NL8101027A

NL8101027A - N-imidazolylderivaten van 1-chroman en werkwijze ter bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8101027A
Application number: NL8101027A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1980-03-04
Filing date: 1981-03-03
Publication date: 1981-10-01
Also published as: IT1135629B; AU537165B2; AU6729181A; FI810658L; DK96181A; IL62122A0; DE3107764A1; FR2477545B1; US4342775A; IT8119991A0; FR2477545A1; CA1163999A; SE8101376L

Description

; Ν.ο. 29.897 -1- *, *

χ: J

N-imidazolylderivaten van 1-chroman en werkwijze ter bereiding ervan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe N-imidazo-lylderivaten van 1-chroman, dat is 2,3-dihydro-1-benzopyran, op een werkwijze ter bereiding ervan en op farmaceutische preparaten , die de nieuwe derivaten bevatten.

5 De uitvinding betreft verbindingen met de algemene formule 1, waarin R alkyl met 1-6 koolstofatomen is» n 0, 1, 2 of 3 is, één van de groepen R^ en R2 hydroxy is én de andere waterstof of al-10 kyl met 1-6 koolstofatomen of R^ en E2 tezamen een oxogroep vormen , elk van de groepen X^, X2, en X^, die geli-jk of verschillend kunnen zijn» waterstof» halogeen» hydroxy, nitro, cyaan, alkyl met 1 -6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, trihalogeenalkyl 15 met 1-6 koolstofatomen, SR' of COOR’, waarbij R' waterstof of al- gif kyl met 1-6 koolstofatomen is, of C0N<^Jt,, waarbij elk van de symbolen R" en R,H , die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen zijn, is of één van de symbolen X^, X2» X^ en X^ fenyl, fenylthio, fenoxy of benzyl, welke 20 groepen niet gesubstitueerd of met halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of SR’, waarbij R' zoals hiervoor gedefinieerd is, gesubstitueerd zijn, is en de andere symbolen zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of elke twee aangrenzende groepen X^, X2» X^ en X^, tezamen een ver-25 zadigde of onverzadigde carbocyclische 6-ring, geannelleerd met de in formule 1 aangegeven benzeenring zjjn,waarbij de carbocyclische ring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met één of meer groepen gekozen uit halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, halo-geenalkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen 30 of SR', waarbij Rr zoals hiervoor gedefinieerd is en eventuele groepen X^ tot X^, die niet deelnemen aan de voltooiing van een dergelijke geannelleerde ring zoals hiervoor gedefinieerd zijn en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

De onderhavige uitvinding omvat alle mogelijke isomeren met 35 formule 1 en hun mengsels, alsmede de raetabolieten en de metabolische voorprodukten van de verbindingen met formule 1. De verbindingen met formule 1, waarin één van de groepen R^ en R2 hydroxy is, kan in de cis- of in de trans-configuratie zijn: zowel de enkelvou- 8101027 r > ”2- dige cis- en trans-isomeren en hun mengsels vallen binnen het kader van de uitvinding.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 1 omvatten zuuradditiezouten met anorganische zuren, bijvoor-5 beeld salpeterzuur, zoutzuur, waterstofbromide, zwavelzuur, per-chloorzuur en fosforzuur, of organische zuren bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, melkzuur, oxaalzuur, malonzuur, ap-pelzuur, maleïnezuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur, ka-neelzuur, amandelzuur en salicylzuur en zouten met anorganische, 10 bijvoorbeeld alkalimetaal, in het bijzonder natrium- of kaliumba-sen of aardalkalimetaal, in het bijzonder calcium- of magnesiumba-sen, of met organische basen, bijvoorbeeld alkylaminen, bij voorkeur triëthylamine.

De alkyl-, alkoxy- en alkylthiogroepen kunnen rechte of vertak-15 te groepen zijn.

Een halogeenatoom is bij voorkeur fluor, chloor of broom.

Een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is bij voorkeur isopropyl of tert.butyl.

Een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen is bij voorkeur meth-20 oxy of isopropoxy.

Een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen is bij voorkeur methylthio of isopropylthio.

Een trihalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen is bij voorkeur trihalogeenmethyl en meer bij voorkeur trifluormethyl.

25 Elke twee van de groepen X^ - kunnen een verzadigde of on verzadigde geannelleerde ring voltooien. De aangrenzend participerende groepen X^ - X^ kunnen X^ en X^, X^ en X^ X^ en X^ of beide X^ en Xg en X^ en X^ zijn. Elk paar participerende X^ - X^ groepen heeft de formule 12, waarin elk van'de symbolen - Yg, die gelijk 30 of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, halogeenalkyl met 1-6 koolstofatomen, in het bijzonder trifluormethyl, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of SR' zijn, waarbij R' zoals hiervoor gedefinieerd is of Y^ en Yg tezamen en/ of Yy en Yg tezamen een koolstof-koolstof dubbele binding voorstel-35 len en de overige symbolen Y^ - Yg zoals hiervoor gedefinieerd zijn. Bij voorkeur voltooien het paar participerende groepen X^ -X^ een geannelleerde benzeenring, niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd zoals hiervoor gedefinieerd, bij voorkeur met een halogeenatoom, bij voorkeur chlooratoom.

^0 Verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn 8101027 « it » -3- de verbindingen met formule 1, waarin n nul is, één van de groepen en R^ waterstof is en de andere hydroxy, of R^ en R^ tezamen een oxogroep vormen, en waarin X^, X^, X^ en X^ onafhankelijk waterstof, halogeen, hydroxy, carboxy, trifluormethyl, alkylthio met 1-4 kool-5 stofatomen, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 kool-stofatomen, carbamoyl- of -N^g„,, waarin R" en R,M zoals hiervoor gedefinieerd zijn, zijn, of één van de groepen X^, X^ en f®-nyl, fenylthio, fenoxy of benzyl is, waarbij de fenyl-, fenylthio-, fenoxy- en benzylgroepen niet gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd 10 met halogeen, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkylthio met 1-4 koolstofatomen of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, en de andere onafhankelijk waterstof, halogeen, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkylthio met 1-4 koolstofatomen of alkoxy met 1-4 koolstofatomen zijn, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, 15 Voorbeelden van voorkeurs-verbindingen van de uitvinding zijn de volgende; 1) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on; 2) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-4H-1-benzopyran-4-on; 3) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-on; 20 4)3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-4Hr1-benzopyran-4-on; 5) 3-(l-iraidazolyl)-2,3-dihydro-6-trifluormethyl-4H-1-benzopyran-4-on; 6) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on; 7) 3-(1-ifflidazolyl)-2,3-dihydro-6-fenyl-4H-1-benzopyran-4-on; 25 8) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-fenoxy-4H-1-benzopyran-4-on; 9) 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-on; 10) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-fenyl-4H-1-benzopyran-4-on; 11) 3-(l-iroidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dichloor-4H-1-benzopyran-4-on; 12) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibro om-4H-1-b e nzopyran-4-oh; 30 13) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dichloor-4H-1-benzopyran-4-on; 14) 3-(l-iraidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on; 15) 3-(1-imidazolyl)-2T3-dihydro-6-hydroxy-8-n-propy1-4H-1-benzopy-ran-4-on; 16) 3-(l-iraidazolyl)-2,3-dihydro-7-isopropyloxy-4H-1-benzopyran-4-on; 35 17) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-diisopropyl-6-hydroxy-4H-1- benzopyran-4-on; 18) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on; 19) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran- 4-on; 40 20) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-7-hydroxy-4H-1-benzopy- 8101027 ' * * — ----- 1 « ran-^-on; 21) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on; 22) 3-(1-iniidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-liydroxy-ifH-1-benzo-3 pyran-4-on; 23) 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-isopropyl-7-hydroxy-*tH-1-benzo-pyran-4-on; 2*l· ) 3-( 1 -imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-8-isopropyl-H-1 -b enzopyran-^t— on; 10 23) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-diisopropy1-7-hydroxy-*fH-1-benzopyran-4-on; 26) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-broom-^H-1-benzopyran-^-on; 27) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dibroom-6-hydroxy-*fH-1-benzopy-ran-^f-on; 15 28) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-^-on; 29) 3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-broom-*fH-1-benzopyran-*f-on; 30) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-chloor-4H-1-benzopyran- 4-on; 20 31) 3-( l-imidazolylJ^^-dihydro-ö-hydroxy-S-isopropyl-A-H-l-benzo-pyran-*!—on; 32) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,8-dibroom-6-hydroxy-*fH-1-benzopy-ran-4— on; 33) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydr0-5,7-ditert.butyl-6-hydroxy-4H-1- 25 benzopyran-Jf-on; 3*0 3-( 1 -imidazolyl )-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert. butyl-*fH-1 -benzo-pyran-4-on; 35) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert.butyl-8-isopropyl-*fH-1 -benzopyran-A—on; 30 36) 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-8-broom-*(-H-1-benzopyran-*f-on; 37 ) 3-( 1 -imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.buty 1-7-hydroxy-8-broom-*fH-1 -benzopyran-*l·-on; 38) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-amino-8-broom-4H-1-benzopyran-4- 35 on; 39) 3-0-imidazolyl )-2,3-dihydro-6-dimethy lamino-8-broom-*fH-1-benzo-pyran-*l·-on; kO) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-*fH-1-benzopyran-*f-on; k1) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-4H-1-benzopyran-4-on; kO k2) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-^H-1-benzopyran-A—on; 8101027 < -5- 43) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-broom-4H-1-benzopyran- 4-on; 44) 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-broom-4H-1-benzopyran- 4-on; 5 45) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-n-propyl-4H-1-benzopy-ran-4-on; 46) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbaraoyl-8-n-propyl-4K-1-benzo-pyran-4-on; 47) 3-(1-iraidazolyl)-2,3-dihydro-7-tert.butyl-4H-1-benzopyran-4-on; 10 48) 3-(1-iraidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-ditert.butyl-4H-1-benzopyran-4- on; 49) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-7-tert.butyl-4H-1-benzo-pyran-4-on; 50) 3-(1-imidazoly1)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-8-broom-4H-1-benzopy-15 ran-4-on; 31) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-ol; 52) 3-(1-iraidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-ol; 53) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-4H-1-benzopyran-4-ol; 54) 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-ol; 20 55) 3-(1-iraidazolyl)-2,3-dihydro-6-fenyl-4H-1-benzopyran-4-ol; 56) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chloor-4H-1-benzopyran-4-ol; 57) 3-(1-iraidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dichloor-4H-1-benzopyran-4-ol; 58) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-4H-1-benzopyran-4-ol; 59) 3-(1-iraidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-4H-1-benzo- 25 pyran-4-ol; 60) 3-(1-iraidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-7-hydroxy-4H~1-benzopyran- 4-ol; 61) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-4ü-1-benzopyran-4-ol; 62) 3-(1-iraidazolyl)-2,3-dihydr0-6,8-dibro om-7-hydroxy-4H-1-benzo- 30 pyran-4-ol; 63) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-broora-4H-1-benzopyran- 4-ol; 64) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-ol; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

35 De 4-olen kunnen in de vorm van cis- of trans-isomeren of meng sels daarvan zijn.

De struktuurformules van de hiervoor vermelde verbindingen, aangegeven volgens hun oplopende nummer, zijn in de volgende tabel vermeld.

40 8101027

Verbinding X^ X^ X^ X^ ^2 » i -6-

TABEL

1 Η Η Η H =0 2 H CH, Η H =0 ___5____ 3 H Cl Η H = 0 b H Br Η H =0 5 H CF, Η H =0 ___3____ 6 H 0CH3 Η H =0 7 H CgH^ ïï H =0 8 H CgH^O Η H =0 9 Η H Cl H =0 10 Η H C6H5 H =0 11 H Cl H Cl =0 12 H Br H Br =0 13 Cl H Cl H = 0 1b Η H CH^O H =0 13 H OH H n-Pr = 0 16 Η H CH*v H =0 3^CH0 CH^ 17 i-Pr OH i-Pr H =0 18 Η H OH H =0 19 H Br OH H =0 20 H Br OH Br =0 21 H Cl OH H =0 22 H tert-Bu OH H =0 23 H i-Pr OH H =0

2b H tert-Bu OH i-Pr = O

25 H i-Pr OH i-Pr = O

26 Η H Br H =0 27 Br OH Br H =0 8101027 -7-

Verbinding X^ R2 TABEL (vervolg) 28 H OH Η H =0

29 H OH H Br = O

30 H OH H Cl =0

31 H OH H i-Pr = O

32 Br OH H Br =0 33 tert-Bu OH tert-Bu H =0 34 OH tert-Bu Η H =0

35 OH tert-Bu H i-Pr = O

36 H CH^ H Br =0 37 H tert-Bu OH Br =0 38 H NH2 H Br =0 CH-z 39 H H Br =0 CHj 40 H tert-Bu Η H =0 41 H C0NH2 Η H =0 42 H COOH Η H =0 b3 H C0NH2 H Br =0 bb H . COOH H Br =0

45 - H COOH H n-Pr = O

46 H c0NH2 H n-Pr = 0 4? Η H tert-Bu H =0 , «! I —— —— 11 — I ! I I “I '

48 H tert-Bu H tert-Bu = O

49 H OH tert-Bu H =0 50 H tert-Bu H Br =0 ____ 8101027

Verbinding X^ X2 X^ X^ R^ R2 > X * -8- TABEL (vervolg)

51 Η Η Η Η H OH

yi

52 H Cl Η Η H OH

53 H .Br Η Η H OH

5 5b H OCH^ Η Η H OH

55 H : C6H5 Η Η H OH

56 - Η H Cl Η H OH

57 H Cl H Cl H OH

58 H Br H Br H OH

10 59 H tert-Bu OH Η H OH

60 H Br OH Η H OH

61 H tert-Bu Η Η H OH

62 H Br OH Br H OH

63 H OH H Br H OH

15 64 Η H OCH3 Η H OH

In de voorafgaande tabel betekenen de afkortingen i-Pr en tert-Bu respectievelijk isopropyl en tert.butyl. In alle hiervoor vermelde verbindingen is n nul.

De verbindingen met formule 1, waarin R^ en R2 tezamen een oxo-20 groep vormen, kunnen bereid worden volgens een werkwijze bestaande uit: a) omzetting van een verbinding met formule 2, waarin X^, X2, X^ en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en X^ halogeen of een reactieve estergroep is, met een verbinding met formule 3» waarin R en n zo- 25 als hiervoor gedefinieerd zijn, of een zout daarvan, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin R^ en R2 tezamen eenoxogroep vormen en R, n, X^, X2» en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of b) ·· omzetting van een verbinding met formule 4, waarin X^, X2, X^, 30 X^, R en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met formaldehyde of een reactief derivaat daarvan, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin R^ en R2 tezamen een oxogroep vormen en R, n, X^, X2, Xj en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De verbindingen met formule 1, waarin één van de groepen R^ en 8101027 ____ -9- B2 hydroxy is en de andere waterstof, kunnen bereid worden door re-duktie van een verbinding met formule 5, dat wil zeggen een verbinding met formule 1, waarin en R£ tezamen een oxogroep voorstellen, waarin R, η, , XX^ en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 5 waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin één van de groepen en R^ waterstof en de andere hydroxy is en R, n, X^ ,

Xg» X3 en zoals hiervoor gedefinieerd zijn,

De verbindingen van de uitvinding met formule 1, waarin één van de groepen R^ en Rg hydroxy is en de andere alkyl met 1-6 koolstof-10 atomen, kunnen bereid worden door omzetting van een verbinding met formule 5j waarin R, n, X^, X^, X^ en Xj^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn met een verbinding met formule 6, waarin Z Li of de groep MgX is, waarin X waterstof is, en R^ alkyl met 1-6 koolstofatomen is, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin één van de 15 groepen R^ en R^ hydroxy en de andere alkyl met 1 - 6 koolstofatomen is en R, n, X^, X^i X^ en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

Voorts kan elk van de hiervoor vermelde werkwijzen desgewenst een trap omvatten voor de omzetting van een verbinding met formule 1 tot een andere verbinding met formule 1, en/of verwijdering van een 20 beschermende groep, en/of desgewenst omzetting van een verbinding met formule 1 tot een farmaceutisch zout daarvan en/of desgewenst omzetting van een zout tot een vrije verbinding en/of desgewenst scheiding van een mengsel van isomeren met formule 1 tot de afzonderlijke isomeren, 25 Vanneer in de verbinding met formule 2 X^ een halogeenatoora is, is dit bij voorkeur chloor of broom, en wanneer het een reactieve es-tergroep is, is het bij voorkeur -0-tosyl of -0-mesyl. Een zout van een verbinding met formule 5 is bij voorkeur een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld natrium- of kaliumzout, of een zilverzout, De reactie 30 van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3 of een zout daarvan wordt bij voorkeur uitgevoerd hetzij (a) bij afwezigheid van oplosmiddel, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen omgevingstemperatuur en 180°C en gedurende reactietijden, die kunnen variëren van enkele minuten tot ongeveer 20 uren, indien 35 noodzakelijk onder toepassing van een overmaat van de verbinding met formule 3 of een zout daarvan, hetzij (b) bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur dimethylformamide, dimethylaceet-amide, hexamethylfosfortriamide, benzeen, tolueen, ethylacetaat, ethanol, dioxan of aceton, bij een temperatuur, die bij voorkeur va-ko rieert tussen ongeveer 0°C en de temperatuur waarbij koken onder te- 8101027 -10- rugvloeiing plaats heeft, gedurende reactietijden die variëren van enkele minuten tot ongeveer 12 uren, en indien noodzakelijk onder toepassing van een overmaat van de verbinding met formule 3 of een stoechiometrische hoeveelheid van een tertiaire base, bij voorkeur 5 triëthylamine.

De reactie van een verbinding met formule k met formaldehyde of een reactief derivaat daarvan, dat bijvoorbeeld trioxymethyleen kan zijn, kan worden uitgevoerd onder toepassing van water bevattende of waterige-alcoholische oplossing van formaldehyde, paraformaldehyde 10 of trioxymethyleen, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol of ethanol of azijnzuur, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer kamertemperatuur en de temperatuur waarbij koken onder terugvloeiing plaats heeft gedurende reactietijden, die variëren van enkele minuten tot enkele uren.

15 De reduktie van een verbinding met formule 5 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd (a) door behandeling met een alkalimetaalboorhy-dride, bijvoorbeeld NaBH^, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol of ethanol of een mengsel van water en ethanol, of (b) door behandeling met LiAlH^ in een watervrij oplosmiddel, bijvoorbeeld 20 diëthylether of tetrahydrofuran, bij een temperatuur, die in beide gevallen bij voorkeur varieert tussen 0°G en de temperatuur waarbij koken onder terugvloeiing plaats heeft, gedurende reactietijden die variëren van ongeveer 1-6 uren.

Ook kan de reduktie van een verbinding met formule 5 worden uit-25 gevoerd door katalytische hydrogenering bij aanwezigheid van een geschikte katalysator, bijvoorbeeld palladium, platina, PtO^» ruthenium of Raney-nikkel in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur methanol, ethanol, azijnzuur, cyclohexaan, n-hexaan, ethylacetaat, benzeen of tolueen en onder toepassing van een druk die varieert van atmos-30 ferische druk tot ongeveer 5000 kPa en bij een temperatuur die varieert van ongeveer 20°C tot ongeveer 100°C.

Wanneer in de verbindingen met formule 5 één of meer van de groepen X., XD, X-, en Xi, reduceerbare groepen zijn, bijvoorbeeld ' ^ Λn NOg» CN, C00R' of C0NC.Rt,,, wordt de reduktie bij voorkeur uitgevoerd 35 net een alkalimetaalboorhydride, bij voorkeur NaBH^, teneinde de gelijktijdige reduktie van dergelijke reduceerbare groepen te vermijden. Wanneer in de verbinding met formule 6 Z MgX is,in het Grignard-reagens met de formule R^MgX, is X bij voorkeur jood of broom.

De reactie van een verbinding met formule 5 met een verbinding hO met formule R^MgX kan worden uitgevoerd in een watervrij geschikt op- 8101027 -11- losmiddel, bij voorkeur een ether, doelmatig watervrije diëthyl-ether, en bij een temperatuur die varieert van ongeveer 0°C tot kamertemperatuur .

De reactie van een verbinding met formule 5 met een verbinding 5 met formule 6, waarin Z lithium is, dat wil zeggen een lithiumal-kylverbinding met de formule LiR^, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, kan bijvoorbeeld in een geschikt watervrij oplosmiddel worden uitgevoerd, dat bijvoorbeeld n-hexaan of n-pentaan kan zijn, bij een temperatuur die varieert van ongeveer -60°C tot ongeveer 10 -80°C, bij voorkeur bij ongeveer -78°C.

Een verbinding met formule 1 kan desgewenst worden omgezet tot een andere verbinding met formule 1.

Deze eventuele omzettingen kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd.

15 Derhalve kan bijvoorbeeld een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen X^, X2, X^ en X^ waterstof is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin één of meer van de groepen X^, X^» X^ en X^ een halogeenatoom is, bijvoorbeeld chloor of broom, door reactie met chloor of broom bij aanwezigheid van een 20 Friedel-Crafts-katalysator, bij voorkeur AlCly door te werk te gaan in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan.

Een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen X^, X2, X^ en X^ een veresterde carboxylgroep is, kan worden omgezet tot een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen 25 X.j, Xg» X^ en X^ een vrije carboxylgroep is, door hydrolyse in een oplosmiddel, zoals water of een alifatische alcohol met een klein aantal koolstofatomen, door te werk te gaan bij een temperatuur die varieert van kamertemperatuur tot ongeveer 150°C; dezelfde reactie kan ook worden uitgevoerd door behandeling met lithiumbromide in di-30 methylformamide bij een temperatuur hoger dan 50°C.

Een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen X^, X^» X^ of X^ C0NH2 is, kan worden omgezet tot een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen X^, X2, X^ en X^ een vrije carboxylgroep is, door hydrolyse, bij voorkeur door zure hydro-35 lyse, in een geschikt oplosmiddel, zoals water, of volgens de methode van Bouveault, dat wil zeggen door behandeling met natriumnitriet en een water bevattend sterk anorganisch zuur, bijvoorbeeld zwavelzuur, door te werk te gaan bij temperaturen die variëren van kamertemperatuur tot 100°C.

kO Een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen 8101027 -12- » X2» X^ en X^ een vrije carboxylgroep is, kan worden omgezet tot een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen X^, X2, X3 en h een veresterde carboxylgroep is, dat wil zeggen een al-koxycarbonylgroep, door reactie bijvoorbeeld van het alkalimetaalzout 5 van het zuur met een geschikt alkylhalogenide in een inert oplosmiddel, zoals aceton, dioxan, dimethylformamide, hexaraethylfosfortria-mide, bij een temperatuur die varieert van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C.

Een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen 10 9 X^, X^ en X^· waterstof is, kan worden omgezet tot een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen X^, X2, X^ en X^ alkyl met 1-6 koolstofatomen is, door alkylering via een Friedel-Crafts-reactie, gevolgd door reactie met een alkylhalogenide met 1 -6 koolstofatomen, bij voorkeur een chloride, bromide of jodide, of 15 met een alcohol met 1-6 koolstofatomen in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld nitrobenzeen of dichloormethaan of zwavelkoolstof, de laatstgenoemde bij aanwezigheid van een geschikte hoeveelheid van een Friedel-Crafts-katalysator, zoals AlCl^, ZnCl2 of BF^, de laatstgenoemde bij aanwezigheid van een sterk mineraal zuur zoals HF, HCIO^ 20 of desgewenst in geconcentreerd zwavelzuur of in geconcentreerd H^PO^ zonder additioneel oplosmiddel, bij temperaturen die variëren van kamertemperatuur tot 100°C.

Een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen X^ , X2» X^ en een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen is, kan 25 worden omgezet tot een verbinding met formule 1, waarin één of meer van de groepen X^, X2, X^ en X^ een hydroxylgroep is volgens in de organische chemie goed bekende methoden. Bijvoorbeeld door behandeling met een sterk minepaalzuur, dat wil zeggen HC1, HBr, HJ, bij voorkeur HBr, bij een temperatuur die varieert van 30°C tot de tem-30 peratuur waarbij koken onder terugvloeiing plaats heeft, bij voorkeur bij de temperatuur waarbij koken onder terugvloeiing plaats heeft, of door behandeling met een Lewis-zuur, bijvoorbeeld AlCl^ of BF^, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan of nitrobenzeen, bij temperaturen die variëren van kamertemperatuur tot 35 80oc.

’· Ook de eventuele zoutvorming van een verbinding met formule 1 alsmede de omzetting van een zout tot de vrije verbinding en de scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren kan volgens gebruikelijke methoden worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld kan *fO de scheiding van een mengsel van geometrische isomeren, bijvoorbeeld 8101027 -13- cis- en trans-isomeren, worden uitgevoerd door fraktionele kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel of door chromatografie; hetzij kolomchromatografie of vloeistofchromatografie onder hoge druk.

Een verbinding met formule 2, waarin X^ een halogeenatoom is, 5 kan verkregen worden door halogenering van de overeenkomstige verbinding met formule 7» waarin X^, X^, X^ en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De halogenering van een verbinding met formule 7 voor het verkrijgen van een verbinding met formule 2, wordt gewoonlijk uitge-10 voerd met een stoechiometrische hoeveelheid halogeen, bij voorkeur broom of chloor, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld diëthyl-ether, dichloormethaan, CHCl^, CCl^, CS^ of azijnzuur, bij een temperatuur die varieert van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C, gedurende reactietijden die variëren tussen ongeveer 3 en 12 uren.

13 Ook kan de halogeneringsreactie van een verbinding met formule 7 worden uitgevoerd onder toepassing van een stoechiometrische hoeveelheid sulfurylchloride in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan, chloroform of benzeen bij temperaturen, die variëren van kamertemperatuur tot de temperatuur waarbij koken onder te-20 rugvloeiing plaats heeft, gedurende reactietijden die variëren van 3-12 uren.

Een verbinding met formule 2, waarin X^ -0-tosyl of -0-mesyl is, kan verkregen worden door reactie van de overeenkomstige alcohol, dat wil zeggen een verbinding met formule 2, waarin X^ hydroxy is 23 (die bekend is of bereid kan worden volgens bekende methoden), met p-tolueensulfonyl- of methaansulfonylhalogenide, bij voorkeur het chloride,

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een watervrij inert oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton, bij temperaturen die variëren van 30 kamertemperatuur tot de temperatuur waarbij koken onder terugvloei-ing plaats heeft.

De verbindingen met formule 3 zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden verkregen worden uitgaande van bekende verbindingen.

Een verbinding met formule k kan verkregen worden door omzet-35 ting van een verbinding met formule 8, waarin X^, X^» X^ en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met formule 3 of een zout daarvan, bij voorkeur een alkalimetaalzout, bijvooorbeeld natrium- of kaliumzout of een zilverzout.

De reactie kan worden uitgevoerd onder toepassing van dezelfde 40 reactie-omstandigheden zoals hiervoor vermeld voor de reactie tussen 8101027 -14- een verbinding met formule 2 en een verbinding met formule 5·

De verbinding met formule 5 is een verbinding met formule 1, waarin en R^ tezamen een oxogroep vormen en kan verkregen worden volgens de hiervoor beschreven werkwijze (a) of (b).

5 De verbindingen met formule 6 zijn bekende verbindingen.

Ook de verbindingen met formule 7 zijn bekend of zij kunnen volgens bekende methoden uit bekende verbindingen bereid worden.

Bijvoorbeeld kan een verbinding met formule 7» waarin , X2» en X^. zoals hiervoor gedefinieerd zijn, verkregen worden door 10 ringsluiting van een verbinding met formule 9i waarin R^ cyaan, carb-oxy, alkoxycarbonyl met 1-7 koolstofatomen in de alkoxygroep of de groep -COXg is, waarin Xg een halogeenatoom is en X^, X2, X^ en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De ringsluiting van een verbinding met formule 9» waarin R^ cy-15 aan, carboxy of alkoxycarbonyl met 1-7 koolstofatomen in de carb-oxylgroep is, kan worden uitgevoerd door behandeling met een geschikt ringsluitingsmiddel, bijvoorbeeld fosforzuuranhydride, poly-fosforzuur, chloorsulfonzuur of zwavelzuur, desgewenst bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur gekozen uit benzeen, 20 tolueen en xyleen, bij een temperatuur die kan variëren van ongeveer 20°C tot ongeveer 130°C. De ringsluiting van een verbinding met formule 9» waarin R^ de -COXg-groep is en Xg zoals hiervoor gedefinieerd is, wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van AlCl^ bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld kool-25 stofdisulfide, dichloormethaan of koolstoftetrachloride bij een temperatuur die varieert van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C.

De verbindingen met de formules 8 en 9 zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden uitgaande van bekende verbindingen bereid worden. Bijvoorbeeld kan een verbinding met formule 9» waarin X^, X2, 50 X^ en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R,~ cyaan, carboxy of alkoxycarbonyl met 1-7 koolstofatomen in de alkoxygroep is, verkregen worden door omzetting van een verbinding met formule 10, waarin X^, X2» X^ en X^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of een reactief derivaat daarvan, met een verbinding met formule 11, waarin Xg 55 halogeen, bij voorkeur chloor of broom is en R'^ cyaan, carboxy of alkoxycarbonyl met 1-7 koolstofatomen in de alkoxygroep is.

Ook kan een verbinding met formule 9i waarin R^ een carboxyl-groep is, verkregen worden door omzetting van een verbinding met formule 10 of een reactief derivaat daarvan, met β-propionolacton; 4-0 een verbinding met formule 9, waarin R^ cyaan is, kan verkregen wor- 8101027 * -15- den door omzetting van een verbinding met formule 10 of een reactief derivaat daarvan, met acrylonitrile; een verbinding met formule 9» waarin alkoxycarbonyl met 1-7 koolstofatomen in de alkoxygroep is, kan verkregen worden door reactie van een verbinding met formule 5 10 of een reactief derivaat daarvan met het geschikte alkylacrylaat. Een reactief derivaat van een verbinding met formule 10 kan bijvoorbeeld een zout, bijvoorbeeld een alkalimetaal (bijvoorbeeld natrium of kalium) zout zijn. De verbindingen met formule 10, alsmede de reactie ve derivaten daarvan, zijn bekende verbindingen of kunnen vol-10 gens bekende methoden uit bekende verbindingen verkregen worden. De reactie van een verbinding met formule 10 met een verbinding met formule 11 of met β-propionolacton, wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van een zout van een verbinding met formule 10, bij voorkeur een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natriumzout, in een geschikt 15 oplosmiddel, bijvoorbeeld water of een mengsel van water en ethanol, bij voorkeur bij de temperatuur waarbij koken onder terugvloeiing plaats heeft.

De reactie van een verbinding met formule 10 met acrylonitrile en/of alkylacrylaat wordt bij voorkeur uitgevoerd bij afwezigheid 20 van oplosmiddelen, maar bij afwezigheid van "Triton B" en bij de temperatuur waarbij koken onder terugvloeiing plaats heeft. "Triton" is een handelsmerk.

De verbindingen met de formules 10 en 11 zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden verkregen worden.

25 Wanneer in de verbindingen met de formules 1» 2, 4, 5» 7, 8, 9, en 10 groepen aanwezig zijn, die beschermd dienen te worden tijdens de hiervoor vermelde reacties, bijvoorbeeld amino-, hydroxyl-, voorts carboxylgroepen, enz., kunnen dergelijke groepen beschermd worden op gebruikelijke wijze voordat de reactie plaats heeft.

50 Voorbeelden van beschermende groepen zijn de groepen die gewoon lijk worden toegepast bij de synthese van peptiden, bijvoorbeeld voor de bescherming van aminogroepen kunnen acetyl, benzoyl, tert.-butoxy-carbonyl, p-methoxy-benzyloxy-carbonyl, o-nitrofenylsulfonyl, dichlooracetyl of tert.butyl-dimethylsilyl beschermende groepen wor-55 den toegepast. Voor de bescherming van hydroxylgroepen (een gebruikelijke trap, bijvoorbeeld bij omzetting van een verbinding met formule 8 tot een verbinding met formule 4 zoals hiervoor vermeld) kunnen acetyl, benzoyl of benzyloxygroepen bijvoorbeeld worden toegepast. Voor de bescherming van de carboxylgroep kunnen tert.butyl, 40 benzhydryl en p-methoxybenzylgroepen worden toegepast. De beschermen- 8101027 t -16- de groepen worden vervolgens verwijderd bij het eind van de reactie op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door voorzichtige zure hydrolyse of door voorzichtige katalytische reduktie, bijvoorbeeld met Pd/C als katalysator bij atmosferische druk.

5 De verbindingen van de onderhavige uitvinding hebben een toege nomen lipide verlagende.en antiaterosclerotische activiteit. In het bijzonder zijn de verbindingen van de uitvinding werkzaam bij het verlagen van cholesterol en triglyceriden, bij het vergroten van het totale serum HDL-cholesterol, alsmede in het vergroten van de 10 verhouding tussen a-lipoprotexne en β-lipoproteïne totaal cholesterol [zoals bekend zijn geneesmiddelen, die selectief de HDL-choles-’ terolconcentratie in bloed en/of de verhouding tussen a- en β-lipo-proteïnecholesterol vergroten geschikt bij het voorkomen en de genezing van aterosclerose: Glueck C.J., Artery, 2, (1976) 196; Day C.E. 15 in Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 184, hoofdstuk 20 - Academic Press, N.Y. 1978].

De activiteit van de verbindingen van de· uitvinding werd gewaardeerd bij groe^oep van Icemj CER (SPF Caw) mannelijke ratten hetzij 6 dagen gevoed/met een hypercholesterolemisch dieet volgens C.E. 20 Day (Schurr P.E., Schultz H.R., Day C.E. Atherosclerosis and drug discovery - Plenum Pub. Corp., 217 (1976)] (Experiment nr. 1) hetzij gevoederd met een standaarddieet [Altromin (experiment nr. 2)], "Altromin" is een handelsmerk.

De verbindingen werden gesuspendeerd in "Methocel" (methylcel-25 lulose, een 0,5-procentige suspensie in water) en via een maagbuis toegediend met een dosering van 50 mg/kg gedurende dagen.

Groepen dieren werden met alleen het suspenderingsmiddel behandeld (controlegroepen).

Het totale serumcholesterol werd bepaald volgens de methode van 30 Trinder P.J. [j. Clin. Pathol., 22 (1969) 2*f6].

De serumtriglyceriden werden bepaald met· een methode van Mendez J. [J. Clin. Chem., 21 (1975) 768].

Het totale serum HDL-cholesterol werd bepaald volgens Demacker P.N.M. [Clin. Chem., 23 (1977) 1238].

35 Het totale β-lipoproteïnechblester werd bepaald door het ver schil tussen het totale serumcholesterol en het HDL-cholesterol.

De statistische analyse bij experiment nr. 1 werd uitgevoerd met de proef volgens Student voor onafhankelijke monsters of door de proef volgens Cochran wanneer de variaties niet homogeen waren bij ^0 de F-verhoudingsproef [Bliss C.I. - Statistics in Biology, deel 1, 8101027 -17- bladz. 213 - Mc Graw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W.G., Cox G.M. - Experimental designs - J, Wiley & Sons Inc., New York, 11e druk (1968), bladz. 10θ].

Voor experiment nr. 2 werden de volgende statische methoden 5 toegepast: de variatie-analyse, Bartlett-proef [Properties of sufficiency and Statistical Tests - Proc. of the Royan Soc. of London A 160 (1937) bladz. 268 - 282] voor het bewijzen van de variatieho-mogeniteit en de Dunnett-proef [Dunnett C.W. - J. Amer. Stat. Ass., 30, IO96 (1955)].

10 Rekening houdende met de verhouding tussen a- en β-lipoprotexne- cholesterol was het noodzakelijk de variaties homogeen te maken door een transformatie van de waarden (Vx1).

Bij de dieren behandeld met een hypercholesterolemisch dieet bleken de onderzochte verbindingen het totale serum-cholesterol te 15 verlagen, het totale serum HDL-cholesterol en de verhouding tussen a- en β-lipoprotexne totaal-cholesterol te vergroten. Tabel A vermeldt de waarden van serum totaal-cholesterol en totaal HDL-cholesterol en de verhouding tussen a- en β-lipoprotexne totaal cholesterol bij dieren gevoederd met een hypercholesterolemisch dieet en be-20 handeld met twee verbindingen van de uitvinding: 3-(l-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-chloor-^H-1-benzopyran-4-on; verbinding A en 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-^H-1-benzopyran-^-ol (trans-isomeer): verbinding B, in vergelijking met de waarden van dezelfde variabelen bij controleproeven.

25 (zie tabel A).

Bij de dieren gevoederd met een standaard ,,Altromin,,-dieet bleken de onderzochte verbindingen zowel het totale serum-cholesterol als de serumtriglyceriden te verminderen en ook zowel het HDL-cholesterol als de verhouding tussen a- en β-liprotexne totaal-choleste-30 rol te vergroten.

Tabel B laat de waarden zien van totaal serum-cholesterol, tri-glyceriden, HDL-cholesterol en van de verhouding a- en β-lipoprote-ine totaal-cholesterol bij dieren gevoederd met een standaarddieet en behandeld met dezelfde verbindingen zoals vermeld in tabel A in 35 vergelijking met de waarden bij controledieren.

(zie tabel B).

De verbindingen van de uitvinding zijn ook begiftigd met bloed-plaatjes-anti-aggregatie-activiteit. Deze activiteit werd bijvoorbeeld in vitro gewaardeerd op basis van het vermogen van de proef-kO verbindingen de met collageen opgewekte plaatjesaggregatie in plaat- 8101027 * -18- jesrijk plasma van cavia's te remmen volgens de methode van Born [Born G.V.R. - Nature, 19^2 (1962) 927]. De verbindingen van de uitvinding bleken een sterke plaatjesaggregatie remmende activiteit te hebben: bijvoorbeeld bleek de verbinding 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihy-3 dro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-on totaal bij de eindconcentratie van 25 mcg/ml de plaatjesaggregatie opgewekt door een concentratie van 2 mcg/ml collageen te remmen.

Met het oog op hun toegenomen lipide verlagende activiteit, van een werking op HDL-cholester en met het oog op hun plaatjes-anti-10 aggregatie-activiteit zijn de verbindingen van de uitvinding, in het bij zonder: 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydr o-ó-chloor-^tH-l -benzopyran-*l·-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-y-hydroxy-^H-l-benzo-pyran-^t—on en 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-^H-1-benzo-pyran-^-on geschikt voor de behandeling van dislipidemieën en van 15 het aterosclerotische syndroom alsmede bij het voorkomen en de behandeling van syndromen veroorzaakt door plaatjesaggregatieziekten zoals bijvoorbeeld trombose.

De toxiciteit van de verbindingen van de uitvinding bleek vrijwel verwaarloosbaar en derhalve kunnen zij veilig therapeutisch ge-20 bruikt worden. De waardering van de toxiciteit (zoals de oriënterende acute toxiciteit, dat wil zeggen LD^q) werd bijvoorbeeld als volgt uitgevoerd: muizen, die gedurende 9 uren geen voedsel hadden ontvangen, werden oraal behandeld met een enkelvoudige toediening van toenemende doseringen, vervolgens in een kooi geplaatst en normaal 25 gevoed; de LD^q werd bepaald op de zevende dag na de behandeling.

Bijvoorbeeld was de LDj-q van de verbindingen van de voorafgaande tabellen ongeveer 800 mg/kg. Soortgelijke LD^Q-waarden zijn gevonden voor de andere verbindingen van de uitvinding.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in verschillende do-30 seringsvormen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, met suikers of filmsbeklede tabletten, vloeibare oplossingen of suspensies, rectaal in de vorm van suppositoria, parenteraal, bijvoorbeeld intramusculair, of door intraveneuze injek-tie of infusie.

35 De dosering hangt af van de leeftijd, het gewicht, de toestand van de patiënt en de toedieningsweg; bijvoorbeeld varieert de dosering aanvaard voor orale toediening aan volwassen mensen van ongeveer 50 tot ongeveer 200 mg per dosering, 1-3 maal per dag, bij voorkeur 50 - 100 mg per dosering 1-3 maal per dag.

^0 De uitvinding omvat farmaceutische preparaten, die een verbin- 8101027 -19- ding van de uitvinding bevatten tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel (dat een drager of verdunningsmiddel kan zijn).

De farmaceutische preparaten, die de verbindingen van de uitvin-5 ding bevatten, worden gewoonlijk bereid volgens gebruikelijke methoden en worden toegediend in een farmaceutisch geschikte vorm.

Bijvoorbeeld kunnen de vaste orale vormen tezamen met de werkzame verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maïszetmeel en aardappelzetmeel; glijmiddelen, 10 bijvoorbeeld siliciumoxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calci-umstearaat en/of polyethyleenglycolen; bindmiddelen bijvoorbeeld zet-meelsoorten, arabische gom, gelatine, methylcellulose, carboxymethyl-cellulose, polyvinylpyrrolidone middelen voor het doen uiteen vallen bijvoorbeeld een zetmeel, alginezuur, alginaten, natriumzetmeelgly-15 colaat; bruismengsels; kleurstoffen; zoetstoffen; bevochtigingsmid-delen zoals bijvoorbeeld lecithine, polysorbaten, laurylsulfaten en in het algemeen niet-toxische en farmacologisch inactieve stoffen gebruikt in farmaceutische preparaten bevatten. Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld 20 door middel van mengen, granuleren, tabletteren, bekleden met suiker of bekleden met films. De vloeibare dispersies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen,' emulsies en suspensies zijn, De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten; in het bijzonder kan een aan 25 diabetische patiënten toe te dienen siroop als dragers slechts niet tot glucose metaboliseerbare produkten of in zeer kleine hoeveelheid tot glycose metaboliseerbare produkten, zoals bijvoorbeeld sorbitol, bevatten.

De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een 50 natuurlijke gom, agar, natriumalginaat, pectine, methylcellulose, carboxymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten.

De suspensies of oplossingen voor intramusculaire injekties kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld steriel isotoon water, olijfolie, 35 ethyloleaat, glycolen, bijvoorbeeld propyleenglycol en desgewenst een geschikte hoeveelheid lidocaïnehydrochloride.

De oplossingen voor intraveneuze injekties of infusies kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of zij kunnen bij voorkeur in de vorm zijn van steriele waterige, isotone zoutoplos-kO singen.

8101027 -20-

De suppositoria kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten,bijvoorbeeld cacaoboter, s polyethyleenglycol, een polyoxyethyleensorbitanvetzuurester opper-vlak-actief middel of lecithine.

5 Het I,R,-spectrum van de verbindingen werd gemeten in de vaste fase (KBr) of nujol-oplossing of in een oplossing van een geschikt oplosmiddel zoals CHCl^i onder toepassing van een Perkin-Elmer 125 spectrofotometer. Het N.M.R.-spectrum werd bij voorkeur gemeten in oplossing van dimethylsulfoxide-dg of van CDCl^, onder toepassing 10 van een 90 M-hertz Bruker HFX-apparaat.

De R^-waarden werden bepaald door dunne-laag-chromatografie op voor gebruik gerede silicagelplaten met een bekledingsdikte van 0,25 mm.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe maar beperken 15 deze niet.

Voorbeeld I,

Een oplossing van 3-broom-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-1-benzopy-ran-4-on (7 g), imidazool (8 g) en N,N-dimethylformamide (200 ml) werd 5 uren op 60°C gehouden. Het oplosmiddel werd onder verminder-20 de druk verdampt en het residu, opgenomen met 100 ml dichloormethaan, gewassen met water, werd geëxtraheerd met een oplossing van HC1.

De zure oplossing, geneutraliseerd met NaHCO^, geëxtraheerd met dichloormethaan, gedroogd en ingedampt gaf 2 g 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on, smeltpunt 151 - 155°C.

25 Elementairanalyse: gevonden: C 62,99; H 4,87; N 11,28.

Berekend voor C 63*93; H 4,95; N 11,47.

D.L.C. = elueermiddel GE^Cl^i CH^OH = 180:20 R^ = 0,33 N.M.R. (CDClj) S d.p.m.

30 3,91 (3H s O-CH^) 4,74 (2H m 0-CH2-9H-) 5,06,( 1H dd 0-CH2-(?H-) 6,54 (1H d CH^0-?=CH-ö) 6,72 (1H dd CH30-G-CH=0H-) 35 7,03 (1H s -1^-CH=CH-N=) 7,16 (1H s -y-CH=CH-N=) 7,66 (1H s -y-CHeN-) 7,92 (1H d CH30-G-CH-CH-).

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-40 dingen bereid: 8101027 _ -21- 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-isopropyloxy-4H-1-benzopyran-4-on; smeltpunt = 80 - 85°C.

Elementairanalyse: gevonden: C 65*10; H 5*60; N 9*85.

5 Berekend voor ^^H^gNgO^: C 66,16; H 5*92; N 10*28.

D.L.C. = elueermiddel CH2C12: CH-^OH = 180:20 Rf = 0,5.

N.M.R. (CDCl^) <Td.p,m.

1,38 (6h d CH^) 4,67 (1H m ΟΗ^-ςΗ-ΟΗ^) 10 4,73 (2H dd 0-CH2-CH-) 5,05 (1H dd 0-CH2-c4-) 6*49-7*90 (6h m aromaten + imidazool) 3- (1-imidazolyl)-2 * 3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran- 4- on; 15 smeltpunt = 243 - 245°C.

Elementairanalyse: gevonden: C 66,88; H 6,21; N 9*52.

Berekend voor C 67,11; H 6*33; N 9,78.

D.L.C. = elueermiddel CH2C12: CH^OH = 180:20 R^ = 0,4 20 N.M.R. (DMSO-dg) <P d.p.m.

1*35 (9H s CH^) 4,64 (1H dd 0-pH-<JH_) H“ 4,80 (1H dd 0-<?H-<?H-)

H

5,58 (1H dd 0-CH2-(?H-) 25 6,81 (1H s all. H0-0=CH-C-0-) 6,98 (1H s all. -N-CH=<?H) 7,21 (1H s all. -ljr-CH=<?H) 7,66 (1H s all. (CH^C-^CH-) 7,73 (1H s all. -^-CH=N-) 30 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert,butyl-4H-1-benzopyran-4-on; smeltpunt = 99 - 100°C.

Elementairanalyse: gevonden: C 70,58; H 6*64; N 10,26.

Berekend voor ^ ^*09; Η 6,71; N 10,36 35 D.L.C. = elueermiddel CHCl^ : CH^OH = 18Ο : 20 Rf = 0,31 N.M.R. (CDCl^) <T d.p.m.

1,33 (9H, s CH3) 4,52 (2H m 0-CH2-<?H-) 5,11 (1H dd -0-CH2-9H) 8101027 -22- 7,03 C1H s breed -$I-CH=CH-) 7»06 (1H d -0-fi-CH-) 7,18 (1H s breed -]y-CH=CH-) 7»66 (1H s breed -N-CH=N-) 5 7,68 (1H dd -0-fi-CHsCH-) 7*99 (1H d 0=9-fi-CH-) 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-tert.butyl-4H-1-benzopyran-4-on; , elementairanalysei gevonden: C 70,21; H 6,61; N 10,28 10 berekend voor ^ 71,09; H 6,71; N 10,36 N.M.B. (CDClj) <fd.p.m.

1,33 (9H s ch3) 4,5 (2H m -0-CH2-C?-) 5,10 (1H dd -0-CH2-<?H-) 15 7,0-7,95 (6H m aromaten + imidazool) 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-7-tert.butyl-4H-1-benzopyran- 4- on; elementairanalyse: gevonden: C 67,1; H 6,39; N 9,4 20 berekend voor ci6HigN2°3: c ^7,11; H 6,33; N 9,78 I.R. (KBr) strekking (0-H): ί3440 cm-1; 3130 era-1 strekking (C-H) alifatén: S)2960 cm"*1; 2930 cm~1 strekking (C=0): ))l670 cm-1 25 strekking (C-0) + buiging (0-H): ))l400 cm”1; 1240 cm”1 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on smeltpunt 156 - 158°C (EtOH) analyse van de elementen: gevonden: C 67,21; H 4,73; N 12,94 30 theoretisch voor C 67,27; H 4,71; N 13,08 D.L.C. elueermiddel CHC1J: MeOH = 170 : 30 Bf = 0,50.

3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on; smeltpunt 150 - 152°C ( EtOH 70$); 35 analyse van de elementen: gevonden: C 63,69; H 4,95;. N 11,27; theoretisch voor C13H12N203: C 63,9; H 4,95; N 11,47 D.L.C. elueermiddel: CHClyMeOH^ 180:20 Rf = 0,35 40 N.M.B.: (CDC13) id.p.m.

8101027 -23- 3,85 (3H, s, -o-ch3)

4,7 (2H, m, -0-Cïï2-ChO

5,04 (1H, m, -0-GH2-CHO

6,9-7,'6 (6H, m, aromaten + iraidazool) 5 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-fenoxy-4H-1-benzopyran-4-on; 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-n-propyl-4H-1-benzopyran- 4- on; 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-diisopropy1-6-hydroxy-4H-1-benzo- pyran-4-on; 10 3-(1-imidazoly1)-2,3-dihydro-5,7-dibroom-6-hydroxy-4H-1-be nzopyran- 4- on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-ditert.butyl-4H-1-benzopyran-4-on; 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert.butyl-4ïï-1-benzopyran- 4- on; 15 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-1ert.butyl-8-isopropy1-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-amino-8-broom-4H-1-benzopyran-4-on; 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-dimethylamino-8-broom-4H-1-benzopyran- 4- on; 20 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on; 3- (1-ifflidazolyl)-2,3^dihydro-6-isopropyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran- 4- on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-8-isopropy1-4H-25 1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-diisopropyl-7-hydroxy-4H-1-benzo- pyran-4-on; 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-chloor-4H-1-benzopyran-4-on; 30 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-isopropyl-4H-1-benzopyran- 4- on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-ditert.butyl-6-hydroxy-4H-1-benzo-pyran-4-on.

Voorbeeld II.

35 Een oplossing van 2-hydroxy-5-chloor-a-(1-imidazolyl)-acetofe- non (2,4 g), paraformaldehyde (0,3 g) en azijnzuur (45 ml) werden 30 minuten onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, ethanol werd toegevoegd en de sporen verontreiniging werden afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd verdampt en 40 het residu kristalliseerde uit Me0H:H20 (75*25) en gaf 8101027 -24- 3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-on (2 g), smeltpunt 123 - 125°C.

Analyse van de elementen: gevonden: G 57*62; H 3*57» N 11,17 5 theoretisch voor C^H^NgO-jCl: C 58,0; H 3,6; N 11,2 D.L.C.: elueermiddel: CHClyMeOH: NH^OH 32^=150:50:2 Rf = 0,63 . N.M.fi. (CDCl^) Sd.p.m.

4,6-5,1 (2H, m, -0-GH2-CH<) 10 5,84 (1H, m, -0-CH2-CH<) 6,92-7,84 (6h, m, aromaten + imidazool).

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chloor-4H-1-benzopyran-4-on;

Analyse van de elementen: 15 gevonden: C 57*12; H 3,48; N 11,15 theoretisch voor C^H^Ï^O^l: C 58,0; H 3,6; N 11,2 N.M.B. (CDCl^) S d.p.m.

if, 61-5,2 (2H m -0-CH2-CHO

5,86 (1H m -0-CH2-CH<) 20 6,92-7,84 (6η m aromaten + imidazool) 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-4H-1-benzopyran-4-on; smeltpunt 105 - 107°C analyse van de elementen: gevonden: C 67,72; H 5,23; N 11,98 25 theoretisch voor C 68,2; H 5,26; N 12,25 I.H. (nujol) strekking (C=0):Vl690 cm 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-trifluormethyl-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-fenyl-4H-1-benzopyran-4-on; 30 3-0-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-fenyl-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dichloor-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5»7-dichloor-4H-1-benzopyran-4-on; 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-n-propyl-4H-1-benzopyran- 4- on; 35 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-n-propy1-4H-1-benzopyran- 4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-broom-4H-1-benzopyran-4-on.

40 Het hiervoor gebruikte 2-hydroxy-5-chloor-a-(1-imidazolyl)-ace- 8101027 -25- tofenon werd als volgt bereid: een oplossing van 2-hydroxy-5-chloor-a-broom-acetofenon (7 g), imidazool (6 g) en N,N-dimethylformamide (50 ral) werd 2 uren tot 40°C verwarmd. De oplossing werd in ijs-water gegoten, de vaste stof 5 werd afgefiltreerd en met NaOH opgenomen. De basische oplossing, gewassen met CHCl^, geneutraliseerd met HCl, geëxtraheerd met CHCl^, gedroogd en verdampt tot droog gaf 6 g van het hiervoor vermelde pro-dukt, smeltpunt 201 - 203°C (ethanol).

Analyse van de elementen: 10 gevonden: C 5^,96; Η 3,68; N 11,60; Cl 14,97; theoretisch voor: C^HgClN^: C 53,82; H 3,83? N 11,84; Cl 14,98.

Voorbeeld III.

Een oplossing van 2-hydroxy-a-[l-(2-methyl)-imidazolyl)-aceto-fenon (2 g), paraformaldehyde (0,27 g) en azijnzuur (15 ml) werd 5 15 uren onder terngvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, methanol werd toegevoegd en de sporen verontreiniging werden afgefiltreerd. Verdamping van het oplosmiddel gaf 3-[l-(2-methyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on (1,8 g), smeltpunt 180 - 182°C.

20 Analyse van de elementen: gevonden: C 67,56; H 5,15? N 12,02; theoretisch voor c^H^2N2°2i C ^8,40; H 5,30; N 12,27.

D.L.C.: elueermiddel: Et^MeOHiNH^OH 3256=190:10:0,5 Hf = 0,4.

25 Analoog werden de volgende verbindingen bereid: 3- [1-(2-methyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran- 4- on, smeltpunt 190 - 192°C;

Analyse van de elementen: gevonden: C 64,8; H 5*40; N 10,25; 30 theoretisch voor C^H^l^O^: C ^5,1? H 5Λ6; N 10,84 D.B.C.: elueermiddel: CHCl^i MeOH= 170:30

Bf = 0,61.

Analoog werden de volgende verbindingen bereid: 3-[1-(2,5-dimethyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on; 35 3-[l-(2-methyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-on; 3- [1-(2,5-dime thyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran- 4- or .

Het 2-hydroxy-a-[l-(2-methyl)-imidazolyl]-acetofenon zoals hiervoor 40 gebruikt werd als volgt bereid: 8101027 -26- een oplossing van 2-hydroxy-a-broomacetofenon (7,6 g), 2-methyl-imidazool (11,4 g) en N,N-dimethylformamide (60 ml) werd 10 uren tot 40°C verwarmd. De oplossing werd in ijswater gegoten. De vaste stof werd afgefiltreerd en met NaOH opgenomen. De basische oplossing werd 5 met CHCl-j gewassen, met HC1 geneutraliseerd en met CHCl^ geëxtraheerd. Het extrakt, gedroogd en tot droog ingedampt gaf 6,5 g van het hiervoor genoemde produkt, smeltpunt 155 - 160°C (ethanol).

Voorbeeld IV, 1 g NaBHjj; werd in gedeelten toegevoegd aan een oplossing van 3-10 (l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1 -benzopyran-4-on (2,7 g) in MeOH (70 ml) bij 5 - 10°C. Het mengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, 300 ml water werden toegevoegd, daarna werd met CHCl^ geëxtraheerd, gedroogd en tot droog ingedampt waarbij 1,9 g 3—C1 — imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-ol (cis- en trans-15 mengsel) werden verkregen. De scheiding van de isomeren werd uitgevoerd door kolomchromatografie op silicagel, als elutiemiddel werd toegepast: CHCl^iMeOHïNH^OH 32# = 170:30:1.

Eerst iverd een fraktie verkregen bestaande uit cis-3**( 1-imida-zolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-ol (0,8 g) (R^ = 0,44), 20 smeltpunt 155 - 160°C.

Analyse van de elementen: gevonden: C 56,78; H 4,44; N 10,86; Cl 13,85; theoretisch voor C^H^N^Cl: C 57 Λ8; H 4,42; N 11,17? Cl 14,14 N.M.R. (pyridine) S d.p.m.

25 4,40-4,90 (3H, m, (0-CH2-CH-NO

5,18 (1H, d, (H0-9H·) 6,96 (1H, d, (-CH=C-0-CH2) 7,30 (3H, m, (-N-CH=CH-N=; Cl-C=9H-CH=C-0-) 7»83 (1H, d, (Cl-fi-CH=C-9H)

OH

30 8,03 (1H, s, (-$J-CH=N-) J (HO-9H-9H-NO ~ 6,5 Hz

Vervolgens werd een tweede fraktie verkregen bestaande uit trans-3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-ol (1,1 g: Rf = 0,39)i smeltpunt 60 -:65°C.

Analyse van de elementen: 35 gevonden: C 56,70; H 4,53; N 10,79; Cl 13i66; theoretisch voor· C^H^^I^O^l : C 57,48; H 4,42; N 11,17?

Cl 14,14.

N.M.R. (pyridine) £ d.p.m.

4,26-5,00 (3H, m, -0-CH2-CH-N<) 40 5i19 OH, d, H0-9H-) 8101027 .: -27- 7,00 (1H, d, -CH=0-0-CH2) 7,31 (1H, d of d, Cl-9=CH-CH=0-0-) 7,33 (1H, s, C-N-CH=CH-N=) 7,46 (1H, s, G-N-CH=CH-N=) 5 7,63 C1H, d, Cl-q-CH=?-?H-0H) 8,12 (1H, s, -N-CH=N-) j (ho-CH-CH-NO'* 2,2 Hz.

Analoog werden de volgende verbindingen bereid: 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-ol, smeltpunt 126 -128°C.

10 Analyse van de elementen: gevonden: C 66,67; H 3,73; N 12,8 theoretisch voor C12H12N2°2Ï c ^6,6; H 5,59; N12,9 D.L.C.: elueermiddel CHClyMeOH-.NH^OH 32# = 150:50:2 - 0,64· 15 N.M.R. (CDClj)$d.p.m.

4,00-4,55 (3H, m, -0-CH2-ÓH-) 4,82 (1H, m, >CH-0H) 6,07 (1H, s breed, OH) 6,50-7,50 (7H, m, aromaten + imidazool) 20 3-(1-imidazoly1)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-ol, smeltpunt 171 - 173°C (EtOH);

Analyse van de elementen: gevonden: C 63,34; H 5,77; N 11,22; theoretisch voor CC 63,3; H 5,73; N 11,37; 25 D.L.C.: elueermiddel: CHCl,:Me0H:HC00H 99# = 160:70:30 5

Bf = 0,26 N.M.R. (DMSO)Sd.p.m.

3,72 C3H, s, o-ch3) 4,25-5,00 (4H, m, -CH2-CH-GH<) 30 6,76-6,95 (3H, m, aromaten) 6,94-7,16-7,64 (3H, imidazool) 3- [1-(2-methyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran- 4- ol; smeltpunt 208 - 210°C.

Analyse van de elementen: 35 gevonden: C 64,29; H 6,22; N 10,555 theoretisch voor G^H^NgO^: 0 64,60; H 6,19; N 10,76 D.L.C.: elueermiddel: CHCl^MeOH = 170:30 Hf = 0,25 N.M.R. (DMSO)Sd.p.m.

40 2,40 (3H, s, h3c-9=n-) 8101027 I « .: -28- 3,98 (3H, e, 0-CH3) if,20-if,80 (3H, m, H0-9H-gH-CH2-0-) if,90 (1H, d breed, HO-9H-) 6,08 (1H, s, -OH) 5 6,68-7,20 (5H, m, aromaten + imidaaool) j (h0.?h-?h-KO<v?,5 Ha 3-[1-(2-methyl)-imidazolyl]-2,3-dihydro-ifH-1 -benzopyran-if-ol, smeltpunt 170°C (ontl.).

Analyse van de elementen: gevonden: C 66,92; H 6,20; N 11,73; 10 theoretisch voor C13Hl2fN202: C 67,8; H 6,12; N 12,1 D.L.C.: elueermiddel: CHCl3:MeOH=170:30 Bf = 0,27 3-0-imidazolyl )-2,3-dihydro-7-methoxy-ifH-1-benzopyran-if-ol; elementairanalyse: 15 gevonden: C 63,3^5 H 5,77; N 11,22; theoretisch voor ^3^^3^ c 83,3; H 5,73; N 11,37.

N.M.fi. (DMSO)$d.p.m.

3»73 (3H, s, och3) if, 15-5,1 (ifH, m, -CH2-CH-CH<) 20 6,70-7,65 (6H, m, aromaten + imidazool) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-ifH-1-benzopyran-if-ol; 3-( 1-imidazolyl )-2,3-dihydro-6-broom-7-hydroxy-ifH-1-benzopyran-if-ol; 3-(1 -imidazolyl )-2,3-dihydro-6-tert. butyl-ifH-1 -benzopyran-if-ol; 25 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-7-hydroxy-ifH-1-benzopyran-if-ol; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-broom-ifH-1-benzopyran-if-ol; 3-( 1-imidazolyl )-2,3-dihydro-6-broom-ifH-1-benzopyran-if-ol; 3-(1 -imidazolyl )-2,3-dihydro-6-f enyl-ifH-1 -benzopyran-if-ol; 30 3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chloor-ifH-1-benzopyran-if-ol; 3-(1 -imidazolyl )-2,3-dihydr 0-6,8-dichloor-ifH-benzopyran-if-ol; 3-( 1 -imidazolyl )-2,3-dihydro-6,8-dibroom-ifH-1 -be nzopyran-if-ol. Voorbeeld V.

Een oplossing van 0,66 g CH^J in 15 ml watervrije tetrahydro-35 furan werd toegevoegd aan metalliek watervrij magnesium. Een klein joodkristal werd aan het mengsel toegevoegd, dat één uur bij kamertemperatuur werd geroerd en vervolgens in een koud waterbad werd gekoeld.

Een oplossing van 3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-ifH-1-ifO benzopyran-if-on (0,5 g) in watervrije te tra hydro furan (20 ml) werd 8101027 -29- aan het reactiemengsel toegevoegd, dat middelmatig 30 minuten onder terugvloeiing werd verhit en vervolgens één uur op een waterbad. Het mengsel werd gekoeld, in een mengsel van gebroken ijs en water (100 ml) gegoten en met 100 ml CHCl^ geëxtraheerd. De organische laag, 5 gedroogd boven watervrij Na^SO^ en onder verminderde druk tot droog ingedampt, gaf 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4-methyl-6-chloor-benzopyran-4-ol (0,3^; Analyse van de elementen: gevonden: ,C 38,1; H 4,66; N 10,40; Cl 13,00 10 theoretisch voor C^H^Cl^O^: 0 59*0; H 4i91? N 10,59» Cl 13»38 N.M.R. £ d.p.m.

1,4 (3H s CH^) 4,20-4,80 (3H m 0-CH2-CH-) 7,00-8,10 (6H m aromaten + imidazool) 15 Voorbeeld VI.

1,7 g Br2 werden druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on (1g) en AlCl^ (3»5 g) in 40 ml CH2C12· De oplossing werd 4 uren onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werd water toegevoegd, dat na aanzuren met 20 HC1 en filtratie 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-4H-1-benzopyran-4-on hydrochloride (1 g), smeltpunt 280°C (ontl.) gaf. Analyse van de elementen: gevonden: C 34,88; H 2,19; N 6,73; Br 38,30; Cl 8,50 theoretisch voor C^HgBr^O^HCl :C 35,28; H 2,22; N 6,86; 25 Br 39.12; Cl 8,68 D.L.C.: elueermiddel: CHCl^MeOH = 170:30 af = 0,45 N.M.R. (CF^COOD) S*d.p.m.

5.10 (1H, d of d, -0-9H-CHO

H

30 5,24 (1H, d of d, -0-9H-CHO

H

5,97 (1H, d of d, 0=9-CH<) 7,70 (2H, s breed, -N-CH=CH-N-) 8,17 (2H, s, =CH-9=CH-9=) “ Br Br 9,15 (1H, s breed, -N-CH-N-) 35 J (-0-9H-CHO 10 Hz

H

J (-0-9H-CHO 6 Hz ; J (-O-9H-CHO 13 Hz H H~ 8101027 , t -30- I.E. (KBr): ^)(NH ®) 3ΐ6θ-3ΐ4θ cm”1; 2800-2740-2620 cm-1; V(C-H) arora. 3070-3020 cm"1; i(c=c)} j) (c=N) J ^585-1565-1540 cm”1 5 l) (C-H) 1,2,3,5-gesubstitueerde benzeenringgroep *))( C-Br) 645 cm"1.

Analoog werden de volgende verbindingen bereid: 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-4H-1-benzopyran-4-on hydrochloride; smeltpunt 260 - 265°C (ontl.).

10 Analyse van de elementen: gevonden: 0 43,51; H 2,91; N 8,21; Br 23*96; Cl 10,67; theoretisch voor C^HgBrN^.HCl: C 43,73; H 3,06; N 8,50;

Br 24,24; Cl 10,75; D.L.C.: elueermiddel: CHC1^:CH^0H (ΐδθ:20) 15 Bf = 0,39 N.M.R. (CF3C00D) tfd.p.m.

5*07 (2H, m, -0-CH2-CH )

5,87 (1H, d of d, 0-9-CHO

7,16 (1H, d, Br-$-CH=CH-) 20 7*65 (2H, s breed, -N-CH=CH-N-) 7,82 (1H, d of d, Br-fi-CH=CH-) 8,11 (1H, d, Br-9=CH-ft-) 9,07 (1H, s breed, -N-CH=N-) I.R. (KBr): \)(NH ® ) 3100-2600 cm”1 25 1(C=0) 1705 cm"1 ^(C=C)\ ^(C=N) ’ 1595-1565-1470 cm” "V(C-O) ether.1270 cm’1 l)(C-Br) 645 cm"1 30 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-8-broom-4H-1-benzopyran-4- on.hydrochloride; elementairanalyse: gevonden: C 49*1; H 4,57; N 7*15; Br 21,00 berekend voor C^H^BrNgO^HCl: C 49,81; H 4,67; N 7,26; Br 20,75 35 N.M.E. (DMSO - d6)d.p.m.

1,33 (9H, s, CH3)

4,95-5,25 (2H, m, -0-CH2-CHO

6,35 (1H, dd, -0-CH2-<?H-) 7,71-7,90 (4H, m, aromaten + imidazool) 40 9,30 (1H, s breed, -N-CH=N-) 8101027 -31- 3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-8-broom-4H-1-benzopyran-4-on hydrochloride; smeltpunt = 270 - 272°C (ontl.).

Elementairanalyse: 5 gevonden: C 46,1; H 3»60; N 8,06; Br 22,80; Cl 10,23 berekend voor C^H^NgO^Br.HCl : C 45,44; H 3*52; N 8,15;

Br 23,25; Cl 10,32 D.L.C. = elueermiddel CH^Cl: Cïï^OH = 180:20 Rf = 0,4 N.M.R. (DMSO) &d.p.m.

10 2,34 (s 3H CH^) 4,90-5,30 (m 2H -O-CH^-èïï-) 6,37 (dd 1H -0-CH2-fiH-) 7,73 (d 1H CÏÏ3-fi-CH=9-Br) 7,82 (s breed 1H -^-CH=CH-N=) 15 7,87 (s breed 1H -^-CH=CH-N=) 7,92 (d 1H CH3-C=CH-G-) 9,32 (s breed 1H -N-CH=N-) 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,8-dibroom-6-hydroxy-4H-1-benzopyran- 4- on hydrochloride; 20 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-bro om-4H-1-benzopyran-4- on hydrochloride; 3-(1—imidazolyl)-2,3“dihydro-6-carboxy-8-broom-4H-1-benzopyran-4-on hydrochloride; 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-8-broom-4E-1-25 benzopyran-4-on hydrochloride; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on hydrochloride; 3- (l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran- 4- on hydrochloride; 30 3-C1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-broom-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloride.

Voorbeeld VII.

3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1'-benzopyr an-4-on (1 g) werd met 60 ml 48# waterstofbromide 7 uren onder terugvloeiing 35 verhit. De oplossing werd in ijs gekoeld. De vaste stof werd afgefiltreerd, met ijs-water gewassen en gedroogd, waarbij 3-(l-imidazo-lyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on hydrobromide; smeltpunt = 318°C (ontl.), verkregen werd.

Elementairanalyse: 40 gevonden: C 46,10; H 3,48; N 8,92 8101027 .; -32- berekend voor Ο^Ε^^^Ο-^.ΉΒτ = C 46,32; H 3»56; N 9»00 D.L.C. = elueermiddel CH2C12: CH^OH = 180:20 Rf = 0,2 N.M.R. (DMSO-dg) d.p.m.

4,93 (m 2H -0-CH2-CH-) 5 6,15 (dd 1H -0-CH2-9H-) 6,51 (d 1H H0-C=CH-C-0-) 6,69 (dd 1H HO-fi-CH=CH-) l\78 (d 1H HO-q-CH=CH-) 7,86 (s breed 2H -y-CH*CH-N=) 10 9,35 (s breed 1H -N-CH=N-).

Door op analoge wijze te werk te gaan werd de volgende verbinding verkregen: 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on hydro-bromide.

15 Voorbeeld VIII.

3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-broom-4H-1-benzopyran-4-on werd met een stoechiometrische hoeveelheid waterstofchloride behandeld, waarbij 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-broora-4H-1-benzopyran-4-on hydrochloride verkregen werd.

20 Elementairanalyse: gevonden: C 43,45; H 3,00; N 8,35; Br 24,10 berekend voor C^HgBrN^.HCl : C 43,73; H 3,06; N 8,50;

Br 24,24 N.M.R. (CF^COOD) frd.p.m.

25 5,08 (2H m -O-CHg-CHO

5,88 (1H m 0-CH2-CH<) 7,10-9,08 (6h m aromaten + imidazool)

Door op soortgelijke wijze te werk te gaan werden de hydrochlo-ridederivaten van alle verbindingen verkregen bij de voorbeelden I 30 en II verkregen.

Voorbeeld IX.

3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on hy-drobromide behandeld met de stoechiometrische hoeveelheid NaHCO^ gaf 3-(1-imidazolyl)-2,3-dibydro-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on 35 smeltpunt = 245 - 247°C (CH^OH) gevonden: C61,2; H4,22; N 11,7; berekend voor C 62,6; H 4,38; N 12,1.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen verkregen: 40 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran- 8101027 -33- , « 4-on; elementairanalyse: gevonden: C 36,6; H 2,10; N 7,8; Br 40,29 berekend voor C^HgB^NgO^i C 37,1^5 H 2,07; N 7*21; Br 41,18 5 N.M.3. d.p.m.

5»00 (2H m 0-GH2-CH-) 5»95 (1H m 0-CH2-CH-) 6,70-7»8 (4H m arornaat + imidazool) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-broom-4H-1-benzopyran-4-on; 10 elementairanalyse: gevonden: C 46,12; H 2,85; N 8,95; Br 25,73 berekend voor 2H^N20^Br: C 46,62; H 2,93; N 9»06; Br 25,85 N.M.R. d.p.m.

4,6-5,2 (2H m 0-CH2-CH-)· 15 5,93 (1H m 0-CH2-CH) 6,80-7,35 (5H m aromaat + imidazool) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert,butyl-8-broom-4H-1-benzopyran-4-20 on; 3-(1-imidazolyl)-2,3~dihydro-6-methyl-8-broom-4H-1-benzopyran-4-on; 3- (l-imidazolyl)-2,3-dihydro-5,8-dibroom-6-hydroxy-4ff-1-benzopyran- 4- on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-broom-4H-1-benzopyran-4-25 on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-broom-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-8-broom-4H-1-benzopyran-4-on; 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on; 30 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on. Formuleringsvoorbeelden.

Formulering 1: tablet.

Tabletten, elk met een gewicht van 300 mg, die 100 mg van de werkzame stof bevatten worden als volgt vervaardigd: 35 samenstelling (voor 10.000 tabletten) 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on 1000 g lactose 1420 g maiszetmeel 475 g 40 talkpoeder 75 g 8101027 .: -34- magnesiumstearaat 30 g.

3-(1 -Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-4H-1 -benzo-pyran-4-on, lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef met openingen van 0*5 mm 5 gedrukt. 18 g Maïszetmeel wordt gesuspendeerd in 180 ml warm water.

De verkregen pasta wordt gebruikt om het poeder te granuleren. De granules worden gedroogd, fijn gemaakt op een zeef met openingen van 1,4 mm, daarna wordt de rest hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tabletten verwerkt on-10 der toepassing van stempels met een diameter van 10 mm.

Formulering 2: intramusculaire injektie.

Een injekteerbaar farmaceutisch preparaat werd bereid door 50 -100 mg 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy-4H-1-benzo-pyran-4-on hydrochloride in steriel water of een steriele water be-15 vattende normale zoutoplossing (1-2 ml) op te lossen.

Formulering 3? capsule.

Met de gebruikelijke methoden van de farmaceutische techniek werd een samenstelling gemaakt voor capsules met de volgende samenstelling: 20 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-hydroxy- 4H-1-benzopyran-4-on 50 mg lactose 298 mg maïszetmeel 50 mg magnesiumstearaat 2 mg.

25 Formulering 4: suppositoria.

Met de gebruikelijke methoden van de farmaceutische techniek werd een samenstelling bereid voor suppositoria met de volgende samenstelling: 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.buty1-7-hydroxy-30 4H-1-benzopyran-4-on 0,05 g lecithine 0,07 g cacaoboter 0,88 g

Formulering 5¾ capsule.

Met de gebruikelijke methoden van de farmaceutische techniek 35 werd een samenstelling bereid voor capsules met de volgende samenstelling: 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1- benzopyran-4-on 50 mg lactose 198 mg 40 maïszetmeel 50 mg 8101027 -35- magnesiumstearaat 2 mg.

Formulering 6: suppositoria.

Met de gebruikelijke methoden van de farmaceutische techniek werd een samenstelling bereid voor suppositoria met de volgende sa-5 menstellingi 3- (1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibr oom-4-H- 1-benzopyran-^-on 0,05 g lecithine 0,07 g cacaoboter 0,88 g.

8101027 -36-

P

’ cö CÖ p * * H * * 3 * *

(O

Φ ft

O CM CM IA H · r- LA O IA

O Ή O O O O

| U · r r ► · O Φ Φ (0 oo oo ft fi p +1 +1 +1 +1 •h >h ra +1 A- -4- -4- H 1) 0) A CO -t ^

P H · LA -3" -4" MD

00. O O S O LA O IA

\ tl Λ Φ · r· ·- ·· ft O bQ oo oo

/-> P

<- Cö cö

. P

ίπ H * * Ö 2 * * ra * * p o> S ft Φ — .........-..................

5

•Η I

ti H · ra . o w ft Η Λ H · M O o gco T^fAoO-d- Φ W H ··*·· w HOO+I v- V- O CM.

ε iö ho +1+1 +1+1

«3 2 <l> r- * CO ίΛ O vD CQ

^ 4J 4J Q »* r· 9> O

Η Φ O M bO Φ IN-+ CA A- \ φ ra b φ ε bo v-j- *- -4- bo 6 ---— ^ cö \

En . P H

cö ε cö P la H * * 3 * * «· ra # * ^ Φ u ft Φ ...... ...... p Cö ε £ 3 H · tl O [3 VOrlA!N Τ3 Φ Ci Η · ··» ψ· ψ· ti · ra ra s w ον o -+ σ\ φ <-> Ρ ΓΑ +- ν- c φ η ra ο +| +1+1 +1+1 η ο CÖ Φ Ο r CM 00-4" Η ·* CÖ Η r · » ·* ·.·> ·Ηθ

Ρ Ο \ s Ό ΙΑ Α--4- ρ W

Ο Λ bo Φ 0ΟΙΑ-4-0Ο ra^c Εη ο s to ι<\ Γ 4 Γ raft Ό ----φ η ö ω χ CÖ Φ Ό

Pt) Ο Ο ΙΑ ΙΑ f3 ·Η Ö φ τ- c- ·Η Η CÖ ·Η ö «4 Ti Φ ___ΙΑ Ή *· Ν ω ra ο ö f3 Ο w Cö H \ CÖ U bQ 00 = Φ ,M * LA # IA H ti (0 \ φ Φ O bO O Φ

«6 ON

- P II

bO «4 ft Φ

¢3 S M

Pi -p _ H · CO 4· Ό OH T- 1Λ -4

I ft · Ο Ο O

Η Φ Φ K\ O CVI

H

3 -P

IQ 3 * * Φ 3 * *

Pi -p _ i H *

Ο H

Η Si H · 4- ΙΑ N

q ο ε cq --- •Xj H r- Pi τ~ H O O +| +! + +1

S a ft o 1A fA tA

3 td Φ r · - *· *

ft -P -P \ ε 1A0JO Φ O CQ 60 Φ 4 A IA

• I

ft H

3 3 -p * * IQ 3 * * -P Φ 3 * * s pi +3 Φ----- ε ft I 3 H ft! Ο Γ Φ *r1 © H · --- ft ft ό ε w vo. cn md X -p -H +1 +1 +1 ®

O ft O +1 o CM VO O

^ ε © o --- \

£ ö V” · C\| D'- O fcQ

H CO 60 ε 60 H

φ ———— — - ε 3 Η E-I 3 -P * * IQ CÖ * * Φ cö * * ft

Pi -p ®

-P

-- 3 . &

1 H

ΦΙ Η · ΝΑ Ο ΙΆ 'Ö · IQ Η ε CO --- ft ^ OH CM ΓΑ OJ Φ *“ Η Λ Ο O +1 +| +1 +1 ® Ο 3 O ft O (3\ 4 4 H - tg © v * — — — H o -p ε -p \ ε oo ΐΛ w η v f O 3 IQ bo Φ cO N A- -P Lf\ * EH ft Φ H 60 IQ O ft Φ ^ s-/ " II I — - ----- T3 Ο H 3 ® V * td Φ 60 ’ Ό

.p ft Ο Ο O ft H

• ---ΙΑ Ή S

----P II II

< pq ® 60 S eg

3 60 60 — CO W

•rl 3 Ö Η Φ -H -rl * φ Η Ό Ό * * .¾ 0 3 3 ***

3 ft -Η -H

td -P SI &

Claims

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin E alkyl met 1-6 koolstofatomen is, n 0, 1, 2 of 3 is, 5 één van de groepen en R^ hydroxy is en de andere waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen, of R^ en R2 tezamen een oxogroep vormen, elk van de groepen X^, X2> X^ en X^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen, hydroxy, nitro, cyaan, alkyl met 1 -10 6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, trihalogeenalkyl met 1-6 koolstofatomen, -SR' of -CQ0R*, waarin R* waterstof of al-kyl met 1-6 koolstofatomen is, -Nnri»i of -C0N^Rllf is, waarbij elk van de groepen R” en R" ·, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen is, of één van de groe-15 pen X^, X^, X^ en X^ fenyl, fenylthio, fenoxy of benzyl is, waarbij de fenyl-, fenylthio-, fenoxy- en benzylgroepen niet gesubstitueerd of met halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of SR', waarbij R' zoals hiervoor gedefinieerd is, gesubstitueerd zijn en de andere groepen zoals hiervoor gedefinieerd 20 zijn, of elk tweetal aangrenzende X^, X2, X^ en X^-groepen met elkaar een verzadigde of onverzadigde carbocyclische 6-ring geanel-leerd aan de benzeenring, aangegeven in formule 1, completeren, waarbij de carbocyclische ring niet gesubstitueerd of met één of meer groepen gekozen uit halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, 25 halogeenalkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of SR', waarbij R' zoals hiervoor gedefinieerd is, gesubstitueerd is en groepen X^ tot X^, die niet deelnemen in de voltooiing van een dergelijke geannelleerde ring zoals hiervoor gedefinieerd zijn, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

2. Verbinding met formule 1, waarin n nul is, één van de groe pen R^ en R2 waterstof is en de andere hydroxy is, of R,j en R2 tezamen een oxogroep vormen, en waarbij de groepen X^, X2, X^ en X^ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, hydroxy, carboxy, tri-fluormethyl, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, alkyl met 1-4 .RH 35 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, carbamoyl of N^,,, zijn, waarbij R»‘ en R"' gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, of één van de groepen X^, X2» X^ en X^ fenyl, fenylthio, fenoxy of benzyl is, waarbij de fenyl-, fenylthio-, fenoxy- en benzylgroepen niet gesubstitueerd of met halogeen, alkyl met 1-4 koolstofatomen, 40 alkylthio met 1-4 koolstofatomen en alkoxy met 1-4 koolstofato- 8101027 & -39- men gesubstitueerd zijn.» en de andere onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkylthio met 1 -4 koolstofatomen of alkoxy met 1-4 koolstofatomen zijn, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

3. Verbinding met formule 1, waarin n nul is, één van de groe pen R^ en ll^ hydroxy is en de andere waterstof is, of R^ en R£ tezamen een oxogroep vormen en waarin de groepen X^, X^, X^ en X^ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, trifluormethyl, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 10 1 - 4 koolstofatomen, hydroxy, carboxy, carbamoyl of N\R„, zijn, waarin R” en R”* gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, 4, 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on, 5, 3-C1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-4H-1-benzopyran-4-on. 15 6. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-1-benzopyran-4-on, 7. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-4H-1-benzopyran-4-on, 8. 3-0-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-trifluormethyl-4H-1-benzopy-ran-4-on. 9. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on. 20 10, 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-fenyl-4H-1-benzopyran-4-on. 11, 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-fenoxy-4H-1-benzopyran-4-on. 12, 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chloor-4H-1-benzopyran-4-on, 13, 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-fenyl-4H-1-benzopyran-4-on. 14, 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dichloor-4H-1-benzopyran- 25 4-on. 15, 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-4H-1-benzopyran-4- on. 16, 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dichloor-4H-1-benzopyran- 4-on. 30 17· 3-C1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4- on. 18. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-n-propyl-4H-1-benzopyran-4-on. 19. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-isopropyloxy-4H-1-benzopyran- 35 4-on. 20. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-diisopropyl-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on. 21. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on. 40 22. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-7-hydroxy-4H-1-benzo- 8101027 % ' Λ -if Ο” pyran-*f-on. 23. 3-(1 -Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-7-hydroxy-ifH-1 -benzopyran-^f-on. 24·. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-7-hydroxy-4H-1-5 benzopyran-4—on. 25. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-bydroxy-^H-1-benzopyran-4— on. 26, 3-(1 -Imidazolyl )-2,3-dihydro-6-isopropyl-7-hydroxy-4-H-1 -benzopyran-^-on. 10 27. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert,butyl-7-hydroxy-8- isopropyl-4H-1 -benzopyran-*f-on. 28. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-diisopropyl-7-hydroxy-4H-1 -benzopyran-4—on. 29. 3-(1 -Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-br oom-4-H-1 -benzopyran-A·-on. 15 30. 3-(^-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-dibroom-6-hydroxy-ifH-1- benzopyran-4~on. 31. 3-( 1-Imidazolyl )-2,3-dihydro-6-hydroxy-4-H-1-benzo pyran-4— on. 32. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-diliydro-6-hydroxy-8-broom-4H-1-benzo- 20 pyran-4-on, 33. 3-( 1 -Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-chloor-4-H-1 -benzo-pyran-4-on. 34-. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-isopropyl-4-H-1-benzopyran-4—on. 25 35. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,8-dibroom-6-hydroxy-4-H-1- benzopyran-4-on. 36. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5,7-ditert.butyl-6-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on. 37. 3-(1 -Imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert.butyl-4-H-1 - 30 benzopyran-4-on. 38. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert.butyl-8-iso-propyl-4-H-1 -benzopyran-4—on. 39. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methyl-8-broom-4-H-1-benzo-pyran-4—on. 35 4-0. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-7-bydroxy-8- broom-4-H-1 -benzopyran-4—on. 41. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dibydro-6-amino-8-broom-ifH-1-benzopy-ran-4—on, 4-2. 3-( 1-Imidazolyl )-2,3-dihydro-6-dime thy lamino-8-broom-4-H-1- 40 benzopyran-4—on. 8101027 -41- 43. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert,butyl-4H-1-benzopyran- 4- on. 44. 3-O-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carbamoyl-4H-1-benzopyran- 4-on. 5 45* 3-(1-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-carboxy-4H-1-benzopyran-4-on. 46. 3“(1-Imidazolyl)-2»3-dihydro-6-carbamoyl-8-broom-4H-1-benzo-pyran-4-on. 47. 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-carboxy-8-broom-4H-1-benzopy-ran-4-on. 10 48. 3-(1-Imidazolyl)-2»3-dihydro-6-carboxy-8-n-propyl-4H-1- b enzo pyran-4-on. 49. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6~carbamoyl-8-n-propyl-4H~1- b enzopyran-4-on. 50. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-tert.butyl-4H-1-benzopyran- 15 4-on. 51· 3-(1-Imidazolyl)-2»3-dihydro-6,8-ditert.butyl~4H-1-benzo-pyran-4-on. 52. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-7-tert,butyl-4H-1-benzopyran-4-on. 20 53. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-8-broom-4H-1- benzopyran-4-on.

54. Farmaceutisch, aanvaardbaar zout van elk van de verbindingen van de conclusies 4 - 53.

55. Farmaceutisch aanvaardbaar zout van elk van de verbindingen 25 van de conclusies 4 - 53» waarin het zout het hydrochloride is.

56. Farmaceutisch aanvaardbaar zout van elk van de verbindingen van de conclusies 4-53» waarin het zout het hydrobromide is. 57· 3-(1-Imidazolyl)-2»3-dihydro-6»8-dichloor-4H-1-benzopyran- 4-ol. 30 58. 3-(1-Imidazolyl)-2»3-dihydr0-6,8-dibroom-4H-1-benzopyran- 4-ol. 59. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydr0-6-tert.butyl-7-hydroxy-4ü-1-benzopyran-4-ol. 60. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-7-hydroxy-4H-1-benzo-35 pyran-4-ol. 61. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-tert.butyl-4H-1-benzopyran- 1-ol. 62. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6,8-dibroom-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-ol. 40 63. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-brooo-4H-1-benzo- 8101027 a' i v 42- pyran-4-ol. . 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1-benzopyran-4-ol. 63· 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-ii-H-1-benzopyran-4-ol. 66, 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-ifH-1-benzopyran-4-ol. 5 67, 3-(l-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-broom-4H-1-benzopyran-ii—ol. 68. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-met hoxy-^fH-l-benzopyran-4-ol· 69· 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-6-f enyl-if H-1 -benzopyran-^-ol. 70. 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro-7-chloor-^H-1-benzopyran-4-ol.

71. Verbinding volgens conclusies 57 - 70« met het 10 kenmerk , dat de verbinding een cis- of een transisomeer of een mengsel daarvan is.

72. Farmaceutisch aanvaardbaar zout van elk van de verbindingen van de conclusies 57 - 71·

73. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens conclusie 15 11 waarin en R^ tezamen een oxogroep vormen, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met formule 2, waarin , X^t Xj en gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1 en X^ halogeen of een reactieve es-tergroep is, omzet met een verbinding met formule 3, waarin R en n 20 gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, of een zout daarvan, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin en R2 tezamen een oxogroep vormen en R, n, X^, X2» X^ en X^ gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, of b) een verbinding met formule 4, waarin X^, X2, X^, X^, R en n ge-25 definieerd zijn zoals bij conclusie 1 omzet met formaldehyde of een reactief derivaat daarvan, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin R,j en R2 tezamen een oxogroep vormen eh R, n, X,j, X2, en X^ gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, en desgewenst een aldus verkregen verbinding met formule 1 omzet tot een 30 andere verbinding met formule 1, en/of de beschermende groepen verwijdert, en/of desgewenst een verbinding met formule 1 omzet tot een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en/of desgewenst een zout omzet tot een vrije verbinding en/of desgewenst een mengsel van iso-meren met formule 1 tot de afzonderlijke isomeren scheidt. 35 7^· Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclu sie 1, waarin één van de groepen R^ en R2 hydroxy en de andere waterstof is, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R^ en R2 tezamen een oxogroep vormen reduceert en desgewenst een aldus verkregen verbinding met formule 1 omzet tot kO een andere verbinding met formule 1 en/of de beschermende groepen 8101027 ^ . · -43- verwijdert en/of desgewenst een verbinding met formule 1 omzet tot een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en/of desgewenst een zout in een vrije verbinding omzet en/of desgewenst een mengsel van isomeren met formule 1 tot de afzonderlijke isomeren scheidt, 5 75· Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, waarin één van de groepen R^ en R2 hydroxy en de andere alkyl met 1-6 koolstofatomen is» met het kenmerk» dat men een verbinding met formule 1» waarin R^ en R2 tezamen een oxogroep vormen omzet met een verbinding met formule 6, waarin Z Li of de groep 10 -MgX is» waarin X halogeen is en R^ alkyl met 1-6 koolstofatomen is» waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt» waarin één van de groepen R^ en R^ hydroxy is en de andere alkyl met 1-6 koolstofatomen is en R» n, X^, X2» X^ en X^ gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, en desgewenst een aldus verkregen verbinding met 15 formule 1 omzet tot een andere verbinding met formule 1 en/of de beschermende groepen verwijdert en/of desgewenst een verbinding met formule 1 omzet tot een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en/ of desgewenst een zout tot een vrije verbinding omzet en/of desgewenst een mengsel van isomeren met formule 1 tot de afzonderlijke 20 isomeren scheidt.

76. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van één of meer van de verbindingen volgens conclusies 1 -72 en een farmaceutisch aanvaardbare drager en/of een dergelijk ver-dunningsmiddel.

77. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men één of meer verbindingen volgens conclusies 1 - 72 in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. ****** 8101027 .........- 1.. . - JL ?1 ζΐ ?2 54 X2^3><^f^-Mn x2 JM ν ΜΪ1^7 JZ&

3 V

*4 HN0-(R)n XV\^Ch(R)n Ν χ/τ'0Η JL Χ4 ίι ο ΧζγΛγ-^Ν'^-C">n -* . ^ 3 *4 JL i ίΐ 0 ίΐ X^JsA X2YYC0-CH2-X5 xfV^0^ xfy^oH X4 X4 1o. X2-A is x*yS χΑγ^ο/^ΟΗ2^Ζ *j/7011 X4 x4 Ji JL y _r* u_f*u_........C C C-C- 6225 /\ Λ Λ Λ Y1 Y5 Y2 YS YJ Y7 γ4 γ8 8101027