FR2477545A1 - Nouveaux 3-imidazolino-1-chromannes, utiles notamment comme hypolipidemiants, et leur procede de preparation - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DE NOUVEAUX 3-IMIDAZOLINO-1-CHROMANNES, UTILES COMME AGENTS INHIBANT L'AGGLUTINATION PLAQUETTAIRE, ET LEUR PREPARATION. LES MEDICAMENTS DE L'INVENTION SONT DES COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés N- ou 1-imidazolyl (ou

imidazolino) du 1-chromanne, c'est-à-dire du 2,3-dihydro-l-benzopyranne, un procédé pour leur préparation et

des compositions pharmaceutiques les contenant.

L'invention concerne des 3-imidazolino-l-chromannes de formule générale X 4 x2 2 3< N (R)n (I)

I \_

4X 0o2 2 3

3 1 1

X, dans laquelle: R est un alkyle en C1-C6; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; l'un des restes R1 et R2 est un groupe hydroxy et l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou bien R1 et R2, pris ensemble, représentent un reste oxo; X1, X2, X3 et X4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, -N02, -CN, alkyle en Cl-C6, alcoxy en C1-C6 trihalogénoalkyle en C1-C6à -SR' ou -COOR o R' est l'hydrogène ou un alkyle en C1-C6

R" R"

-N ou -CON,R" et R"' pouvant être identiques ou diffé-

'" "' R"'

rents et représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6; ou bien l'un des restes X1, X2, X3 et X4 est un

groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, pouvant être substi-

tué par un halogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6 ou -SR', dans lequel R' est tel que défini ci-dessus, et les autres sont tels que définis ci-dessus; ou bien deux groupes adjacents voisins quelconques parmi X1, X2, X3 et X4, pris ensemble, complètent un noyau carbocyclique saturé ou insaturé à 6 chalnons

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accolé au noyau benzénique représenté dans la formule (I), le noyau carbocyclique pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en Cl-C6, halogénoalkyle en C1-C6> alcoxy en C1-C6 ou -SR', dans lequel R' est tel que défini cidessus, et les groupes quelconques parmi X1 à X4 ne participant pas à ce noyau accolé sont tels que définis

ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention concerne tous les isomères possibles de formule (I) et leurs mélanges, ainsi que les métabolites et précurseurs métaboliques des composés de formule (I). Les composés de formule (I),dans lesquels l'un des restes R1 et R2 est un groupe hydroxy, peuvent être dans la configuration cis ou trans: les deux isomères individuels cis et trans et leurs mélanges font partie de l'invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides inorganiques, par exemple acidesnitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique et phosphorique ou avec des

acides organiques, par exemple acidesacétique, propionique, glyco-

lique, lactique, oxalique, malonique, malique, maléique, tartrique, citrique, benzoique, cinnamique, mandélique et salicylique, et les sels formés avec des bases inorganiques, par exemple les sels de métaux alcalins, spécialement sodium et potassium,ou de métaux alcalino-terreux, spécialement calcium ou magnésium, ou bien avec des bases organiques, par exemple les alkylamines, de préférence

la triéthylamine.

Les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio peuvent etre

à chaîne droite ou ramifiée.

L'halogène est de préférence le fluor, le chlore ou

le brome.

Un groupe alkyle en C1-C6 est de préférence un groupe

isopropyle ou tert-butyle.

Un groupe alcoxy en C1-C6 est de préférence un groupe

méthoxy ou isopropoxy.

Un groupe alkylthio en C1-C6 est de préférence un

groupe méthylthio ou isopropylthio.

Un groupe trihalogénoalkyle en C1-C6 est de préférence

un groupe trihalogénométhyle et plus particulièrement trifluorométhyle.

Deux quelconques des groupes X1 à X4 peuvent compléter un noyau accolé saturé ou insaturé. Les groupes voisins participants X1 à X4 peuvent être X2 et X3, X et X2 X et X ou bien à la fois

1 4 2. 3'1 2' 3 4

X1 et X2 et X3 et X4. Chaque paire de groupes participants X1 à X4 répond à la formule

C C C C

C-/\ /C\-

Y1 Y Y Y y Y7 Y4 Y8

dans laquelle les symboles Y1 à Y8 peuvent Etre identiques ou dif-

férents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C6, halogénoalkyle en C1-C6, en particulier 1 6.,d2 1 6 en atcle trifluorométhyle, alcoxy en C1-C6 ou -SR', dans lequel R' est tel que défini ci-dessus, ou bien Y5 et Y6 et/ou Y7 et Y8 représentent ensemble une double liaison carbone-carbone et les symboles restants parmi Y1 à Y8 sont tels que définis ci-dessus. De préférence, la paire de groupes participants X1 X4 complète un noyau benzénique accolé substitué ou non comme défini ci-dessus, de préférence par

un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore.

Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I), dans laquelle n est égal à 0, l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy, ou bien R1 et R2' pris ensemble, représentent un reste oxo, et dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont chacun indépendamment un atome

d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, carboxy, trifluoro-

méthyle,alkylthio en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, carba-

/ R"

moyle ou -N, dans lequel R" et R"' sont tels que définis ci-

dessus, ou bien l'un des restes X1, X2, X3 et X4 est un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, substitué ou non par un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alkylthio en C1-C4, alcoxy en C1-C4, et les autres représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d&halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alkylthio en C1-C4 ou alcoxy e:. GC-C _ainsi que leurs sels pharmaceutiquement

1-C4 I4

acceptables.

Des exemples de composés préférés de l'invention sont les suivants: 1) 3 imidazolino -2,3-dihydro-4H-l-benzopyranne-4-one; 2) 3-imidazolino -2,3dihydro-6-méthyl-4H-l-benzopyranne-4-one; 3) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6chloro-4H-l-benzopyranne-4-one; 4) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-bromo-4Hl-benzopyranne-4-one; ) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-trifluorométhyl-4H-lbenzopyranne- 4-one; 6) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-lbenzopyranne-4-one; 7) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-phényl-4H-lbenzopyranne-4-one; 8) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-phénoxy-4H-lbenzopyranne-4-one; 9) 3-imidazolino -2,3-dihydro-7-chloro-4H-lbenzopyranne-4-one; 10) 3-imidazolino -2,3-dihydro-7-phényl-4H-lbenzopyranne-4-one; 11) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6,8-dichloro-4H-lbenzopyranne-4-one; 12) 3 -imidazolino -2,3-dihydro-6,8-dibromo-4H-lbenzopyranne-4-one; 13) 3-imidazolino -2,3-dihydro-5,7-dichloro-4H-lbenzopyranne-4-one; 14) 3-inridazolino -2,3-dihydro-7-méthoxy-4H-lbenzopyranne-4-one;

15) 3-imidazolino - 2,3-dihydro-6-hydroxy-8-n-propyl-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

16) 3-imidazolino -2,3-dihydro-7-isopropyloxy-4H-l-benzopyranne-

4-one;

17) 3-imidazolino -2,3-dihydro-5,7-diisopropyl-6-hydroxy-4H-l-

benzopyranne-4-one; 18) 3 -imidazolino---2,3-dihydro-7-hydroxy-4H- lbenzopyranne-4-one;

19) 3-imidazolino -2,3-dihydro - 6-bromo-7-hydroxy-4H- 1-benzopyranne-

4-one;

) 3-imidazolino --2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

21) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-chloro-7-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

22) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

23) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-isopropyl-7-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-one; a477545

24) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-8-isopropyl-

4H-l-benzopyranne-4-one;

) 3-imidazolino--2,3-dihydro-6,8-diisopropyl-7-hydroxy-4H-1-

benzopyranne-4-one; 26) 3-imidazolino -2,3-dihydro-7-bromo-4H-lbenzopyranne-4-one;

27) 3--imidazolino -2,3-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-one; 28) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-l-benzopyranne4-one;

29) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-hydroxy-8-bromo-4H-1-benzopyranne-

4-one;

) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-hydroxy-8-chloro-4H-l-benzopyranne-

4-one;

31) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-hydroxy-8-isopropyl-4H-1-benzo-

pyranne-4-one;

32) 3-imidazolino -2,3-dihydro-5,8-dibromo-6-hydroxy-4H-1-benzo-

pyranne-4-one;

33) 3-imidazolino -2,3-dihydro-5,7-di-tert-butyl-6-hydroxy-4H-1-

benzopyranne-4-one;

34) 3-imidazolino -2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert-butyl-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

) 3-imidazolino -2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert-butyl-8-isopropyl-

4H-l-benzopyranne-4-one;

36) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-méthyl-8-bromo-4H-l-benzopyranne-

4-one;

37) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-8-bromo-4H-

1-benzopyranne-4-one;

38) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-amino-8-bromo-4H-l-benzopyranne-

4-one;

39) 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-diméthylamino-8-bromo-4H-1-

benzopyranne-4-one; ) 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-tert-butyl-4H-lbenzopyranne-4-one; 41) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-carbamoyl-4H-1benzopyranne-4-one; 42) 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-carboxy-4H-lbenzopyranne-4-one;

43) 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-bromo-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

44) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-carboxy-8-bromo-4H-l-benzopyranne-

4-one; g477545

) 3- imidazolino-2,3-dihydro-6-carboxy-8-n-propyl-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

46) 3- imidazolino --2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-n-propyl-4H-l-benzo-

pyranne-4-one; 47) 3- imidazolino-2,3-dihydro-7-tert-butyl-4H-lbenzopyranne-4-one;

48) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6,8-di-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-

4-one;

49) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

50) 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-tert-butyl-8-bromo-4H-l-benzo-

pyranne-4-one; 51) 3- imidazolino -2,3-dihydro-4H-l-benzopyranne-4-ol; 52) 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-chloro-41H-l-benzopyranne-4-ol; 53) 3imidazolino -2,3-dihydro-6-bromo-4H-l-benzopyranne-4-ol; 54) 3imidazolino -2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-ol; ) 3imidazolino -2,3-dihydro-6-phényl-4H-l1-benzopyranne-4-ol; 56) 3imidazolino -2,3-dihydro-7-chloro-4H-l-benzopyranne-4-ol; 57) 3 imidazolino -2,3-dihydro-6,8-dichloro-4H-l-benzopyranne-4-ol; 58) 3imidazolino -2,3-dihydro-6,8-dibromo-4H-l-benzopyranne-4-ol;

-20 59) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-o 1;

) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-ol; -

61) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-4-ol;

62) 3-imidazolino -2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-ol;

63) 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-hydroxy-8-bromo-4H-l-benzopyranne-

4-ol;. 64) 3-imidazolino -2,3-dihydro-7-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-ol; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les 4-ols peuvent être sous forme des isomères cis ou trans ou de leurs mélanges.

Les formules développées des composés énumérés ci-

dessus, indiqués selon leur numéro d'ordre, sont rapportées dans le tableau A ci-après, dans lequel les abréviations i-Pr et tert-Bu

désignent les groupes isopropyle et tert-butyle, respectivement.

Dans tous les composés énuméres, n = 0.

On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2, pris ensemble, représentent un reste oxo par un procédé comprenant a) la réaction d'un composé de formule x 0

X X5

l Il (II) x3 x dans laquelle X1, X2, X3 et X sont tels que définis cidessus et X5 est un halogène ou un groupe ester réactif, avec un composé de formule

HN (R).(III)

Nn dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels, ce qui donne un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R, pris ensemble, forment un reste oxo et R, n. X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus, ou bien b) la réaction d'un composé de formule

X 0

2042 - (R)n I Il (IV) x ORH x4 X4 dans laquelle X1, X2, X X4, R et n sont tels que définis ci-dessus, avec le formaldéhyde ou un de ses dérivés réactifs, ce qui donne un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2t pris ensemble,

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représentent un reste oxo et R, n, X1, X2 X3 et X4 sont tels

que définis ci-dessus.

On peut préparer les composés de formule (I), dans laquelle l'un des restes R1 et R2 est un groupe hydroxy et l'autre un atome d'hydrogène par réduction d'un composé de formule (V), c'est-à-dire d'un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2 pris ensemble, représentent un reste oxo,

X 0

5( ()

x x4 dans laquelle R> n. X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus, ce qui donne un composé de formule (I), dans laquelle l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy et

R, n, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus.

On peut préparer les composés de l'invention de formule (I), dans laquelle l'un des restes R1 et R2 est un groupe hydroxy et l'autre est un groupe alkyle en C1-C6 par réaction d'un composé de formule (V)3 dans laquelle R, n, X1, X2 X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule

R3-Z (VI)

dans laquelle Z est un atome Li ou un groupe MgX, dans lequel X est un halogène et R3 est un groupe alkyle en C1-C6, ce qui donne un composé de formule (I), dans laquelle l'un des restes R1 et R2 est un groupe hydroxy et l'autre est un groupe alkyle en C1-C6 et

R, n, Xi X2, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus.

En outre, si on le désire, l'un quelconque des procédés ci-dessus peut comprendre une étape de conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I), et/ou l'élimination d'un groupement protecteur-et/ou, si on le désire,

la conversion d'un composé de formule (1) en un sel pharmaceuti-

quement acceptable et/ou, si on le désire, la conversion d'un sel en le composé libre et/ou, si on le désire, la séparation d'un

mélange d'isomères de formule (1) en les isomères individuels.

Lorsque, dans le composé de formule (II), X5 est un atome d'halogène, il est de préférence le chlore ou le brome et, lorsque c'est un groupe ester réactif, c'est de préférence un reste tosyloxy ou mésyloxy. Un sel d'un composé de formule (III) est de préférence un sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium ou de potassium,ou un sel d'argent. La réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) ou un de ses sels est effectuée de préférence soit (a) en l'absence de solvant à une température comprise de préférence entre la température ambiante et 1800C et pendant des durées pouvant varier de quelques minutes à environ 20 h en utilisant, si nécessaire, un excès du composé de formule (III) ou un de ses sels, soit (b) en présence d'un

solvant convenable, de préférence diméthylformamide, diméthylacéta-

mide, hexaméthylphosphorotriamide, benzène, toluène, acétate d'éthyle, alcool éthylique, dioxanne ou acétones à une température comprise de préférence entre environ 0 C et la température de reflux, pendant des durées variant de quelques minutes à environ 2 h et en utilisant, si nécessaire, un excès du composé de formule (III) ou une quantité stoechiométrique d'une base tertiaire, de préférence

la triéthylamine.

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (IV) avec le benzaldéhyde ou un de ses dérivés réactifs,qui peut être, par exemple, le trioxyméthylène,en utilisant des solutions aqueuses ou hydroalcooliques de formaldéhyde, le paraformaldéhyde ou le trioxyméthylène dans un solvant convenable, par exemple alcool méthylique ou éthylique ou acide acétique, à une température comprise de préférence entre environ la température ambiante et la température de reflux pendant des durées de réaction variant de

quelques minutes à quelques heures.

On peut effectuer la réduction d'un composé de formule (V), par exemple (a) par traitement avec un borohydrure de métal alcalin, par exemple NaB14, dans un solvant convenable, par

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exemple alcool méthylique ou éthylique ou un mélange d'eau et d'alcool éthylique, ou bien (b) par traitement par LiAlH4 dans

un solvant anhydre, par exemple éther éthylique ou tétrahydrofu-

ranne, à une température variant dans les deux cas de préférence entre 0 C et la température de reflux, pendant des durées de réaction variant d'environ 1 à 6 h. On peut également effectuer la réduction d'un composé de formule (V) par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur convenable, par exemple palladium, platine, PtO2,

ruthénium,ou nickel de Raney dans un solvant convenable, de préfé-

rence choisi parmi l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acide acétique, le cyclohexane, le n-hexane, l'acétate d'éthyle, le benzène ou le toluène et en opérant sous une pression comprise

entre la pression atmosphérique et environ 50 bars et à une tempé-

rature comprise entre 20 et 100 C.

Lorsque, dans les composés de formule (V), un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des groupes réductibles, /R"

par exemple -NO2: -CN, -COOR' ou -CON, on effectue de préfé-

2"

rence la réduction avec un borohydrure de métal alcalin, de préfé-

rence NaBH4, pour éviter la réduction simultanée de ces groupes réductibles. Lorsque, dans le composé de formule (VI), le reste Z représente -MgX, X est de préférence l'iode ou le brome dans le

réactif de Grignard de formule R3MgX.

On peut effectuer la réaction d'un composé de

formule (V) avec un composé de formule R3MgX dans un solvant conve-

nable anhydre, de préférence un éther, avantageusement l'éther

éthylique, et à des températures variant d'environ 0oC à la tempé-

rature ambiante.

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI),dans laquelle Z est un atome de lithium, c'est-à-dire un alkyllithium de formule LiR3, dans laquelle %3 est tel que défini cidessus, par exemple dans un solvant anhydre convenable qui peut être, par exemple, le n-hexane ou le n-pentane, à une température variant d'environ -60 C à -80 C,

de préférence à environ -78 C.

On peut transformer, si on le désire, un composé

de formule (I) en un autre composé de formule (I).

Ces conversions facultatives peuvent Etre effectuées

par des techniques connues.

Ainsi, par exemple, on peut transformer un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont l'hydrogène en un composé de formule (I), dans laquelle

un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des atomes d'halo-

gène, par exemple le chlore ou le brome, par réaction avec le chlore

ou le brome en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, de préfé-

rence A1C13, en opérant dans un solvant convenable, par exemple CH2C12.

On peut transformer un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des groupes carboxy estérifiés en un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des groupes carboxy libres, par hydrolyse dans un solvant tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur, en opérant dans une gamme de températures

de la température ambiante a environ 1500C; on peut également effec-

tuer la mtme réaction par traitement avec le bromure de lithium

dans le diméthylformamide à une température supérieure à 50 C.

On peut transformer un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des groupes -CONH2 en un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des groupes carboxy libres, par

hydrolyse de préférence par hydrolyse acide dans un solvant conve-

nable tel que l'eau ou par le procédé de Bouveault, c'est-à-dire

par traitement par NaNO2 et un acide inorganique fort aqueux, c'est-

à-dire H2S04, en opérant à des temperatures comprises entre la

température ambiante et 100 C.

On peut transformer un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des groupes carboxy libres en un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X 1, X2, X3 et X4 sont des groupes carboxy estérifiés, c'est-à-dire des groupes alcoxycarbonyle, par réaction, par exemple,du sel de métal alcalin de l'acide avec un halogénure d'alkyle approprié dans un solvant inerte tel qu'acétone, dioxanne, diméthylformamide, hexaméthylphosphorotriamide, à une température

comprise entre environ O et 100 C.

On peut transformer un composé de formule (I), dans

laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont l'hydro-

gène en un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des groupes alkyle en C1-C6 par alkylation par une réaction de Friedel-Crafts suivie de réaction avec un halogénure d'alkyle en C1-C6, de préférence chlorure, bromure ou iodure, ou avec un alcool en Ci-C dans un solvant 1 6 convenable, par exemple nitrobenzène ou CH2C12, ou bien CS2, ce dernier en présence d'une quantité convenable d'un catalyseur de Friedel-Crafts tel que A1C13, ZnC12 ou BF3 ce dernier en présence d'un acide inorganique fort tel que HF, HC104 ou bien, si on le désire,- dans H SO concentré ou dans H3PO concentré sans solvant

2 4 3 4

supplémentaire à des températures comprises entre la température

ambiante et 100 C.

On peut transformer un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes X1, X2, X3 et X4 sont des groupes alcoxy en C1-C6 en un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs des restes Xl., X2, X3 et X4 sont des groupes hydroxy en suivant des modes opératoires classiques bien connus de la chimie organique, par exemple par traitement avec un acide inorganique

fort, c'est-à-dire HC1, HBr, HI, de préférence HBr, à une tempéra-

ture comprise entre 300C et la température de reflux, de préférence à la température de reflux, ou bien par traitement avec un acide de

Lewis, par exemple A1C13 ou BF3, dans un solvant convenable, c'est-

à-dire CH2C12 ou le nitrobenzène à une température comprise entre

la température ambiante et 80 C.

On peut également effectuer par des techniques clas-

siques la salification facultative d'un composé de formule -(I), ainsi que la conversion d'un sel en le compozé libre et la séparation

d'un mélange d'isomères en les isomères individuels.

Par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères

géométriques, par exemple d'isomères cis et trans, peut Etre effec-

tuée par cristallisation fractionnée dans un solvant convenable ou par chromatographie, soit par chromatographie sur colonne, soit par

chromatographie en phase liquide sous haute pression.

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On peut obtenir un composé de formule générale (II), dans laquelle X5 est un atome d'halogène par halogénation du composé correspondant de formule X1 0

2

x 2 X (VII) xx3 X4

dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus.

On effectue ordinairement l'halogénation d'un composé de formule (VII) pour donner un composé de formule (II) avec une quantité stoechiométrique d'halogène, de préférence brome ou chlore, dans un solvant convenable, par exemple éther éthylique, chlorure de méthylène, CHC13, CC14 CS2 ou acide acétique, à une température d'environ 0 C à 100 C, pendant des durées d'environ 3 & 12 h.

On peut également effectuer la réaction d'halogdna-

tion d'un composé de formule (VII) en utilisant une quantité stoe-

chiométrique de chlorure de sulfuryle dans un solvant convenable, par exemple chlorure de méthylène, chloroforme ou benzène, à des

températures comprises entre la température ambiante et la tempéra-

ture de reflux, pendant des durées de 3 à 12 h. On peut obtenir un composé de formule (II), dans laquelle X5 est un groupe -O-tosyle ou -O- mésyle par réaction de l'alcool correspondant, c'est-à-dire d'un composé de formule (II), dans laquelle X5 est un groupe hydroxy (qui est connu ou que l'on peut préparer par des techniques connues), avec un halogénure de

p-toluènesulfonyle ou de méthanesulfonyle, de préférence le chlorure.

On effectue la réaction de préférence dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'acétone, à des températures

comprises entre la température ambiante et la température de reflux.

Les composés de formule (III) sont connus, ou bien on peut les obtenir par des techniques connues à partir de composés

connus.

On peut obtenir un composé de formule (IV) par réaction d'un composé de formule X1

X2 CO-CH2-X5

| (VIII)

X3 OR

x4 dans laquelle Xl, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (III) ou un de ses sels, de préférence un sel de métal alcalin, par exemple sel de sodium ou de potassium,

ou un sel d'argent.

On peut effectuer la réaction en utilisant les mgmes conditions de réaction qu'indiquées ci-dessus pour la réaction entre

un composé de formule (II) et un composé de formule (III).

Le composé de formule (V) est un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2, pris ensemble, représentent un reste oxo et

on peut l'obtenir par le procédé (a) ou (b) décrit ci-dessus.

Les composés de formule (VI) sont des composés connus.

Les composés de formule (VII.) sont également connus ou bien on peut les préparer par des techniques connues à partir de

composés connus.

Par exemple, on peut obtenir un composé de formule (VII), dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus par cyclisation d'un composé de formule

X

Xn < O (R,5)2 (I)R I (CH 2)2 (Ix) O_ 1-l x4 y477545

* dans laquelle R5 est un groupe cyano, carboxy, (alcoxy en C1-C7)-

carbonyle ou le groupe -COX6, dans lequel X6 est un atome d'halogène

et X1, X2, X3 etX4 sont tels que définis ci-dessus.

La cyclisation d'un composé de formule (IX), dans laquelle R5 est un groupe cyano, carboxy ou (alcoxy en C 1-C7)-carbo-

nyle peut être effectuée par traitement avec un agent cyclisant -

convenable, par exemple anhydride phosphorique, acide polyphospho-

rique, acide chlorosulfonique ou acide sulfurique, facultativement en présence d'un solvant convenable, de préférence choisi parmi le benzène, le toluène et le xylène, â une température qui peut être comprise entre environ 20 et 130 C. On effectue de préférence la cyclisation d'un composé de formule (IX), dans laquelle R5 est le groupe -COX6 et X6 est tel que défini ci-dessus, en utilisant AlC13 en présence d'un solvant convenable, par exemple sulfure de carbone, chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, à des températures

d'environ 0 C a 50 C.

Les composés de formules (VIII) et (IX) sont connus, ou bien on peut les préparer par des techniques connues à partir de

composés connus.

Par exemple, on peut obtenir un composé de formule (IX), dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus et R5 est un groupe cyano, carboxy ou (alcoxy en C -C7)-carbonyle par réaction d'un composé de formule X1

XE

1 I la (X) X3 X4 dans laquelle Xi, X2 X3 et X4 sont tels que définis cidessus ou d'un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule

X -CH -CH -R'5

(XI) dans laquelle X6 est un halogène, de préférence chlore ou brome,

et R'5 est un groupe cyano, carboxy ou (alcoxy en C1-C7)-carbonyle.

On peut également obtenir un composé de formule (IX), dans laquelle R5 estun groupe carboxy,par réaction d'un composé de formule (X) ou d'un de ses dérivés réactifs avec la P-propionolactone; on peut obtenir un composé de formule (IX), dans laquelle R5 est un groupe cyano,par réaction d'un composé de formule (X) ou d'un de ses dérivés réactifs avec l'acrylonitrile; on peut obtenir un composé de formule (IX), dans laquelle R5 est un groupe (alcoxy en C1- 7)-carbonylepar réaction d'un composé de formule (X) ou d'un de ses dérivés réactifs avec l'acrylate d'alkyle approprié. Un dérivé réactif d'un composé de formule (X) peut être par exemple un sel,

par exemple un sel de métal alcalin (par exemple sodium ou potassium).

Les composés de formule (X) ainsi que leurs dérivés réactifs sont des composés connus ou bien on peut les obtenir par des techniques

connues à partir de composés connus.

On effectue de préférence la réaction d'un composé de

formule (X) avec un composé de formule (XI) ou avec la p-propionolac-

tone en utilisant un sel du composé de formule (X), de préférence un sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium, dans un

solvant convenable, par exemple l'eau ou un mélange d'eau et d'étha-

nol, de préférence à la température de reflux.

On effectue de préférence la réaction d'un composé de formule (X) avec l'acrylonitrile ou un acrylate d'alkyle en l'absence

de solvant, mais en présence du composé vendu sous le nom de "Triton B".

Les composés de formules (X) et (XI) sont connus ou

bien on peut les obtenir par des techniques connues.

Lorsque les composés de formules (I), (II), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX) et (X) contiennent des groupements qui doivent être protégés pendant les réactions indiquées ci-dessus, par exemple des groupes amino ou hydroxy ou d'autres groupes carboxy, etc., ces groupes peuvent être protégés de manière classique avant la réaction. Des exemples de groupements protecteurs sont ceux ordinairement utilisés dans la synthèse des peptides. Par exemple, pour protéger des groupes amino, on peut utiliser comme groupements protecteurs des groupes acétyle, benzoyle, tertbutoxycarbonyle,

p-méthoxybenzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfonyle, dichloro-

acétyle ou tert-butyldiméthylsilyle. Pour protéger des groupements hydroxy (étape intéressante,par exemple, lorsque l'on transforme un composé de formule (VIII) en un composé de formule (IV) comme indiqué ci- dessus), on peut utiliser,par exemple,des groupes acétyle, benzoyle ou benzyloxy. Pour protéger le groupe carboxy, on peut

utiliser des groupes tert-butyle, benzhydryle et p-méthoxybenzyle.

On élimine ensuite les groupements protecteurs à la fin de la réaction de manière connuepar exemple par hydrolyse acide douce ou par réduction catalytique douce, par exemple avec le charbon

palladié comme catalyseur sous la pression atmosphérique.

Les composés selon l'invention possèdent des activités

hypolipidémianteset antiathérosclérotiquesélevées.

En particulier, les composés de l'invention sont actifs pour abaisser le cholestérol et les triglycérides, pour augmenter le cholestérol total des lipoprotéines haute densité (cholestérol LHD), ainsi que pour augmenter le rapport entre le cholestérol total

des a-lipoprotéines et le cholestérol total des P-lipoprotéines.

I1 est bien connu que les médicaments augmentant sélectivement la concentration sanguine du cholestérol LED et/ou le rapport entre

le cholestérol des a-lipoprotéines et le cholestérol des p-lipo-

protéines sont utiles dans la prévention et la thérapie de l'athéros-

clérose: Glueck C.J., Artery, 2, page 196 (1976); Day C.E. dans Frank-HClarke (Ed.) Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, page

184, chapitre 20, Academic Press, New York, 1978.

On a évalué l'activité des composés de l'invention sur des groupes de rats males Icem: CER (SPF Caw) nourris pendant 6 jours avec un régime hypercholestérolémiant selon C.E. Day, Schurr

P.E., Schultz H.R., Day C.E. (Eds) Atherosclerosis and drug disco-

very - Plenum Pub. Corp., page 217 (1976) dans l'expérience n 1 ou avec un régime normalisé (aliment vendu sous le nom de "Altromin"),

dans l'expérience n 2.

On met les composés en suspension dans une suspension aqueuse à 0,5% de méthylcellulose, vendue sous le nom de "Methocel",

E477545

et on les administre par une sonde stomacale à une posologie de

mg/kg pendant 4 jours.

On traite des groupes d'animaux témoins avec l'agent

de mise en suspension seul.

On détermine le cholestérol total du sérum par le

procédé de Trinder P.J., J. Clin. Pathol., 22, page 246,(1969).

On détermine les triglycérides du sérum par le procédé

de Mendez J., J. Clin. Chem. 21, page 768, (1975).

On détermine le cholestérol LHD total du sérum selon

Demacker P.N.M., Clin. Chem., 23, page 1238, (1977).

On détermine le cholestérol total des 3-lipoprotéines

par la différence entre le cholestérol total du sérum et le choles-

térol LHD.

On effectue l'analyse statistique dans l'expérience n 1 par l'essai de Student pour des échantillons indépendants ou par l'essai de Cochran lorsque les variances ne sont pas homogènes à l'essai du rapport F; voir Bliss C.I. - Statistics in Biology, volume 1, page 213 - Mc Graw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W.G., Cox G.M. - Experimental designs J. Wiley & Sons

Inc., New York, 2e édition (1968), page 100.

Pour l'expérience n 2, on utilise les méthodes statis-

tiques suivantes: l'analyse de variance, l'essai Bartlett, voir Properties of Sufficiency and Statistical Tests - Proc. of the Royal Soc. of London A 160,(1937), pages 268-282, pour prouver l'homogénéité

de variance, et l'essai Dunnett, voir Dunnett C.W. - J. Amer. Stat.

Ass., 50, page 1096 (1955). En tenant compte du rapport entre les cholestérolsdes a et p-lipoprotéines, il est nécessaire d'homogéniser

les variances par une transformation des valeurs de fx.

Chez les animaux traités avec le régime hypercholesté-

rolémiant, on trouve que les composés essayés abaissent le choles-

térol total du sérum, augmentent le cholestérol total LHD et le

rapport entre les cholestérols totaux des a et p-lipoprotéines.

Le tableau I ci-après indique les valeurs du cholestérol total du

sérum et du cholestérol total LHD et le rapport entre les choles-

térols totaux des a et P-lipoprotéines des animaux nourris avec le régime hypercholestérolémiant et traités avec deux composés de

l'invention: la 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-benzopyran-

ne-4-one, composé A, et le 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-

benzopyranne-4-ol (isomère trans), composé B, par rapport aux

valeurs des mêmes variables chez les animaux témoins.

Chez les animaux nourris avec le régime standard "Altromin", on trouve que les composés essayés abaissent à la fois le cholestérol total du sérum et les triglycérides du sérum et augmentent également le cholestérol LHD et le rapport entre les

cholestérols totaux des a et P-lipoprotéines.

10. Le tableau II ci-après indique les valeurs du choles-

térol total du sérum, des triglycérides, du cholestérol LIHD et du rapport entre les cholestérols totaux des a et P-lipoprotéines chez les animaux nourris avec un régime standard et traités avec les mimes composés que ceux indiqués dans le tableau I, par rapport aux mêmes

valeurs chez les animaux témoins.

Les composés de l'invention sont également doués d'une activité antiagglomération plaquettaire. On évalue cette activité, par exemple in vitro,à partir de l'aptitude des composés essayés à inhiber l'agglomération plaquettaire induite par le collagène dans le plasma de cobayes riche en plaquettes selon la méthode de Born, voir Born G.V.R. Nature, 1942, page 927 (1962). On trouve que les composés de l'invention ont une forte activité inhibitrice de

l'agglomération plaquettaire: par exemple, on trouve que la 3- imi-

dazolino-2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-benzopyranne-4-one inhibe tota-

lement, à la concentration finale de 25 7/ml, l'agglomération

plaquettaire induite par une concentration de collagène de 2 y/mrl.

Du fait de leur activité hypolipidémiante élevée, de

leur action sur le cholestérol LHD et de leur activité anti-agglome-

ration plaquettaire, les composés de l'invention, en particulier la 3imidazolino-2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-benzopyranne-4-one, la

3- imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one et la 3- imidazolino -2,3-dihydro-6,8-dibromo-4H-l-benzopyranne-

4-one, sont utiles dans le traitement des dislipidémies et du syndrome athérosclérotique, ainsi que dans la prévention et le traitement de syndromes provoqués par les troubles de l'agglomération plaquettaire,

par exemple la thrombose.

a47'7545 On trouve que la toxicité des composés de l'invention est tout à fait négligeable et qu'on peut donc les utiliser en sécurité dans la thérapie. L'évaluation de la toxicité (toxicité aiguë d'orientation, c'est-à-dire la DL 5) s'effectuepar exemple, de la manière suivante: on traite oralement des souris privées de nourriture pendant 9 h avec une administration unique de doses croissantes, puis on les met en cageet on les alimente normalement;

on détermine la DL le septième jour après le traitement. -

- 50 Par exemple, les DL50 des composés des tableaux I et Il sont d'environ 800 mg/kg. On trouve des valeurs de DL50 semblables

pour les autres composés de l'invention.

On peut administrer les composés de l'invention sous diverses formes d'administration, par exemple oralement sous forme

de comprimés, capsules, comprimés dragéifiés ou à revêtement pelli-

culaire, solutions ou suspensions liquides, par voie rectale sous

forme de suppositoires, par voie parentérale, par exemple intramus-

culaire, ou par injection ou perfusion intraveineuse.

La dose dépend de l'aget du poids, de l'état du patient et de la voie d'administration. Par exemple, la posologie adoptée pour l'administration orale chez l'ttre humain adulte varie d'environ à 200 mg par dose, 1 à 3 fois par jour, de préférence de

à 100 mg par dose 1 à 3 fois par jour.

L'invention concerne les compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif un composé de l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement actif (qui peut

Etre un support ou un diluant).

Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont ordinairement préparées selon les techniques

classiques et administrées sous une forme pharmaceutiquement appro-

priée.

Par exemple, les formes solides pour l'administration orale contiennent, avec le composé actif, des diluants, par exemple lactose, dextrose, saccharose, cellulose,-amidon de mais ou amidon de pommes de terre; des lubrifiants, par exemple silice, talc, acide

stéarique, stéarate de calcium ou de magnésium et/ou des polyéthylène-

glycols; des agents-liants, par exemple amidons, gommes arabiques,

Z477545

gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, polyvinyl-

pyrrolidone; des agents désagrégeants, par exemple un amidon, acide alginique, alginates, amidon-glycolate de sodium; mélanges effervescents; colorants; édulcorants; agents mouillants, tels que par exemple lécithine, polysorbates, laurylsulfates et, en général,

des substances non toxiques et pharmacologiquement inactives utili-

sées dans les compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharma-

ceutiques peuvent être fabriquées de manière connue, par exemple au moyen de procédés de mélange, granulation, mise en tablettes, dragéification et revêtement pelliculaire. Les dispersions liquides pour l'administration par voie orale peuvent être par exemple des sirops, émulsions et suspensions. Les sirops peuvent contenir un support, par exemple saccharose ou saccharose et glycérol et/ou mannitol et/ou sorbitol; en particulier, un sirop à administrer à des patients diabétiques ne peut contenir comme supports que des produits non métabolisables en glucose ou métabolisables seulement

en très faible quantité de glucose, tels que par exemple le sorbitol.

Les suspensions et émulsions peuvent contenir comme supports, par exemple une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose

ou l'alcool polyvinylique.

Les suspensions ou solutions pour lesinjections intra-

musculaires peuvent contenir, avec le composé actif, un support phar-

maceutiquement actif, par exemple sérum isotonique stérile, huile d'olive, oléate d'éthyle, des glycols, par exemple propylèneglycol et> si on le désire, une quantité convenable de chlorhydrate de lidocaine.

Les solutions pour les injections ou perfusions intra-

veineuses peuvent contenir comme supports, par exemple l'eau stérile oude préférence, elles peuvent être sous forme de sérum isotonique

aqueux stérile.

Les suppositoires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple beurre de cacao, polyéthylèneglycol, un tensio-actif

du type ester d'acide gras de polyoxyéthylënesorbitanne, ou lécithine.

247754S

Le spectre infrarouge (IR) des composés de l'invention est mesuré en phase solide (KBr) ou en solution dans le Nujol ou

dans un solvant convenable, tel que CHC13, au moyen d'un spectro-

photomètre Perkin-Elmer 125.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est

mesuré de préférence en solution dans le diméthylsulfoxyde hexa-

deutérié (d6-DMSO) ou dans CDC13, en utilisant un appareil Bruker HFX

6 3,

à 90 MHz.

Les valeurs de Rf sont déterminées par chromatographie sur couche mince sur des tablettes de gel de silice prêtes à l'emploi

ayant un revêtement de 0,25 mm d'épaisseur.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1

On maintient pendant 5 h à 60 C une solution de 7 g

de 3-bromo-7-méthoxy-2,3-dihydro-4H-l-benzopyranne-4-one, 8 g d'imi-

dazole et 200 ml de N,N-diméthylformamide.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par 100 ml de CH2C12, on le lave par l'eau et on l'extrait

par une solution à 8% de HC1.

On neutralise la solution acide par NaHCO3, on extrait

par CH2C12, on sèche et on évapore pour obtenir 2 g de 3-imidazo-

lino -2,3-dihydro-7-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-one, F. 151-155 C.

Analyse élémentaire: Trouvé: C 62,99 ; H 4,87; N 11,28 Calculé pour C13H12N203 C 63,93; Hi 4,95; N 11,47 Chromatographie sur couche mince éluant CH2Cl2-CH30H 180/20 Rf=0,33 Spectre de RMN (CDC13) d ppm 3,91 (3H, s, O-CH$) -=3 4,74 (2H, m,O-CH2-CH-) -2 ,06 (1H, dd, O-CH2-CH-) 6,54 (1H, d, CHo30-:=CR--) 6,72 (11% dd, CH30-,C,-CHCH-) 7,03 (1H,s, -N-CH=CH-N=) 7, 16 (1H s -N-CH=CH-N=) 7,66 (lH,s, -N-CH=N-) 7,92 (1H,d, CH30-C-CH-CH-) En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants: 3imidazolino -2,3-dihydro-7-isopropoxy-4H-l-benzopyranne-4-one,

F. 80-85 C;

Analyse élémentaire: Trouvé: C 65,10 ; H 5,60; N 9,85 Calculé pour C15H16N203: C 66,16; H 5,92; N 10,28 Chromatographie sur couche mince: luant CH2C12 -CH O30H 180/20: Rf=0,5 Spectre de RMN (CDC13) ' ppm: 1,38 (6H,d,CH3) 4,67 (1H,m,CH3-CH-CH3) 4,73 (2H,dd,0-CH2-CH-) 5,05 (1H,dd, 0CH2 Cd-) 2- 6,49-7,90 (6Hm,aromatiques + imidazole)

3- imidazolino -2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-4H-l1-benzopyranne-

4-one, F. 243-245 C; Analyse élémentaire: Trouvé: C 66,88 ; H 6,21; N 9, 52 Calculé pour C16H18N203: C 67,11; H 6,33; N 9,78 Chromatographie sur couche mince: luant CH2C12-CH30H 180/20: Rf=0,4 Spectre de RMi (d -DMSO) ppm: 1,35 (9H, s, CH3) 4,64 (lH,dd,0-CH-CH-) H 4,80 (1H,dd, 0-CH-,H-) H , 58 (lH,dd, 0-CH2-CH-) 6,81 (lH,s all. H0-C=CH-C-0-) 6,98 (1H, s all. -NCH=CH) 7,21 (1H, s all. -I,-CH=CH) 7,66 (1H, s all. (CH3)3C-,=CH-) 7,73 (1H, s all. -N-CH:N-) 3- imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-4H-l1benzopyranne-4-one,

F. 99-100 C;

Analyse élémentaire: Trouvé: C 70,58 ; H 6,64; N 10,26 Calculé pour C16H18N202: C 71,09; H 6,71; N 10,36 Chromatographie sur couche mince: éluant CRC13-CH30H 180/20: Rf=0,31 Spectre de RMN (CDC13) ' ppm: 1,33 (9H, s, Cl3) 4,52 (2H, m, O-CH_2-CH-) ;11 (1H, dd, -0-CH2-97) 7,03 (1H, s, large -N-CH=CH-) 7,06 (1H, d, -O-C-CH-) 7,18 (1H, s, large -I-CH=CH-) 7, 66 (1H, s, large -N-CH=N-) 7,68 (1H, dd, -O-C-CH=CH-) 7,99 (1H, d, O=C-CCH) 3 -imidazolino -2,3-dihydro-7-tert-butyl-4H- 1-benzopyranne-4-one; Analyse élémentaire: Trouvé: C 70,21 ; H 6,61; N 10,28 Calculé pour C16H18N202 C 71,09; H 6,71; N 10,36 Spectre de RMN (CDC13) & ppm: 1,33 (9H, s, CH3) 4,5 (2H, m, -O-CH2-CV-) ,10 (1H, dd, -O-CH2-CH-) 7,0-7,95 (6H, m, aromatiques + imidazole)

3 -imidazolino -2,3-dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-

4-one; Analyse élémentaire: Trouvé: C 67,1 ; H 6,39; N 9,4 Calculé pour C16H18N203: C 67,11; H 6,33; N 9,78 Spectre IR (KBr)

Allongement (O-H):: 3440 cm1 ; 3130 cm-

-1 -1

Allongement (C-H) aliphatiques: ) 2960 cm; 2930 cm

Allongement (C=O)) 1670 cm-

-1 -1

Allongement (C-O) + flexion (O-H): 1400 cm; 1240 cm 3 -imidazolino -2,3dihydro-4H-l-benzopyranne-4-one, F. 156-158oC (EtOH); Analyse élémentaire: Trouvé: C 67,21 ; H 4,73; N 12,94 Calculé pour C12HloN202: C 67,27; H 4,71; N 13,08 Chromatographie sur couche mince: éluant CHC13- MeOH 170/30: Rf-=0,50 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-l- benzopyranne-4-one, F. 150-152 C (EtOH 70%); Analyse élémentaire: Trouvé: C 63,69 ; H 4,95; N 11,27 Calculé pour C13H12N203: C 63,9; H 4,95; N 11, 47 Chromatographie sur couche mince: éluant CHCl 3-MeOH 180/20: Rf=0,35 Spectre de RMN (CDC13) 3 ppm: 3,85 (3H, s, -O-CH3) 4,7 (2H, m, -O-CH2-CH') ,04 (1H, m, -O-CH2-CHi) 6,9-7,6 (6H, m, aromatiques + imidazole) 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-phénoxy-4H-l-benzopyranne-4-one;

3- imidazolino -2,3-dihydro-6-hydroxy-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3- imidazolino -2,3-dihydro-5,7-diisopropyl-6-hydroxy-4H-l-benzopy-

ranne-4-one;

3-imidazolino -2,3-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3- imidazolino -2,3-dihydro-6,8-di-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-4one;

3- imidazolino -2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3 -imidazolino -2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert-butyl-8-isopropyl-4H-

1-benzopyranne-4-one; 3- imidazolino -2,3-dihydro-6-amino-8-bromo-4H-lbenzopyranne-4-one;

3-imidazolino -2,3-dihydro-6-diméthylamino-8-bromo-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-chloro-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-isopropyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-8-isopropyl-4H-1-

benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-diisopropyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-chloro-4H-l-benzopyranne-4one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-isopropyl-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-5,7-di-tert-butyl-6-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-one.

EXEMPLE 2

On chauffe au reflux pendant 30 min une solution de 2,4 g de 2-hydroxy-5chloro-a-imidazolino-acétophénone, 0,3 g de paraformaldéhyde et 45 ml d'acide acétique. On élimine le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'éthanol et on sépare les traces d'impuretés par filtration. On évapore le solvant et on cristallise

le résidu dans le mélange MeOH-H20 (75/25) pour donner 2 g de 3-imi-

dazolino-2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-beuzopyranne-4-one, F. 123-125 C.

Analyse élémentaire: Trouvé: C 57,62 ; H 3,57 ; N 11,17 Calculé pour C12HN202Cl: C 58,0; H 3,6; N 11,2 12 9 2 2 5,0;H36;Nl2 Chromatographie sur couche mince: éluant CHCl -MeOH-NH40H à 32% /50/2: Rf = 0,63 Spectre de RMN (CDC13) 3 ppm: 4,6-5,1 (2H, m, -O-CH2-CH') ,84 (1H, m, -O-CH2-CH) 6,92-7,84 (6H, m, aromatiques + imidazole) De manière analogue, on prépare les composés suivants: 3-imidazolino-2,3-dihydro-7-chloro-4H-lbenzopyranne-4-one. Analyse élémentaire: Trouvé: C 57,12 ; H 3,48; N 11, 15 Calculé pour C12H9N202Cl: C 58,0; H 3,6; N 11,2 Spectre de RMN (CDC13) ú ppm: 4,61-5,2 (2H, m, -O-CH2-CH:)

3 0 -

5,86 (1H, m, -O-CH2-CH{) 2 - 6,92-7,84 (6H, m, aromatiques + imidazole)

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-méthyl-4H-l-benzopyranne-4-one, F. 105-

107 OC.

Analyse élémentaire Trouvé: C 67,72 ; H 5,23; N 11,98 Calculé pour C13H12N202: C 68,2; H 5,26; N 12,25 Spectre IR (Nujol) Allongement (C=O): 1690 cm' 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-trifluorométhyl-4H-l-benzopyranne-4one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-phényl-4H-l-benzopyrdnne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-7-phényl-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2, 3-dihydro-6,8-dichloro-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro5,7-dichloro-4H-l-benzopyramnne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carboxy-8-n-propyl-4IH-1-benzopyranne-4-

one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carbamoyl-4H-l-benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino2,3-dihydro-7-bromo-4H-l-benzopyranne-4-one.

On prépare la 2-hydroxy-5-chloro-a-imidazolino-acéto-

phénone utilisée ci-dessus de la manière suivante: On chauffe pendant 2 h à 40 C une solution de 7 g de 2-hydroxy-5-chloro-a-bromo-acétophénone, 6 g d'imidazole et 50 ml de N,N-diméthylformamide. On verse la solution dans l'eau glacée, on sépare le solide par filtration et on reprend par NaOH. On lave la solution basique par CHC13, on neutralise par HCl, on extrait par CHC13, on sèche et on évapore à siccité pour obtenir 6 g du produit

ci-dessus, F. 201-203 C (éthanol).

Analyse élémentaire: Trouvé: C 54,96 ; H 3,68 ; N 11,60; Cl 14,97 Calculé pour CllH9ClN202: C 55,82; R 3,83; N 11,84; Cl 14,98

EXEMPLE 3

On chauffe au reflux pendant 5 h une solution de 2 g

de 2-hydroxy-ac-(2-méthylimidazolino)-acétophénone, 0,27 g de para-

formaldéhyde et 15 ml d'acide acétique. On sépare le solvant sous pression réduite, on ajoute du méthanol et on sépare par filtration

les traces d'impuretés.

L'évaporation du solvant donne 1,8 g de 3-(2-méthyl-

imidazolino)-2,3-dihydro-4H-l-benzopyranne-4-one, F. 180 182oC.

E477545

Analyse élémentaire: Trouvé: C 67,56 ; H 5,15; N 12,02 Calculé pour C13H12N202: C 68,40; H 5,30; N 12,27 Chromatographie sur couche mince: éluant Et20-MeOH-NH4OH à 32% 190/10/0,5: Rf = 0,4 De manière analogue, on prépare le composé suivant:

3-(2-méthylimidazolino)-2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-

one, F. 190-192 C.

Analyse élémentaire: Trouvé: C 64,8 ; H 5,40; N 10,25 Calculé pour C14H4N203: C 65,1; H 546; N 10,84 1412o3 65lH5;NOe Chromatographie sur couche mince: éluant CHC13-MeOH 170/30: Rf=0,61 De manière analogue, on prépare les composés suivants: 3-(2,5-diméthylimidazolino)-2,3-dihydro-4Hl-benzopyranne-4-one; 3-(2-méthylimidazolino)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-lbenzopyranne-4-one;

3-(2,5-diméthylimidazolino)-2,3-dihydro-6-ehloro-4H-l-benzopyranne-

4-one.

On prépare la 2-hydroxy-a-(2-méthylimidazolino)-acéto-

phénone utilisée ci-dessus de la manière suivante: On chauffe pendant 10 h à 40 C une solution de 7,6 g de 2-hydroxy-a-bromoacétophénone, 11,4 g de 2-méthylimidazole et ml de N,N-diméthylformamide. On verse'la solution dans l'eau

glacée, on sépare le solide par filtration et on le reprend par NaOH.

On lave la solution basique par CHC13, on neutralise par HC1 et on

3

extrait par CHOC13. On sèche l'extrait et on l'évapore à siccité pour

obtenir 6,5 g du produit ci-dessus, F. 155-160 C (éthanol).

EXEMPLE 4

On ajoute par portions 1 g de NaBH4 à une solution de 2,7 g de 3imidazolino-2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-benzopyranne-4-one dans 70 ml de MeOH à 5-10 C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h, on ajoute 300 ml d'eau, on extrait par CHCl3,

on sèche et on évapore à siccité pour obtenir 1,9 g de 3-imidazolino-

2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-benzopyranne-4-ol (mélange cis et trans).

On effectue la séparation des isomères-par chromatographie sur

colonne de gel de silice; éluant: CHC13-MeOH-NH40H à 32% 170/30/1.

On obtient une première fraction (Rf = 0,44) consistant

en 0,8 g de cis-3-imidazolino-2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-benzopyranne-

4-ol, F. 153-160 C.

Analyse élémentaire: Trouvé: C 56,78 ; H 4,44 ; N 10,86; C1 13,85 Calculé pour C12HllN202C1: C 57,48; H 4,42; N 11,17; C1 14,14 Spectre de RMN (pyridine). ppm: 4,40-4,90 (3H, m, (O-CH2-CH-N=) ,18 (1H, d, (HO-CH-) 6, 96 (1H, d, (-CH=b-O-CH2) 7,30 (3H, m, (-N-CH=CH-N=; Cl-C-CH-CH=C-O-) 7,83 (1H, d, (Cl-C-CH-C-CH) II- OH 8,03 (1H, s, (-N-CH=N-)J (HO-CH-CH-N-)",f 6, 5 Hz On obtient ensuite une seconde fraction (Rf =0,39)

consistant en 1,1 g de trans-3-imidazolino-2,3-dihydro-6-chloro-4H-

1-benzopyranne-4-ol, F. 60-65 C.

Analyse élémentaire: Trouvé: C 56,70 ; H 4,53 ; N 10,79; C1 13,66 Calculé pour C12HllN202Cl: C 57,48; H 4,42-; N 11,17; C1 14,14 Spectre de RMN (pyridine) &ppm: 4,26-5,00 (3H, m, -O-CH -CH-N) ,19 (1H, d, HO-CH-)

e I-

* 7,00 (1H, d, -CH=C-O-CH2) 7,31 (IH, 2d, Cl-C=CH-CH=C-O-) 7,33 (1H, s, C-NCH=CH-N=) 7,46 (1H, s, C-N-CH=CH-N=) 7,63 (1H, d, Cl-C-CH=C- H-OH) 8,12 (1H, s, -N-CH=N-)J (HO-CH-CH-N),n, 2,2 Hz De manière analogue, on prépare les composés suivants:

3-imidazolino-2,3-dihydro-4H-l-benzopyranne-4-ol, F. 126-128 C.

Analyse élémentaire: Trouvé: C 66,67 ; H 5,73; N 12,8 Calculé pour C12H12N202: C 66,6; H 5,59; N 12,9 Chromatographie sur couche mince: éluant CHC13-MeOH-NH40H à 32%/ /50/2: Rf = 0,64 Spectre de RMN (CDC13) 3 ppm 4,00-4,55 (3H, m, -O-CH2-CH-) -2 4,82 (1H, m, -CH-OH) 6,07 (1H, s, large, OH) 6,50-7,50 (7H, m, aromatiques + imidazole)

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-ol, F. 171-

173 C (EtOH).

Analyse élémentaire: Trouvé: C 63,34 ; H 5,77; N 11,22 Calculé pour C13H14N303: C 63,3; H 5,73; N 11,37 Chromatographie sur couche mince: éluant CHC13-MeOH-HCOOH à 99% - 160/70/30: Rf = 0,26 Spectre de RMN (DMSO) ppm: 3,72 (3H, m, O-CH3) -3 I 4,2-5,00 (4H, m, -CH 2-CH-CH-_) 6,76-6,95 (3H, m, aromatiques) 6,94-7,16-7,64 (3H, imidazole) 3-(2méthylimidazolino)-2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-ol,

F. 208-210 C.

Analyse élémentaire: Trouvé: C 64,29 ; H 6,22; N 10,55 Calculé pour C14H16N203: C 64,60; H 6,19; N 10,76 Chromatographie sur couche mince: éluant CHC13-MeOH 170/30: Rf=0,25 Spectre de RMN (DMSO) & ppm: 2,40 (3H, s, C-C--N-) 3,98 (3H, s, O-CH3) 4,20-4,80 (3H, m, HO- H- R-CH2-O-) 4,90 (1H, d, large, HO-CH-) 6,08 (1H, s, -OH) 6,68-7,20 (5H, m, aromatiques + imidazole)J (HO-CH- CH-N_-)'; 3,5 Hz - B- 3-(2-méthylimidazolino)-2,3dihydro-4H-l-benzopyranne-4-ol, F. 170 C

(décomposition).

Analyse élémentaire: Trouvé: C 66,92 ; H 6,20; N 11,73 Calculé pour C13H14N202: C 67,8; H 6,12; N 12,1 Chromatographie sur couche mince: éluant CHC13-MeOH 170/30 R =0,27

0 3

3-imidazolino-2,3-dihydro-7-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-ol.- Analyse élémentaire Trouvé: C 63,34 ; H 5,77; N 11,22 Calculé pour C13H14N303: C 63,3; H 5,73; N 11,37 Spectre de REN (DMSO) 6 ppm 3,73 (3H, s OCH3) 4,155,1 (4H, m, -CH2-CH-CHZ) -2- 6,70-7,65 (6H, m, aromatiques + imidazole) 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-ol; 3imidazolino-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-1-benzopyranne-4-ol; 3imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-4R-l-benzopyranne-4-ol; 3imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-ol; 3imi.dazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-bromo-4H-l-benzopyranne-4 ol; 3imidazolino-2,3-dihydro-6-bromo-4H-l-benzopyranne-4-ol; 3-imidazolino-2,3dihydro-6-phényl-4H- l-benzopyranne-4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-7chloro-4H-l-benzopyranne-4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dichloro-4Hl-benzopyranne-4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dibromo-4H-lbenzopyranne-4-ol.

EXEMPLE 5

On ajoute une solution de 0,66 g de C3I dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre à du magnésium métallique anhydre. On ajoute un petit cristal d'iode au mélange que l'on agite à la température de la chambre pendant 1 h et ensuite on refroidit dans

un bain d'eau froide.

On ajoute une solution de 0,5 g de 3-imnidazolino-2,3-

dihydro-6-chloro-4H-l-benzopyranne-4-one dans 20 ml de tétrahydro-

furanne anhydre au mélange de réaction que l'on chauffe à reflux modéré pendant 30 min et ensuite au bain-marie pendant 1 h. On refroidit le mélange, on verse dans un mélange de 100 ml d'eau et de glace pilée et on extrait par 100 ml de CHIC13. On sèche la couche organique sur Na2 SO4 anhydre et on l'évapore à siccité sous vide,

Z477545

on obtient 0,3 g d'imidazolino-2,3-dihydro-4-méthyl-6-chloro-4H-

I-benzopyranne-4-ol. Analyse élémentaire: Trouvé: C 58,1 ; H 4,66 ; N 10, 40; C1 13,00 Calculé pour C13H13ClN202: C 59,0; H 4,91; N 10,59; C1 13,38

Spectre de RMN , ppm:-

1;4 (3H, s, CH3) 4,20-4,80 (3H, m, O-CH2-CH-) 7,00-8,10 (6H, m, aromatiques + imidazole)

EXEMPLE 6

On ajoute goutte à goutte 1,7 g de Br2 à une solution de 1 g de 3imidazolino-2,3-dihydro-4H-l-benzopyranne-4-one et 3,5 g de AlC13 dans 40 ml de CH2C12. On chauffe la solution au reflux pendant 4 h. On ajoute ensuite de l'eau et, après acidification par

HC1 et filtration, on obtient 1 g de chlorhydrate de 3-imidazolino-

2,3-dihydro-6,8-dibromo-4H-l-benzopyranne-4-one, F. 280'C (décom-

position). Analyse élémentaire: Trouvé: C 34,88 ; H 2,19 ; N 6,73; Br 38, 30

C1 8,50

Calculé pour C12H8Br2N202,HC: C 35,28;

C1 8,68

Chromatographie sur couche mince: éluant

Spectre de -RM-(-C-PC-OD)e-ppm- --

5,10 (1H, 2d, -O-CH-CHZ) H ,24 (1H, 2d, -0-CH-CH=) H H 2,22; H 6,86; Br 39,12 CHC13-MeOH 170/30: Rf=O,45 ,97 (1H, 2d, O=C-CH_.) 7,70 (2H, s, fort, -N-CH=CH-N-) 8,17 (2H, s, =CH-C=CH-C=) I e Br Br 9,15 (1H, s, fort, -N- CH=N-) J (-O-CH-CH-) 10 Hz H H 33 - J (-O-CH-CHZ-) 6 Hz; J (-O-CH-CH) 13 Hz

I I

H H

Spectre de IR (KBr): (NH') 3160-3140 cm 1; 2800-2740-2620 cm ) (C-H) aromatiques 3070-3020 cm -1 *) (C=O) 1705 cm 1 ) (C=c)3 1585-1565-1540 cm1

J (C=N)

(C-H) reste benzénique 1,2,3,5-substitué -1 ) (C-Br) 645 cm On prépare de manière analogue les composés suivants:

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-bromo-4H-l-benzopyranne-

4-one, F. 260-265 C (décomposition).

Analyse élémentaire: Trouvé: C 43,51 ; H 2,91 ; N 8,21; Br 23,96;

C1 10,67

Calculé pour C12H9BrN202,HCI:C 43,73; H 3,06; N 8,50; Br 24,24;

C1 10,75

Chromatographie sur couche mince éluant CHC13-CH3OH 180/20: Rf=0,39 Spectre de RMN (CF3COOD) e ppm: 5,07 (2H, m -O-CH2-CK) ,87 (1H, 2d, O=CCH=) I 7,16 (1H, d, Br-C-CH=CH-) 7,65 (2H, s, fort, -N-CH=CH-N-) 7,82 (1H, 2d, Br-,C-CH=CH-) 8,11 (1N, d, Br-=CCH-C-) 9,07 (1H, s, fort, -N-CH=N-) Spectre de IR (KBr): (NM') 3100-2600 cm-1 (C=O) 1705 cm-1

C=CY -1

(C=Nj 1595-1565-1470 cm 0 (C=0) éther 1270 cm-1 (C-Br) 645 cm

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-8-bromo-4H-l-

benzopyranne-4-one; Analyse élémentaire: Trouvé: C 49,1 ; H 4,57 ; N 7,15; Br 21,00 Calculé pour C16H17BrN202,HC1: C 49,81; H 4,67; N 7,26; Br 20, 75 Spectre de RMN (d6-DMSO) d ppm: 1,33 (9H, s, CH3) 4,95-5,25 (2H, m, -O- CH 2-CH-) 6,35 (1H, dd, -0-CH2- H-) 7,71-7,90 (4H, m, aromatiques + imidazole) 9,30 (1H, s, fort, -N-CH=N-)

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-méthyl-8-bromo-4H-l-benzo-

pyranne-4-one, F. 270-272 C (décomposition); Analyse élémentaire: Trouvé C 46,1; H 3,60; N 8,06; Br 22,80; Cl 10,23 Calculé pour C13HllN202Br,HCL: G 45,44; H 3,52; N 8,15; Br 23,25; Cl 10,32 Chromatographie sur couche mince: éluant CH3 C1-CH3OH 180/20: Rf=0,4 Spectre de RMN (DMSO) & ppm: 2, 34 (s, 3H, CH3) 4,90-5,30 (m, 2H, -O-CH 2-CH-) 6,37 (dd, 1H, -O-CH2-,CH-) 7,73 (d, 1H, CH3-C-CH=C-Br 782 (s fort, 1H, -N-CH=CH-N=) 7,82 (s, fort, 1H, -N-CH=CH-N=) 7,87 (s, fort, 1H, -N-CHCOH-N=) 7,92 (d, 1H, CH3-C=CH--C) 9,32 (s, fort, 1H, -N-CH=N-)

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-5,8-dibromo-6-hydroxy-4H-l-

benzopyranne-4-one;

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-bromo-4H-l-

benzopyranne-4-one;

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carboxy-8-bromo-4H-l-

benzopyranne-4-one;

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-8-

bromo-4H- 1-benzopyranne-4-one;

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-l-

benzopyranne-4-one;

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-l-

benzopyranne-4-one;

chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-bromo-4H-l-

benzopyranne-4-one.

EXEMPLE 7

On chauffe pendant 7 h au reflux 1 g de 3-imidazolino-

2.3-dihydro-7-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-one avec 60 ml d'acide

bromhydrique à 48%.

On refroidit la solution dans la glace.

On sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau

glacée et on sèche pour obtenir le bromhydrate de 3-imidazolino-

2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-one, F. 318 C (décomposi-

tion). Analyse élémentaire: Trouvé: C 46,10 ; H 3,48 ; N 8,92 Calculé pour C12HR10N203,HBr: C 46,32; H 3,56; N 9,00 Chromatographie sur couche mince: éluant CH2C12-CH30H 180/20 Rf=0,2 Spectre de RMN (d6-DMSO) d ppm: 4,93 (m, 2H, -O-CH2-CH-) 6,15 (dd, 1H, -O-CH2-CH-) 6,51 (d, 1H, HO-C=CH-C- O-) 6,69 (dd, 1H, HO-, -CH=CH-) 7,78 (d, 1H, HO-,-CH=CH-) 7,86 (s, large, 2H, H-CH=CH-N=) 9,35 (s, large, 1H, -N-CH=N-) En procédant de manière analogue, on obtient le

bromhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one.

EXEMPLE 8

On traite la 3-imidazolino-2,3-dihydro-7-bromo-4H-l-

benzopyranne-4-one par une quantité stoechiométrique de chlorure

d'hydrogène pour donner le chlorhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-

7-bromo-4H-l-benzopyranne-4-one. Analyse élémentaire: Trouvé: C 43,45 ; H 3,00 ; N 8,35; Br 24,10 Calculé pour C12HBrN20,HCl: C 43,73; H 3,06; N 8, 50; Br 24,24 Spectre de RMN (CF3COOD) & ppm: 5,08 (2H, m, -0-CH2-CH9) ,88 (1H, m, O-CH-CH) 7,10-9,08 (6H, m, aromatiques + imidazole) - En procédant de manière semblable, on obtient les

chlorhydrates de tous les composés obtenus dans les exemples 1 et 2.

EXEMPLE 9

Le bromhydrate de 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-

4H-l-benzopyranne-4-one, traité par la quantité stoechiométrique de

NaHCO3, donne la 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H- l-benzopy-

ranne-4-one, F. 245-247 C (CH30H) Analyse élémentaire: Trouvé: C 61,2 ; H 4,22; N 11,7 Calculé pour C12Ho1N203: C 62,6; H 4,38; N 12,1 En procédant de manière analogue, on obtient les composés suivants:

3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one Analyse élémentaire: Trouvé: C 36,6 ; H 2,10 ; N 7,8; Br 40,29 Calculé pour C12H8Br2N203: C 37,14; H 2,07; N 7,21; Br 41,18 Spectre de RMN ú, ppm: ,00 (2H, m, O-CH2-CH-) -2 ,95 (1H, m, O-CH 2-CH-) 6,70-7,8 (4H, m, aromatiques + imidazole) 3-imidazolino-2, 3-dihydro-6-hydroxy-8bromo-4H-l-benzopyranne-4-one Analyse élémentaire: Trouvé: C 46,12 ; H 2, 85; N 8,95; Br 25,75 Calculé pour C12HN203Br: C 46,62; H 2,93; N 9,06; Br 25,85 Spectre de RMN, ppm: 4,6-5,2 (2H, m, O-CH2-CH-) -=2 ,95 (1H, m, OCH2-CLH) 6,80-7,85 (5H, m, aromatiques + imidazole) 3-imidazolino-2,3dihydro-6,8-dibromo-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6bromo-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-8bromo-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-méthyl-8-bromo4H-l-benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-5,8-dibromo-6-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-bromo-4H-l-benzopyranne-4one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carboxy-8-bromo-4H-l-benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-8-bromo-4H-l-benzo-

pyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-lbenzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne4-one.

EXEMPLES DE FORMES DE PRESENTATION

Forme 1: comprimés

On prépare des comprimés pesant chacun 300 mg et conte-

nant 100 mg de substance active, de la manière suivante: Composition (pour 10.000 comprimés) Quantité

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-

4H-l-benzopyranne-4-one 1000 g Lactose 1420 g Amidon de mais 475 g Poudre de talc 75 g Stearate de magnésium 30 g

On mélange la 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-

hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-one, le lactose et la moitié de l'amidon de mais; on fait ensuite passer le mélange à force dans un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille. On met en suspension 18 g d'amidon de mais dans 180 ml d'eau chaude. On utilise la pâte résultante pour granuler la poudre. On sèche les granules, on les broie au tamis de 1,4 mm, puis on ajoute le reste de l'amidon, le talc et le

ú477545

stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on transforme

en comprimés en utilisant des poinçons de 10 mm de diamètre.

Forme 2: injection intramusculaire On fabrique une composition pharmaceutique injectable en dissolvant 50-100 mg de chlorhydrate de 3imidazolino-2,3-dihydro- 6-tert-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-one dans 1-2 ml d'eau

stérile ou de sérum physiologique aqueux normal stérile.

Forme 3: capsules En utilisant les procédés habituels de la technique pharmaceutique, on prépare des capsules de composition suivante:

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-

7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-one 50 mg Lactose 298 mg Amidon de mais 50 mg Stéarate de magnésium 2 mg Forme 4: suppositoires En utilisant les procédés habituels de la pratique pharmaceutique, on prépare des suppositoires ayant la composition suivante:

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-

7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-one 0,05 g Lécithine - 0,07 g Beurre de cacao 0,88 g Forme 5: capsules En utilisant les procédés habituels de la pratique pharmaceutique, on prépare des capsules ayant la composition suivante:

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-chloro-4H-l-

benzopyranne-4-one 50 mg Lactose 298 mg Amidon de mais 50 mg Stéarate de magnésium 2 mg Forme 6: suppositoires En utilisant les procédés habituels de la pratique pharmaceutique, on prépare des suppositoires ayant la composition

suivante: -

3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dibromo-4H-l benzopyranne-4-one 0,05 g Lécithine 0,07 g Beurre de cacao 0,88 g Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans

sortir du cadre de l'invention.

TABLEAU A

COMPOSE |X X2 3 3 X4 R1 R2

1 1 H H H H =0O

I

2 H CH3 H H =0

3 H C1 H H =0O

4 H Br H H = 0

H CF3 H H = 0

6 H OCH3 H H = 0

7 H C6H5 H H = O

8 H C6H50 H H = O

9 H H Cl H = O

H H C6H5 H = 0

11 H C1 H C1 = O

12 H Br H Br = O 13 C1 H Cl H = O

14 H H CH30 H = 0

" I H OH H n-Pr = O CH3\

16 H H CHO H = O

CH,,- 17 i-Pr OH i-Pr H = O

18 H H OH H = 0

19 H Br OH H =0

__ _ I

a477545 TABLEAU A (suite 1)

COMPOSE R 2

COMvIPOSE X1 X2 X3 X4 R1 21 H Br OH Br = O

_ _,,.

21 H C1 OH H = O

22 H tert-Bu OH H = O 23 H i-Pr OH H = O 24 H tert-Bu OH i-Pr = O H i-Pr OH i-Pr = O 26 H H Br H = O 27 Br OH Br H = O

28 H OH H H = O

29 H OH H Br = 0 H OH H Cl = O 31 H OH H i-Pr = O 32 Br OH H Br = O 33 tert-Bu OH tert-Bu H = O 34 OH tert-Bu H H = O OH tert-Bu H i-Pr = O

Z477545

TABLEAU A (suite 2)

COMPOSE X1 X2 X3 4 R1 R2

36 H CH3 H Br = O 37 H tert-Bu OH Br = O 38 H NH2 H Br = O CH3 N 39 H N- H Br =O

CH, -

H tert-Bu H H = O

41 H CONH2 H H = O

42 H COOH H H = O

43 H CONH2 HBr B 0 44 H COOH H Br = O H COOH H n-Pr = O 46 H CONH2 H n-Pr = 0

,, ,,,

47 H H tert-Bu H = O 48 H tert-Bu H tert-Bu = O 49 H OH tert-Bu H = O H tert-Bu H Br = O TABLEAU A (suite 3)

COMPOSE X1X2 3 X R R

2.

51 H H H H H OH

52 H C1 H H H OH

53 H Br H H H OH

54 H OCH3 H H H OH

H C6H5 H H H OH

- C05

56 H H Cl H H OH

57 H C1 H C1 H OH

58 H Br H Br H OH 59 H tert-Bu OH H H OH H Br OH H H OH 61 H tert-Bu H H H OH 62 H Br OH Br H OH 63 H OH H Br H OH

64 H H OC3 H H OH

OC3 (Expérience n 1) "Methocel" (0,5% dans l'eau distillée): 5 ml/kg per os *** RS = fortement significatif (p < 0,01) 1'.1 ul nT nt Traitement Dose, Nombre Cholestérol Résultat Cholestérol Résultat Rapport des Résultat mg/kg d'animaux total du total LHD cholestérols

per os sérum, du sérum, a/f-lipopro-

mg/100 ml, mg/100 ml, téines, moyenne moyenne moyenne + +o- Témoin * 10 386,1-39,6 17,8-1,1 0,0597-0,010 Composé A 50 10 133,2±10,1 ** 44,3-1,30, 5480,052 _. Témoin * 5 447,8+4,3 19,0-0,8 0,0444-0,002 Composé B 50 5 184, 4-19,7 47,6-2,4 0,3664-0,055

TABLEAU I

TABLEAU II (expérience n 2) "Methocel" (0,57 dans l'eau distillée): 5 ml/kg per os S = significatif (p<0,05) HS = fortement significatif (p 40<O,01) Traitement Dose, Nombre Cholestérol Résultat Triglycé- Résultat Cholestérol Résultat Rapport

mg/kg d'animaux total du rides du total LHD des choles-

per os sérum, sérum, du sérum, térol a/b-

mg/100 ml, mg/100 ml, mg/100 ml, lipopro-

moyenne moyenne moyenne téines, +_ -- + -- + r-- nmoyenne Témoin * 10 88+ 92,3 142,0+6,2 43,5-1,4 0,983-0,018 Composé A 50 10 73,4-3,0 *** 77,2-7,0 *** 52,3-2,5 **1,450-0,054 Composé B 50 10 72,4±2,3 90,6-6,1 50,3-1,7 1, 4320,046*** * -.4 4-I i.n

Claims (21)

REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S

1. Nouveaux 3-imidazolino-l-chromannes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale

1 4

1X2' N( (I)

3 N1 *IiL(R)n

XN.. 0 2 2 3

3 1

X4 dans laquelle: R est un alkyle en C1-C6; n est égal à O, 1, 2 ou 3; l'un des restes R et R est un groupe hydroxy et l'autre est un 1 2 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou bien R1 et R2, pris ensemble, représentent un reste oxo; X1, X2, X3 et X4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, -NO2, -CN, alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, trihalogénoalkyle en C1-C6, -SR' ou -COOR', o R' est l'hydrogène ou un alkyle en C1-C6;

/"

,R" / R"

-N ou -CON, R" et R"' pouvant être identiques ou diffé-

R"' R"'

rents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; ou bien l'un des restes X1, X2, X3 et X4 est un

groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, pouvant etre substi-

tué par un halogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6 ou -SR', dans lequel R' est tel que défini ci-dessus, et les autres sont tels que définis ci-dessus; ou bien deux groupes voisins quelconques parmi X1, X2, X3 et X4, pris ensemble, complètent un noyau carbocyclique saturé ou insaturé à 6 chainons accolé au noyau benzénique représenté dans la formule (I), le noyau carbocyclique pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aleoxy en CI-C6 ou -SR', dans lequel R' est tel que défini ci-dessus, et les groupes quelconques parmi xl a X4 ne participant pas à ce noyau accolé sont tels que définis ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal à 0, l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy, ou bien R1 et R2, pris ensemble, représentent un reste oxo, et en ce que X1, X2, X3 et X4 sont chacun indépendamment un atome

d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, carboxy, trifluoro-

méthyle, alkylthio en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, carba-

/Xx"

moyle ou -N, dans lequel R"' et R"'sont tels que définis ci-

R"'

dessus, ou bien l'un des restes X1, X2 X3 et X4 est un groupe phényle, phénylthio, phénoxy ou benzyle, substitué ou non par un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alkylthio en C1-C4, alcoxy en C1-C4, et les autres représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alkylthio en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement

acceptables.

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal a O, l'un des restes R1 et R2 est un groupe hydroxy

et l'autre est l'hydrogène, ou bien R1 et R2, pris ensemble, repré-

sentent un reste oxo, et en ce que X1, X X2, X3 et X représentent le2' 3 4 rpéetn chacun indépendamment l'hydrogène ou un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkylthio en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcoxy en / R" C1C4, hydroxy, carboxy, carbamoyle ou -N o R" et R"' sont

R"e -

tels que définis à la revendication 1, et leurs sels pharmaceuti-

quement acceptables.

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en:

Z477545

3-imidazolino-2,3-dihydro-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2 3dihydro-6-méthyl-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6chloro-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-bromo-4H-lbenzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-trifluorométhyl-4H-lbenzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3'-dihydro-6-méthoxy-4H-lbenzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-phényl-4H-l-benzopyranne4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-phénoxy-4H-l-benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-7-chloro-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2, 3-dihydro-7-phényl-4H-l-benzopyranne-4-one;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. -

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en: 3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dichloro-4H-l-benzopyranne-4- one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dibromo-4H-l-benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-5,7-dichloro-4H-l-benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-7-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino2,3-dihydro-6-hydroxy-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2 >3-dihydro-7-isopropyloxy-4H-l-benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-5,7-diisopropyl-6-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4H-1- benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en: 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-chloro-7-hydroxy-4H-l- benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-isopropyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-8-isopropyl-4H-l-

benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-diisopropyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro--7-bromo-4H-l-benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-5,7-dibromo-6-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-ocne; 3-ir.iidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-bromo-4H-l-benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-chloro-4H-l-benzopyranne-4-one;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en:

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-isopropyl-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-5,8-dibromo-6-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-5,7-di-tert-butyl-6-hydroxy-4H-l-benzo-

pyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-5-hydroxy-6-tert-butyl-8-isopropyl-4H-l-

benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-méthyl-8-bromo-4H-lbenzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-8-bromo-4H-1-

benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-amino-8-bromo-4H-lbenzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-diméthylamino-8-bromo-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-4-one;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en: 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carbamoyl-4H-l-benzopyranne-4- one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carboxy-4H-l-benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-bromo-4H-l-benzopyranne-4-one; 3imidazolino-2:3-dihydro-6-carboxy-8-bromo-4H-l-benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2:3-dihydro-6-carboxy-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-

4-one;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6-carbamoyl-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2, 3 -dihydro-7-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-di-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-4-one;

3-imidazolino-2, 3 -dihydro-6-hydroxy-7-tert-butyl-4H-l-benzopyranne-

4-one; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-8-bromo-4H-l-benzopyranne-4one;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

9. Sel d'un composé selon l'une quelconque des revendica-

tions 4 à 8, caractérisé en ce que le sel est le chlorhydrate.

10. Sel d'un composé selon l'une quelconque des revendica-

tions 4 à 8, caractérisé en ce que le sel est le bromhydrate.

11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en: 3-imidazolino-2, 3 -dihydro-4H-l-benzopyranne-4-o 1; 3imidazolino-2,3 -dihydro-6-chloro-4H- 1-benzopyranne-4-o 1; 3-imidazolino2,3-dihydro-6-bromo-4H-l-benzopyranne-4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-phényl-4H-lbenzopyranne-4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-7-chloro-4H-l-benzopyranne-4ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dichloro-4H-l-benzopyranne-4-ol; 3imidazolino-2 3-dihydro-6,8-dibromo-4H-l-benzopyranne-4-ol;

3-imidazolino-2, 3-dihydro-6-tert-butyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-bromo-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-tert-butyl-4H- 1-benzopyranne-4-o 1;

3-imidazolino-2,3-dihydro-6,8-dibromo-7-hydroxy-4H-l-benzopyranne-

4-ol; 3-imidazolino-2,3-dihydro-6-hydroxy-8-bromo-4H- l-benzopyranne-4-o 1; 3-imidazolino-2,3-dihydro-7-méthoxy-4H-l-benzopyranne-4-ol;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce

qu'il consiste en l'isomère cis ou trans ou un de leur mélange.

13. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 représentent un reste oxo, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale

E477545

xl o x2 <C 5xII x5 X3 x X4 dans.laquelle Xl, X2, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus et X5 est un halogène ou un groupe ester réactif, avec un composé de formule

HN (R) (III)

-N n dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels, ce qui donne un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2, pris ensemble, forment un reste oxo et R, n, X1, X2, X3 et X4 sont

tels que dé-finis à la revendication 1.

14. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 représentent un reste oxo, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale x1 0

202 N R (V

x3 O x4 dans laquelle X1, X2, X3, X4, R et n sont tels que définis cidessus, avec le formaldéhyde ou un de ses dérivés réactifs, ce qui donne un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2, pris ensemble, représentent un reste oxo et R, n. X, X2 X3 et X4 sont tels que

définis à la revendication 1.

15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de conversion d'un composé

de formule (1) en un autre composé de formule (I), et/ou l'élimina-

tion d'un groupement protecteur et/ou, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le désire, la conversion d'un sel en le composé libre et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères de

formule (I) en les isomères individuels.

16. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels l'un des restes R et R2 est un groupe hydroxy et l'autre est l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I), dans laquelle R et R2, pris ensemble,

représentent un reste oxo.

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I), et/ou l'élimination d'un groupement protecteur et/ou, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (1) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le désire, la conversion d'un sel en le composé libre et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères de

formule (I) en les isomères individuels.

18. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels l'un des restes R1 et R2 est un groupe hydroxy et l'autre est un groupe alkyle en C1-C6, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I), dans laquelle R1 et R2, pris ensemble, représentent un reste oxo avec un composé de formule générale

R (VI)

dans laquelle Z est un atome Li ou un groupe MgX, dans lequel X est un halogène et R3 est un groupe alkyle en C 1-C6, ce qui donne un composé de formule (I), dans laquelle l'un des restes R1 et R2 est un groupe hydroxy et l'autre est un groupe alkyle en Cl-C6 et

R, n, X1, X2, X3 et X4 sont tels que définis à la revendication 1.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I), et/ou l'élimination

L477545

d'un groupement protecteur et/ou, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le désire, la conversion d'un sel en le composé libre et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères individuels.

20. Nouveaux médicaments, utiles notamment pour inhiber l'agglomération plaquettaire, augmenter la concentration sanguine en cholestérol des lipoprotéines haute densité et/ou le rapport entre les cholestérols des a et P-lipoprotéines ou pour réduire le taux de cholestérol ou de triglycérides sanguins, caractérisés en

ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des reven-

dications 1 à 12.

21. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 20, en association avec un support ou véhicule

non toxique pharmaceutiquement acceptable.