CH621338A5 - - Google Patents

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CH621338A5
CH621338A5 CH345775A CH345775A CH621338A5 CH 621338 A5 CH621338 A5 CH 621338A5 CH 345775 A CH345775 A CH 345775A CH 345775 A CH345775 A CH 345775A CH 621338 A5 CH621338 A5 CH 621338A5
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pyrrolidone
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phenyl
methoxyphenyl
methoxy
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CH345775A
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Ralph Dr Schmiechen
Reinhard Dr Horowski
Dieter Dr Palenschat
Gert Dr Paschelke
Helmut Dr Wachtel
Wolfgang Dr Kehr
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Schering Ag
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen racemi-schen und optisch aktiven 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolido-nen der Formel
(I),
20
25
30
35
worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind, und Alkylgrup-pen mit 1 bis 18 C-Atomen, Vinyl, Propenyl, 3-Methyl-2- "o propenyl, Propinyl, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Hydroxyl-, Cyano- oder gegebenenfalls ringgeschlossene 4-7 -gliedrige Di-alkylaminocarbonyl-gruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, z.B. Tri-fluormethyl; einen Phenylrest oder eine gegebenenfalls durch « Ci bis C4-Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Tetrahydrothienyl- oder Tetrahydrofurylgruppe oder Ri und R2 gemeinsam eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten. so
Ebenfalls betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
55
(I A)
(IB)
hergestellt, worin R4 Alkyl oder Aryl ist, indem man erhaltene Verbindungen der Formel I N-alkyliert oder N-aryliert.
Die Verbindungen der Formeln I, IA und IB besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Racemate als auch als optische Antipoden vorliegen.
Alkylgruppen Ri und R2 sind geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Weitere Bedeutungen von Ri und R2sind Cycloalkyl- und Cycloalkyl-alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Alkylgruppen sind zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Heptyl, Octyl,
Nonyl, 1,2-Dimethylheptyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Stearyl, Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen können auch ein-oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom. Beispiele für halogensubstituierte Alkylgruppen sind: 2-Chloräthyl, 3-Chlorpropyl, 4-Brombutyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, l,l,2-Trifluor-2-chloräthyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, l,l,l,3,3,3-Hexafluor-2-propyl. Als Substituenten der Alkylgruppen kommen ferner in Frage: Hydroxygruppen, zum Beispiel als 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl.
Beispiele für 4-7-gliedrige Dialkylaminoalkylgruppen Ri und R2, die ringgeschlossen sein können, sind: Diäthylamino-carbonylmethyl, 2-Diäthylaminocarbonyläthyl, 2-Pyrrolidino-carbonyläthyl, Piperazinocarbonylmethyl usw.
Falls Ri und/oder R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formel I für Cycloalkyl- bzw. Cycloalkyl-alkylgruppen stehen, enthalten diese 3 bis 7 C-Atome. Bevorzugt sind die Cyclopro-pyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgrup-pen.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln I, IA und IB, in denen R2 eine Methylgruppe darstellt.
Reste R4 in Verbindungen der Formel IB sind zum Beispiel Methyl- und Äthylgruppe, ferner eine Arylgruppe, insbesondere die Phenylgruppe.
Die racemischen und optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle neuropsychotrope Heilmittel. Die neuen Verbindungen zeigen zentral-depressive, apomorphinantagonistische und antinocizeptive Wirkung und weisen damit eine gewisse Ähnlichkeit zum Chlorpromazin auf (Literatur: Modern Problems of Pharmacopsychiatry, Volume 5, Seite 33-44: Janssen P. A. Y., «Chemical and Pharmacolo-gical Classification of Neuroleptics», edited by Bobon D.P. et al., S. Karger Verlag Basel, München, Paris, New York [1970]). Andererseits unterscheiden sich die neuen Verbindungen vom Chlorpromazin durch weniger ausgeprägte Reflexbeeinträchtigung, weniger ausgeprägte sedierende und narkotische Eigenschaften und andersartige Beeinflussung der bioge
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io nen Amine. So besitzt zum Beispiel 4-(3,4-Dimethoxy-phe-nyl)-2-pyrrolidon eine gegenüber Chlorpromazin etwa 20fach schwächere barbital-schlafzeitverlängernde Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind durch einen raschen Wirkungseintritt und geringe akute Toxizität gekennzeichnet.
Die günstigen Eigenschaften der neuen Verbindungen waren nicht zu erwarten, da - wie eigene Versuche zeigten -die entsprechenden p- bzw. m-monosubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone ein anderes Wirkungsspektrum oder nur eine geringe Wirkung besitzen.
Das in dem japanischen Patent 70 16 692 beschriebene 4-(4-Chlorphenyl)-2-pyrrolidon weist zum Beispiel antikonvulsive Wirkung auf. Die unsubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone sind nur sehr schwach wirksam.
Aufgrund der oben beschriebenen Wirkungen können die 1S neuen Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparate zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychischer Störungen angewendet werden, insbesondere als Neuroleptica mit verminderter extrapyramidaler Symptomatik.
Die Herstellung der Präparate kann mit den für die enterale 20 oder parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol usw. erfolgen. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien 2s oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Bei oraler Applikation beträgt die Wirkstoffmenge pro oraler Applikationseinheit im allgemeinen 1-20 mg, vorzugsweise 5-10 mg. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen bei 1-50 mg, vorzugsweise bei 10-30 mg p.o. 30
Bei parenteraler Applikation beträgt die Wirkstoffmenge pro Applikationseinheit im allgemeinen 0,05-10 mg, vorzugsweise 01,-5 mg. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen bei 0,1-20 mg, vorzugsweise bei 0,2-5 mg i.v. oder i.m.
Die neuen 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone der Formel 1S I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man 4-(Substitu-iertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäurealkylester der Formel
"v r *0 X00R
40
(II) ,45
worin Ri und R.2 entweder Ri und R2 oder Wasserstoff bedeuten, R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe darstellt, 55 verseift und decarboxyliert und, sofern Ri' bzw. R2' für Wasserstoff steht, diese durch Verätherung in die Reste Ri bzw. R2 überführt.
Die weiter oben beschriebenen Verbindungen der Formel IA werden erhalten, indem man zuerst eine Verbindung der «o Formel I herstellt und anschliessend in dieser das O-Atom gegen das S-Atom austauscht.
In den erhaltenen Verbindungen der Formel I wird die Iminogruppe (NH) alkyliert oder aryliert. Falls Racemate optisch aktiver Verbindungen entstehen, können diese gegebe- 65 nenfalls einer Racematspaltung unterworfen werden.
Die Verseifung wird vorzugsweise mit wässrigem Alkali, zweckmässigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie Äthanol, in Tetra-hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt. Die Decarboxyliening erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen der Carbonsäure auf 160 bis 280°C. Vorzugsweise wird die Substanz im Vakuum erhitzt. Man kann die CCh-Abspaltung gegebenenfalls auch in Gegenwart eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Diphenyläther oder Chino-lin, vornehmen.
Die erhaltenen Verbindungen, in denen Ri' oder R2' ein Wasserstoffatom bedeutet, müssen anschliessend durch Verätherung in die Endprodukte der allgemeinen Formel I überführt werden. Eine Alkylierung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Ri- bzw. R2-halogenid oder -tosylat in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Zur Alkylierung wird die Hydroxyverbindung beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylie-rungsmittel auf Temperaturen zwischen 30 und 150°C erhitzt. Als Basen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate, wie Natriumäthylat, Kalium-butylat und Kalium-tert.-butylat, geeignet. Als polare Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol in Frage.
Eine nachträgliche Alkylierung oder Arylierung der Iminogruppe kann ebenfalls nach bekannten Methoden erfolgen. So wird die erhaltene Iminoverbindung (R4 = H) z.B. in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines Salzbildners mit einem Alkyl- oder Arylhalogenid auf etwa 40 bis 150°C erhitzt. Als polare Lösungsmittel können Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol und Butanol, verwendet werden. Geeignete Salzbildner sind zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate, wie Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat usw. Die Umsetzung mit Halogenaryl, beispielsweise Jodbenzol, kann auch ohne Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferpulver, durchgeführt werden.
Der Austausch von Carbonylsauerstoff gegen Schwefel kann in derselben Weise durchgeführt werden, wie er in der Literatur für derartige Verbindungen beschrieben ist.
(Vergleiche hierzu J. W. Scheeren, P. H. J. Ohms, R. J. F. Nivard, Synthesis 1973,149-151.)
Für diesen Zweck ist beispielsweise ein Polysulfid wie Phos-phorpentasulfid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base geeignet. Die Umsetzung kann auch in einer Suspension vorgenommen werden. Geeignete Lösungs- bzw. Suspensionsmittel sind zum Beispiel Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Glykoldimethyläther. Als Basen sind Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat usw. geeignet. Die Umsetzung ist gewöhnlich bei 30 bis 120°C nach 3 bis 24 Stunden beendet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden:
Ausgehend von dem durch Ri', R2', R3 substituierten Benzaldehyd wird mit Malonsäuredialkylester der entsprechende Benzal-malon-säuredialkylester hergestellt. Der sbustituierte Benzal-malon-säuredialkylester kann mit Nitromethan in Gegenwart von Tetramethylguanidin über l-(Substituiertes Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäuredialkylester und anschliessende Druckhydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel in 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäurealkyl-ester der allgemeinen Formel II überführt werden.
Die Umsetzungen von substituiertem Benzaldehyd zu der Verbindung II seien anhand des folgenden Reaktionsschemas noch einmal erläutert:
cook
CH-CH^
Ìh2-no2cooe il
Im folgenden werden die Verfahren näher beschrieben.
Unter üblicher Aufarbeitung wird Extraktion mit dem angegebenen Lösungsmittel, Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Calci-umsulfat und Eindampfen im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40-45°C verstanden. Auf zusätzliche Behandlung der organischen Phase, wie Waschen mit Säure oder Lauge, wird besonders hingewiesen.
Die angegebenen Ausbeuten sind keine optimalen Werte. Es wurden keine Optimierungsversuche unternommen.
Die Temperaturen werden jeweils in Grad Celsius (°C) angegeben.
Die als Rohprodukt ausgewiesenen Substanzen wurden durch Dünnschichtchromatographie in mindestens 2 Systemen und mit Hilfe von IR-Spektren auf ausreichende Reinheit geprüft. Alle anderen Substanzen sind analysenrein (C-, H-, N-Bestimmungen; IR-, UV- und NMR-Spektren; Dünnschichtchromatographie; zum Teil Titrationen und Gaschromatographie).
60
65
Hinter dem auf der Koflerbank bestimmten Schmelzpunkt sind die zur Umkristallisation benutzten Lösungsmittel in ( ) angegeben.
Für Lösungsmittel werden folgende Abkürzungen verwendet:
DMF Dimethylformamid EE Essigester DIP Diisopropyläther W Wasser AcOH Eisessig Bzl. Benzol
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A) Benzal-malonsäurediäthylester 1 Mol eines entsprechend substituierten Benzaldehyds wird mit 160 g Malonsäurediäthylester (1 Mol), 30 ml Eisessig und
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6
3 ml Piperidin in 1 Liter Benzol bis zur Abspaltung eines Moles Wasser am Wasserabscheider erhitzt. Die benzolische Lösung wird wie üblich aufgearbeitet.
Der in der Literatur noch nicht beschriebene 3-Isobutoxy-4-methoxy-benzaldehyd wird wie folgt hergestellt: 108 g 3-Hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (710 mMol) werden mit 40,5 g Kaliumhydroxyd (723 mMol) und 120 g Isobutyl-bromid (875 mMol) in 250 ml Äthanol unter Rühren 26 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Alkohols im
Vakuum wird der Rückstand wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätzlich mit 2 n Natronlauge gewaschen. Aus dem alkalischen Extrakt werden durch Ansäuern 35 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die Ausbeute an 3-Isobutoxy-4-methoxy-benzaldehyd beträgt 80 g.
Schmelzpunkt: 70°C (Heptan).
In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und die Siedebzw. Schmelzpunkte einiger Verbindungen zusammengestellt.
a) V°-
^COOC-H. 0) ~CH=C^C00C2H5
Ri'
R2'
R3 Ausbeute {% d. Theorie)
Siedepunkt, Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
a
-CHs
-CHs
-H70
Ko,6185-189°
b
-ch2-
—H53
Ko,4 172°
c
-ch2ch2-
—H88
Ki 227-289°
d
-ch2ch(CH3)2-
-CHs
—H95
Ko,i 190-192°
e
—H
-CH3
—H78
Ki213-215°C
F. 86° (DIP)
f
-CHs
-H
—H77
-F. 121° (DIP)
g
-CHs
-CHs
2-OCHs 100
Rohprodukt (DC, IR)
h
-ch3
-CHs
5-OCHs 75
Ko,2 180-182°
F. ~ 70°
i
-CHs
-CHs
6-OCHs 90
F. 100° (DIP)
B) l-(Substituiertes Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäurediäthylester 500 mM des entsprechenden Benzalmalonsäurediäthylesters (siehe A) werden in 250 ml Nitromethan gelöst und unter 40 Rühren bei 0°C mit 12,7 ml Tetramethylguanidin versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion lässt man noch 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätzlich mit 2 n Salzsäure gewaschen. Die für die Beispiele B b und B c erfor- 45 derlichen Acetoxy-methoxy-benzal-malonester werden wie folgt hergestellt:
150 g (3-Hydroxy-4-methoxy-benzal)-malonsäurediäthylester
(510 mMol) (s. A e) werden in 450 ml Pyridin gelöst, und unter Eiskühlung werden 57 ml Essigsäureanhydrid (604 mM) zugetropft. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Pyridin im Vakuum abgezogen. Die übliche Aufarbeitung mit Essigester ergibt 163 g (3-Acetoxy-4-methoxy-ben-zal)-malonsäurediäthylester (95 % der Theorie) Schmelzpunkt: 75-77° (Diisopropyläther).
Analog wird das (4-Hydroxy-3-methoxy-benzal)-malonat (s. A f) zur entsprechenden 4-Acetoxy-3-methoxy-Verbindung acetyliert. Ausbeute: 95%. Schmelzpunkt: 51° (Diisopropyl-äther-Petroläther).
b) R^oVqVch-ch
.cooc2h5 c00C2hj
Ri'
R2'
R3
Ausbeute
(%der
Theorie)
Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
a
-CHs
-CHs
-H
59
75° (Methylenchlorid-DIP)
b
-CHs
-CHs
2-OCHs
65
Chromatographie an sìo2 (Cyclohexan-Essigester 1:1)
c
-CHs
-CHs
6-OCHs
70
Chromatographie an sìo2
(Cyclohexan-Essigester
1:1)
7
621338
C) 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure-äthylester (II)
300 mMol des entsprechenden l-Phenyl-2-nitro-äthyl-malonsäure-diäthylesters werden in 700 ml Methanol gelöst
0)
und mit ca. 10 g Raney-Nickel bei 60° und 95 Atmosphären Druck bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff hydriert. Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand umkristallisiert.
c00c2h5
RI'
Ausbeute (% der Theorie)
Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
C
d
-CHs -CH3 -H 84
-H -CHs -H 70
-CHs -CHs -CHs -CHs
2-OCHs 60 6-OCHs 20
106° (EE) 125° (EE-DIP) (Abspaltung der Acetyl-gruppe bei Hydrierung und Aufarbeitung) 99° (EE-DIP) 131° (Äthanol)
Beispiel 1
4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidone
50 mM eines 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure-äthylesters (gemäss C) werden mit 200 ml Äthanol und 60 ml 1 n Natronlauge 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Natronlauge extrahiert. Aus der wässrigen Phase wird nach Kochsalzsättigung die 4-(Sub0
stituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure mit 5 n Salz-45 säure ausgefällt. Nach einigem Stehen in der Kälte wird abgesaugt und mit wenig Eiswasser gewaschen. Die Decarboxylie-rung der Pyrrolidon-carbonsäure erfolgt durch Erhitzen auf 200°C im Vakuum bis zur Beendigung der C02-Entwicklung. Der Rückstand wird gegebenenfalls unter Kohlezustaz umkri-50 stallisiert.
Ri'
R2'
R3
Ausbeute
(%der
Theorie)
Siedepunkt, Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
a
-CHs
-CHs
-H
81
120° (W)
b
-H
-CHs
-H
45
144° (Isopropanol)
c
-CHs
-H
-H
40
Ko,6 230° *)
d
-CHs
-CHs
2-OCHs
57
93° (EE)
e
-CHs
-CHs
6-OCHs
65
103° (EE)
*) Chromatographie an Kieselgel (Bzl. ACOH-H20,10:10:1) unter gleichzeitiger Verseifung der 4-Acetoxygruppe.
1 a) 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon 1 b) 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon 1 c) 4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon 1 d) 4-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon 1 e) 4-(3,4,6-Trimethoxy-phenyI)-2-pyrrolidon
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Beispiel 2
4-(Alkoxy~methoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
1
h
Methode A
10 mM eines nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, unter Eiskühlung mit 500 mg einer 50%igen Natriumhydrid-Paraffinöl-Suspension (10,5 mM) versetzt und langsam unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden bei 0°C 11 mM des entsprechenden R-Halogenids und 100 mg Natri-umjodid in 3 ml Dimethylformamid zugegeben und 3 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wie üblich mit Essigester einschliesslich einer Extraktion mit 2 n Natronlauge aufgearbeitet.
25
\
h
Methode B
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons, 11 mM des entsprechenden Halogenids und 1,45 g Kaliumcarbonat (10,5 mM) werden in 30 ml Aceton 38 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Der nach dem Absaugen der anorganischen Salze und Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird wie bei Methode A aufgearbeitet.
Methode C
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons werden in 22 ml 0,5 n Natriumbutylatlösung in Butanol gelöst und mit 11 mM des entsprechenden Halogenids 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Methode A beschrieben.
r2=ch3 r,
Methode
Ausbeute Schmelzpunkt (Umkristalli-(% d. Theorie) sationsmittel)
a b c d
-C2H5 -C3H7
-C4H9 -CeHis
.CH3
C B
C a
-CH
62 42
47
48
44
123° (EE) 124° (EE-DIP)
125° (DIP) 119° (EE-DIP)
123° (EE-DIP)
CHs CHs
-ch b
41
105° (EE-DIP)
C2H5
.CHs
-CH2-CH
V
CHs -CH2-CH=CH2
-CH2-CH=C
CHs ch3
k -CHz-CON(C2H5)2
1 -CH2CH20H
m -CH2CF3
B
B
B
A A B
40 150° (EE)
46 " 104° (EE-DIP)
38 123° (EE-DIP)
56 117° (EE-Petroläther)
34 108° (EE)
36 110° (EE)
9
621338
r2=ch3 r.
Methode
Ausbeute Schmelzpunkt (Umkristalli-(%d. Theorie) sationsmittel)
a' b'
d'
f' g'
h'
k'
-c10h21 -C18H37
-ch2-CH
^GjHS CHs -CH2-C^CH3
-ch2-ch2-CH.'
jch3
CHs
-ch2-OCH -ch2-C=N
<3
CH3
ch3
-<J
<J°
-ch2-C
/H2
ch3
K2C03,
J—(o)
DMF 30' 130°
A A
A
A
A*) A
A
A*)
A**)
A**) A**) A**) A
B
71
49 40
50
21
61
60 48
20 30 20
22
19 12
20 32
63
*) Verwendung von Hexamethylphosphorsäuretriamid statt DMF
**) Anstelle des R-Halogenids wurde das Tosylat eingesetzt
***) Chromatographie an sìo2, CtaCh-Aceton (1:1)
132° (EE)
117° (EE) 119°(EE)
140° (EE)
166° (EE-DIP)
139° (EE)
116' (EE-DIP) 144° (EE-DIP)
140° (EE-DIP) 132° (EE) 128° (EE-DIP)
128° (EE-DIP)
120° (EE-DIP) 128° ***)
107° ***)
173-176° (Äthanol) 130° (EE-DIP)
621338
10
F
il
<P
R2
Methode
Ausbeute
Schmelzpunkt (Umkristalli
(% d. Theorie)
sationsmittel)
0
-C2H5
c
47
168° (EE)
P
-C4R9
c
62
118° (DIP)
q
-CH2-CON(C2H5)2
A
53
95° (EE)
r'
-CH2-C=CH
A*)
61
126° (EE)
s'
<]
A*)
62
104° (EE)
Ri=R2
R2
Methode
Ausbeute
Schmelzpunkt (Umkristalli
(% d.Theorie)
sationsmittel)
t'
-C2H5
A®
83
146-148° (EE-DIP)
CH3
'
u'
-CH2-CH
A®
42
88° (Hexan)
CHs
*) Verwendung von Hexamethylphosphorsäuretriamid statt DMF
®) Methode A, jedoch 4-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-pyrrolidon als Ausgangsmaterial
2 a) 4-(3-Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
b) 4-(3-Propoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
c) 4-(3-Butoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
d) 4-(3-Hexyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. 25
e) 4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
f) 4-(3-[l-Methyl-propoxy]-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
g)4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
h) 4-(3-Allyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. 30
i) 4-(3-[3-Methyl-2-butenyloxy]-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
k)4-(3-Diäthylaminocarbonylmethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
1) 4-(3-[2-Hydroxyäthoxy]-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. 3s m) 4-(3-[2,2,2-Trifluoräthoxy]-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
n) 4-(3-Phenoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. o) 4-(3-Methoxy-4-äthoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. p) 4-(3-Methoxy-4-butoxy-phenyl)-2-pyrrolidon. 40
q) 4-(3-Methoxy-4-diäthylaminocarbonylmethoxy-phenyI)-2-pyrrolidon.
2a0 4-(3-Decylocy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon b') 4-(3-Octadecyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon d) 4-(3-[2-Methylbutyl]-oxy-4-methoxyphenyl- 4s
2-pyrrolidon d') 4-(3-Neopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon e/)4-(3-Isopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrro]idon f') 4-(3-[2-Propinyl]-oxy-4-methoxyphenyl)- 2-pyrrolidon g) 4-(3-Cyanomethyloxy-4-methoxyphenyl)- 2-pyrrolidon so h') 4-(3-Cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)-2- pyrrolidon i') 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon k') 4-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon och
1') 4-(3-[3-Methylcyclopentyl]-oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrroiidon m') 4-(3-[2-Methylcyclopentyl]-oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon n') 4-(3-Tetrahydrothienyl)-4-methoxyphenyl)- 2-pyrrolidon o') 4-(3-Tetrahydrofuryl)-oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon pO 4-(3-[2-Oxa-cyclopentyloxy]-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon q') 4-(3-Methallyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon r') 4-(4-Propinyloxy-3 -methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon s') 4-(4-Cyclopentyloxy-3-metiioxy-phenyl)-2-pyrTolidon t') 4-(3,4-Di-äthoxy-phenyl)-2-pyrrolidon u7) 4-(3,4-Di-isobutoxy-phenyl)-2-pyrrolidon
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung von Verbindungen 2t7 und 2u' (4-[3,4-Dihydroxy-phenyl]-2-pyrrolidon) wird aus dem Dimethyläther 1 a wie folgt dargestellt.
4,75 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon (20 mMol) werden in 130 ml Methylenchlorid gelöst und bei -80°C tropfenweise unter Feuchtigkeitsausschuss und Rühren mit 11,0 g Bortribromid (44 mMol) gelöst in 40 ml Methylenchlorid, versetzt. Man lässt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, giesst in Wasser und saugt den kristallinen Niederschlag ab. Die wässrige Phase wird nach Sättigung mit Kochsalz mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird eingedampft und der Rückstand mit dem kristallinen Niederschlag zusammen aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 3,35 g 4-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-pyrrolidon vom Schmelzpunkt 209-215°C.
Beispiel 3
l-Substituierte-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidone och-
e «= -ch5,-c0chj, "
11
621338
a) 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-l-methyl-2-pyrrolidon 2,21 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon (10 mM)
werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, unter Eiskühlung mit 530 mg einer 50%igen Natriumhydrid-Paraffin-Suspension (11 mM) versetzt und langsam unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 1,56 g Methyljodid (11 mM) in 5 ml Dimethylformamid bei 0°C zugetropft und 15 Minuten auf 50°C erwärmt. Anschliessend wird in Wasser gegossen, mit Essigester wie üblich aufgearbeitet. Ausbeute: 1,3 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-l-methyl-2-pyrrolidon (55 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 69°C (Diisopropyläther).
b) l-Acetyl-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon Unter Verwendung von 0,86 g Acetylchlorid (11 mM)
anstelle des Methyljodids wird analog a) das l-Acetyl-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon erhalten.
Ausbeute: 1,4 g (53% der Theorie).
Schmelzpunkt: 135°C (Äthanol).
c) 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-l-phenyl-2-pyrrolidon 2,21 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon (10 mM), 3,5 g Jodbenzol (17 mM), 1,44 g Kaliumcarbonat (10,4 mM) und 100 mg Kupferpulver werden 2 Stunden auf 180°C erwärmt. Die übliche Aufarbeitung mit Essigester ergibt 2,2 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-l-phenyl-2-pyrrolidon (74% der Theorie). Schmelzpunkt: 104°C (Essigester/Diisopropyläther). d) 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-acetamid Analog 3a), aber in 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel, wird das Na-Salz des 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidons dargestellt, mit 0,94 g Chloracetamid (10 mM) bei 0°C versetzt und 4 Stunden auf 70-90° erwärmt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und wie üblich mit Essigester, einschliesslich einer Extraktion mit 2 n Natronlauge, aufgearbeitet.
och ch*0
Ausbeute 0,64 g (23 % der Theorie). Schmelzpunkt: 162°C (Äthanol/DIP).
Beispiel 4
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-thion och-
1,98 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon (9 mM) und 5,4 g Phosphorpentasulfid (5,4 mM) werden in einem Gemisch aus 9 ml Acetonitril und 9 ml Glykoldimethyläther suspendiert. Bei Raumtemperatur werden unter Rühren 1,4 g Natri- 40 umhydrogencarbonat (18 mM) in kleinen Portionen zugegeben. Während des i,5stündigen Nachrührens geht die Suspension erst in Lösung, und das gewünschte 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-thion kristallisiert kurz darauf aus. Man giesst in Eiswasser und saugt ab.
Ri
Ausbeute Schmelzpunkt (Umkristalli-(% d. Theorie) sationsmittel)
ch3
Ausbeute: 1,57 g (78% der Theorie).
Schmelzpunkt: 151-152°C (Äthanol).
Analog werden 4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-thion (4a) und
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-thion (4b) dargestellt.
50
SS
6 a -CH2-CH 68
V
CHs
6b
<2
42
102-104° (Äthanol/W.)
109-111° (Äthanol/W.)
B

Claims (18)

  1. 621 338
  2. 2
    j r..
    worin Ri, R2und R3in Anspruch 1 definiert sind und R4 Alkyl oder Aryl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 1 die Verbindungen der Formel I herstellt und diese N-alkyliert oder N-aryliert.
    2
    I
    worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Alkylgrup-pen mit 1 bis 18 C-Atomen, Vinyl, Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, Propinyl, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Hydroxyl-, Cyano- oder gegebenenfalls ringgeschlossene 4-7 -gliedrige Di-alkylaminocarbonyl-gruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, einen Phenylrest oder eine gegebenenfalls durch Ci bis Ct-Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Tetrahydrothienyl- oder Tetrahydrofurylgruppe oder Ri und R2 gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten und
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und in dieser das O-Atom gegen das S-Atom austauscht.
    2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der
    Formel
    2
    A
    worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Alkylgrup-pen mit 1 bis 18 C-Atomen, Vinyl, Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, Propinyl, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Hydroxyl-, Cyano- oder gegebenenfalls ringgeschlossene 4-7 -gliedrige Di-alkylaminocarbonyl-gruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, einen Phenylrest oder eine gegebenenfalls durch Ci bis C4-Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Tetrahydrothienyl- oder Tetrahydrofurylgruppe oder Ri und R2 gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten und
    Rsein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel
    OOR
    Cl
    N'
    I
    worin Ri' und R2' entweder Ri und R2 oder Wasserstoff bedeuten,
    R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe darstellt, verseift und decarboxyliert und, sofern in der Ausgangsverbindung Ri' bzw. R2' Wasserstoff sind, diese durch Verätherung in die Reste Ri bzw. R2 überführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidonen der allgemeinen Formel
    R,
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    R,
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Isobutoxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Propoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Butoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Hexyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  10. 10
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Neopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-[2-Propinyl]-oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrroli-don herstellt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Cyclobutyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrroli-don herstellt.
    s
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man 4-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man 4-(3-[3-Methylcyclopentyl]-oxy-4-methoxyphenyl)- s 2-pyrrolidon herstellt.
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    «0
    65
    621338
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man 4-(3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon herstellt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, io dass man 4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-pyrrolidon-2-thion herstellt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl-pyrrolidon-2-thion herstellt. is worin Ri, Raund R3 weiter oben definiert sind.
    Aus Verbindungen der Formel I werden Verbindungen der folgenden Formel
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