für C.«H9NpCL Br
ber.: C 46,62 H 2,93 N 9,06 Br 25,85
gef.: 46,12 2,85 8,95 25,75%
N.M.R. Ö p.p.m.
4.6-5.2 (2H m 0-CH2-CH-)
5.95 (IH m 0-CH2-CH)
6.80-7.85 (5H m Aromaten + Imidazol)
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibrom-4H-1-benzopyran-
3-(i-Imidazolyl)-2,3-di hydro-o-brom^H-i-benzopyran-4-on;
3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-tert.-butyl-8-brom-4H-lbeηzopyran-4-0η;
3-( 1-Inii da zo lyl)-2,3-di hydro-6-met hyl-8-brom-4H-l-benzopyran-4-on;
1-benzopyran-4-on;
3-( 1 -I mi da zo lyl)-2,3-di hydro-o-carbamoyl-S-brom-^H-l benzopyran-4-on;
3-(i-Imidazolyl)-2,S-dihydro-o-carboxy-S-brom-^H-i-benzopyran-4-on;
3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-Z-hydroxy-ebrom-4H-l-benzopyran-4-on;
3-(I -Imidazolyl)-2, S-dihydro-o-brom-Z-hydroxy^H-i -benzopyran-4-on;
3-(l-Imidazolyl)~2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on.
FprmuIierungsbeispiele
Formulierung 1 i Tablette
Wie nachfolgend angegeben wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg, die 100 mg der aktiven Substanz (des Wirkstoffes) enthielten, hergestellt:
Zusammensetzung, ,(für 10 000, Tabletten)
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro~6-tert.-butyl-
7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on 1000 g
Lactose 1420 g
Maisstärke 475 g
Talkpulver 75 g
Magnesiumstearat 30 g
Das 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl~7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on, die Lactose und ©ine Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt, die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,5 mm gepreßt. 18g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Sieböffnung von 1,4 mm zerkleinert, dann wurde die restliche Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, vorsichtig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 10 mm zu Tabletten verarbeitet.
Formulierung 2: intromuskuläre Injektion
Es wurde eine injizierbare pharmazeutische Zubereitung hergestellt durch Auflösen von 50 bis 100 mg 3-(i~Imidazolyl)-
2/3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-onhydrochlorid in sterilem Wasser oder einer sterilen wäßrigen normalen Kochsalzlösung (1 bis 2 ml).
Formulierung 3: Kapsel
Unter Anwendung der in der pharmazeutischen Technik Üblichen Methoden wurden Kapseln mit der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
3-0-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7~hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on 50 mg
Lactose 298 mg
Maisstärke 50 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Formulierung 4: Suppositorium
Unter Anwendung der in der pharmazeutischen Technik üblichen Verfahren wurden Suppositorien mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on 0,05 g
Lecithin 0,07 g
Kakaobutter . 0,88 g
Formulierung 5: Kapsel
Unter Anwendung der in der pharmazeutischen Technik üblichen
Verfahren wurden Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-chlor-
4H-l-benzopyran-4-on 50 mg
Lactose 298 mg
Maisstärke 50 mg
Magnesiumstearat 2 mg
■3Τ0776Λ
Formulierung. 6; Suppositorium
Unter Anwendung der in der pharmazeutischen Technik üblichen Verfahren wurden Suppositorien mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-o, 8-dibrom-4H-1-benzopyran-4-on 0,05 g
Lecithin 0,07 g
Kakaobutter 0,88 g

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    einer der Reste R. und R„ Hydroxy und der andere Wasserstoff oder C.-C.-Alkyl, oder worin R. und R« gemeinsam eine Oxogruppe bilden;
    jeder der Reste X1, X«, X3 und X,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,, -NO^, -CN, -C -C6-Alkyl, C.-^-Alkoxy, Trihalogen-Cj-C^-alkyl, -SR' oder -COOR', worin R1 Wasserstoff oder C -C,-Alkyl
    DlI DII ' Ö
    darstellt, M/ oder „../ . „„ , ηιιι
    ' -N -CON , worm R" und R" ,
    die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Cj-Cß-Alkyl darstellen; oder worin einer
    der Reste X., X5, X3 und X, Phenyl, Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl bedeutet, wobei die Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- und Benzylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch Halogen, C.-C,-Alkyl, C.-C,-Alkoxy oder -SR', worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und die anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder worin jeweils zwei benachbarte X--, X~-, X~- und Xj-Gruppen gemeinsam einen an dem Benzolring ankondensierten, gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen carbocyclischen Ring, wie in der Formel (i) angegeben, vervollständigen, wobei der carbocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine oder mehrere Gruppen, die ausgewählt werden aus Halogen, C.-C,-Alkyl, C.-C^-Halogenalkyl, C.-C,-Alkoxy und -SR1, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und worin die Gruppen X. bis X,, die nicht an der Vervollständigung eines solchen kondensierten Ringes teilnehmen, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    in der allgemeinen Formel (i) bedeuten:
    η die Zahl 0,
    einer der Reste R. und R« Wasserstoff und der andere Hydroxy oder worin R. und R. gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
    und X-, Χ«, Χ« und X. unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
    Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, C.-C,-Alkylthio,
    R" C.-CÄ-Alkyl, C--C.-Alkoxy, Carbamoyl oder -N^ ,
    worin R" und R"1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder worin einer der Reste X-, X-, X« und X. Phenyl, Phenylthio, Phenoxy oder Benzyl bedeutet, wobei die Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- und Benzylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch Halogen, C1-C4-AIkyl, Cj-Cj-Alkylthiο oder C1-C.-Alkoxy, und die übrigen Reste unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C.-C,-Alkyl, C.-C4-AIkylthiο oder C--C4-AIkOXy bedeuten,
    sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen
    Salze davon.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) bedeuten:
    η die Zahl 0,
    einer der Reste R1 und R« Hydroxy und der andere Wasserstoff,
    oder worin R1 und R« gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und
    X-, X«, X„ und X, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
    Trifluormethyl, C1-C4-A Ik y It hi ο, C.-C^-Alkyl, C-C4-AIkOXy,
    Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl oder KIX . „„ , nll,
    7 7 -N , worm R" und R1"
    die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen
    Salze davon.
    4. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-4H-1-benzopyran-4-on.
    5. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-met hy1-4 H-I-benzopyran-4-on.
    6. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran-4-on.
    7. 3-(l-Imidazolyl)~2,3-dihydro-6-brom-4H-1-benzopyran-4-on.
    8. 3-(1-Iraidazolyl)-2,3-di hydro-6-tri fluormethyl-4H-1-benzopyran-4-on.
    9. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
    10. 3-(l-Imidazolyl)~2/3-dihydro-6-phenyl-4H-l-benzopyran-4-on.
    Π. 3-(i-Imidazolyl)-2/3-dihydro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
    12. 3-(1-Imidazolyl)~2,3-dihydro-7-chlor-4H-l-benzopyran-4-on.
    13. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-7-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on.
    14. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6/8-dichlor-4H-1-benzopyran· 4-on.
    15. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibrom-4H-l-benzopyran-4-on.
    Ιό. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dichlor-4H-l-benzopyran-4-on.
    17. 3-( 1 -Iraidazolyl)-2, 3-di hydro-7-met hoxy-4H-1 -benzopyran-4-on.
    18. 3-(1-Imidazolyl)-2, 3-di hydro~6-hydroxy~8-n-propyl-4H-1-benzopyran-4-on.
    19. 3-(l-Imidazolyl)-2r3-dihydro-7-isopropyloxy-4H-lbenzopyran-4-on·
    20. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-diisopropyl-6-hydroxy-4H-1 -benzopyran-4-on·
    21. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on.
    22. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-brom-7-hydroxy-4H-lbenzopyran-4-on.
    23. 3-(1-Imidazolyl)~2,3-di hydro-6,8-dibrom-7-hydroxy~ 4H-1-benzopyran-4-on·
    24. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on.
    25. 3-(i-Iroidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on·
    26. 3-(T-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-i sopropyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on.
    27. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-8-isopropyl-4H-l -benzopyran-4-on.
    28. 3-(1-Iraidazolyl)-2,3-di hydro-6,8-dii sopropyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on.
    29. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-brom-4H-l-benzopyran-4-on.
    30. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dibrom-6-hydroxy-4H-1-benzopyran~4-on.
    31. 3-(l-Iraidazolyl)~2/3-dihydro-6-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on.
    32. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-brom-4H-1-benzopyran-4-on·
    33. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-chlor-4H-1-benzopyran-4-on.
    34. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-isopropyl-4H-1-benzopyran-4-on·
    35. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,8-dibron-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on.
    36. 3-(i-Imidazolyl)-2,3~dihydro-5,7-ditert.~butyl-6-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on.
    37. 3-(1-Imida zolyl)-2r 3-di hydro-5-hydroxy-6-tert.-butyl-4H-1-benzopyran-4-on.
    38. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert.-butyl-8-isopropyl-4H-1-benzopyran-4-on.
    39. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-8-brom-4H-1-benzopyran-4-on.
    40. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy 8-brom-4H-I-benzopyran-4-on·
    41. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-amino-8-brom-4H-lbenzopyran-4-on·
    42. 3-(l-Imidazolyl)-2,S-dihydro-o-dimethylamino-S-brom-4H-1 -benzopyran-4-on.
    43. 3-(1-ImIdOZoIyI)^, 3-dihydro-6-tert.-butyl-4H-1-benzopyran-4-on.
    44. 3-(l-Iraidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-4K-l-benzopyran-4-on.
    45. 3-(l-Imidazolyl)-2, S-dihydro-o-carboxy^H-l-bonzopyran-4-on.
    46. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-di hydro-o-carbamoyl-S-brom^H-1-benzopyran-4-on.
    47. 3-(l-Imidazolyl)-2f3-dihydro-6-carboxy-8-brora-4H-lbenzopyran-4-on.
    48. S-O
    4H-l-benzopyran-4-on
    49. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-di hydro-o-carbaraoyl-8-n-propyl-4H-1 -benzopyran-4-on.
    50. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-7-tert.-butyl-4H-l-benzopyran-4-on.
    51. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-ditert.-butyl-4H-1-benzopyran-4~on.
    52. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-7-tert.-butyl-4H-1-benzopyran-4-on.
    53. 3_(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6-tert.-butyl-8-brom-4H-1-benzopyran-4-on.
    54. Salz, insbesondere pharmazeutisch verträgliches Salz, jeder der Verbindungen nach den Ansprüchen 4 bis 53.
    55. Salz, insbesondere pharmazeutisch verträgliches Salz jeder der Verbindungen nach den Ansprüchen 4 bis 53, dadurch
    gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Hydrochlorid handelt.
    56. Salz, insbesondere pharmazeutisch verträgliches Salz, jeder der Verbindungen nach den Ansprüchen 4 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Hydrobromid handelt.
    57. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro~6,8-dichlor-4H-l-benzopyran-4-ol.
    58. 3-( 1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-o^-dibrom^H-i-benzopyran-4-ol.
    59. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol.
    60. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro~6-brom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran~4-ol.
    61. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.-butyl-4H-l-benzopyran-4-ol.
    62. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6,8-di brom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol.
    63. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-o-hydroxy-e-brom-iH-1-benzopyran-4-ol.
    64. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-l-benzopyran-4-ol.
    - ίο -
    65. 3-(1-ImidaζόIyI)-2,3-di hydro-4H-1-behzopyran-4-ol.
    66. 3-(i~Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-1-benzopyran-4-ol.
    67. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-di hydro-6~brom-4H-l-benzopyran-4-ol.
    68. 3-(i-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-ol.
    69. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-phenyl-4H-1-benzopyran-4-ol.
    70. 3-(1-ImidazoIyI)-2,3-dihydro-7-chlor-4H-l-benzopyran-4-ol,
    71. Verbindung nach einem der Ansprüche 57 bis 70, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um ein eis- oder trans-Isomeres oder eine Mischung davon handelt.
    72. Salz, insbesondere pharmazeutisch verträgliches Salz, jeder der Verbindungen der Ansprüche 57 bis 71.
    73. Verfahren zur Herstellung der N-Imidazolyl-Derivate von 1-Chroman nach einem der Ansprüche 1 bis 72, worin R, und R„ gemeinsam eine Oxogruppe bilden, dadurch gekennzeichnet,
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin X., X~, X« und X. die in den Ansprüchen 1 bis 72 angegebenen Bedeutungen haben und X- Halogen oder eine reaktions fähige Estergruppe bedeutet/ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ("D
    worin R und η die in den Ansprüchen 1 bis 72 angegebenen Bedeutungen haben,
    oder einem Salz davon umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin R, und R~ gemeinsam eine Oxogruppe bilden und R, n, X., X«, Xg und X. die in den Ansprüchen 1 bis 72 angegebenen Bedeutungen haben, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (IV)
    worin X-, X«, X«, Xi, R und η die in den Ansprüchen 1 bis 72 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Formaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat davon
    umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
    Formel (i), worin R, und R« gemeinsam eine Oxogruppe bilden und
    Rf η, Χ., Χ«, X« und X, die in den Ansprüchen 1 bis
    72 angegebenen Bedeutungen haben, und
    gewünschtenfalls eine dabei erhaltene Verbindung der Formel
    (I) in eine andere Verbindung der Formel (i) überführt und/oder die Schutzgruppen daraus entfernt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz, insbesondere
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz, davon überführt und/oder
    gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung umgewandelt
    und/oder
    gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (i) in die
    einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
    74. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einer» der Ansprüche 1 bis 72, wobei in der Formel (i) einer der Reste R. und R_ Hydroxy und der andere Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
    eine Verbindung der Formel (i), worin R. und R« gemeinsam eine Oxogruppe bilden, reduziert wird und gewünschtenfalls eine dabei erhaltene Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) überführt und/oder
    die Schutzgruppen entfernt und/oder
    gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, davon überführt und/oder
    gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder
    gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (i) in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
    75. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 72, wobei in der Formel (i) einer der Reste R. und R„ Hydroxy und der andere C.-C.-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin R. und R~ gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R3-Z (VI)
    worin Z Li oder die Gruppe -MgX, worin X Halogen darstellt, und R„ C.-C^-Alkyl bedeuten,
    umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R, und R« Hydroxy und der andere C,-C,-Alkyl bedeuten und R, n, X,, X«, X« und X, die in den Ansprüchen 1 bis 72 angegebenen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls eine dabei erhaltene Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) überführt und/oder die Schutzgruppen entfernt und/oder
    gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, davon überführt und/oder
    gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder
    gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (i) in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
    76, Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 72, dadurch gekennzeichnet,. daß sie nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 73 bis
    75 hergestellt worden sind.
    77. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß
    es mindestens ein N-Imidazolyl-Derivat von 1-Chroman und/oder mindestens ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis und 76 sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält«
    78. Verwendung der N-Imidazolyl-Derivate von 1-Chroman und/oder der Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 72 und und/oder des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 77 in
    einem humantherapeutischen Verfahren.
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