DE1468772B1 - 11-[3-(4-beta-Hydroxyaethyl-piperazino)-propyliden]-2-chlor-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin,dessen Salze und Verfahren zur Herstellun dieser Verbindungen - Google Patents
11-[3-(4-beta-Hydroxyaethyl-piperazino)-propyliden]-2-chlor-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin,dessen Salze und Verfahren zur Herstellun dieser VerbindungenInfo
- Publication number
- DE1468772B1 DE1468772B1 DE19641468772 DE1468772A DE1468772B1 DE 1468772 B1 DE1468772 B1 DE 1468772B1 DE 19641468772 DE19641468772 DE 19641468772 DE 1468772 A DE1468772 A DE 1468772A DE 1468772 B1 DE1468772 B1 DE 1468772B1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxepin
- propylidene
- chloro
- dibenz
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 aminophenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FNZFDHMLBDOFPN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-chloro-6H-benzo[c][1]benzoxepin-11-ylidene)propyl]piperazine Chemical class ClC1=CC2=C(OCC3=C(C2=CCCN2CCNCC2)C=CC=C3)C=C1 FNZFDHMLBDOFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10L—FUELS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NATURAL GAS; SYNTHETIC NATURAL GAS OBTAINED BY PROCESSES NOT COVERED BY SUBCLASSES C10G, C10K; LIQUEFIED PETROLEUM GAS; ADDING MATERIALS TO FUELS OR FIRES TO REDUCE SMOKE OR UNDESIRABLE DEPOSITS OR TO FACILITATE SOOT REMOVAL; FIRELIGHTERS
- C10L1/00—Liquid carbonaceous fuels
- C10L1/10—Liquid carbonaceous fuels containing additives
- C10L1/14—Organic compounds
- C10L1/26—Organic compounds containing phosphorus
- C10L1/2608—Organic compounds containing phosphorus containing a phosphorus-carbon bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft
benz[b,e]oxepin der Formel I
benz[b,e]oxepin der Formel I
11 - [3-(4-/J-Hydroxy äthyl - piperazino) - propyliden] - 2 - chlor - 6,11- dihydro - di-
(I)
CH-CH2-CH2-N N-CH2-CH2OH
dessen Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man ein Phosphoran der allgemeinen Formel II
(R)3P=CH-CH2CH2-N N-R1
bis etwa 10O0C, mit dem Keton um und isoliert dann
das Produkt, indem man das Lösungsmittel z. B.
durch Destillation in einem Vakuum entfernt. Das Produkt kann durch Umkristallisation gereinigt und
gegebenenfalls in pharmazeutische Dosierungsformen umgewandelt werden.
(II) Die trisubstituierten Piperazinopropylidenphos-
(II) Die trisubstituierten Piperazinopropylidenphos-
phorane der Formel II
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Aminophenyl- oder Benzylgruppe
darstellt und R1 ein Wasserstoffatom oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, mit einem Keton
der Formel III
(R)3P=CH-CH2-CH2-N NR1
in der R und R1 die vorstehende Bedeutung haben,
werden erhalten, indem man eine Suspension einer (III) 30 trisubstituierten Piperazinopropylphosphoniumverbindung
der Formel IV
umsetzt und gegebenenfalls das nicht substituierte Stickstoffatom des Piperazinringes durch Umsetzung
mit Äthylenoxid substituiert.
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung verwendet man ein Phosphoran der Formel II,
in der R eine Phenylgruppe bedeutet. Besonders erwähnt sei (3-Piperazinopropyliden- l)-triphenylphosphoran.
Die erfindungsgemäße Propylidenverbindung ist wertvoll als Monomeres, insbesondere — jedoch
nicht ausschließlich — wegen der C — C-Doppelbindung.
Im übrigen findet diese Propylidenverbindung Verwendung als therapeutisches Mittel.
Bekanntlich sind viele Aminopropylidenverbindungen wertvoll als psychotherapeutische Mittel. Sie
werden in der Chemotherapie von Geisteskrankheiten und insbesondere für die Behandlung von Depressionsoder Erregungszuständen verwendet.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist besonders wertvoll als psychotherapeutisches Mittel. Sie erwies
sich gegenüber dem bekannten N-[3-(4-/S-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden]-phenothiazin(Perphenazin)
in klinischen Versuchen als überlegen, über diese Versuche liegt ein ausführlicher Versuchsbericht vor.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung entstehen die eis- und trans-Isomeren und
die Säureanlagerungssalze dieser Verbindung. Das cis-Isomere ist besonders wertvoll.
Wie anschließend noch ausführlich durch das Beispiel erläutert wird, setzt man das trisubstituierte
Piperazinopropylidenphosphoran ausreichend lange bei einer geeigneten Temperatur, z. B. von etwa —10
(R)3Pe-CH2-CH2-CH2-N NR1
mit einer starken Base behandelt. Man kann die Reaktion in einem mit den Reaktionsteilnehmern
oder dem Produkt nicht reagierenden Medium, z. B. trockenem Tetrahydrofuran, durchführen. Geeignete
starke Basen sind z. B. Alkoholate oder Natriumhydrid oder metallorganische Verbindungen, z. B.
Butyllithium.
Bisher wurde vorgeschlagen, Aminopropylidenverbindungen mit psychotherapeutischen Eigenschaften
durch Behandlung eines Ketons mit einem Aminoalkylmagnesiumhalogenid als Grignardverbindung,
anschließende Hydrolyse und Dehydratisierung des dadurch entstandenen Carbinols herzustellen. Das
Grignard-Verfahren ist als Verfahren zur Herstellung von Aminopropylidenverbindungen bekannt. In
diesem Zusammenhang sei erwähnt, daß die USA.-Patentschriften 2 951082, 2 996 503, 3 046 283,
3 047 580 und 3 055 888 die Verwendung einer Grignardverbindung zeigen. Zu den Vorteilen des
erfindungsgemäßen Verfahrens zählen die Tatsachen, daß sich die Piperazinopropylidenverbindung erfindungsgemäß
einfacher herstellen läßt, als es mit der Grignardverbindung möglich ist. Das erfindungsgemäße
Piperazinopropylidendibenzoxepin kommt in zwei geometrisch isomeren Formen vor und eine
der beiden (eis und trans) Konfigurationen der Piperazinopropyliden-Seitenkette
ist pharmakologisch viel wirksamer. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird anscheinend die wirksamere Form erzeugt. Auf
der anderen Seite führt die Grignard-Reaktion mit
dem gleichen Keton zur Herstellung eines Gemisches, in welchem das Isomere mit geringerer Wirksamkeit
überwiegt. Das aus dem erfindungsgemäßen Verfahren stammende Reaktionsgemisch ist daher bedeutend
wirksamer als das aus dem Grignard-Verfahren stammende Reaktionsgemisch. Wird das Grignard-Reagenz
verwendet, so überwiegt das Isomer mit geringerer Wirksamkeit; wird das erfindungsgemäße
Reagenz verwendet, so überwiegt das wirksamere Isomer. Aus dem Grignard-Gemisch erhält
man das wirksamere Isomer durch das klassische und schwierige Verfahren der fraktionierten Kristallisation;
beim erfindungsgemäßen Verfahren ist eine fraktionierte Kristallisation nicht erforderlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt:
Es wird zunächst eine Lösung des trisubstituierten Piperazinopropylidenphosphorans hergestellt, indem
man das entsprechende trisubstituierte 3 - Piperazinopropylphosphoniumhalogenidhydrohalogenid
in einem wasserfreien, offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran,
suspendiert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd zu
verwenden. Die Lösung wird dann je Mol des Phosphoniumhalogenid-hydrohalogenid mit 2 Mol eines
stark basischen Reagenz behandelt. Als stark basisches Reagenz lassen sich Natriummethylat, Kalium-t-Butylat,
Natriumhydroxyd, Natriumhydrid, oder Butyllithium verwenden.
In der nächsten Stufe versetzt man die Lösung mit etwa 80% einer stöchiometrisch äquivalenten Menge
des Ketons und läßt das Gemisch mehrere Stunden reagieren. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird dadurch
gesteuert, daß man das Gemisch bei einer gewünschten Temperatur zwischen etwa —10 und etwa 100°C
hält. Dann werden etwa 10 Volumprozent Wasser zugesetzt, und das organische Lösungsmittel wird in
einem Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer Mineralsäure behandelt, bis er stark sauer ist
(etwa pH 2). Dann wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol,
zugesetzt. Die Suspension wird gerührt, das Benzol wird abgetrennt und das übrige Gemisch, welches
das Produkt als unlösliches Hydrochlorid und Wasser enthält, wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht, und die frei gewordene Base wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet, und
man erhält das Produkt durch Verdampfen des Benzols. Gegebenenfalls kann man die freie Base in das
Säureanlagerungssalz umwandeln.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Salze sind im allgemeinen Säureanlagerungssalze. Zum Beispiel bildet
die neue Verbindung Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Hydrobromide und Hydrochloride,
mit Schwefelsäure, mit Phosphorsäure u. dgl. Außerdem lassen sich wertvolle Salze mit organischen
Säuren, z. B. mit Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Ameisensäure u. dgl. herstellen.
Das erfindungsgemäße Oxepin kann, wenn es nicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt
wird, auch durch die folgenden Verfahren gebildet werden:
(a) Reaktion des entsprechenden Oxepin-11-ons mit einem Allylmagnesiumhalogenid nach Grignard,
anschließende Dehydratisierung der dadurch entstandenen 11-Hydroxyverbindung und
Aminierung der /S-olefinischen Bindung der Verbindung
mit einem entsprechend substituierten Piperazin oder
(b) Behandlung des Oxepin-11-ons mit einem entsprechenden
3-Piperazinopropin-(l) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Lithiumamid,
und anschließende Hydrierung und Dehydratisierung der Zwischenprodukte.
Bei diesen Verfahren erhält man jedoch nicht zum überwiegenden Teil das cis-Isomer wie nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren. Da das cis-Isomer in dem erfindungsgemäß erhaltenen Gemisch vorwiegt,
läßt sich das reine cis-Isomere der neuen Verbindung nahezu frei von dem trans-Isomeren nach bekannten
Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation erhalten.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:
A. 1 l-(3-Piperazinopropyliden)-2-chlor-6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
Eine Suspension von 71,5 g 3-(l-Piperazinopropyl) - triphenylphosphoniumbromid - hydrobromid in
220 ecm trockenem Tetrahydrofuran wird während einer Stunde mit 120 ecm 2,62molaren Butyllithium
in Heptan und nach weiteren 30 Minuten mit 25,0 g 2-Chlor-6,l 1 -dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11 -on versetzt.
Das Gemisch wird 15,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. 500 ecm Wasser werden bei Raumtemperatur
zugesetzt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wird mit 10%iger Salzsäure
behandelt, bis er sauer ist (pH 2), und dann werden 1,51 Benzol zugesetzt. Nach dem Rühren
trennt sich das Gemisch in drei Phasen (eine Produktphase, in der sich das unlösliche Hydrochloridsalz
befindet, eine wäßrige Phase und eine organische Phase).
Die Benzolschicht wird durch Dekantieren entfernt, und das übrigbleibende Gemisch wird mit 10%iger
Natriumhydroxylösung basisch gemacht und dreimal mit je 1500 ecm Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte
werden gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einem Vakuum konzentriert.
Man erhält 33,8 g eines zähflüssigen Öls. Ein kristallines Dihydrochlorid dieser Verbindung, 2-Chlor-11
-(3-piperazino-propyliden)-6H-dibenz[b,e]oxepin, welches in Methanol-Äther hergestellt wird, schmilzt
bei 189 bis 193° C und besteht aus einem Gemisch der cis,trans-Isomeren.
B. 1 l-[3-(4-j8-Hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-propyliden]-2-chlor-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
5,1 g der unter A erhaltenen Piperazinbase werden in 100 ecm Methanol gelöst. 1 ecm Äthylenoxyd
wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird
verdampft, und der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff
in Äthanol behandelt, und die Lösungsmittel werden verdampft, so daß das Produkt in Form
seines Dihydrochloridsalzes zurückbleibt. Es werden 6 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 253
bis 255°C erzielt; die Umkristallisation aus Äthanol-Wasser steigert die Reinheit; der Schmelzpunkt des
cis-Isomeren beträgt 258 bis 261° C und der des transisomeren
271 bis 272° C.
Claims (3)
1. 11 -[3-(4-/S- Hydroxyäthyl - piperazino) - propyliden]-2-chlor-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
der Formel I
CCO«
(I)
CH-CH2-CH2-N N-CH2-CH2OH
und dessen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Phosphoran der allgemeinen Formel II (R)3P=CH-CH2CH2-N N-R1 (II)
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Aminophenyl- oder Benzylgruppe
darstellt und R1 ein Wasserstoffatom oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, mit einem
Keton der Formel III
cca
Cl
(III)
umsetzt und gegebenenfalls das nicht substituierte Stickstoffatom des Piperazinringes durch Umsetzung
mit Äthylenoxid substituiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphoran der Formel
II verwendet, in der R eine Phenylgruppe bedeutet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31614163A | 1963-10-14 | 1963-10-14 | |
| US35603364A | 1964-03-31 | 1964-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1468772B1 true DE1468772B1 (de) | 1971-04-15 |
Family
ID=26980261
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19641793529 Pending DE1793529A1 (de) | 1963-10-14 | 1964-10-08 | Aminopropylidenphosphorane |
| DE19641795597 Pending DE1795597A1 (de) | 1963-10-14 | 1964-10-08 | Verfahren zur Herstellung von Dibenzoxepinen,Dibenzthiepinen und Thioxanthenen |
| DE19641468772 Pending DE1468772B1 (de) | 1963-10-14 | 1964-10-08 | 11-[3-(4-beta-Hydroxyaethyl-piperazino)-propyliden]-2-chlor-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin,dessen Salze und Verfahren zur Herstellun dieser Verbindungen |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19641793529 Pending DE1793529A1 (de) | 1963-10-14 | 1964-10-08 | Aminopropylidenphosphorane |
| DE19641795597 Pending DE1795597A1 (de) | 1963-10-14 | 1964-10-08 | Verfahren zur Herstellung von Dibenzoxepinen,Dibenzthiepinen und Thioxanthenen |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE654283A (de) |
| CH (1) | CH464177A (de) |
| DE (3) | DE1793529A1 (de) |
| FR (1) | FR4361M (de) |
| GB (2) | GB1085405A (de) |
| NL (1) | NL6411861A (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3699099A (en) * | 1969-08-07 | 1972-10-17 | Colgate Palmolive Co | 11-aminoalkylidenemorphanthridines |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2951082A (en) * | 1956-07-09 | 1960-08-30 | Merck & Co Inc | Substituted thiaxanthenes |
| US2996503A (en) * | 1955-09-23 | 1961-08-15 | Merck & Co Inc | Derivatives of heterocyclic compounds |
| US3046283A (en) * | 1957-08-19 | 1962-07-24 | Merck & Co Inc | 10-(omega-aminoalkylidene)-thioxanthenes |
| US3047580A (en) * | 1961-09-29 | 1962-07-31 | Merck & Co Inc | 10-(omega-amino alkyl)-10-hydroxythiaxanthenes |
-
1964
- 1964-09-29 GB GB39686/64A patent/GB1085405A/en not_active Expired
- 1964-09-29 GB GB39687/64A patent/GB1085406A/en not_active Expired
- 1964-10-08 DE DE19641793529 patent/DE1793529A1/de active Pending
- 1964-10-08 DE DE19641795597 patent/DE1795597A1/de active Pending
- 1964-10-08 DE DE19641468772 patent/DE1468772B1/de active Pending
- 1964-10-12 FR FR991124A patent/FR4361M/fr not_active Expired
- 1964-10-12 NL NL6411861A patent/NL6411861A/xx unknown
- 1964-10-12 BE BE654283D patent/BE654283A/xx unknown
-
1966
- 1966-03-17 CH CH1314064A patent/CH464177A/de unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2996503A (en) * | 1955-09-23 | 1961-08-15 | Merck & Co Inc | Derivatives of heterocyclic compounds |
| US2951082A (en) * | 1956-07-09 | 1960-08-30 | Merck & Co Inc | Substituted thiaxanthenes |
| US3046283A (en) * | 1957-08-19 | 1962-07-24 | Merck & Co Inc | 10-(omega-aminoalkylidene)-thioxanthenes |
| US3047580A (en) * | 1961-09-29 | 1962-07-31 | Merck & Co Inc | 10-(omega-amino alkyl)-10-hydroxythiaxanthenes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE654283A (de) | 1965-04-12 |
| DE1795597A1 (de) | 1972-01-13 |
| FR4361M (de) | 1966-08-22 |
| CH464177A (de) | 1968-10-31 |
| DE1793529A1 (de) | 1972-03-09 |
| GB1085406A (en) | 1967-10-04 |
| GB1085405A (en) | 1967-10-04 |
| NL6411861A (de) | 1965-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1468772B1 (de) | 11-[3-(4-beta-Hydroxyaethyl-piperazino)-propyliden]-2-chlor-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin,dessen Salze und Verfahren zur Herstellun dieser Verbindungen | |
| CH510688A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz(b,e)oxepins | |
| DE1468772C (de) | 11- eckige Klammer auf 3-(4-beta-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden eckige Klammer zu -i-chlor-ö,! 1-dihydro-dibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu oxepin, dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| CH419172A (de) | Verfahren zur Herstellung basischer Dibenzooxepin- bzw. Dibenzo-thiepin-Derivate | |
| DE2000030B2 (de) | 3 Alkoxy und 3 Phenoxy 2 (diphenyl hydroxy)methyl propylamine und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2947160C2 (de) | ||
| DE2354327C3 (de) | 2-Amino-l,23>4-tetrahydronaphthalin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen ausgehend von jenen | |
| EP0004260B1 (de) | Substituierte Chinolizidin- und Indolizidinmethanolderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE1493451A1 (de) | Verfahren zur Herstellung basischer Dibenzooxepin-bzw. Dibenzothiepin-Derivate und ihrer Salze | |
| DE2560602C2 (de) | Sauerstoffhaltige Diarylamidine | |
| DE1266755B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzo[a, d]-cycloheptanverbindungen sowie von Salzen dieser Verbindungen mit Saeuren | |
| CH413825A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen | |
| DE2504689A1 (de) | Indanderivate | |
| CH513808A (de) | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen | |
| DE1470264C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-1 - eckige Klammer auf thienyl-(2) eckige Klammer zu -carbinolen | |
| AT242139B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten | |
| AT263014B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenanthridinderivaten, deren Salzen und optisch isomeren Formen | |
| DE2129991C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3H)-furyliden) -1,3-cyclopentandion | |
| AT260920B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen | |
| DE1695080A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen | |
| DE3012012A1 (de) | Substituierte 3-aryl-2-cycloalken-1-one und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1493782C (de) | Basisch substituierte Dibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -oxepine und deren nicht-toxische Salze | |
| AT264528B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen sowie von deren Salzen, quaternären Ammoniumsalzen, N-Oxyden und optisch isomeren Formen | |
| DE905244C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Thioaether und ihrer quaternaeren und Saeuresalze | |
| AT237589B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzoderivaten und deren Säureadditionssalzen oder quaternären Verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |