DE1543250A1 - Naphthyloxyalkansaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Naphthyloxyalkansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Ee ist bekannt« dass Cholesterin zur Pathogenese von Atheroßklerose beiträgt, da es sich mit anderen Lipiden und Fibrin in der arteriellen Intima und Subintima ansammelt und Arterienschäden hervorruft.

Zweck der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Klasse von pharmakologiseh aktiven Verbindungen, welohe sioh durch einen hohen Grad hypooholesterinämischer Aktivität auszeichnen und daher zur deutlichen Herabsetzung der Choleaterinkonzentra tion im Blutserum und zur Verbesserung des die Ablagerung von Blutlipiden begleitenden Zustandes benutzt werden können»

BAD

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Gegenstand der Erfindung sind neue Naphthyloxyalkansäuren der aligemeinen'Formel

₀ HOC-C_nH_2n-O.

in welcher bedeuten: R einen oyoloaliphatisehen Rest mit vorzugsweise 5 oder 6 Kernkohlenetoffatomen, der unaubstituiert ist oder eine oder mehrere Methylen-, Cyanomethylen-, Hydroxy-, Halogen», niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl-, niedrig-Alkinyl-, Cyano-, Hydroxyalkyl-, niedrig Alkanoyl-, Polyfluor-substitulerte Alkenyl-, niedrig Alkanoyloxy- oder Oxoreste als Kernsubstituenten enthalten kann, R₁ Wasserstoff oder Halogen; und C_nHg_n einen niederen Alicylenreet mit 1-4 Kohlenstoffatomen; sowie deren Salze, Amide und Ester, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) zur Herstellung von Naphthyloxyalkahsäuren, wobei C_nHg_n einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

II , HO-i

in welcher R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogen-subetituierten Derivat eines geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkansäureeetere in Gegenwart einer Base umsetat und den gebildeten NaphthyIoxyalkansäure ester zur Carbonsäure hydrolysiert oder _

- 2 - BAD

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b) zur Herstellung von Naphthyloxyalkansäuren, wobei. C » .

einen verzweigten Alkylenrest bedeutet, eine Verbindung der Formel II Kit einem Keton und Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt oder

e) zur Herstellung von Naphtfcyloxyalkansäuren, welche sowohl eine Hydroxy- als auch eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Polyfluoralkenyl- oder niedere Alkinylgruppe am gleichen Kohlenstoffatom des cycloaliphatische Hinges enthalten« ein entsprechendes Qrignard-Reagenz mit einer 6-O-Qxocyeloalkyl)-2-naphthyloxyalkaneäure oder einer 6-(J-Oxoeycloalkenyl)-2-naphthyloxyalkansäure umsetzt und dann mit einer wässrigen Lösung von Ammonlumohlorid behandelt und die so erhaltene Verbindung aus dem Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert oder

d) zur Herstellung von 6-(5-Hydroxyoycloalkyl)-2-naphthyloxyalkansäuren* 6-(2-Oxoeycloalkyl)-2-naphthyloxyalkansäuren und 6-(3-Hydroxycycloalkenyl)~2-naphthyloxyalkeneäuren eine 6-(3-Oxocyoloalkenyl)-2-naphthyloxyalkansäure mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz oder Amid oder einen Ester überführt.

Das Symbol H bedeutet beispielsweise Cycloalkyl, Methylensubstituiertes Cycloalkyl, Cyanomethylen-substituiertes Cycloalkyl, Hydroxy-aubetituiertes Cycloalkyl, Halogen-eubetltuiertee Cycloalkyl, niedrig Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, Hydroxy- und niedrig Alkyl-subetituiertes Cycloalkyl« Hydroxy-

909824/1334 _{BAD 0R1GiNA}L*

und niedrig Alkenyl-substituiertes Cycloalkyl, Hydroxy« und niedrig Alktnyl-substitulertes Cycloalkyl, Hydroxy- und Cyanosubstltuiertes Cycloalkyl, Hydroxy·* und Hydroxyalkyl-substitulertee Cycloalkyl« Hydroxy- und niedrig Alkanoyl-substituiertes Cycloalkyl, Hydroxy» und Polyfluoralkenyl-substltulertes Cycloalkyl, niedrig Alkanoyl- und niedrig Alkanoyioxy-substituiertes Cycloalkyl, Oxo-substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy«substituiertes Cycloalkenyl, Hydroxy- und niedrig Alkyl-substltulertes Cycloalkenyl, Hydroxy« und niedrig Alkenyl-substituiertes Cycloalkenyl, Hydroxy* und niedrig Alkinyl-substituiertes Cycloalkenyl und Οκο-eubatituiertes Cycloalkenyl.

Die erflndungsgemttssen Ester können beispielsweise duroh Um« setzen einer erfindungsgemttssen Alkane a"ure (I) mit einem Alkohol» beispielsweise einem niedrigen Alky!alkohol» hergestellt werden« oder alternativ kann die. Alkansäure (I) in an sloh bekannter Weise in' sein SKurehalogenld Überfuhrt und mit einem geeigneten niederen Alkanol behandelt werden. Die erfindungsgemässen Amide können ebenfalls über das Säurehalogenid durch' Behandeln des geeigneten Naphthyloxyalkansäurehalogenlds mit Ammoniak oder einem geeigneten Mono« oder Dialkylamin hergestellt werden. Nach einer weiteren Methode zur Herstellung der Afflidderivate wird ein erfiridungsgeroässer Ester mit Ammoniak oder einem geeigneten Mono- oder Oialkylamln behandelt. Diese und andere Äquivalente

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Methoden zur Herstellung der Ester- und Amidderivate der erfin dungsgemäß erhältlichen Produkte sind für den Fachmann ersichtlich und in dem Ausmaß, in dem die Derivate sowohl nichttoxisch als auch für daa Körpereystem physiologisch verträglich sind, sind die Ester und Amide die funlcti one Ilen Äquivalente der entoprechenden Naphthyloxyalkansäuren (I)_β

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalsa der erfindungsgemäß erhältlichen kernsubsti-'iuierten ilaphthyloxyalkansäuren (I). Diese Salze werden durch Umsetzung der Alkansäuren mit einer Base mit niehtto2:ischem, pharmakologisoh vertraglichem Kation hergestellt* Im allgemeinen wird jede Baae, welche ein Säureadditionsaalz mit einer Carbonsäure bildet, und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung bei Aufnahme durch das Körpersystem hervorrufen, als im Bereich der Erfindung liegend betrachtet. Zu geeigneten Basen gehören daher beispielsweise die Alkali- und Erdalkal.ihydro.xyde, -carbonate und dergleichen, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylaraine _t Stickstoff-haltige heterocyclische Amine-, beispielsweise Piperidin und dergleichen. Die so gebildeten Säureadditionssalze sind die funktionellen Äquivalente der entsprechenden Alkanoäuren (I), und für den Fachmann 1st ersichtlio-h, daß in dem Ausmaß, in dem die erfindungsgemäß erhältlichen Alkansäuren therapeutisch wertvoll sind, auch die Vielzahl der vor der Erfindung umfassten Säureadditionssalee, nur durch das Kriterium beschränkt ist, das die zur Bildung der Salze verwendeten Basen sowohl niohttoxloch als auch physiologisch verträglich Bind·. 909^^/1334 '- - -■

BAD ORiGlMAL

Eine bevorzugte Klasse von kernsubstituierten Naphtyloxyalkanaäuren innerhalb dea Bereiche der Erfindung betrifft diejenigen Alkansäuren der folgenden formel:

O R₀ HOC-C-O-

worin H Cycloalkyl mit 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclohexyl; Hydroxy-substituiertes Cycloalkyl mit 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Hydroxy-substituiertes Cyclohexyl, ζ. B. 3-Hydroxycyclohexyl, J-Hydroxy^-methylcyolohexyl, i-Hydroxy-J-äthylcyclohexyl und dergleichen; und Oxo-substituiertes Cycloalkyl mit 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Oxo-substitulertes Cyclohexyl, beispielsweise 3-Oxocyolohexyl und dergleichen, bedeutet und jeder der Beste R₂» die gleich oder verschieden sein können, Wässerstoff oder niederes Alkyl bedeutet, wie beispielsweise einen niederen Alkylreat mit 1-2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Methylrest,

■ *

In die bevorzugte Ausführungeform der Erfindung sind auch die Säureadditionesalze, Ester- und Amidderivate der im vorhergehenden Absatz beschriebenen kernaubetituierten Naphthyloxyalkan- -säuren einbezogen, beispielsweie· die Alkali- und Erdalkalisalzt davon, wie die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, die niederen Alkylester davon, beispielsweise die entsprechenden

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Äthyl-, Propyl- oder Buty!ester, und die entsprechenden Amidderivate der oben beschriebenen Verbindungen, beispielsweise die jMono-niedrig-alkyl-» und Di-niedrig-alkylamidoderivate, wie Methylamido-·, Dimethylamido-, Diäthylamidoderivate und dergleichen. Die obige Klasse von Verbindungen eeigt besonders gute hypocholesterinämische Aktivität und stellt eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen dar.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden hauptsächlich naoh einem von zwei Alternativwegen hergestellt, dessen Wahl großenteils von der Art der Alkylengruppe (das heißt, der GrUPPe-C_nH_2n-) im Alkansäureprodukt (I) abhängt. Wenn das Produkt (I) beispielsweise ein 2-Naphthyloxyderivat einer verzweigtkettigen Alkaneäure ist, beispielsweise wenn -C_nH_2n-COH in der oben angegebenen ebenen Formel von 2-Methylpropionsäure (das heißt Isobuttersäure) oder 2-Methy!buttersäure, stammt, wird die Verbindung durch Umsetzung eines geeignet substituierten Naphthole (II) mit einem Keton (z. B. Aceton, Butanon und dergleichen) und Chloroform in.Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxyd, hergestellt. Vorzugsweise wird die Base zu einem Gemisch des Naphthols (II) und des Ketone zugegeben, und das erhaltene Gemisch zum Rückfluß erhitzt. Sann vird das Chloroform zugegeben und das gesamte Gemisch ein zweites Kai über eine längere Zeitspanne zum Rückfluß erhitzt. Es ist auch äußeret zweckmäßig, die Reaktion in einer Atmosphäre von Stickstoff durchzuführen, doch ist für den Fachmann ersichtlich, daß ähnliche inerte Gase in äquivalenter Weise verwendet werden

BAD GT-'C'NAL

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können oder daß unter geeigneten Bedingungen überhaupt keines verwendet werden muß. Die folgende Gleichung, worin ale Base Natriumhydroxyd und als Keton Aceton verwendet wird, zeigt die Umsetzung:

O
+ CH₅-C-CH₅

NaOH

CHCl,

0 CH,

I» I >

HOC-C-O-CH,

In dieser Gleichung haben die Reste R und Bedeutungen.

die oben angegebenen

Eine zweite Methode zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Naphtyloxyalkansäuren (I) umfasst auch die Veratherung eines Naphthole (II), doch liegt der Vorteil dieses Weges im Vergleich zum ersteren in seiner Eignung zur Herstellung sowohl' der geradkettigen als auch der verzweigtkettigen Alkansäureprodukte (I). So wird gemäß dieser Heretellungsweifte ein Halogen-•ubstituiertes Derivat eines geradkettigen oder vereweigtkettigen Alkansäureesters mit einem geeignet eubstituierten Naphthol (II) in Gegenwart einer Base umgesetzt, und das so gebildete

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ORIGINAL

veresterte Zwischenprodukt wird dann zur gewünschten Carbonsäure (I) hydrolysiert. Im allgemeinen wird das Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äthanol, durchgeführt, doch ist ersichtlich, daß jedes andere geeignete Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen, ebenfalls verwendet werden kann. Zu geeigneten basischen Reagentien, die im Verfahren verwendet werden können, gehören beispielsweise Natriummethylat, Natriumäthyiat, Kaliumcarbonat, Natriurahydrid und dergleichen«, Die folgende Gleichung, in welcher Natriumäthylat als.basisches Reagenz verwendet ist, zeigt die Reaktion:

-R

NaOC₂H₅ ψ X₁-

Hydrolyse

In dieser Gleichung haben R, R₁ und ""C_nH_2n- die oben angegebenen Bedeutungen, R_ bedeutet eine Hydrocarbylgruppe (das heißt, einen einwertigen organischen Rest, der nur*aus Kohlenetoff und Wasserstoff besteht), wie niederes Alkyl, ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl und dergleichen, und X₁ bedeutet Halogen, beispielsweise Chlor, Brom und dergleichen. Die Hydrolysestufe in der obigen Gleichung wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behänd-

• . -■„ -— — t.

BAD On!3!NAL

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lung dee Carboxylat Zwischenproduktes des Verfahrene mit einer Base, ζ. B. mit einer wässrigen Lösung eines Alkalihydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat und dergleichen, und dann mit einer Säure, z. B. Salzsäure und dergleichen, um das gewünschte Naphthyloxycarboneäureprodukt (I) zu bilden.

Eine dritte Arbeitsweise zur Erzielung der,erfindungsgemäß erhältlichen Naphthyloxyalkaneäuren (I) beruht in der Herstellung einer beschränkten Gruppe von Produkten, welche sowohl eine Hydroxy- als auch eine niedere Alkyl·» niedere Alkenyl·» PoIyfluoralkenyl-oder niedere Alkinylgruppe am gleichen Kohlenstoffatom des cycloaliphatischen Ringes enthalten. Bei dieser Methode wird ein geeignetes Grignard-Reagenz, wie ein niedriges Alkylmagnesiumhalogenid, ein niedriges Alkenylmagnesiumhalogenid (z.B. Vinylmagnesiumbromid), ein Perfluoralkenylmagnesiumhalogenid (z.B. Trifluorvinylmagnesiumbroraid) oder ein niederes Alkinylmagneöiumhalogenid (z.B. Äthinylmagnesiumbromid) mit einer 6-(3-0xocycloalkyl)-2-naphthyloxy-alkansäure oder einer ^-(J-OxocycloalkenylJ^-naphthyloxy-alkansäure (durch eine der oben erörterten präparativen Methoden hergestellt) umgesetzt und dann mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid behandölt, und die so gebildete 6-(3-Hydroxy-3-niedrig-alkyloycloaliphatische)-2-naphtyloxy-alkansäure, 6-(3-Hydroxy»3-niedrig-alkenyl-cyeloaliphatisohe) -2-naphthyloxy-alkansäure, -_t 6·(3*Hydroxy-3-perfluoralkenyl-cycloaliphatische)-2-naphthyloxy-alkansäure öder 6-(3-Hydroxy~3~niedrig-alkinyl-cycloaliphatische)-2-naphthyloxy-alkansäure wird aus Lern erhaltenen

^{8 D}

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Gemisch euren Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloioform, extrahiert. Vorzugsweise wird die Umsetzung des Grignard-Reagenz mit der e-^-Oxoeycloaliphatischen^-naphthyloxy-alkan;3äure in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsveise in Tetrahydrofuran, doch können auch alle anderen inerten Lösungsmittel, welche gewöhnlich bei Grignard-Synthesen verwendet werden, benutzt werden.

Die nach der im vorstehenden Absatz beschriebenen Methode erhaltene 6- (2-Hydroxy-3-niedrig-alkinylcyoloalkyl)-2-naphthyloxyalkansäure kann dann gewUnsohtenfalls in die entsprechende 6-(3-Hydroxy-3-acetylcycloalkyl)-2-naphthyloxy-alkansäure überführt werden, indem sie mit Mercurioxyd in einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure behandelt wird, oder, alternativ kann die 6- (3-Hydroxy~3-niedrig-alkinylcyolo&lkyl) -2~naphthy loxy-alkansäure mit Mercuriacetat umgesetzt werden, um eine 6-(3-Acetyl-3-acetoxycycloalkyl)-2-naphthyloxy-alkansäure zu erhalten« Gewünschtenfalla kann' die so erhaltene 6-(3-Hydroxy-3-acetylcycloalkyl)-2«naphthyloxy-alkansäure mit einer basischen Lösung von Kaliumborhydrid behandelt werden, um das entsprechende 6-[3-Hy4roxy-3-(1-hydroxyäthyl)cycloalkyl]-2«naphthyloxy-alkaneäurederivat zu erhalten. ·

Zusätzlich zu den zwei oben beschriebenen VerätherungeSynthesen können die 6-(3-Hydroxycycloalkyl)-2-naphthyloxy-alkansäure-_F 6-(3-0xocycloalkyl)-2-naphthyloxy-alkanBäure- und 6-(3-Hydroxycyοloalkenyl)-2-naphthyloxy-alkan8äureprodukte euch hergestellt

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werden, indem eine 6-(3-0xocyoloalkenyl)-2-naphthyloxy-alkan-. säure mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt"wird. So ·' ergibt beispielsweise die Reduktion einer 6-(3-0xo-1-cycloalkenyl)· 2-naphthyloxy-alkansäure mit einem Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, die entsprechende 6-(3-Hydroxy-1-cycloalkenyl)-2-naphthyloxy-alkansäure, während die Hydrierung des gleichen Ausgangematerials in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie von 5 $> Palladium auf Aktivkohle, die entsprechende 6-(3-0xocyeloalkyl)5-naphthyloxy-alkaneäureverbindung ergibt, welche gewünschtenfalls dann mit Alkaliborhydrid behandelt werden kann, um das entsprechende 6-(3-Hydroxycycloalkyl)-2-naphthyloxyalkansäureprodukt zu erhalten. Außerdem kann gewünschtenfalle die wie oben beschrieben, das heißt durch Reduktion einer 6-(3*· Oxo-1-cycloalkenyl)-2-naphthyloxy-alkansäure, hergestellte 6-(3-Hydroxy-1-cycloalkenyl)~2«naphthyloxy-alkansäure, auoh in ihr 6-(3-Hydroxycycloalkyl)-2-naphthyloxy-alkansäureanaloge ε überführt werden, indem ersteres mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, beispielsweise, in Gegenwart von Nickel, behandelt wirdo Die folgenden Gleichungen, worin die verwendete 6-(3-Oxocycloalkenyl)-2-naphthyloxy-alkansäure« reaktionskomponente eine 6-(3-0xocyclohexenyl)~2-naphthyloxy~ alkansäure (III, unten) ist, zeigt die obige Reduktionssynthese. Die Reaktionen dienen jedoch lediglich zur Erläuterung und es _t ist selbstverständlich, daß eine geeignete 6-(3-0xocyclopentenyl}-2-naphthyloxy-alkansäure anstelle der 6-(3-0xooyclohexenyl)-2~ naphthyloxy-alkansäurereaktionskomponente (III) in einer sonst analogen Arbeitsweise verwendet werden kann, um die entsprechen-

Bad — ~ """ * 909824/1334

- 12 -

den 6-(3~Hydroxycyolopentenyl)~, 6-(3-üxocyolopentyl)- und 6-(3-Hydroxycyoloepntyl)-substituierten Produkte zu erhalten:

HOO-C_nH_2n-O-

Ill

NaBH,

"°m^H2m+1

O HOO-C_nH_2n-O-

In diesen formein bedeuten R*, Rc und Rg jeweils. Wasserstoff oder niederes Alkyl, m ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis etwa 4 und R₁ und -O_nH_2n- haben die oben angegebenen Bedeutungen. Die als ebene Formel III in der obigen Gleichung gezeigte 6-(3-0xooycloalkenyiy-2-naphthyloxy-alkansäure wird aus dem entsprechenden 6-(3-0xocyoloalkenyl)-2-naphthol durch Kondensation desselben mit einem geeigneten Keton und Chloroform oder durch Behandlung mit einer Alkyihalogenalkanoat- reaktionskomponente, wie oben beschrieben, hergestellt.

909824/1334 BAD cr/rv-

15A32S0

Die 6-(Methylencyoloalkyl)-2-naphthyloxy*alkansäure-' und 6-(Cyanomethylencyc1oalkyl)-2-riaphthyloxy«alkansäureprodukte werden bequem aus der entsprechenden 6-(3-0xocycloalkyl)-2-naphthyloxy-alkansäure durch Umsetzung dieser Säure mit einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, zur Erzielung des entsprechenden Alkyleaterderirats und dann mit Triphenylphosphenmethylen bzw.*Triphenylphosphencyanomethylen in Äther.hergestellt. Die folgende Gleichung zeigt die Reaktion unter Verwendung eines A!)Lkyl-6~( ^-oxocyclohexyl)- 2-naphthyloxy-alkanoate als Reaktionskomponente, doch sei darauf hingewiesen, daß auch das entsprechende Alkyl-6-(3-oxocyclopentyl)-2-naphthyloxy--alkanoatderivat in analoger Weise verwendet werden kann, um die entsprechenden Methylen- und Cyanomethylen-oubetituierten Produkte zu erhaltem

R₇OCC_nH_2n-O-

P=CHCN

"°m^H2m+1

R₇OC-C_nH_2n-O-

R,

CHCN

Il

- 14 -909324/1334

bad

15U250

In diesen Formeln haben die Reste R₁, R*, Rc, Rg» ~^c _n ^Ii2n" m die oben angegebenen Bedeutungen und R™ stellt einen niederen Alkylrest dar. Die nach der obigen Arbeltsweise gebildeten vereeterten Produkte können dann in üblicher Weise zu den entsprechenden Alkfcneäureprodukten hydrolysiert werden.

Die erfindungagemäß erhältlichen 6«-(3-Hydroxy-3-cyanocyoloalkyl)· 2-naphthyloxy-alkansäureprodukte können auch aus ihren entsprechenden 3-Oxocyeloalkylvorläufern hergestellt werden, jedoch in diesem Fall durch Umsetzung einer 6-(3-0xoeycloalkyl)-2-naphthyloxy-alkansäure mit Aoctoncyanhydrin. Das Produkt der Reaktion wird im allgemeinen aus wässriger Lösung als kristalline Peetsubstanz erhalten und kann gewtinschtenfalla durch Umkristallisieren quo einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigt werden.

Die Naphtholausgangsmaterialien (II) in den obigen Arbeitsweisen sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Eine Methode zur Herstellung umfasst die Umsetzung eines 2-Niedrig-alkanoyl-6-aikoxynaphthalins (IV, unten) mit Dimethylaminhydrochlorid und einem Alkaldehyd, wie Formaldehyd oder Paraformaldehyd, in Gegenwart von Ghlorwaseerstoffsäure zur Bildung des entsprechenden 2-(3-Dimethylamino-niedrig-alkanoylJ-G-alkoxynaphthalin-hydrochlorids 'V), und das so gebildete Zwischenprodukt wird dann mit einem Alkanoalfcanoat, wie Äthylacetoaeetat, Äthylpropionylaoetat, Xthylpropionylpropioiiat, Äthyl-a-äthy lace toace tat oder Äthyl-

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bad o^c;:ial -15 -

butyryiacetatj in Gegenwart eines Alkalialkylats oder Alkalihydroxyds in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie ' · tert.-Butylalkohol, umgesetzt und das Gemisch angesäuert und ^v dann mit einer wässrigen Lösung einer Base behandelt, um das entsprechende 3-(6-Alkoxy-2-naphthyl)-2~oyelohexen~1-on (VI) zu er-, halten. Bas so gebildete Alkoxy-substituierte Derivat wird dann hydrolysiert, indem mit Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel« wie Xylol, zum Rückfluß erhitzt und das erhaltene Gemisch mit einer konzentrierten Lösung von Salzsäure, dann mit wässrigem Natriumhydroxyd und wieder mit Salzsäure behandelt wird, um das gewünschte 3~(6-Hyäroxy-2-naphthyl)«2-cyclohexen-1-on (VII) zu erhalten. Die folgende Gleichung, worin als 2-Niedrig« alkanoyl~6-alkoxynaphthaltn ein 2-Niedrig-alkanoyl-6=methoxy~ naphthalin (IV) verwendet wird, sseigt diese Herstellungsweise:

- lfc

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O -C-CH₂-R₄

Η«

IV

C_aH_2m+1-CHO

HCl

-C-CH-CH-li ( CH, ) ₉ · HCl Ii y c,

^R4 °m^H2m+1

0 0 RgOC-CH-C-CH₂-R₆

H₂O/OH

"°m^H2m+1

"°a^H2ai+1

HO-

VIi

BAD

15A325Ü

In diesen Formeln hat R₁ die oben angegebene Bedeutung, R., Hr und Rg bedeuten jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl, R_Q bedeutet niederes Alkyl und m ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis etwa 4·.

Die Cyclopentene 1-on-Analogen der vorerwähnten 3-(6-Hydroxy-2~ naphthyl)-2-cyelohexen-1-on-Verl)indungen (VII) werden in einer etwas analogen Weise hergestellt, indem ein 2-Niedrig-alkanoyl-6-alkoxynaphthalin (IV) in Methylenchlorid bei tiefen Temperaturen im Bereich von etwa -5 bis etwa -10° C aufgelöst und das erhaltene Gemisch mit Brom, gelöst in einer Lösung von Dioxan und Methylenchlorid, behandelt wird. Das so gebildete 6-(2-Bromalkanoyl)-2-alkoxynaphthalin (VIII, unten) wird dann mit einem Alkanoalkanoat umgesetzt, das mit einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, behandelt ist,, und der so erhaltene 4-(6-Alkoxy-2-naphthyl)-4-oxo-2-alkanoyl-butaneäureester (IX) wird mit einem Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, unter Stickstoff, behandelt, um das entsprechende 3- (6-Alkoxy-2«-naphthyl) -2-oyolopenten-1 -on-Derivat (X) zu erhalten. Die Hydrolyse des so gebildeten 3-(6« Alkoxy-2-naphthyl)-2-oyolopenten-1-ons (X) ergibt das gewünschte 3-(6~Hydroxy-2-naphthyl)-2-oyolopenten-1-*on (XI). Die folgende Gleichung, in welcher als 2-Nledrig~Alkanoyl-6-alkoxynaphthalin ein ^-Niedrig-alkanoyl-o-methoxy-naphthalin verwendet wird, erläutert die Reaktion;

- 18 ·

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Brg/Dioxan

0 0 R₈OO-CH-C-OH₂-R₆

NaH

OH₂OX₂ VIII

-C-CH-C-CORq ι ι ^ö

R₄CO

CH₂-R₆

HO-

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ίη diesen Formeln haben R₁, R^, R^, R₆ und R₈ die oben angegebenen Bedeutungen. '

Die 3-(6-Alkoxy-2-naphthyl)-2-eyclohexen-1-on-Derivate (VI) oder 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-eyclohexen-1-on-Derivate (VII), die nach der oben beschriebenen Methode hergestellt sind, können durch eine Vielzahl von verschiedenen Methoden reduziert werden, um die entepreohenden Cyclohexanon-, Cyclohexanol-, 2-Cyolohexen-I-0I- und Cyclohexanderivate der vorerwähnten Verbindung herzustellen. So liefert die Hydrierung des 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-one (VII) in Gegenwart eines Nickelkatalysators das entsprechende Cyclohexanolderivat (XII, unten); während die Behandlung der 2-Cyclohexen-1-on-Verbindung (VII) . mit Aluminium!sopropylat und die anschließende Hydrolyse des erhaltenen Zwischenproduktes ein 2-Gyclohexen-1-ol (XIII) und die Hydrierung des 2-Cyolohexen-1-one (VII) in Gegenwart eines Palladiumkatalysatorβ das entsprechende Cyclohexanon (XIV) liefern, das gewUnschtenfalls weiter zum Cyclohexanderivat (XV) durch rückfließendes Erhitzen mit, Hydrazinhydrat und Kalium- . hydroxyd in BiHthylenglykol nach der Wolff-Kishner-Methode (J. Am* Chem. Soc. Band 68, Seite 2487 (1946)) reduziert werden kann. Alternativ kann das 3-(6-Hydroxy-2-naphthyI)-cyclohexanol (XII) auch aus dem entepreohenden 2-Cyolohexen-1-ol (XIII) und Cyclohexanon (XIV) durch Hydrieren der leteteren Derivate in Gegenwart «ines Flatindioxydkatalyeatore hergestellt werden:

- 20 - bad

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HO-

■"^Cm^H2rn+1

■* HO-

VII

>l[OCH(CH₃)₂]₃

HO-

"°iB^H2m+1

H₂/Pt0₂

^Gm^H2m+1

XII

Hydrolyse

HO-

XIV

XIII

·Η₂0

""°m^H2m+1 bad

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In diesen Formeln' haben R^, R,, R₁-* Rg und m die oben angegebenen Bedeutungen» Zusätzlich kann das als Verbindung XII in der obigen ßleichung dargestellte 3-(6-Hydroxy~2-naphthy\L)-cyclohexanol auch durch Hydrieren des 3-(6-Hydroxy-2~naphthyl)"2-cyclohe3ieri-1-on-Derivates (VII) in Gegenwart eines Platin- oder Platindioxydkatalysators (d.h. eines Adamskatalysators) hergestellt werden.

Alternativ kann anstelle des in den obigen Reduktionssynthesen beschriebenen 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyolohexen-1-ons (VII) das entsprechende 3-(6-Alkoxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1--on-Derivat in entsprechender Weise verwendet werden, um die entsprechenden Cyclohexanon-, Cyclohexanol-, 2~Cyelohexen-1~ol- und Cyclohexanderivate zu erhalten, und die Alkoxygruppe in jedem der erhaltenen Produkte kann dann in Üblicher Weise zum entsprechenden Hydroxyrest hydrolysiert werden. So wird bei Verwendung von 3-(6^Methoxy-2-naphthyl)~2-cyclohexen-1~on· (VI) anstelle von 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1~on (VII) bei der oben beschriebenen Reaktion und Reduktion desselben mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators das entsprechende 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-cyclohexanorideriyat gebildet. In entsprechender Weise ergibt die Hydrierung des 3-(6~ Methoxy-2-naphthyl)-2-cyolohexen-1-ons (VI) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Nickelkatalysators das entsprechende Cyclohexanol; die Reduktion des 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1» one (VI) mit Aluminium!sopropylat und die Hydrolyse des so er-

• 22 -

haltenen Zwischenproduktes ergibt das entsprechende 2-Cyclohexen-1-ol-Derivat; und die Reduktion des 3-(6-Methoxy-2~naphthyl) -cyclohexanone mit Hydrasinhydrat und Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol liefert das entsprechende Cyclohexanderivat. In einer Weise, welche der oben für die Reduktion von 3-(6-Hydroxy-2~ naphthyl)-2-cyclohexen-1-on (VII) sum entsprechenden 3-(6-Hydroxy-2-näphthyl)-cyclohexanolderivat (XII) entspricht, kann des entsprechende 3-(6-Methoxy-2~naphthyl)-2-eyclohexen-1-on mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder Platindioxydkatalysators behandelt werden, um das entsprechende 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-cyclohexanol-Analoge zu liefern. Die so gebildeten 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-substituierten Cyclohexanon-, Cyclohexanol-, 2-Cyclohexen-1-Όΐ- und Cyclohexanderivate können dann durch übliche Maßnahmen zu den gewünschten Naphtholanalogen hydrolysiert werden.

In entsprechender Weise au der oben für die Reduktion des 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-oyclohexen-1-ons (VII) und des 3-(6-Alkoxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-i-ons (VI) beschriebenen_t können das entsprechende 3-(6-Hydroxy*2-naphthyl)-2-oyolopenten-1-on (XVI, unten, oder XI, oben) und 3-(6-Alkoxy-2-naphthyl)-2-cyclopenten-1-on (X) reduziert werden, um die entsprechenden Cyclopentanon-(XVII), Cyolopentanol- (XVIII), 2-Cyolopenten-i-ol- (XIX) und Cyclopentanderivate (XX) zu liefern. Die folgenden Gleichungen zeigen diese Reduktioneayntheeen, wobei als Oyolopenten-1-on-Auegangeraaterial ein 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyolopenten-1-on verwendet wird:

-■* —

909824/1334 bad C^-,al

- 23 -

HO-

XVI HO-

XVIII

HO-

Jl1[00H(0H₃)₂]

HO-

XVII XIX

H₂NNH₂-H₂O

KOH HO-

909824/1334

as*

In diesen Formeln haben R₁, R., He und Rg die oben angegebenen Bedeutungen. Wenn bei den vorstehenden Reduktionssynthesen 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-cyclopenten-1-on (X) anstelle des dort beschriebenen 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2~«yclopenten-1-ons (XVI) verwendet wird, und die Reduktionsreaktionen in einer Weise durchgeführt werden, die sonst der oben beschriebenen analog ist, werden die entsprechenden 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-substituierten Cyclopentanon-, Cyclopentanole 2-Cyclopenten-1-ol- und Cyclopentanderivate hergestellt. Diese so gebildeten Derivate können dann in üblicher Weise hydrolysiert werden, um die Methoxygruppe zur Hydroxygruppe zu überführen und die gewünschten Produkte zu ergeben.

Diejenigen Naphtholausgangsraaterialien, welche 6-Halogencycloalkyl-2»naphthole sind, und welche der obigen ebenen Formel II entsprechen, worin R ein Halogen-substituierter Cycloalkylrest ist, werden bequem durch bekannte Halogenierungsmethoden hergestellt« So erhält man beispielsweise bei Behandlung eines geeigneten 3-(6-Alkoxy-2-naphthyl)-cycloalkanols, wie eines 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-cyclohexanols (XXI) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Jodwasserstoff, Chlorwasserstoff, trockenem Bromwasserstoff, Schwefeltetrafluorid oder anderen Reagentien, die zum Ersatz von Ilydroxyresten durch Halogen befähigt sind, die entsprechende 6-(3-Halogencyclohexyl)-2-naphthol-Verbindung (XXII und XXIII, oben). Die folgende Gleichung, worin als 3-(6-Alkoxy-2-naphthyl)-cycloalkanol-Reaktionskomponente ein 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-cyclohexanol verwendet ist, zeigt diese Herstellungsweise: __ -

909824/1334 _ßAD orig

"*^Cm^H2m+1

HX,

XXI

~^Cm^H2m+1

XXII

"^Gm^H2m+1

XXIII

ίη diesen Formeln haben R₁, R., R,-, Rg und m die oben angegebenen Bedeutungen, X bedeutet Halogen» beispielsweise Jod, Chlor oder Brom, und HX ist ein Halogenierungemittel, wie Jodwasserstoff» Chlorwasserstoff oder trockener Bromwasserstoff. Sas so gebildete 2-Methoxy-6-(3-halogencyolohexyl)-naphthalin, kann dann durch übliche Maßnahmen zum entsprechenden Naphtho!analogen (II) hydrolysiert werden. Wenn man in entsprechender Weise ein 3~(6-Methoxy-2-naphthyl)-cyclopentanol anstelle des 3-(6-Methoxy- · 2-naphthyl)^cyclohexanols (XXI) der obigen Gleichung verwendet und mit Jodwasserstoff, Chlorwasserstoff, trockenem Bromwasserstoff oder Schwefeltetrafluorid in sonst analoger Weise behandelt, werden die entstehenden 6-(3-Halogencyelopentyl)-2-

»09824/1334 _ „ ^ ^

naphthol-Derivate gebildet. „._

^θ BAD ORIGINAL

Die 1-Halogen-2-naphthol"Ausgangsmaterialien, wie sie durch die ebene Formel II, oben, dargestellt sind, worin der Rest R^ Halogen bedeutet, werden zweckmäßig durch die Wahl.einer geeignet substituierten Halogenreaktionskomponente in den oben erörterten präparativen Methoden oder alternativ durch selektive Halogenierung einer geeigneten 2-Naphtholverbindung hergestellt. Gemäß dieser letzteren Methode wird ein geeignetes 6-cycloaliphatisches-2-Naphthol, wie 6-Cyclopentyl-2«naphthol oder das 6-Cyclohexyl-substituierte Analoge davon, mit einem Halogenierungsmittel behandelt, das Wasserstoff in der 1-Stellung des Naphthalinringes durch Halogen ersetzt, ohne eine ähnliche Substitution an anderen Stellungen im Naphthalinkern oder am 6-cycloaliphatisehen Ring zu bewirken. Zu selektiven Halogenierungsmitteln, welche sich, wie gefunden wurde, im Verfahren eignen, gehören beispielsweise tert.-ButylhypochloritJ Brom in Chloroform und dergleichen. . .

Zur Bildung derjenigen Naphtholreaktionskomponenten (II), welche sowohl eine Hydroxy- als auch eine niedere Alkylgruppe am gleichen Kohlenstoffatom der Cyclohexyl- und Cyolopentylkerne oder am gleichen Kohlenstoffatom der Cyolohexenyl_r und Cyclopentenylkerne enthalten, ist es erforderlich, zuerst ein geeignetes 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-oycloalkanon oder ein geeignetes 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-oycloalken-1-on mit einem niederen Alkyl-Grignard-Reagenz umzusetzen, das durch Umsetzung von Magnesiumspänen und einem niedrigen Alkylhalogenid in Athyläther oder in Tetrahydrofuran (THF) hergestellt ist, und dann das so

BAD OBICiMAL

909824/1334

gebildete erhaltene Addukt mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid zu behandeln, um dieses Zwischenprodukt zum gewünschten geminalen Produkt zu hydrolysieren. In entsprechender V/eise Minnen die 6-Alkoxy-Analogen der oben erwähnten 3-(6-Hydroxy-2~naphthyl)-cycloalkanon-Reaktionskomponente und 3-(6-Hydrqxy-2-naphthyl)-2-cycloalken-1-on~Reaktionskomponente in der Grignard-Reaktion verwendet werden, und die so gebildeten 1-Niedrig-alkyl-3~(6-me thoxy-2 «naphthyl)-cycloalkanol- und die 1-Niedrig-alkyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-eycloalken-1-ol-Produkte können dann durch übliche Maßnahmen zu den gewünschten 6-Hydroxyderivaten hydrolysiert werden. Die folgenden Gleichungen, worin die verwendeten Ausgangsmaterialien 3-(6-Methoxy~2-naphthyl)-cyclohexanon (XXIV) und ein 3-(6~Methoxy-2-naphthyl)-cyclohexen-1-on (XXV) sind, zeigen die Reaktion, doch dient diese Reaktion selbstverständlich nur zur Erläuterung und es können auch die entsprechenden Cyclopentanon- und Cyclopenten-1-on-Verbindungen in analoger V/eise verwendet werden:

- 28 -

909824/13-34

R,

IXlY

""^Cm^H2m+1

R₄ +'R₉MgBr Hydrolyse

XXVI

XXV

~^σπι^Η2ηκ·1

τ, «# -n R_nMgBr

^Cm^H2rn+1

HO-

R,

XXVII

909824/1334

BAD OHfGfNAL

In diesen Formeln«haben R^, R.» R₁-, Rg und m die oben angegebenen Bedeutungen und R« bedeutet einen niederen Alkylrest.

In entsprechender Weise wie oben für die Herstellung der gem-Hydroxy- und niedrig-Alkyl-substituierten Cycloalkyl- und. Cycloalkenylderivate der Naphtholreaktionskomponente (II) beschrieben können auch die gem-Hydroxy-niedrig^alkanyl-, gem-Hydroxy-pol^- fluoralkenyl- und gem-Hydrosy-niedrig-alkinyl-substituierten Cyclopentane, Cyclohexan-, Cyclopentene und Cyclohexenderivate des Naphthols (II) hergestellt werden. So können durch Verwendung eines geeigneten Alkeny!magnesiumbromide, wie eines Vinylmagnesiumbromide oder TrifluorvinylmagnesiumbromidB, oder durch Verwendung eines geeigneten niederen Alkinylmagneaiumbromids_s anstelle des im vorhergehenden Absatzes beschriebenen Alkylmagnesiumbromide und nach der dort beschriebenen Grignard-Reaktion die entsprechenden gem-Hydröxy-alkenyl-, gem-iiydroxypolyfluoralkenyl- und gem-Hydroxy-alkinyl-substituierten Derivate der 6-Cycloalkyl- und 6-Oycloalkenylnaphthole hergestellt werden.

Die gem-Hydroxy- und eyanosubstituierten Cycloalkylderivate der Naphtholreaktionskomponenten werden durch die Kondensation· von Cyanwasserstoff oder einem Cyanhydrin, wie Acetoncyanhydrin, mit einem geeigneten 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-cyclohexanon, 3-(6-Methoxy-2~naphthyl)-cyclopentanon oder den entsprechenden 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-cyclohexanon- und 3-(6-IIydroxy-2-naphthyl)-eyclopentanon-Analogen davon hergestellt. Die

90982A/1334

3-f

folgende Gleichung zeigt die Reaktion unter Verwendung von Cyanwasserstoff und einem>(6~Methoxy-2~naphthyl)~cyclohexanon oder einem 3~(6~Hydroxy~2-naphthyl!-cyclohexanon, doch können selbstverständlich auch die entsprechenden 3-(6-Methoxy-2~ naphthyl)-cyclopentanon- und 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)~cyelopentanon-Derivate anstelle der erstgenannten Cyclohexanon-BeriTßte verwendet werden, i«n die entsprechenden gem-Hydroxyimd cy&nosubstituierten Cyclopentylderivate zu erhalten:

HO CN

^Cm^H2rn+1
HCH

^Cm^H2nHi

In diesen Formeln besitzen R^, R-, R_s, Rg und in die oben angegebenen Bedeutungen, und R₁₀ bedeutet Wasserstoff oder Methyl, und falls R₁₀ "Methyl bedeutet, wird das so gebildete erhaltene verätherte Zwiuchenprodukt in das entsprechende Naphthol überführt, indem der Äther in üblicher Weise hydrolysiert wird.

Die gem -Hydroxy- und niedrig-Alkan-oyl-sube ti tuiorten 6-Cyoloalkyl-2-naphthole werden auch bequem durch Behandlung eines geeigneten gem-llydroxy- und niedrig-AIkinyl-substituierten Derivates eines fJ-Cycloalkyl-2-naphthols, das vi^ oben hergestellt ist, mit einem Gemisch von Mercurioxyd und Schwefelsäure hert. Die folgende Gleichung, worin als Naphtholreaktions-

- 31 * 909824/1334

BAD CT^JA

komponente ein 6-(3-Hjdroxy-3-äthinylcyclohexyl}-2~napht.hol (XXVIII) verwendet ist, erläutert die Reaktion:

HO

XXVIIl

XXIX

P-OH₂-R_n

-I: _r

, R., R_r,

und m die oben ange

., R_r ist ein niedriger Alkj^lrest. In

In diesen Formeln besitzen
gebenen Bedeutungen, und R₁
entsprecihender Weise können ein gem-Hydroxy- und niedrig-Alkinyl-substituiertes 6-Cyclopentyl~2~naphthol nnatolle Avr entsprechenden Cyclohtxylreaktiojoskomponente, die ul:.. el:-¹^ Formel XXVIII, oben, v;iederge"geben ist* verwendet v/erden_P und die Reaktion kann in analoger Weise zu der oben beschriebenen durchgeführt werden, um die entsprechenden gem-Hydroxy- und niedrig-Alkanoyl-substituierten 6~Cyelopentyl-2-naphthol-VerMndungen au erhallen.

Die gem-Hydroxy- und niedrig-Alkenyl-subatituierten Derivate von 6-Cyclohexyl=»2~naphthol, die oben als Formel XXVIII angegeben sind, können auch mit einem Mercurialkanoat, wie Mercuriacetat, in einer lösung der entsprechenden Alkansäure behändejt werden und dann kann mit Wasser verdünnt v/erden, ura das ent-

909824/1334

sprechende geia-niedrig-Alkanoyl- und niedrig-Alicanoyloxy-Derivat der 6-Cyclohexyl-2-naphthol-Verbindi»ig (XSX, unben) herzustellen:

HO

0 0 R₁₂-CH₂-C0

XXVIII

XXX

In diesen Forma In haben R^ _p R., R₅, Rg, ^₁- und ;a die oben angegebenen Bedeutungen, und Rjo stellt einen niederen Alky Ires'; dar. In entsprechender Weine kann auch ein gem-Hydroxy- und niedrig-Alfcinyl-subatituiertes Derivat von 6~CynlopentyX-2-naphthol anstelle des oben dargestellten {Formel ZiXVIII) entsprechenden gem-Hydroxy- und niedrig-Alkinyl-substituierten 6-Cyclohexyl~2-naphthols verwendet werden» um die entsprechende gem-niedrig-Alkanoyi- und niedrig-Alkanoyloxy-cyclopentylsubstituierte 2-Waphtholverbindung zu erhalten.

Diejenigen ö-Cycloalkyl-S-naphthole, welche aowohl eine Hydroxygruppe als auch eine Hydroxyalkylgruppe am Cycloalkylring enthalten, werden zweckmäßig aus ihren entsprechenden 6-(3-Hydroxy-3-alkanoyl-oycloalkyl)-2-naphthol-Analogen, die wie oben beschrieben hergestellt sind, durch Reduktion derselben mit Kaliumborhydrid hergestellt» Vorzugsweise wird die Reaktion in einem

9 0 9 8 2 A / 1 3 3 4

BAD ORIGINAL

sohwach basischen Medium, wie beispielsweise in Gegenwart einer wässrigen Lösung.von Natriumhydroxyd, durchgeführt. Die folgend« Gleichung, worin als 6-Cyeloalkyl-2-naphthol ein 6-{5-Hydrosy-3-alkanoyl-cyclohexyl)-2-naphthol (XXIX) verwendet wird, erläutert die Reaktion;

OH CH-CH₂-H₁₁

HO-

HO-

XXIX .

~^Cm^H2m-M

XXXI

In diesen Formeln haben die Reste R₁, R., R,-,. Rg, R₁₁ und m die oben angegebenen Bedeutungen,» Das 3-(6-IIydroxy-2-naphthylK 1-hydroxyalkyl-1-cyclopentanol-Analogs des vorstehenden Cyclohexanolderivates (XXXI, oben) wird in entsprechender Weise hergestellt, indem ein geeignetes gem-llydroxy- und niedrig-Alkanoylaubstituiertes Derivat von 6-Cyelopentyl-2-naphthol anstelle des entsprechenden Cyclohexylderivates (XXIX), das in der vorstehenden Gleiohung gezeigt ist, verwendet wird.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Naphthylöxyalkansäuren (I) werden im allgemeinen als kristalline Festsubstanzen erhalten und können gewünschtenfalls durch Umkristallisation au3 einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dipropylketon, Heptan, Butylohlorid und Dioxan.

809824 /133 4 8A₀ ' ~~

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellungsweiee der erfindungsgemäß erhältlichen Naphthyloxyalkansäuren (I), sowie der zu ihrer Herstellung erforderlichen Zwischenprodukte. Die Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Selbstverständlich können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel I auch in analoger Weise hergestellt werden, indem die geeigneten Ausgangsmaterialien anstelle der in den Beispielen angegebenen verwendet werden»

Beispiel 1: JbiL^Pj£P:^1~cyc^^

9 g (0,038 Mol) 3-(6-Hydroxy^2-naphtüyl)-2-cyclohexen~1-on werden zu einer Lösung von 0,040 Mol Natriumäthylat in-200 ml Äthylalkohol zugegeben. 7,7 g (0,046 Mol) Äthylbromacetat werden hinzugegeben, und die Lösung wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. 55 ml wässriges 1n Natriumhydroxyd werden zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wird 20 Minuten fortgesetzt. Dann wird der Alkohol Vom Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und das Gemisch angesäuert_f und man erhält 5,29 g an fester 6~(3-Oxo-1~cyclohexenyl)~2-naphthyloxyessigsäure vom F = 219 - 224° C. Die Endreinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Dioxam F - 222 » 225° C*

Beispiel 2: 2>-Methyl-2'»(6-»o.vclohexyl-2-»naphthyloxy)-propionsäure

13,6 g (0,06 Mol) o-Cyclohexyl^-naphthol werden in 125 ml Aceton in einem 300 ml Dreihalskolben gelöst, und 12 g (0,30 Mol)

909824/133 4

- 35 -

Natriumhydroxyd werden zugegeben. Es wird eine Stickstoffatmosphäre aufrecht erhalten, und die Lösung wird zum Rückfluß erhitzt. 7,2 ml (0,09 Mol) Chloroform werden langsam zugegeben. (wobei die äußere Wärmequelle entfernt ist), und wenn die exotherme Reaktion nachzulassen beginnt wird das Gemisch 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird durcsh Einengen unter vermindertem Druck entfernt, und 300 ml V/asser werden zum Rückstand zugegeben. Es scheidet sich ein Natriumsais aus, das gesammelt, in Wasser suspendiert und angesäuert wird. Man erhält rohe 2-Methyl-2-(6~cyclohexyl-2-naphthyloxy)-propionsäure, die in Äther gelöst und dann mit gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat behandelt wird, um das Natriumsalz von 2-Methyl-2~(6-cyclohexyl-2-naphthyloxy)-propionsäure zu bilden. Das Natriumsalz wird gesammelt, in Wasser suspendiert und angesäuert, um gereinigte 2-Methyl-2-(6~cyclohexyl-2-naphthyloxy>propionsäure zu erhalten. Umkristallisieren aus Heptan ergibt■_ 10,2 g reines Produkt vom F « 119 - -120,5° C

Beispiel 3:

2-Methyl-2-[6-(3-hydroxycyolohexyl)-2-naphthyloxy!propionsäure

Eine Lösung von 15,0 g (0,062 Mol) 3-(6-Hydroxy-2~naphthyl)-cyclohexanol in 75 ml Aceton wird in einen Dreihalskolben mit •iner Stickstoffatmosphäre eingebracht. 12 g (0,30 Mol) Natriumhydroxyd werden zugegeben, und das Gemisch Wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sann werden 0,09 Mol Chloroform zugegeben, und da· Erhitzen unter Rückfluß wird 3 1/2 Stunden fortgesetzt. Dft· Lutungamittel wird durch Verdampfen Im Vakuum entfernt, zum

90 9.8 24/1334 - -. _

Bad r. -36-

Rückstand wird Wasser gegeben, und die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und der Extrakt wird verworfen,, Die alkalische, wässrige Phase wird angesäuert und mit Äther extrahierte Der Ätherextrakt wird mit einer -gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbiearbonat geschüttelt, und das Natriumsalz von 2-Methyl^2~[6-(3-hydroxycyclohexyl)-2-naphthyloxy .!propionsäure scheidet sich ab. Wach Sammeln des Salzes durch Filtrieren wird es in Wasser suspendiert und angesäuert, was 8,9 g Produkt ergibt. Umkristallisieren aus Dipropylketon ergibt 3,1 g an reiner 2-Methyl-2-[6-(3-hydroxycyclohexyl)-2-naphthyloxyJpropionsäure vom P * 173 - 175° C.

Beispiel 4;

2-Me thyl-2-[6- (3y.oxocy_clohexyl) -2-naphthyloxy jpropionsäure 16 g (0,0667 Mol) 3-(6-Hydroxy«-2«»naphthyl)-cyclohexanon werden in 250 ml Aceton in einem 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Zweihalsaufsatz und mit einem Rührer, Kühler, Tropftrichter und Stickstoffeinlaßrohr versehen ist, gelöst» Die Reaktion wird in.einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt» 13,3 g (0,333 Mol) Natriumhydroxyd werden zugegeben, und das Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Zum Reaktionsgemisch werden tropfenweise innerhalb 20 Minuten 10 g (0,0838 Mol) Chloroform, gelöst, in 25 ml Aceton, zugegeben, und dann wird weitere 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt» Das Lösungsmittel wird durch Einengen im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von 450 ml Wasser und 150 ml Äther gelöst. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Salzsäure an-

909824/133 4 "bäd-c-,o:":al

gesäuert und mit Äther extrahierte Der ursprüngliche Ätherextrakt wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert und die wässrige lösung angesäuert und mit Äther extrahiert. ^Die zwei Ätherlösungen werden vereinigt und eingedampft, was 18,5 g Rückstand ergibt. Kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff und Umkristallisieren aus Butylchlorid ergibt 4,6 g 2-Methyl~2-{6-(3-*exocyelohexyl)~2-naphthyloxy!propionsäure vom I = 127 128,5° C

Beispiel 5:

2-Me thyl~2-[ 6- (3-hydroxy~3-me thylcyolohexyl)-2-naphthyloxy J -propionsäure

Ein Grignard-Reagenz wird aus 3,64 g (0,15 Mol) Magnesiumspänen und 21,3 g (0,15 Mol) Methyljodid in 60 ml Äthyläther unter Stickstoff hergestellt» Dazu wird eine Lösung von 16,3 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2-[6-(3-oxooyclohexyl)-2-naphthyloxyJ-propionsäure in Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wird unter Rückfluß 20 Stunden gerührt. Bas Reaktionsgemisch wird abgekühlt, wässriges Ammoniumchlorid wird zugegeben, und das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernte Das Produkt ist in der verbleibenden wässrigen Lösung unlöslich und wird mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und es kristallisiert 2-Methyl~2-[6-^3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)-2-napthyloxy]propionsäure„

8.09,8.3.4/.1-3-3 4

Beispiel j6 t

6~(3-Hydroxy-1-cyclohexenyl)^-naphthyloxyessigBäure

Verwendet man 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2~cyolohexen-1~ol anstelle des 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-oyclohexen-1-on8 von Beispiel 1 und verfährt im wesentlichen nach der gleichen dort beschriebenen Arbeitsweise» so erhält man 6-(3-Hydroxy-1-cyclohexenyl)-2~naphthyloxyeeeigsäure.

Beispiel 7:

2-Methyl-2- [ 6_r (3-hydroxycyclohexyl) -2-naphthyloxy ] propionsäure Zu einer Lösung von 7,9 g (0,0241 Mol) 2-Methyl-2-[6-(3~ oxocyclohexyl)-2-naphthyloxy]propionsäure, die nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 hergestellt ist, in 200 ml Methanol, werden 0,03 Mol Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser zugegeben. Eine Lösung von 0,06 Mol Kaliumborhydrid in 40 ml Wasser, das 0,25 ml 10 ^igee Natriumhydroxyd enthält, wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 7 Stunden lang gerührt. Bas Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure und Äther behandelt. Die Äthereohioht wird abgetrennt und eingeengt und der Rückstand aus Dipropy!keton kristallisiert, was 2-Methyl-2-[6-(3-hydroxyoyclohexyl)-2- naphthyloxy!propionsäure von P - 173 - 175° C trgibt.

Btl»pl«l St

propioMiur«

von 8,5 f (fiiP|| Hol) aKt

lint Lotung von 8,5 f (fiiP|| Hol)

hexyl)-2-naphthyloxy]propionsäure in O₈12 Mol Acetoncyanhydrin wird im Vakuum 18 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionogemiseh wird mit Wasser gerührt, und das abgeschiedene Produkt wird gesammelt und aus einem alkoholischen Lösungsmittel kristallisiert, um 2-Methyl-2~[6-(3-hydroxy-3~cyanocyclohexyl)~2-naphthyloxy]propionsäure zu erhalten.

Beispiel 9:

propionsäure

Ein Grignard-Reagenz wird aus 4,37 g (0,18 Mol) Magnesiumspänen und 19,6 g (0,18 Mol) Bromäthan in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff hergestellt. Zu diesem Reagenz wird eine Lösung von 9,6 g (0,0295 Mol) 2~Methyl~2-[6-(3-oxocyclohexyl)-2-naphthyloxy]* propionsäure, die wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt ist, in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 22-stündigem Rühren unter Rückfluß und unter Stickstoff wird das Gemisch mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert. Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und das öl in Äther aufgenommen, gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Äthers ergibt ein öl, das als 2-Methyl-2-[6-(3-hydroxy-3~ äthylcyclohexyl)-2-»naphthyl oxy !propionsäure identifiziert wird.

Beispiel 10:

2-Me thyl~2~[ 6- (3~hydroxy-3-me thylcyclohexyl) -2-naphthyloxy jpropionsäure

Ein Grignard-Reagenz wird aus 3,64 g (0,15 Mol) Magnesiumspänen ·

909824/13*3 4

und 21,3 g (0,15 KoI) Methyljodid in 60 ml wasserfreiem A-feh-ir hergestellt, £u diesem Reagens wird eine Lösung von 9,6 g (0,0295 Mol) 2-Methyl-2«[6-(3-oxöcyölohexyl)-2-naphthyloxy]-propionsäure, die wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt ie-; in 200 ml Äther augegeben. Das .Gemisöh wird im; er Rückfluß 6 Stunden gerührt, wonach das kalte Heaktionsgemisah .mit ei:!«;:- wässrigen Lösung von Ammonium.« hlor id hydrolysiert wird. Die Äthersohicht wird abgetrennt, gewaschen und dann getrocknet» Me Entfernung des Äthers ergibt sin Produkt, das als 2-Methyl-2-= [6-(3~hydroxy=3-methylcyclohexyl)-2-naphthyloxy J propionsäure· identifiziert wird.

Beispiel11;

Vinylmagnesiumbromid wird aus 7»28 g (0,31 Mol) Magnesiumspänen und 32,1 g (0,3 Mol) Vinylbromid in 70 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Dann werden 19,4 g (0,0655 Mol) 6-(3-Oxg-1-cyclohexenyl)~2-naphthylo2cyessig3äure, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt ist, in 100 ml Tetrahydrofuran im Vorlaufe iron ΐ Stunde unter Rühren zugegeben» Das Ileaktionsgsmiach wird unter Stickstoff 16 Stunden über Nacht bei Zimmertemperatu:r gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Die Extraktion mit Äther ergibt ein Produkt, das ale 6-(3-Hydroxy-3-vinyl-1-cyclohexe»yl)-2-naphthyloxyessigsäure identifiziert wird.

■ BAD

909824/1334 - 41 -

Beispiel 12:

propionsäure

Vinylmagnesiumbromid wird aus 6,70 g (0,275 Mol) Magnesiumspänen und 26,7 g (0,25 Mol) Vinylbromid in 60 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Dann werden 16,3 g (0,05 Mol) 2~Methyl-2~ C6-(3-oxocyclohexyl)~2-naphthyloxy]propionsäure ₉ die wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt ist, in 100 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe 1 Stunde unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert und Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Extraktion mit Äther ergibt 2-Methyl-2-[ 6- ( 3-hy droxy-3~vinylcyclohexyl) ~2-naphthylO3cy J propionsäure.

Beispiel 13?

2"Methyl-2-C6-(3-hydroxy-3-trifluorvinylcyclohexyl)-2-naphthyloxy ]-»propionsäure

Trifluorvinylmagnesiumbromid wird bei -10° C hergestellt, inieai 16,1 g (0,1 Mol) Bromtrifluoräthylen unter.Rühren in ein Gemisch von 2,68 g (0,105 Mol) Magnesiumspänen in 100 ml Tetrahydrofuran eingeleitet werden. Das Gemisch wird bei -10° C 2 1/2 Stunden lang gerührt. Dann wird eine Lösung von 8,2 g (0,025 Mol) 2-Methyl-2-[ 6-(3~.oxocyciohexyl)-2-naphthyloxy!propionsäure in 100 al Tetrahydrofuran innerhalb 1 Stunde uugegeben und das Gemisch bei -10° C 16 Stunden über Nacht gerührt. Dana lässt man

909824/1334

das Gemisch sich in 4 1/2 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen und hydrolysiert mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt. Extraktion mit Äther ergibt 2~Methyl-2-[6-(3-hydroxy-3~trifluor~ vinylcyclohexyl)-2-naphthyloxy]propionsäure»

Beispiel 14;

6-(3-Oxo-1-cyclopentenyl)-2-naphthyloxyessigsäure

Verwendet man 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclopenten~1*-on anstelle des 3-(6-Hydroxy«2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-ons von Beispiel 1 und verfährt praktisch nach der dort beschriebenen Arbeitsweise so erhält man die Verbindung 6-(3-Oxo-1-cyclopentenyl)-2-naphthyloxyessigsäure.

Beispiel 15:
6-(3-Hydroxy-3*äthinyl-1-cyclopentenyl)-2-naphthyloxye38igaäure

Äthy'imagnesiumbromid wird aus 3,07 g (0,138 Mol) Magnesiumspänen und 13,6 g (0,125 Mol) Äthylbromid in 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt» Diese Lösung wird zu 150 ml Tetrahydrofuran, das mit Acetylen gesättigt ist, innerhalb 1 3/4 Stunden unter Rühren und unter andauerndem Einleiten eines Acetylenetromes in das Gemisch zugegeben. Dann werden 7,05 g (0,025 Mol) 6-(3-Oxo-1-cyclopentenyl)-2-naphthyloxyessigsäure, die wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt ist, in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb 1/2 Stunde zugegeben. Das Gemisch wird 44 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wird es mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert und das Tetra-

909824/1334 _BAÖ c^L,

hydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Die Extraktion mit Äther-Bensol ergibt o-O-Hydroxy-O-äthinyl-i-cyclopentenyl)-?.

naphthyloxy-eβ βigsäure.

Beispiel 16t

2-Methyl~2-[6»(3-hydroxy-3-äthinylcyelohexyl)-2-naphthyloxy]- propionsäure

Äthylmagnesiumbromid wird aus 7,60 g (0,31 Mol) Magnesiumspänen und 29,92 g (0,275 Mol) Äthylbromid in 200 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Diese Lösung wird innerhalb 1 3/4 Stunden unter Rühren «u 150 ml mit Acetylen gesättigtem Tetrahydrofuran gegeben, wobei ein kontinuierlicher Strom von Acetylen in das Gemisch eingeleitet wird. Dann werden 16,3 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2-[6-(3-oxooyclohexyl)-2-naphthyloxy3propionsäure in 200 ml Tetrahydrofuran Innerhalb 1/2 Stunde zugegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 65 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert und das Tetrahydrofuran unter vermindertem. Druok entfernt. Die !Extraktion mit Äther ergibt 2-Methyl-2-[6-( 3-hydroxy-3-äthinylcyolohexyl)-2-naphthyloxy ]-» propionsäure.

Beispiel 17t

6-( 3~Hydieoacy«3»athinyl« 1-cyolohexenyl) -1 -naphthyloxy-esaiffsäure Äthylaagnetiumbromid wird aus 7,60 g (0,31 Mol) Magneeiumspänen und 29,92 g (0,275 Mol) Xthylbromid Xn 20Q ml Tetrahydrofuran

hergestellt. Diese lösung wird zu 150 ml mit Acetylen gesättigtem Tetrahydrofuran innerhalb 1 3/4 Stunden unter Rühren und unter andauerndem Einleiten von Acetylen unter Stickstoff zugegeben. 11,6 g (0,039 Mol) 6-(3-0xo-1-cyolohexenyl)-2-naphthyloxyeasigsäure, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt ist, werden dann in 300 ml Tetrahydrofuran zur Lösung von Äthylmagnesiumbromid innerhalb 15 Minuten zugegeben« Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 65 Stunden gerührt, abgekühlt und mit einer Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und durch Äther ersetzt. Die Ätherschioht wird dann gewaschen, getrocknet und eingeengt, was eine Pestsubstanz ergibt, die als 6-(3-Hydroxy-3-äthinyl-1-oyclohexenyl)-1-naphthyloxy-essigsäure identifiziert wird.

Beispiel 18;

6-(3-Hydroxy-3-methyl-1-oyclopentenyl)^-naphthyloxy-easigsäure

Methylmagnesiumjodid wird aus 2,43 g (0,10 Mol) Magnesiumspänen und 14,20 g (0,10 Mol) Methyljodid in 100 ml Äther hergestellt. Dann wird eine Lösung von 4,37 g (0,0155 Mol) 6-(3-0xo-1-cyclopentenyl)-2-naphthyloxy-essigsäure, die wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt ist, in 200 ml Äther und 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb 3 1/2 Stunden unter Rühren zugegeben. Das. Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, und die abgekühlte Lösung mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hydrolysiert und die organischen Lösungsmittel werden _v unter vermindertem Druck entfernt. Die Extraktion mit Äther ergibt eine Pestsubstanz, die als 6-(3-Hydroxy-3-methyl-1-oyclopentenyl )-2-naphthyloxy-ÄseCgsaut-Q. i'otenicfiziert wird. ' ·

BAD ORIGINAL

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Beispiel 19; 6r(3»Hydroxy~3-methyl-->1-»cyGlohexenyl)-2--naph,thyloxy~esaigsäure

Eine Lösung von 8,9 g (0,03 Mol) 6-(3-0xo~1~cyclohexenyl)~2-naphthyloxy-essigsäure in 100 ml trockenem Äther wird innerhalb 0,5 Stunden zu einer Lösung von 0,15 Mol Methylmägnesiumjodid in 100 ml trockenem Äther zugefügt. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch in 500 ml einer gesättigten Lösung von wässrigem Ammoniumchlorid gegossen, und es scheidet sich 6~(3-Hydroxy-3-methyl-1-cyclohexenyl)-2-naphthyloxy= essigsäure ab, die isoliert wird.

Beispiel 20:

2-Me thy 1-2- [ 6- (3-ace tyl°-3~acetoxycyclohexyl) -2-naphthyloxy ] -propionsäure

Zu einer Lösung von 3,52 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2-[6-(3~hydroxy-3-äthinylcyclohexyl)-2-naphthyloxy]propionsäure, die wie in Beispiel 16 beschrieben hergestellt ist, in 10 ml Essigsäure werden 0,15 g Mercuriacetat zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 17 Stunden lang bei 70° gehalten· Das Gemisch wird mit Yfes se r. verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert. Der ÄthereVtrakt wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 2 g 2-Methyl-2-[6-(3-aeetyl-3-acetoxycyelohexyl)-2-naphthyloxy!propionsäure

- 46 -

β A es

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Beispiel ,21:
2-.Methyl~2~[6"(3-hydroxy-3-aoetylcyclohexyl)~2-naphthyloxyj·

Eine Lösung von 3,52 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2-[6-(3-hydroxy-3~ äthinyl,cyclohexyl)-2-naphthyloxy]propionBäure, die wie in Bei~ spiel 16 beschrieben hergestellt ist, in 20 ml Wasser und 1 g (0,01 Mol) Schwefelsäure werden zu einem Gemisch von 20 ml Wasser, 0,24 g Mercurioacyd und 0,5 ml Schwefelsäure gegeben. Nach .2-stündigem Erhitzen bei 100° C wird die Lösung abgekühlt und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 2-Methyl~2-C6-(3-hydroxy-3-acetylcyclohe.xyl)-2-naphthyloxy]propionsäure ergibt. ·

Beispiel 22:

2-Methyl-2-^-[3-hydroxy-3-(1-hydroxyäthyl)-cyclohexyl]-2« naphthyloxy/propionsäure

Zu einer Lösung von 8,9 g (0,24 Mol) 2-Methyl-2-[6~(3-hydroxy~ 3-acetylcyolohexyl)-2-naphthyloxy]propionsäure, die wie in Beispiel 21 beschrieben hergestellt ist, in 200 ml Methanol werden 0,03 Mol Natriumhydroxyd in 5iO ml Wasser gegeben. Eine Lösung von 0,06 Mol Kaliumborhydrid in 40 ml Wasser, das 0,25 ml 10 #igee Natriumhydroxyd enthält, wird tropfenweise zugegeben. BIe Lösung wird 7 Stünden lang gerührt· Bee Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rücketand pit verdünnter Salzsäure und Äther behandelt. Die Äthersohicht wird abge-

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trennt und eingeengt, was 2-Methyl-2-^-[3-hydroxy-3-(1-hydroxyäthyl)«cyclohexyl!-2~naphthyloxv7propion8äure ergibt.

Beispiel.23: 2~Methyl~2«-[6"(3--methylencyclohexyl)-2--naphthyloxyjpropionBäure

Eine Lösung von 7,13 g (0,023 Mol) des Methylesters von 2-Methyl--2~[6-(3-oxocyclohexyl)-2--naphthyloxy !propionsäure, hergestellt durch Umsetzung der 2-Methyl-2-[6-(3-oxocyclohexyl}-2-naphthyloxy]propionsäure von Beispiel 4 mit Methanol in 75 ml Äther, wird zu 0,03 Mol Triphenylphosphinmethylen in 100 ml Äther zugefügt. Das .Reaktionsgemisch wird 48.Stunden bei 25 C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt,, das bei 220° G und 0,2 mm verdampfend destilliert wird, was 3 g an Methylester von 2-Methyl-2-[6-(3~methylencyclohexyl)-2~ naphthyloxy]propionsäure ergibt. Das so gebildete veresterte Produkt wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd behandelt und dann mit 1n Salzsäure angesäuert, was 2-Methyl-2-[6-(3-methylencyclohexyl)-2-naphthyloxy!propionsäure ergibt.

Beispiel 24;

2-Methyl~2~[ 6- (3-_cyanome thylencyclohexyl) -2-naphthyloxy 3-propionsäure

Eine Lösung von 6,48 g (0,02 Mol) des Äthylesters von 2-Methyl-2-[6-(3-ntethylencyclohexyl)~2-naphthyloxy!propionsäure, hergestellt durch Umsetzung der 2-Methyl-2~[6~(3-methylencyclohexyl)-2-naphthyloxy!propionsäure von Beispiel 23 mit Äthanol in 75 ml Äther, wird zu 0,03 Mol Triphenylphosphincyanomethylen in 100 ml

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Äther augegeben. Das Reaktionsgemisch wird 65 Stunden zum Ru^k-

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fluß erliitat χχηά dann filtriert* Dae I'll trat wird mit Teräünnt und die Ätherschicht über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was den Athylester von 2-Methyl->2-[6-(3-cyanomethylencyelohexyl)-2-naphthyloxyJpropionsäure ergibt. Das ac gebildete veresterte Produkt wird dann mit einer wässrigen lösung von Natriumcarbonat behandelt und dann mit 1n Salzsäure angesäuert, was 2-Methyl~2~[6-(3-cyanGmethylepcyclohexyl)-2 naphthyloxy]propionsäure ergibt.

Beispiel 25:
ΐ

Verwendet man 2-( i-Cycloh3xenyl)-6-hydroxynaphthalIn anstelle des 3-(6-Hydroxy- 2-naphthyl)-2-cyelohexen~1~>ona von Beispiel 1 und verfährt im wesentlichen nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, so wird das Produkt 6-(1-Cyclohexenyl)-2*naphthyloxy» essigsäure gebildet.

[6-(3-hydyoxy_r'J - ayclppentenyl) -2-naphthyloxy ]-

Verwendet man 3~(6-Iiydroxy~2-naphthyl)-2-=cyclopenten~1-ol anstelle des 3-(6-Hydroxy-2--naphthyl)-cyclohexanols von Beispiel 3 und verfährt im wesentlichen nach der dort beschriebenen Arbeits weise, so erhält man das Produkt 2-Methyl-2-[6-(3-hydroxy~1« cyclopentenyl)-2-naphthyloxy!propionsäure.

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Beispiel 27:_

3- oxpj?_1~oy_c Io pentsny 1) - 2-naph thy 1 oxy 3 but ansäur e

Stufe A: 6-Bromaoe^^

.Eine Lösung von 100,11 g (0,5 Mol) 2-Aoetyl-6-methoxynaphthaIin in 1200 ml Methylenchlorid wird auf -10° C abgekühlt, und 79,91 (0,5 Mol) Brom in 300 ml Methylenchlorid und 320 ml p-Dioxan werden zu der Lösung unter Rühren innerhalb 4 Stunden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt,, während die Temperatur auf 25° C steigt, und das Gemisch wird dann in 2 Liter Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Hexan gewaschen und aus Butylchlorid umkristallisiert, was 59,0 g gelbe Pestsubstanz ergibt, die als 6-Bromacetyl-2-methoxynaphthalin vom F * 101 - 106,5° C identifiziert wird. Wiederholtes Umkristallisieren aus Butylchlorid erhöht den Schmelzpunkt des Produktes auf 109 - 112° C.

Analyse: C₁₅H₁

Berechnet: C 55,94 H 3,97 $>
Gefunden: 55,93 3,99 $>.

Stufe B: Äthyl-2-butyryl~3-(6-methoxy~2wmphthoyl)-propionat Eine Lösung von 16,9 g (0,107 Mol) Äthylbutyroacetat in 225 ml Benzol wird zum Rückfluß erhitzt, und 7,05 g (0,107 Mol)

85 #ige Kaliumnydroxydplätzchen werden zugegeben. Das Gemisch

■I 909824/1334 BA₀

wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, während Wasser durch eine Dean-Stark-Falle entfernt wird* Dann werden 26,0 g (O„0932 Mol) 6-Bromacetyl-2~methoxynaphthalin in 100 ml Benzol zugegeben. Dann wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt« Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Aktivkohle filtriert. Einengen der Bensollösung unter vermindertem Druck ergibt 31,6 g orange Festsubstanz. Umkristallisieren aus Isopropanol ergibt eine weiße Festsubstanz, die als Äthyl-2-butyryl-3-(6~methoxy~2~naphthoyl)-propionat vom F « 90 - 96° C identifiziert wird. Das Produkt wiegt 24,15 g. Wiederholtes Umkristallisieren aus Isopropanol erhöht den Schmelzpunkt des Produktes auf 97,5 - 99° C.

Analyse:	C21H	24°5	H 6	t79 #
Berechnet:	σ	70,76	6	,84 #.
Gefunden:		70,50		2-naphth3
Stufe C: 2-	-ÄthyJ.	--3- (6-me 1

l)-2-cyolopenten-1-on

13,95 g (0,392 Mol) Äthyl-2"butyryl-3-(6-methoxy-2~naphtho,yX)-propionat werden unter Stickstoff mit 50 ml Äthanol in 200 ml 5 tigern Natriumhydroxyd 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 8,54 g 2-Äthyl-3-(6-methoxy 2-naphthyl)~2-cyclopenten-1-.on in Form einer gelben Fe st substanz vom F a 86 - 96° C ergibt. Wiederholtes Umkristallisieren aus

909824/1334 "bad oW:w- - 51 - .

at

lBopropanol oder Isopropyläther erhöht den Schmelzpunkt des Produktes auf 101 - 102,5° 0.

Analyse: (	J18H1	8°2	,17	H	6	,81
Berechnet:	C	81	,65		6	,91
Gefunden:		80

Stufe D: 2-Äthyl-3-( 6-hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclopenten- 1 -on

Eine lösung von 5,0 g (0,0188 Mol) 2-Äthyl»3-(6~methoxy-2~ naphthyl)-2-cyclopenten-1-on in 100 ml Xylol und 2 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff auf 90 - 100° 0 erhitzt. Dann werden 10,0 g (0,075 Mol) Aluminiumchlorid schnell unter raschem Rühren zugegeben. Es setzt sofort Rückfluß ein, und das Gemisch. wird 6 Minuten unter Rückfluß gerührt. Das heiße Gemisch wird in 300 g Eis und 35 ml konzentrierte Salzsäure gegossen. Mach mehrminütigem Rühren wird das Gemisch filtriert, und die so erhaltene gelbe Pestsubstanz aus Acetonitril umkriatallisiert, was 3,45g 2-Äthyl~3-(6-hydroxy-2~naphthyl)-2·cyclopentene 1 vom P β 194 - 197° C ergibt. Ausbeute « 73 $>_a Weiteres Umkristallisieren aus Acetonitril erhöht den Schmelzpunkt des Produktes auf 197 - 198,5° C.

Analyse:	C17H16	O2	,92	H	6,	39
Berechnet:	C	80	,03		6,	57
Gefunden:		81

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- 52 -

Stufe E: 4-[6~ (2-Äthyl~3~oxo- 1 -eyclopentenyl·)~2-naphthyloxy.]·» butansäure

Verwendet man 2-Äthyl-3-(6-hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclopenten-1~on und Äthyl-4-brombutanoat anstelle des 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-ons bzw. des Äthylbromacetats von Beispiel 1 und verfährt im wesentlichen nach der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben, so erhält man 4-[6-(2-Äthyl~3-Oxo-1-eyclopentenyl)-2-naphthyloxy]butansäure.

Beispiel 28:

6-(2, A -Dimethyl-3-oxo-1-cyclopentenyl)-2~naphthyloxypropionsäure

Stufe Az 3»( 6-Hydroxy~2-naphthyl )-»2,5-.dimethyl--2~cy.clopenten-1"On

Verwendet man Äthyl~2-methyl-3-oxovalerat anstelle des Äthylbutyroacetats Von Beispiel 27» Stufe B, und verfährt im wesentlichen nach der in den Stufen B, C und B dieses Beispiels beschriebenen Arbeitsweise, so erhält man die Verbindung 3-(6-Kydroxy-2-naphthyl)-2,S-dimethyl^-cyclopenten-i-on. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das gereinigte Produkt bei 177 - 179° C.

Stufe B: 6-(2_>4-Dimethyl-3"Oxo-1-Oyolopentenyl)-2-naphthyloxypropionsäure

Verwendet man 3-(6-Hydroxy-2~naphthyl)-2,5-dimethyl-2-cyclopenten-1-on und Äthylbrompropionat anstelle des 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-ons und Äthylbromacetats von Beiepiel· 1 und verfährt im wesentlichen nach der gleichen Arbeitsweise,

909824/1334 '_BAD

wie dort beschrieben, so erhält man 6-(2,4-Dimethyl-3-oxo-'loyelopentenyl)-2-naphthyloxypropionsäure.

Die Produkte 6-(2-Methyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)-2-naphthyloxyessigsäure, 6-(6-Methyl-3-oxo-1-cyclohexeny1)-2-naphthyloxyessigsäure und 6-(4-Äthyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)-2-naphthyloxyessigsKure werden ebenfalls hergestellt, indem man 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-methyl-2-cyclohexen-1-on, 3-(6-Hydroxy-2~naphthyl) 6-methyl-2-cyclohexen-1-on und 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-4" äthyl-2-cyolohexen-i-on anstelle des 3-(6-Hydroxy-2~naphthyl)-2-eyelohexen-1-ons von Beispiel 1 verwendet und im wesentlichen die dort beschriebene Arbeitsweise anwendet.

Beispiel 29:

(i-Chlor-S-oyclohexyl^-naphthyloxy)-essigsäure Stufe A: 1*Chlor-6-cyclohexyl-2-naphthol

5»43 g (0,05 Mol) tert.-Butylhypochlorit, werden unter gutem Rühren ?u einer Suspension von 11,31 g (0,05 Mol) 6-Cyclohexyl-2-naphthol in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff zugefügt. Die klare Lösung wird 15 Minuten unter Rüokfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, was 1-Chlor-6-cyclohexy1-2-naphthol ergibt, das durch Umkristallisieren aus Alkohol und dann aus Benzol gereinigt wird. P · 107 - 110° C.

Stufe Bi (i-Chlor-6-cyclohexyl-2-naphthyloxy)-e8sigsäure Verwendet man 1-Chlor-6-oyclohexyl-2-naphthol anstelle des

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3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-one von Beispiel 1 und verfährt im wesentlichen nach der dort beschriebenen Arbeite« weise, so erhält man die Verbindung (1-Chlor-6-cyclohexyl~2-naphthyloxy)-essigsäure.

Beispiel 30?

$-Me thyl-2- C1 -ehlor-S-cycl ohexyl^-naphthyloxy) -propionsäure

Verwendet man 1-Chlor~2-hydroxy-6-cyclohexylnaphthalin anstelle des 6-Cyclohexyl-2-naphthols von Beispiel 2 und verfährt im wesentlichen nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, so erhält man ale Produkt 2-Methyl~2-(1-ohlor-6-cyclohexyl-2-naphthyloxy)-propioneäure.

Beispiel 31 i

2-Methyl-2- [ 6-(3-oxooyclohexyl) -1 -chlor-2-naphthyloxy jpropionsäure

Stufe A: 3--(6-Hydroxy-5-chlor-2-naphthyl)-cyclohexanon

Verwendet man 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)~cyclohexanon anstelle des 6-Gyclohexyl-2-naphthols von Beispiel 29, Stufe A, und verfährt im wesentlichen nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, BO erhält man die Verbindung 3-(6^Hydroxy-5-chlor-2-naphthyi)-cyclohexanon vom P * 149 - 153° 0.

Stufe B: 2-Me thy1-2-C6-(3-oxooyclohexyl)-1-chlor-2-naphthyloxy3- propionaäure

,....- - —* — " ^£ BAD ΟΒΙΟΜΛΙ

■9098ΑΛ334"

Verwendet man 3-(ö-Hydroxy-S-chlor^-naphthyl)-cyclohexanon anstelle des 6-Oyolohexyl-2-naphthole von Beispiel 2 und verfährt im wesentlichen nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, . so erhält man 2-Methyl-2-t6-(3-oxooyolohexyl)-1-chlor-2-naphthyloxy]propionsäure·

In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung von 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-on anstelle des 6-Cyclohexyl-2-naphthols von Beispiel 29» Stufe» A₉ und unter Anwendung im wesentlichen der in den Stufen A und B dieses Beispiels beschriebenen Arbeitsweise das Produkt [e-i^-Oxo-i-oyclohexenylJ-i-ehlor-2-naphthyloxy!essigsäure.

Beispiel 32:

g-Methyl-2-16-( 3-hydroxycyolohexyl)-i-chlor-2-naphthyloxy 3-propionsäure

Zu einer Lösung von 8,66 g (0,024 Mol) 2-Methyl-2-[6-(3-oxocyolohexyl)-1-chlor-2-naphthyloxy]propionsäure, hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 31, in 200 ml Methanol, werden 0,03 Mol Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser zugegeben. Eine Lösung von 0,06 Mol Kaliumborhydrid in 40 ml Waseer, das 0,25 ml einer 10 #Lgen Natriumhydroxydlösung enthält, wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 7 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure und mit Äther behandelt. Die Äthersohicht wird abgetrennt und eingeengt und der Rückstand aus Dipropylketon

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kristallisiert, was 2-Methyl~2-[6-»(3-hydroxyeyclohexyl)-1-ohlor-2-naphthyloxy!propionsäure ergibt.

In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von [6-(3-■ Oxo-1-cyclohexenyl)«1-chlor-2-=naphthyl oxy !essigsäure anstelle der 2-Methyl-2-[6-( 3-oxocyclohexyl )-1-chlor~2-naphthyloxy]-propionsäure von Beispiel 32 und nach im wesentlichen der dort beschriebenen Arbeitsweise das Produkt [6-(3-Hydroxy-1-cyclohexenyl)-1-chlor-2-naphthyloxy!essigsäure„

Beispiel 33:

2-Methyl°2-[6-(2»äthyl~e~methyl~3-oxo--1-cyclohexenyl)-2« naphthyloxy]propionsäure

Stufe A: 2~(a~Methyl-B~dimethylaminopropionyl)"6~methoxynaphthalin

Ein Gemisch von 2,H g (0,01 Mol)^-Propionyl-ö-methoxynaphthaXin, 0,90 g (0,011 Mol) Dirnethylaminhydrochlorid, 0,014 Mol Paraformaldehyd in 100 ml Äthanol und 5 Tropfen konzentrierte Salz·» säure werden 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, worauf man 2-(α-Methyl»ß-dimethy1~ aminopropionyl)-6-methoxynaphthalin erhält. Umkristallisieren aus Xthylendichlorid ergibt reines 2-(a-Methyl-ß-=dimethylaminopropionyl)-6-methoxynaphthalin vom F = 180 - 181° C,

Stufe B: 2-A"thyl-4-methy 1-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-cyclphexen-» 1 -on

Eine Lösung von 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 200 ml Iso-

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BAD OP^'-"¹

propylalkohol wi"rd innerhalb 25 Minuten zu 20,6 g (0,066 Mol) 2-(α-Methyl-ß-dimethylaminopropionyl)-6-methoxynaphthalin und 11,2 g (0,072 Mol) Äthylbutyroacetat in 100 ml Isopropylalkohol Eugegeben, Bas Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 70 Stunden erhitzt, unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Wasser versetzt. Das so erhaltene unlösliche Ul wird mit Äther extrahiert und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Das zurückbleibende öl wird destilliert, und 2-Äthyl-4-methyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-on wird bei 220 - 225° C bei 0,3 mm gesammelt.

Stufe 0: 2-Äthyl-4-methyl-3-(6-hydroxy-2-naphthyl)-2-cyolohexen-1-on

5,0 g (0,02 Mol) 2-Äthyl-4-methyl-3«(6-inethoxy— 2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-on und 5,0 g (0,0375 Mol) Aluminiumchlorid in 65 ml Xylol werden unter Rückfluß 7 Minuten erhitzt und dann in 60 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, die 200 g Eis enthalten. Das' unlösliche öl wird mit Äther extrahiert und der so erhaltene Ätherextrakt eingeengt, was 3,5 g eines Öligen Produktes ergibt, das aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser kristallisiert wird und 2-Ä thyl-4-me thyl.-3-(6~hydroxy™2 naphthyl)-2-cyclohexen-1-on vom P - 137 - 139° C liefert.

Stufe D: 2-Methyl-2-[6-(2-äthyl-6-methyl-3-oxo~1-oyolohexenyl)-2*naphthyloxy ] propionsäure

Verwendet man 2-Äthyl-4-methyl-3-(6-hydroxy-2~naphthyl)-2-

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cyclohexen-1-on anstelle des 3-(6-Hydroxy-2~naphthyl)-cyclohexanone von Beispiel 4 und verfährt im wesentlichen nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, so erhält man als Produkt 2-Methyl-2-[6~(2^1^1-6-1116^1-3-0X0-1-cyclohexenyl)-2~ naphthyloxy3propionsäure.

Beispiel 34:

2-We thy l«-2-»C6-(2_t4-dime thy l~3~oxo» 1~cyolohexenyl)-2-naphthyl oxy ]· propionsäure

Stufe A: 2,6-Dlmethyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-g-cyclohexen-1-on

Eine Lösung yon 16,8 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxyd in 300 ml Isopro pylalkohol wird hergestellt, indem die zwei Reagent!en in einem Kolben erwärmt werden, der vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt ist. Diese lösung wird abgekühlt und tropfen-

ι*

weise innerhalb 1 Stunde unter raschem Rühren zu einem Gemisch von 29,38 g (0,1 Mol) 2-(ß-Dimethylaminopropionyl)-6-methoxynaphthalinhydrochlorid, 17,4 g (0,11 Mol) Äthyl-2-methyl-3-oxovalerat und 150 ml Isopropylalkohol zugegeben. Es fallen Salze aus und das Gemisch wird viskos. Das Gemisch wird unter Rückfluß 66 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 40 - 50° eingeengt, bis das gesante Lösungsmittel entfernt ist. 250 ml Wasser werden zur zurückbleibenden Festsubstanz zugegeben und nach kräftigem Rühren wird das unlösliche Material durch Filtrieren gesammelt. Die feuchte Festsubstanz wird in Äther gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert und dann getrocknet und eingeengt. Man

-· —— * BAD OR:"'

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erhält eine 83,3 #ige Ausbeute an 2,6-Dimethyl-3-(6~methaxy-2~ naphthyl)-2-cyclohexen-1~on, das bei 80 - 94° C schmilzt. Umkristallisieren, aus Isöpropylalkohol ergibt reines 2,6-Dimethy1-3-(6~raethoxy-2~naphthyl)-2-cyclohexen~1-on vom F = 96 - 98,5°.G.

Stufe B; 2₁6»Dimethyl~3~( 6-»hydroxy-2-naphthyl) -2-cyclohexen-1 -on

18,2 g (0,065 Mol) 2,6-Dimethyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-2~cyclo~ hexen-1-on werden in einem Gemisch von 375 ml Xylol und 7,5 rul Dimethylformamid gelöst und auf 100° C erwärmt. 33,3 g (0,25 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden zugegeben, und das Gemisch wird 7 Minuten unter Rühren zum Rückflui3 erhitzt. Das Gemisch wird in 120 ml konzentrierte Salasäure eingegossen, die 500 g EIb enthält, und die erhaltene Festeubstana wird, gesammelt. Umkristallisieren der ]?e3tsubstanz aus Methylalkohol ergibt 2,6-Dimethyl-3-(6-hydroxy~2~naphthyl)~2-cyelohex^n~1-on Vom P β 198 - 200° C.

Stufe C: 2-Methy 1-2- C 6-.( 2,4-dimethyl-$<*■oxp-1 -cyclohexenyl) -

2-naphthyloxy]propionsäure

Verwendet man 2,6-Dimethyl-3-'(6-hydroxy-2-naphthyl)-S-cyclo«· hexen-1-on anstelle de a 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-cyclohexanor.iy von Beispiel 4 und verfährt im wesentlichen nach der dort be- · schriebenen Arbeitsweise, so erhält man 2-Kethyl-2~[6'-(2,4-dimethy1-3-OXo-1-cyclohexenyl)-2-naphthyloxy Jpropionsäure _β

- 6Ö ·

909824/1334 ^BAD

(ft

Verwendet man die geeigneten Naphtholreaktionskomponenten (II) und Halogen-substituierten Alkanoatreaktionskomponenten anstelle dea 3-(6-Hydroxy-2~naphthyl)-2-eyolohexen-1-ons und Äthylbromacetats von Beispiel 1 und verfährt im wesentlichen nach der gleichen Arbeitsweise, wie dort beschrieben, so erhält man die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte. Die folgende Gleichung erläutert die Reaktion dieses Beispiels 1 und zeigt !zusammen mit der Tabelle die dabei verwendeten Ausgangsmaterialien.

II

Il

NaOC_nHc ^X1-^Cn^H2n-^C0R3 '

0 > C

Hydrolyse

-CH,

Tabelle

-CH₂-CH₂-

-CH-t

CH,

H OH

Il

-CH, -CH

Br

Cl

•ζ	Br	—e
J		R/-D ORIGINAL

6t

Bsp.	~°nH2n~	H	R	Rj	X1
		X H
38	CHj	OH	-C2H5	Cl

-CH₂-

Br

-CHg-CHg-CHg-

Br

^CHg-(CHg)₂-CH₂-

C₂H₅

Cl

?2^H5 -Οι

-CH₂-

H OH

-CH

-CH

Cl

Cl

-CHg-CHg«

H OH

-CgH₅

Br

? 0-

CH

-C₂H₅

Br

CH₂-

9098*2ΤΠ334

- 62 - -CgH₅

Br

BAD ORIGINAL

Bsp c

47 -CHg-(CHg)₂-CH₂-

48

-CH-CH,

49 -CH₂-

50 -CH₂-CH₂-CHg

51 -CH₂-CH₂-

52 -CH₂-

53 -CH₂-CHg-

co	54	-CH2-
O
co		CH- ι Ρ
00 ro	56	. -C-
133

CH-,

H OH

H Br

H Cl

H J

H H P

H Br

-I ^H

Il

-C₃H₇

0 ti

-C₂H₅

C₄H₉

C₂H₅

■ ¹WXi₇-

Cl

-CH, . Br

»CIU Cl

Br

Br

BAD OiIiGJNAL

-°n^H2n~

^l3

X-

-CH₂-

CH,

CH,

CH₂-CH₂-CH₂-

-CH-CH-

-CH,

-CH-CH₂-

CH,

-CH₂-CH₂-

Il

-I

-C₄H_g

OH

H OH

Jl

-C₃H₇

0^:

«I

H OH

|-CH,

PH

)H -CH,

0 η

-CH, -C₃H₇

Br

Cl

Br

-CH, Cl

Cl

Br

-CH, Cl

Cl

909824/1334 - 64 - ^BAD

R,

-CH

CH

CH₂-CH-CH₂

H OH

°4^H9

Il

Il

Il

Il

-I H

H OH

CH,

CH-

70 -CH,

C₂H₅-

PH

H OH

71 -CH₂-

- 65 909824/133A -C₂H₅

-CH₃

Br

CIU Br

Cl

Br

Cl

-C₃H₇ Br

B/.D OR

-CT_nH_2n

6$

-CH₂-

-CH₂-CH₂-

-CH-CH₉-

-CH₀-CH- * ι CH,

-CH₂-CH₂-

-OH-

-OH₂-

-OH-

Vr

H OH

JH

H Br

-I H

Cl

I !

H J w

H \/

H P

O η

ο K

HJ-CH, OH

-CH,

90982Α/1334

• 56 · -CH,

C.Hg

Br

Cl

Br

Br

-CH, Cl

Cl

Br ·

Bsp.

-^Cn^H2rr R,

-CHg-

81 -CHg-CH-CH₂-

CH

-CHg-CHg-

83 -CH,

-CH₂-OH₂-CHg-

-CHg-

CH, -C-CgH₅

-CH₂-

HOH

Il

^Hx^0H

-Q-OH

0 η

O it

O₅H₇

O₂H₅

O₂H₅

-C₄H₉

C₂H₅

C₂H₅

Br

Gl

Br

-CH, Br

-CH, Br

Cl

Br

909824/1334 - 67 -SAD

88

-CH₂-CH₂

89

-CH₂-

90

CH₂-CH₂-

-CH₂-

H OH

-C₂H₅

Il

H OH

-LE

CH,

CH,

O η

CH,

92

-CH₂-CH₂-

CH, O

Il

93

-CH₂-

CH₁

Br

-C₃H₇ J

Br

Cl

Br

Br

909824/1334

■ » 68 -

©40

er

In der vorstehenden Tabelle bedeutet jeder der mit -C₃H₅, «C«H» und -C JHq bezeichneten Beste die Gruppen Äthyl, n-Propyl bzw. n-Butyl.

Es besteht zwar keine eindeutige Übereinstimmung über die tatsächliche Holle der Cholesterinsynthese bei der Lokalisierung von atherosklerotischen Plaques, doch unterstützen zahlreiche Untersuchungen die Annahme, daß Cholesterin eine Hauptrolle bei der Pathogenese von AtheroSklerose spielt, da. es zusammen mit Iiipiden und Fibrin die Substanz ist, die sich in der arteriellen Intima und Subintiraa ansammelt und Arterienschäden hervorruft.

Es wurde nun gefunden, daß der Serumcholesterinspiegel im Körper deutlich herabgesetzt werden kann, indem pharmazeutische Mengen der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte (I) entweder oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Dosierung der Naphthyloacyalkansäuren (I) kann über einen weiten Bereich schwanken und für diesen Zweck können gekerbte Tabletten mit einem Gehalt an 25, 50, 100, I50, 250 und 500 mg Wirksubstanz für den Arzt zur symptomatischen Einstellung der Dosierung auf den jeweiligen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Diese Dosierungen sind weit unter der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen I.

-_A SAD OF!'?"^:*

- 69 ·

909824/1334

Aus der obigen Beschreibung ist ersichtlich, daß die erfindungegemäß erhältlichen Naphthyloxyalkanoäuren (I) eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bis jetzt nicht hergestellt wurden. Es ist ersichtlich, daß die in den Beispielen gezeigten Arbeitsweisen lediglich zur Erläuterung dienen und vielfach abgeändert und modifiziert werden können, ohne sich aus dem Bereich der Erfindung zu entfernen.

- 70 -

909824/ 1334

Claims (1)

154325Ö

M. Nov. mi

P 15 *> 250. 5 tyf ,

Merck & So₀, Inc. 9039 / M 6? 5Π

Neue Pa tent a ii β ρ r Il ο h e

1. NaphthyloxyaXkansäuren der allgemeinen Formel

HOC-C_nH_2n-O-

Ri

in welcher bedeuten:

R einen cycloaliphatische]! Rent» der unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Methylen-, Cyanomethylen-, Hydroxy-. niedrig-Alkyl=, niedrig-Alkenyl-, niedrig-Alkinyl-, Cyano«·, Hydroxyalkyl=, niedrig-Alkanojri«=, polyfluorsubetituierte niedrig-Alkanoyloxy- oder Oxoreste als Kernsubstituenten enthalten kann; . R₁ Waeseretoff oder Halogen; und

C_nHg_n einen niederen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen; sowie deren Salze, Amide und Ester.

2. 6-(5-Oxo-l-cyclohexenyl)-2»naphthyloxyeeeig8äure.

3. 2-Methyl-2-(6-oyolohexyl-2-naphthyloxy)-propionsäure„

4. 2-Methyl-2-^-(3-hydroxyoyolohexyl)-2-naphthjiloxxJ2propionsiiurec

^g

6. 2-Methyl-2-^- (3-hydroxyoyelohexyl)-^-naphthyloxyj-propionsiiure,

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung von Naphthyloxyalkansäuren, wobei C_nH_2n einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

,-R HO=I I' -1 ⁿ'

in welcher R und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogen-substituierten Derivat eines geraäkettigen oder verzweigtkettigen Alkansäureesters in Gegenwart einer Base umsetzt und den gebildeten Naphthyloxyalkan« säureester zur Carbonsäure hydrolysiert oder :

b) zur Herstellung von Naphthyloxyalkansäuren, wobei CJK_2n einen verzweigten Alkylenrest bedeutet, eine Verbindung der Formel II mit einem Keton und Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt oder

o) zur Herstellung von Naphthyloxyalkansäuren, welche sowohl eine Hydroxy- als auch eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl·,

- 72 -909824/1334

Polyfluoralkenyi- oder niedere Alkinylgruppe am gleichen Kohlenstoffatom des cycloaliphatisohen Ringes enthalten, ein entsprechendes Grignard-Reagenz mit einer 6-(2-Qxo~ cycloalkyl)-2~naphthyloxyalkansäure oder einer 6-(2~Oxooycloalkenyl)-2-naphthyloxyalkan8äure umsetzt und dann mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid behandelt und die so erhaltene Verbindung aus dem Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert oder d) zur Herstellung von 6«(2-Hydroxycyoloalkyl)-2~naphthyloxyalkansäuren, 6-(5-0xocycloalkyl)-2-naphthyloxyalkansäuren und 6-(3-Hydroxycycloalkenyl)-Ö-naphthyloxyalkan» säuren eine 6-(3-0xocycloalkenyl)-2-naphthyloxyalkansäure mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz oder Amid oder einen Beter überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 2-Methyl-2-(6-eyolohexyl-2~naphthyloxy)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6~Cyclohexyl~2~naphthol mit Aceton und Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt»

9· Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 2-Methyl-2-/&- (2-hydroxyoyoiohexyl) -Sotmphthylox^propionsäure« daduroh gekennzeichnet, dass man 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-eyolchexanol mit Aceton und Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt·

90 9824Pl334 **>

15A3250 μη

10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 2-Methyl-2- ^-(2-oxooyclohexyl)-2-naphthylox£7propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-cyclohexanon mit Aceton und Chloroform in Gegenwart einer Base umsetzt.

11· Verfahren naoh Anspruoh 7 zur Herstellung von 6-(3«Oxol-eyclohexenyl)-2-naphthyloxyessig8äure, dadurch gekennzeichnet« dass man 3-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-cyclohexen-1-on mit Xthylbromaoetat in Gegenwart einer Base umsetzt und den so gebildeten Ester hydrolysiert.

12. Verfahren naoh Anspruoh 7 zur Herstellung von 2-Methyl-2-/p^m (2-hydr oxy- jS-methy !cyclohexyl) -2-naphthyloxyy'propionsKure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2~_-^5-(2~0xooyclohexyl)«2-naphthylox£7proplonsäure mit Methylmagiwslumjodid umsetzt und die so gebildete Verbindung hydrolysiert.

IJ. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 2-Methyl-2-Jß-(3-hydroxycyclohexyl)»2-naphthyloxx7propions Hure,dadurch gekennzeichnet/ dass man 2-Methyl-2-/£-O-oxooyclohexyl)-2«naphthyloxy7propionsäure mit einem Reduktionsmittel behandelt.

14. Arsnelrolttelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung naoh Anspruch 1 ist.

909824/1334 ----- &AD bft_iGlN.,'

- 7k -