FR2584071A2 - Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxyliques-6, procedes de preparation et medicaments les contenant - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE ADDITION CONCERNE DES ACIDES DIHYDRO-5,6-4H-CYCLOPENTA B THIOPHENECARBOXYLIQUES-6 SELON LE BREVET PRINCIPAL, QUAND LA FORMULE GENERALE R EST LE GROUPE MEHYLE, CARACTERISES PAR LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE AR EST UN GROUPE PHENYLE OU THIENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUES.
Description
La présente invention concerne de nouveaux acides aroyl-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta tbg thiophènecarboxyliques6, des procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique.
Le brevet principal décrit des composés représentés par la formule générale I
dans laquelle Ar est un groupe thiényle, furyle ou phényle éventuellement substitué ; R est un radical alcoyle inférieur.
dans laquelle Ar est un groupe thiényle, furyle ou phényle éventuellement substitué ; R est un radical alcoyle inférieur.
Quand Ar représente un groupe phényle, le ou les substituants peuvent occuper n'importe quelle position et peuvent être un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. Quand Ar représente les groupes thiényle ou furyle, ceux-ci peuvent être liés au reste de la molécule par leúr sommet 2 ou 3.
Les composés de la présente addition sont représentés par la même formule générale dans laquelle R est le groupe méthyle et Ar représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe alcoxy inférieur, hydroxy, nitro ou diméthylamino soit un groupe thiényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur.
Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle ou alcoxy signifie que le groupe peut être linéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de 1 à 6 atomes de carbone.
Les sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que les composés qui dérivent de la conversion du groupement carboxyle comme les esters ou les amides font partie intégrante de l'invention.
Les sels peuvent être des sels de métaux alcalins comme le sodium et le potassium, de métaux alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium ou de métaux comme l'alumi nium. Ce peuvent être des sels d'ammonium ou des sels déri vant de bases organiques comme les mono-, di-, ou trialcoylamines. de bas poids moléculaire, l'éthanolamine, la trométhamine, la lysine, l'arginine ou la glucosamine.
Les dérivés des acides I peuvent être des esters tels que les esters aliphatiques, aryliques, benzyliques, des amino-esters tels que les esters de dialcoylaminoalcoyle, des amides tels que les carboxamides éventuellement substitués sur l'atome d'azote.
Les composés répondant à la formule I ainsi que leurs dérivés esters et amides possédant un carbone assymétrique existent sous forme de paires d'isomères optiques. Chaque isomère optique de même que leur mélange font partie de l'invention. Les isomères optiques peuvent être séparés par résolution à l'aide de bases optiquement actives telles que la brucine, la cinchonidine ou la strychnine.
Les composés de l'invention à l'exception de ceux pour lesquels Ar est un noyau phényle substitué par un groupe diméthylamino, sont obtenus selon la suite de réactions cidessous
dans laquelle Ar a la signification donnée précédemment.
dans laquelle Ar a la signification donnée précédemment.
Dans une première étape, l'acide méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta eb] thiophènecarboxylique-6 de formule II est estérifié pour conduire au dérivé de formule III dans laquelle Alk représente un groupe alcoyle de bas poids moléculaire, préférentiellement le groupe méthyle ou éthyle. La réaction s'effectue selon les techniques classiques, par exemple en traitant l'acide II par du méthanol ou de méthanol en présence d'un catalyseur acide comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide para-toluènesulfonique. La température de la réaction peut varier de OOC à la température d'ébullition de l'alcool utilisé et le temps de réaction de 1 heure à 72 heures. De bons résultats ont été obtenus en utilisant l'acide para-toluènesulfonique. Dans le méthanol.
On peut aussi traiter l'acide II par le chlorure de thionyle et faire réagir le chlorure d'acide intermédiaire sur un alcool ou bien traiter l'acide II par un halogénure d'alcoyle inférieur en présence d'une base dans un solvant, de préféré rence l'acétone ou la méthyléthylcétone. Il est enfin possible de préparer les esters III pour lesquels Alk est le groupe méthyle en traitant l'acide Il par un mélange de chlorure d'acétyle et de méthanol.
Les esters III sont ensuite traités par un halogénure d'aroyle de formule générale IV
Ar-CO-X IV
X désignant un atome d'halogène, pour conduire aux dérivés de formule générale V. Cette réaction de type Friedel-Crafts peut s'effectuer avec ou sans solvant, mais préférentiellement avec solvant, en présence d'un catalyseur de Lewis. Les solvants les plus convenables au déroulement de cette réaction sont le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le tétrachloroéthane, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, le sulfure de carbone ou le nitrobenzène. Les catalyseurs de
Lewis utilisés sont ceux traditionnellement employés dans ce genre de réaction. Ainsi on peut mentionner le chlorure d'aluminium, le chlorure de titane, le chlorure de fer, le chlorure d'étain, le chlorure de bore. Le chlorure d'aluminium est un catalyseur particulièrement préféré.Les réactifs utilisés peuvent être présents en quantité stoechiométrique ou en excès. Il est souvent avantageux d'opérer avec un excès d'halogénure d'aroyle pouvant aller jusqu'à 200 % et avec un excès de catalyseur pouvant aller jusqu'à 400 %. la température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la- température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction peut varier de 1 heure à 12 heures. On peut selon les cas, soit ajouter le catalyseur à une solution de chlorure d'aroyle et d'ester III soit ajouter le chlorure d'aroyle à un mélange de catalyseur et d'ester III dans le solvant chosi.
Ar-CO-X IV
X désignant un atome d'halogène, pour conduire aux dérivés de formule générale V. Cette réaction de type Friedel-Crafts peut s'effectuer avec ou sans solvant, mais préférentiellement avec solvant, en présence d'un catalyseur de Lewis. Les solvants les plus convenables au déroulement de cette réaction sont le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le tétrachloroéthane, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, le sulfure de carbone ou le nitrobenzène. Les catalyseurs de
Lewis utilisés sont ceux traditionnellement employés dans ce genre de réaction. Ainsi on peut mentionner le chlorure d'aluminium, le chlorure de titane, le chlorure de fer, le chlorure d'étain, le chlorure de bore. Le chlorure d'aluminium est un catalyseur particulièrement préféré.Les réactifs utilisés peuvent être présents en quantité stoechiométrique ou en excès. Il est souvent avantageux d'opérer avec un excès d'halogénure d'aroyle pouvant aller jusqu'à 200 % et avec un excès de catalyseur pouvant aller jusqu'à 400 %. la température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la- température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction peut varier de 1 heure à 12 heures. On peut selon les cas, soit ajouter le catalyseur à une solution de chlorure d'aroyle et d'ester III soit ajouter le chlorure d'aroyle à un mélange de catalyseur et d'ester III dans le solvant chosi.
Lorsque Ar est un noyau phényle substitué en ortho par un groupe méthoxy, il se produit pendant la réaction de
Friedel et Crafts une coupure de l'éther conduisant à l'analogue hydroxylé correspondant qui doit être ensuite éthérifié par de l'iodure de méthyle. I1 est alors avantageux d'opérer dans un solvant cétonique tel que l'acétone ou la méthyléthylcétone, en présence d'un carbonate alcalin.
Friedel et Crafts une coupure de l'éther conduisant à l'analogue hydroxylé correspondant qui doit être ensuite éthérifié par de l'iodure de méthyle. I1 est alors avantageux d'opérer dans un solvant cétonique tel que l'acétone ou la méthyléthylcétone, en présence d'un carbonate alcalin.
Les esters V sont enfin hydrolysés en acides I. Cette hydrolyse peut se faire soit en milieu acide avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, soit préférentiellement en milieu alcalin. Les bases utilisées sont des hydroxydes ou des carbonates de métaux alcalins, par exemple la soude, la potasse, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium. La réaction s'effectue en solution dans un mélange d'eau et d'un alcool de bas poids moléculaire comme le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, pendant une période se situant entre 1 heure et 12 heures. De préférence on effectue cette hydrolyse en utilisant le carbonate de sodium ou de potassium dans de l'*thanol aqueux à reflux.
Les composés de formule I pour lesquels Ar est un noyau phényle substitué par un groupe diméthylamino peuvent se préparer selon la suite de réactions ci-dessous, dans laqu'elle Alk a la signification donnée précédemment
L'hydrogénation catalytique, en présence de formaldéhyde, des esters de formule Va fournit les dérivés de formule Vb. Le catalyseur préféré est le nickel de Raney. De bons résultats ont été obtenus en opérant avec une solution aqueuse de formaldéhyde et en présence d'une quantité catalytique d'acide propionique. Les esters Vb sont alors hydrolysés selon la méthode générale décrite pour le passage des esters de formule générale V en acides de formule I.
L'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zbg thiophènecarboxylique-6 de formule II s'obtient de la manière suivante a) L'anhydride de formule VI
dont la préparation est décrite dans le brevet principal, est cyclisé en céto-acide de formule VII
dont la préparation est décrite dans le brevet principal, est cyclisé en céto-acide de formule VII
Cette cyclisation se fait dans les conditions de
Friedel-Crafts, c'est à dire en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur. les acides de Lewis utilisés sont par exemple le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure de titane, le chlorure d'étain, le chlorure de bore.
Friedel-Crafts, c'est à dire en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur. les acides de Lewis utilisés sont par exemple le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure de titane, le chlorure d'étain, le chlorure de bore.
Les solvants les plus convenables sont les hydrocarbures halogénés, le sulfure de carbone, le diméthylformamide ou le nitrobenzène. Des résultats particulièrement intéressants ont été obtenus en utilisant le chlorure d'aluminium et en opérant dans le nitrobenzène. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction peut varier de 15 minutes à 5 heures.
b) Le céto-acide VII est ensuite réduit en acide II par l'amalgame de zinc en milieu acide, selon le brevet principal.
Les composés de la présente addition, comme ceux décrits dans le brevet principal, manifestent de remarquables propriétés analgésiques et anti-inflammatoires qui les rendent utiles en médecine humaine. L'activité analgésique a été déterminée chez le rat par la méthode de Randall et Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111, 409). L'activité antiinflammatoire a été recherchée en utilisant les tests de l'oedème à la carragénine selon Winter et coll. (Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 1962, 111, 544) et de l'érythème aux U.V. selon
Winter et coll. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Ces techniques sont décrites dans le brevet principal.
Winter et coll. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Ces techniques sont décrites dans le brevet principal.
Dans le tableau I sont consignés les résultats obtenus dans chacun des tests ci-dessus pour quelques produits de l'invention et ceux obtenus pour l'indométhacine [acide (chloro-4 benzoyl)-1 méthoxy-5 méthyl-2 indolyl-3 acétiques prise comme étalon.
TABLEAU I
<tb> <SEP> Oedème <SEP> à <SEP> la <SEP> 'rotection <SEP> Randail-Selitto <SEP>
<tb> Produits <SEP> carragénine <SEP> ux <SEP> U <SEP> U.V. <SEP>
<tb>
<tb> Produits <SEP> carragénine <SEP> ux <SEP> U <SEP> U.V. <SEP>
<tb>
<SEP> DE <SEP> 30 <SEP> (mg/kg) <SEP> E <SEP> 50 <SEP> (mg/kg) <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> (mg/kg
<tb> INDOMETHACINE <SEP> 5 <SEP> 4,5 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 11 <SEP> 2,4 <SEP> 0,4 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 0,5
<tb> Exemple <SEP> 17 <SEP> 1,3 <SEP> 0,6 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 0,6
<tb>
Les médicaments de l'invention contenant comme principe actif un composé de formule I à titre de médicament antiinflammatoire, analgésique et antipyrétique, peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules ou par voie rectale sous forme de suppositoires. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 1 à 100 mg de principe actif selon l'âge du patient et de la gravité de l'affection traitée.On donne, ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques.
<tb> INDOMETHACINE <SEP> 5 <SEP> 4,5 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 11 <SEP> 2,4 <SEP> 0,4 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 0,5
<tb> Exemple <SEP> 17 <SEP> 1,3 <SEP> 0,6 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 0,6
<tb>
Les médicaments de l'invention contenant comme principe actif un composé de formule I à titre de médicament antiinflammatoire, analgésique et antipyrétique, peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules ou par voie rectale sous forme de suppositoires. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 1 à 100 mg de principe actif selon l'âge du patient et de la gravité de l'affection traitée.On donne, ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques.
- composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé
principe actif 5 mg
lactose 41 mg
amidon de blé....................... 41 mg
. gélatine 2 mg
acide alginique 5 mg
. talc 5 mg
. stéarate de magnésium 1 mg - Composition d'une gélule
principe actif 10 mg
. lactose 34 mg
amidon de blé....................... 25 mg
. talc 2,5 mg
. stéarate de magnésium 0,5 mg - Composition d'un suppositoire de 3 g'::
. principe actif...................... 10 mg
. triglycérides semi-synthétiques qsp. 3 g
Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonnance magnétique nucléaire (R.M.N.) les abréviations suivantes ont été utilisées: s. pour singulet, m. pour multiplet.
principe actif 5 mg
lactose 41 mg
amidon de blé....................... 41 mg
. gélatine 2 mg
acide alginique 5 mg
. talc 5 mg
. stéarate de magnésium 1 mg - Composition d'une gélule
principe actif 10 mg
. lactose 34 mg
amidon de blé....................... 25 mg
. talc 2,5 mg
. stéarate de magnésium 0,5 mg - Composition d'un suppositoire de 3 g'::
. principe actif...................... 10 mg
. triglycérides semi-synthétiques qsp. 3 g
Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonnance magnétique nucléaire (R.M.N.) les abréviations suivantes ont été utilisées: s. pour singulet, m. pour multiplet.
Exemple 1 : Acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxylique-6
On ajoute rapidement, à température ambiante, 21,1 g (0,16 mole) de chlorure d'aluminium à 50 cm3 de nitrobenzène. On ajoute ensuite goutte à goutte, et en lh30 une solution de 11,3-g (0,058 mole) d'anhydride (méthyl-5 thiényl-2) succinique dans 30 cm3 de nitrobenzène. Le mélange est agité 5 heures à température ambiante puis versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée et extraite avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué puis extraite à l'acétate d'éthyle.
On ajoute rapidement, à température ambiante, 21,1 g (0,16 mole) de chlorure d'aluminium à 50 cm3 de nitrobenzène. On ajoute ensuite goutte à goutte, et en lh30 une solution de 11,3-g (0,058 mole) d'anhydride (méthyl-5 thiényl-2) succinique dans 30 cm3 de nitrobenzène. Le mélange est agité 5 heures à température ambiante puis versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée et extraite avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué puis extraite à l'acétate d'éthyle.
La solution organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient 7,7 g (Rdt = 68 %) d'acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zip thiophènecarboxylique-6 fondant à 137-1390C. Par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on obtient un produit de point de fusion 140-1430C en tous points identique à celui obtenu dans l'exemple 2 du brevet principal.
Exemple 2 : Acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-cyclopenta fb) thiophènecarboxylique-6
Une solution de 11,3 g (0,058 mole) d'anhydride (méthyl-5 thiényl-2) succinique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à un mélange refroidi à OOC de 21;1 g (0,16 mole)de chlorure d'aluminium et de 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis versé dans un mélange glaceacide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée puis extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée puis, après filtration d'un insoluble, à nouveau extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé, séché sur sulfate de sodium et concentré à sec sous pression réduite.La recristallisation du résidu fournit 3,2 g (Rdt = 28 %) d'acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6 (F = 140-143 C) Y en'tous points iden- tique à celui décrit dans l'exemple 2 du brevet principal.
Une solution de 11,3 g (0,058 mole) d'anhydride (méthyl-5 thiényl-2) succinique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à un mélange refroidi à OOC de 21;1 g (0,16 mole)de chlorure d'aluminium et de 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis versé dans un mélange glaceacide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée puis extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée puis, après filtration d'un insoluble, à nouveau extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé, séché sur sulfate de sodium et concentré à sec sous pression réduite.La recristallisation du résidu fournit 3,2 g (Rdt = 28 %) d'acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6 (F = 140-143 C) Y en'tous points iden- tique à celui décrit dans l'exemple 2 du brevet principal.
Exemple 3 : Méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lb] thiophènecarboxylate-6 de méthyle C1OH1202S
Une solution de 9,4 g (0,051 mole) d'acide méthyl-2 dihydro5,6-4H-cyclopenta zba thiophènecarboxylique-6 et de 0,4 g d'acide paratoluènesulfonique monohydrate dans 400 cm3 de méthanol est agitée à température ambiante pendant 20 heures puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. La solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Elle est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est distillé. On obtient 7,5 g (Rdt = 74 %) de méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta l#7 thiophènecarboxylate-6 de méthyle. Ego 6 = 1070C.
Une solution de 9,4 g (0,051 mole) d'acide méthyl-2 dihydro5,6-4H-cyclopenta zba thiophènecarboxylique-6 et de 0,4 g d'acide paratoluènesulfonique monohydrate dans 400 cm3 de méthanol est agitée à température ambiante pendant 20 heures puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. La solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Elle est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est distillé. On obtient 7,5 g (Rdt = 74 %) de méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta l#7 thiophènecarboxylate-6 de méthyle. Ego 6 = 1070C.
Analyse contésimale C % H % S %
Calculé 61,19 6,17 16,34
Trouvé 61,06 5,96 16,24
I.R. : ç (C=O) = 1740 cm 1
R.M.N. (CC14)
6 = 1,4 (s., 3H); 2,5-2,9 (m., 4H); 3,6 (s., 3H); 3,5-4,2 (m., 1H); 6,3 (s., 1H).
Calculé 61,19 6,17 16,34
Trouvé 61,06 5,96 16,24
I.R. : ç (C=O) = 1740 cm 1
R.M.N. (CC14)
6 = 1,4 (s., 3H); 2,5-2,9 (m., 4H); 3,6 (s., 3H); 3,5-4,2 (m., 1H); 6,3 (s., 1H).
Exemple 4 : Méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta tbJ thiophène carboxylate-6 de méthyle
On maintient pendant 2 heures un faible barbotage de gaz chlorhydrique dans une solution maintenue à température ambiante de 10 g (0,055 mole) d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4Hcyclopenta [b] thiophènecarboxylique-6 dans 150 cm3 de méthanol. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de carbonate de sodium puis à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant sous pression réduite le résidu est distillé.On obtient 6,8 g (Rdt = 64 %) de méthyl-2 dihydro5,6-4H-cyclopenta 'b thiophènecarboxylate-6 de méthyle en tous points identique à celui décrit dans l'exemple 3. Ego 6 = 1070C.
On maintient pendant 2 heures un faible barbotage de gaz chlorhydrique dans une solution maintenue à température ambiante de 10 g (0,055 mole) d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4Hcyclopenta [b] thiophènecarboxylique-6 dans 150 cm3 de méthanol. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de carbonate de sodium puis à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant sous pression réduite le résidu est distillé.On obtient 6,8 g (Rdt = 64 %) de méthyl-2 dihydro5,6-4H-cyclopenta 'b thiophènecarboxylate-6 de méthyle en tous points identique à celui décrit dans l'exemple 3. Ego 6 = 1070C.
Exemple 5 : Méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zbl thiophènecarboxylate-6 de méthyle
On ajoute 4,3 g (0,02 mole) d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4Hcyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6 à un mélange de 5cm3 (0,07 mole) de chlorure d'acétyle dans 100 cm3 de méthanol.
On ajoute 4,3 g (0,02 mole) d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4Hcyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6 à un mélange de 5cm3 (0,07 mole) de chlorure d'acétyle dans 100 cm3 de méthanol.
Après 2 heures de reflux on ajoute une solution de 5cm3 (0,07 mole) de chlorure d'acétyle dans 50 cm3 de méthanol et poursuit le reflux 2 heures. Le milleu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu distillé. On obtient 3,1 g (Rdt = 79 %) de l'ester cherché en tous points identique à celui décrit dans l'exemple 3. Ego 6 = 1070C.
Exemple 6 : Méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta eb] thiophènecarboxylate-6 de méthyle
On ajoute 6,4 g (0,604 mole) de carbonate de sodium à une solution de 10 g (0,055 mole) d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4Hcyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6 dans 100 cm3 d'acétone.
On ajoute 6,4 g (0,604 mole) de carbonate de sodium à une solution de 10 g (0,055 mole) d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4Hcyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6 dans 100 cm3 d'acétone.
On maintient le mélange 1 heure sous agitation à température ambiante puis on ajoute 11,6 g (0,082 mole) d'iodure de méthyle. Après 5 heures de reflux on ajoute de nouveau 11,6 g (0,082 mole) d'iodure de méthyle et poursuit le reflux 7 heures.Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite.
Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle. La solution est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. La distillation du résidu fournit 7,5g (Rdt = 70 %) de l'ester cherché, en tous points identique à celui décrit dans l'exemple 3. Eb0,6 = 107 C.
Exemple 7 : Méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta fibJ thiophènecarboxylate-6 de méthyle
On ajoute 10 cm3 (0,137 mole) de chlorure de thionyle à un mélange de 10 g (0,055 mole) d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4Hcyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6 et de 200 cm3 de benzène. Le mélange est porté 2 heures à reflux puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous à température ambiante dans 200 cm3 de méthanol. La solution est maintenue à cette température sous agitation pendant 14 heures puis concentrée sous pression réduite; Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et agité avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu distillé.On obtient 7 g (Rdt = 65 %) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lb] thio phènecarboxylate-6 de méthyle en tous points identique à celui décrit dans l'exemple 3. Eb0,6 = 107 C.
On ajoute 10 cm3 (0,137 mole) de chlorure de thionyle à un mélange de 10 g (0,055 mole) d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4Hcyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6 et de 200 cm3 de benzène. Le mélange est porté 2 heures à reflux puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous à température ambiante dans 200 cm3 de méthanol. La solution est maintenue à cette température sous agitation pendant 14 heures puis concentrée sous pression réduite; Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et agité avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu distillé.On obtient 7 g (Rdt = 65 %) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lb] thio phènecarboxylate-6 de méthyle en tous points identique à celui décrit dans l'exemple 3. Eb0,6 = 107 C.
Exemple 8 : Acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopen- ta ) thiophènecarboxylique-6 a) Benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophène-
carboxylate-6 de méthyle C17H16O3S
A une suspension maintenue à 50C de 43,1g (0,32 mole) de chlorure d'aluminium dans 260 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute successivement une solution de 16 g (0,081 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lba thiophènecarboxylate-6 de méthyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène puis 21,3 g (0,15 mole) de chlorure de benzoyle. Le mélange est porté 4 heures à reflux. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique.La phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Les solutions organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un résidu que l'on concrétise dans un peu d'hexane.
carboxylate-6 de méthyle C17H16O3S
A une suspension maintenue à 50C de 43,1g (0,32 mole) de chlorure d'aluminium dans 260 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute successivement une solution de 16 g (0,081 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lba thiophènecarboxylate-6 de méthyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène puis 21,3 g (0,15 mole) de chlorure de benzoyle. Le mélange est porté 4 heures à reflux. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique.La phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Les solutions organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un résidu que l'on concrétise dans un peu d'hexane.
On obtent 22,2 g (Rdt = 90 %) de benzoyl-3 méthyl-2 dihydro5,6-4H-cyclopenta ba thiophènecarboxylate-6 de méthyle fon dant à 70-740C.
Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 78-80 C.
Analyse centésimale C % H % S %
Calculé 67,97 5,37 10,68
Trouvé 67,83 5,36 10,89
I.R. : v (C=O) = 1740 et 1660 cm 1 b) Acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxyligue-6 : C16H1403S
On ajoute une solution de 22 g (0,073 mole) de benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lbg thiophènecarboxylate-6 de méthyle dans 130 cm3 d'éthanol à une solution de 15,6 g (0,148 mole) de carbonate de sodium dans 270 cm3 d'eau. Le mélange est porté 2h à reflux puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau. La solution est lavée à l'éther puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué.
Calculé 67,97 5,37 10,68
Trouvé 67,83 5,36 10,89
I.R. : v (C=O) = 1740 et 1660 cm 1 b) Acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxyligue-6 : C16H1403S
On ajoute une solution de 22 g (0,073 mole) de benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lbg thiophènecarboxylate-6 de méthyle dans 130 cm3 d'éthanol à une solution de 15,6 g (0,148 mole) de carbonate de sodium dans 270 cm3 d'eau. Le mélange est porté 2h à reflux puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau. La solution est lavée à l'éther puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué.
le solide qui se sépare est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du toluène. On obtient 7 g (Rdt = 80 %) d'acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Lb] thiophénecarboxylique-6 (F = 145-1470C) en tous points identique à celui obtenu dans l'exemple 7 du brevet principal.
Exemple 9 : Acide méthyl-2 (méthyl-5 thénoyl-2)-3 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta 'b) thiophènecarboxylique-6 C15Hl403S2
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 7 g (0,032 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lSg thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 10 g (0,062 mole) de chlorure de méthyl-5 thénoyle-2 et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 9,1 g (Rdt = 84 %) de méthyl-2 (méthyl-5 thénoyl-2) -3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Dbv thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. Eb0,6 = 1800C.
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 7 g (0,032 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lSg thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 10 g (0,062 mole) de chlorure de méthyl-5 thénoyle-2 et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 9,1 g (Rdt = 84 %) de méthyl-2 (méthyl-5 thénoyl-2) -3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Dbv thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. Eb0,6 = 1800C.
La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit 6 g (Rdt = 72 %) de l'acide cherché. F = 1581600C. (hexane-acétate d'éthyle).
Analyse centésimale C % H % S %
Calculé 58,80 4,61 20,93
Trouvé 58,90 4,68 21,20
Exemple 10 : Acide (chloro-5 thénoyl-2)-3 méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta 'b) thiophènecarboxylique-6 C14HllClO3S2
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 8,3 g (0,042 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'bi' thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 12 g (0,08 mole) de chlorure de chloro-5 thénoyle-2 et de 23,2 g (0,174 mole de chlorure d'aluminium, on obtient 11,5 g (Rdt = 80 %) de (chloro-5 thénoyl-2)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H- cyclopenta zb] thiophènecarboxylate-6 de méthyle.La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit, après filtration sur colonne de silice (éluant hexane-acétone 3/2) et recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle 7,7 g (Rdt = 70 X) de l'acide cherché. F = 128-1300C.
Calculé 58,80 4,61 20,93
Trouvé 58,90 4,68 21,20
Exemple 10 : Acide (chloro-5 thénoyl-2)-3 méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta 'b) thiophènecarboxylique-6 C14HllClO3S2
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 8,3 g (0,042 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'bi' thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 12 g (0,08 mole) de chlorure de chloro-5 thénoyle-2 et de 23,2 g (0,174 mole de chlorure d'aluminium, on obtient 11,5 g (Rdt = 80 %) de (chloro-5 thénoyl-2)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H- cyclopenta zb] thiophènecarboxylate-6 de méthyle.La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit, après filtration sur colonne de silice (éluant hexane-acétone 3/2) et recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle 7,7 g (Rdt = 70 X) de l'acide cherché. F = 128-1300C.
Analyse centésimale C % H % Cl % S %
Calculé 51,45 3,39 10,85 19,62
Trouvé 51,38 3,21 11,01 19,66
Exemple 11 : Acide (fluoro-4 benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,64H-cyclopenta fiba thiophènecarboxylique-6 C16Hl3FO3S
En opérant comme dans l'exemple 8, à partir de 7 g (0,032 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'b) thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 9,8 g (0,062 mole) de chlorure de fluoro-4 benzoyle et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 10,3 g (Rdt = 95 %) de (fluoro-4 benzoyl)3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta fbj thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. Eb0,6 = 1850C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit 6,5 g (Rdt = 69 %) de l'acide cherché.F = 100-1020C (hexane-acétate d'éthyle).
Calculé 51,45 3,39 10,85 19,62
Trouvé 51,38 3,21 11,01 19,66
Exemple 11 : Acide (fluoro-4 benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,64H-cyclopenta fiba thiophènecarboxylique-6 C16Hl3FO3S
En opérant comme dans l'exemple 8, à partir de 7 g (0,032 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'b) thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 9,8 g (0,062 mole) de chlorure de fluoro-4 benzoyle et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 10,3 g (Rdt = 95 %) de (fluoro-4 benzoyl)3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta fbj thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. Eb0,6 = 1850C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit 6,5 g (Rdt = 69 %) de l'acide cherché.F = 100-1020C (hexane-acétate d'éthyle).
Analyse centésimale C % H % F % S %
Calculé 63,14 4,30 6,24 10,54
Trouvé 63,28 4,31 6,22 10,29
Exemple 12 : Acide (méthoxy-3 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta zip thiophènecarboxylique-6 C17H1604S
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 7 g (0,032 mole)de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zbg thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 10,5 g (0,061 mole) de chlorure de méthoxy-3 benzoyle et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 10,2 g (Rdt = 92 %) de (méthoxy-3 benzoyl) -3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Lb] thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. Eb0,6 = 195 C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit 7,3 g (Rdt = 79 %) de l'acide cherché. F = 121-1230C (hexane-acétate d'éthyle).
Calculé 63,14 4,30 6,24 10,54
Trouvé 63,28 4,31 6,22 10,29
Exemple 12 : Acide (méthoxy-3 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta zip thiophènecarboxylique-6 C17H1604S
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 7 g (0,032 mole)de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zbg thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 10,5 g (0,061 mole) de chlorure de méthoxy-3 benzoyle et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 10,2 g (Rdt = 92 %) de (méthoxy-3 benzoyl) -3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Lb] thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. Eb0,6 = 195 C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit 7,3 g (Rdt = 79 %) de l'acide cherché. F = 121-1230C (hexane-acétate d'éthyle).
Analyse centésimale C % H % S %
Calculé 64,54 5,10 10,14
Trouvé 64,59 5,06 9,97
Exemple 13 : Acide (dichloro-3,4-benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro5,6-4H-cyclopenta 161 thiophènecarboxylique-6 C16Hl2Cl203S
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 8,5 g (0,04 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Ebg thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 15,9 g (0,076 mole) de chlorure de dichloro-3,4 benzoyle et de 21,6 g (0,162 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 8,8 g (Rdt = 57 %)de (dichloro-3,4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta nba thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. Ego 6 = 2060C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit 3,5 g (Rdt = 44 %) de l'acide cherché.F = 119-1210C. (hexane-acétate d'éthyle).
Calculé 64,54 5,10 10,14
Trouvé 64,59 5,06 9,97
Exemple 13 : Acide (dichloro-3,4-benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro5,6-4H-cyclopenta 161 thiophènecarboxylique-6 C16Hl2Cl203S
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 8,5 g (0,04 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Ebg thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 15,9 g (0,076 mole) de chlorure de dichloro-3,4 benzoyle et de 21,6 g (0,162 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 8,8 g (Rdt = 57 %)de (dichloro-3,4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta nba thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. Ego 6 = 2060C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 9 fournit 3,5 g (Rdt = 44 %) de l'acide cherché.F = 119-1210C. (hexane-acétate d'éthyle).
Analyse centésimale C % H % Cl % S %
Calculé 54,09 3,41 19,96 9,03
Trouvé 54,00 3,51 19,80 9,14
Exemple 14 : Acide méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta [bg thiophénecarboxylique-6 a) Méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophénecarboxilate-6 de méthyle C17H15NO5S thiophènecarboxylate-6 de méthyle C17H15NO5S
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 11,4 g (0,058 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'b) thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 20,6 g (0,111 mole) de chlorure de nitro-4 benzoyle et de 31,9 g (0,24 mole)de chlorure d'aluminium, on obtient après filtration sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 4/1) 15,6 g (Rdt = 78 %) de méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zba thiophènecarboxylate-6 de méthyle (F = 98-1000C) utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
Calculé 54,09 3,41 19,96 9,03
Trouvé 54,00 3,51 19,80 9,14
Exemple 14 : Acide méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta [bg thiophénecarboxylique-6 a) Méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophénecarboxilate-6 de méthyle C17H15NO5S thiophènecarboxylate-6 de méthyle C17H15NO5S
En opérant comme dans l'exemple 8 à partir de 11,4 g (0,058 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'b) thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 20,6 g (0,111 mole) de chlorure de nitro-4 benzoyle et de 31,9 g (0,24 mole)de chlorure d'aluminium, on obtient après filtration sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 4/1) 15,6 g (Rdt = 78 %) de méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zba thiophènecarboxylate-6 de méthyle (F = 98-1000C) utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 105-1080C.
Analyse centésimale C % H % N % S %
Calculé 59,12 4,38 4,06 9,28
Trouvé 59,05 4,46 4,14 9,47 b) Acide méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dShydro-5,6-4H-cyclo- penta [b] thiophènecarboxylique-6 C16H13NO5S
On porte à reflux pendant 3 heures un mélange de 3,9 g (0,011 mole de méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Sa thiophènecarboxylate-6 de méthyle et de 260 cm3 d'acide chlorhydrique lON. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans un mélange glaceacide chlorhydrique et extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.Le résidu est filtré sur colonne de silice (éluant hexane-acétone 3/2) puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 3,4 g (Rdt = 63 %) d'acide méthyl-2 (nitro-4 benzoyl )-3 dihydro-5,6-4H-cyclopen- ta rp7 thiophènecarboxylique-6. F = 156-1580C.
Calculé 59,12 4,38 4,06 9,28
Trouvé 59,05 4,46 4,14 9,47 b) Acide méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dShydro-5,6-4H-cyclo- penta [b] thiophènecarboxylique-6 C16H13NO5S
On porte à reflux pendant 3 heures un mélange de 3,9 g (0,011 mole de méthyl-2 (nitro-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta Sa thiophènecarboxylate-6 de méthyle et de 260 cm3 d'acide chlorhydrique lON. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans un mélange glaceacide chlorhydrique et extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.Le résidu est filtré sur colonne de silice (éluant hexane-acétone 3/2) puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 3,4 g (Rdt = 63 %) d'acide méthyl-2 (nitro-4 benzoyl )-3 dihydro-5,6-4H-cyclopen- ta rp7 thiophènecarboxylique-6. F = 156-1580C.
Analyse centésimale C % H % N % S %
Calculé 58,00 3,95 4,23 9,68
Trouvé 57,80 3,68 4,13 9,73
Exemple 15 : Acide (hydroxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihdro-5,6 -4H-cyclopenta fb7 thiophènecarboxylique-6 C16H1404S
En opérant comme dans l'exemple 8, à partir de 10 g (0,051 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta rbg thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 16,6 g (0,097 mole) de chlorure de méthoxy-2 benzoyle et de 28 g (0,21 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 13,8 g d'(hydroxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta fb] thiophènecarboxylate-6 de méthyle.La saponification de cet ester brut dans les conditions de l'exemple 9 fournit l'acide cherché, purifié par filtration sur colonne de silice (éluant hexane-acétone 3/2) puis par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle.
Calculé 58,00 3,95 4,23 9,68
Trouvé 57,80 3,68 4,13 9,73
Exemple 15 : Acide (hydroxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihdro-5,6 -4H-cyclopenta fb7 thiophènecarboxylique-6 C16H1404S
En opérant comme dans l'exemple 8, à partir de 10 g (0,051 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta rbg thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 16,6 g (0,097 mole) de chlorure de méthoxy-2 benzoyle et de 28 g (0,21 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 13,8 g d'(hydroxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta fb] thiophènecarboxylate-6 de méthyle.La saponification de cet ester brut dans les conditions de l'exemple 9 fournit l'acide cherché, purifié par filtration sur colonne de silice (éluant hexane-acétone 3/2) puis par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle.
Rdt = 4,1 g (31 %). F = 117-1200C.
Analyse centésimale C % H % N %
Calculé 63,56 4,67 10,61
Trouvé 63,47 4,51 10,88
Exemple 16 : Acide (méthoxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta 'b thiophènecarboxylique-6 C17H1604S
Un mélange de 10,4 g (0,034 mole) d'(hydroxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zbg thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 21 g (0,152 mole) de carbonate de potassium et de 100 cm3 de méthyléthylcétone est porté 5 minutes à reflux puis refroidi à température ambiante. On ajoute 13,3 g (0,094 mole) d'iodure de méthyle et porte à nouveau 1 heure à reflux.
Calculé 63,56 4,67 10,61
Trouvé 63,47 4,51 10,88
Exemple 16 : Acide (méthoxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6 -4H-cyclopenta 'b thiophènecarboxylique-6 C17H1604S
Un mélange de 10,4 g (0,034 mole) d'(hydroxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta zbg thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 21 g (0,152 mole) de carbonate de potassium et de 100 cm3 de méthyléthylcétone est porté 5 minutes à reflux puis refroidi à température ambiante. On ajoute 13,3 g (0,094 mole) d'iodure de méthyle et porte à nouveau 1 heure à reflux.
Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution lavée avec une solution de soude 1N puis séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation du sol vant fournit 10,6 g de (méthoxy-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro5,6-4H-cyclopenta 'b) thiophènecarboxylate-6 de méthyle que l'on dissout dans 60 cm3 d'éthanol. Cette solution est ajoutée à une solution de 7,4 g (0,07 mole) de carbonate de sodium dans 120 cm3 d'eau. Le mélange est chauffé 2 heures à reflux puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau. La solution est lavée à l'éther puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué.Le solide qui se sépare est purifié par filtration sur silice (éluant hexaneacétone 3/2) puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. Rdt = 7,5 g (76 %). F = 126-1280C.
Analyse centésimale C % H % 5%
Calculé 64,54 5,10 10,14
Trouvé 64,18 5,14 10,17
Exemple 17 : Acide (diméthylamino-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihy- dro-5,6-4H-cyclopenta 'b), thiophènecarboxylique-6 a) (DimEthylamino-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclo- penta 'b), thioEhènecarboxylate-6 de méthyle C19H21N03S
Un mélange de 4,2 g (0,012 mole) de méthyl-2 (nitro-4 benzoyl) -3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'b), thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 60 cm3 de méthanol, de 5 cm3 d'une solution aqueuse à 40 % de formaldéhyde, de 0,4 cm3 d'acide propionique et de 0,6 g de nickel de Raney est hydrogéné à 500C et sous 100 atm. pendant 6 heures.Le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution obtenue lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Elle est séchée sur sulfate de sodium.
Calculé 64,54 5,10 10,14
Trouvé 64,18 5,14 10,17
Exemple 17 : Acide (diméthylamino-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihy- dro-5,6-4H-cyclopenta 'b), thiophènecarboxylique-6 a) (DimEthylamino-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclo- penta 'b), thioEhènecarboxylate-6 de méthyle C19H21N03S
Un mélange de 4,2 g (0,012 mole) de méthyl-2 (nitro-4 benzoyl) -3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'b), thiophènecarboxylate-6 de méthyle, de 60 cm3 de méthanol, de 5 cm3 d'une solution aqueuse à 40 % de formaldéhyde, de 0,4 cm3 d'acide propionique et de 0,6 g de nickel de Raney est hydrogéné à 500C et sous 100 atm. pendant 6 heures.Le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution obtenue lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Elle est séchée sur sulfate de sodium.
Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 4 g (Rdt = 97 %) de (diméthylamino-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta lbg thiophènecarboxylate-6 de méthyle utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
I.R. : (C=O) = 1730 cm 1
R.M.N. (CDCl3)
d = 2,4 (s.,3H) ; 2,5-2,8 (m.,4H) ; 3,0 (s.,6H) ; 3,6-3,8 (m., 4H) ; 6,6 (d.,2H) ; 7,7 (d., 2H).
R.M.N. (CDCl3)
d = 2,4 (s.,3H) ; 2,5-2,8 (m.,4H) ; 3,0 (s.,6H) ; 3,6-3,8 (m., 4H) ; 6,6 (d.,2H) ; 7,7 (d., 2H).
b) Acide (diméthylamino-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H- cyclopenta [b] thiophènecarboxylique-6 C18H19NO3S
On ajoute une solution de 4 g (0,012 mole) de l'ester obtenu ci-dessus dans 30 cm3 d'éthanol à une solution de 2,4 g (0,023 mole) de carbonate de sodium dans 40 cm3 d'eau. Le mélange est porté 2 heures à reflux puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau. La solu tion est lavée à l'éther puis acidifiée à pH 5 par de l'acide acétique dilué. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange hexane-acétate d'éthyle fournit 1,8 g (Rdt = 46 %) de l'acide cherché. F = 171-1730C.
On ajoute une solution de 4 g (0,012 mole) de l'ester obtenu ci-dessus dans 30 cm3 d'éthanol à une solution de 2,4 g (0,023 mole) de carbonate de sodium dans 40 cm3 d'eau. Le mélange est porté 2 heures à reflux puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau. La solu tion est lavée à l'éther puis acidifiée à pH 5 par de l'acide acétique dilué. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange hexane-acétate d'éthyle fournit 1,8 g (Rdt = 46 %) de l'acide cherché. F = 171-1730C.
Analyse centésimale C % H % N % S %
Calculé 65,63 5,81 4,25 9,73
Trouvé 65,47 5,83 4,01 9,69
Calculé 65,63 5,81 4,25 9,73
Trouvé 65,47 5,83 4,01 9,69
Claims (10)
1. Acides dihydro-5,6-4H-cyclopenta fbg thiophènecarboxyliques-6 selon le brevet principal quand dans la formule de revendication R est le groupe méthyle, caractérisés par la formule
dans laquelle Ar est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou par un groupe alcoxy inférieur, hydroxy, nitro ou diméthylamino ; un groupe thiényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ; leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux, de métaux comme l'aluminium, les sels d'ammonium, les sels dérivant de bases organiques comme les mono, di ou trialcoylamines de bas poids moléculaire, l'éthanolamine, la trométhamine, la lysine, l'arginine ou la glucosamine, ainsi que les dérivés de ces acides tels les esters et les amides.
2. Acide (fluoro-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,64H-cyclopenta nbg thiophènecarboxylique-6, selon la revendication 1, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses dérivés tels les esters et les amides.
3. Acide (diméthylamino-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'b), thiophènecarboxylique-6 selon la revendication 1, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses dérivés tels les esters et les amides.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse en milieu acide ou alcalin, préférentiellement avec un carbonate alcalin, un ester de formule
dans laquelle Ar a la signification donnée précédemment et
Alk est un groupe alcoyle inférieur.
5. Procédé de préparation des composés de formule générale
dans laquelle Ar et Alk ont les significations données précédemment, à l'exception de ceux pour lesquels Ar est un groupe phényle substitué par un groupe diméthylamino, caractérisé en ce qu'on traite un ester de formule
par un composé de formule Ar-CO-X, X étant un atome d'halogène, la réaction se faisant en présence d'un acide de Lewis, tel le chlorure d'aluminium, dans un solvant inerte.
6. Procédé de préparation des composés de formule générale
dans laquelle Alk a la signification donnée précédemment, caractérisé en ce qu'on hydrogène un dérivé nitré de formule
en presence ae rormaiaenyae.
7. Procédé de préparation des composés de formule générale
intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise intramoléculairement un composé de formule
en présence d'un acide de Lewis, selon les conditions de
Friedel-Crafts, de préférence dans le nitrobenzène.
8. Médicament contenant comme principe actif un acide dihydro-5,6-4H-cyclopenta 'bi thiophènecarboxylique-6, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses dérivés esters et amides, selon la revendication 1.
9. Médicament selon la revendication 8 contenant comme principe actif l'acide (fluoro-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta nb] thiophènecarboxylique-6, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses dérivés esters et amides.
10. Médicament selon la revendication 8 contenant comme principe actif l'acide (diméthylamino-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H- cyclopenta Ibi thiophènecarboxylique-6, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses dérivés esters et amides.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8509775A FR2584071B2 (fr) | 1984-07-09 | 1985-06-27 | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxyliques-6, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8410861A FR2567125B1 (fr) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxylique-6, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| FR8509775A FR2584071B2 (fr) | 1984-07-09 | 1985-06-27 | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxyliques-6, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2584071A2 true FR2584071A2 (fr) | 1987-01-02 |
| FR2584071B2 FR2584071B2 (fr) | 1987-08-14 |
Family
ID=26224053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8509775A Expired FR2584071B2 (fr) | 1984-07-09 | 1985-06-27 | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxyliques-6, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2584071B2 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347378A1 (fr) * | 1988-06-13 | 1989-12-20 | Ciba-Geigy Ag | Dérivés d'imidazole |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2167334A1 (en) * | 1972-01-13 | 1973-08-24 | Roussel Uclaf | 4-aroyl-5-alkylthiophene-2-acetic acids - with analgesic and antiinflammatory activity |
| FR2242977A1 (fr) * | 1973-09-11 | 1975-04-04 | Sandoz Sa |
-
1985
- 1985-06-27 FR FR8509775A patent/FR2584071B2/fr not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2167334A1 (en) * | 1972-01-13 | 1973-08-24 | Roussel Uclaf | 4-aroyl-5-alkylthiophene-2-acetic acids - with analgesic and antiinflammatory activity |
| FR2242977A1 (fr) * | 1973-09-11 | 1975-04-04 | Sandoz Sa |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 95, no. 5, 3 août 1981, page 739, no. 42895n, Columbus, Ohio, US; & SP - A - 487 841 (LABORATORIOS MADAUS CERAFARM S.A.) 16-12-1980 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347378A1 (fr) * | 1988-06-13 | 1989-12-20 | Ciba-Geigy Ag | Dérivés d'imidazole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2584071B2 (fr) | 1987-08-14 |
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