DE2816785C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft Cinnamoyl-piperazine und -homo-piperazine nach den Ansprüchen 1 bis 10, Verfahren zu ihrer Herstellung nach den Ansprüchen 11 bis 15 und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel nach Anspruch 16.
Aus der DE-OS 16 70 482 sind Cumarinderivate bekannt, die eine spezifische coronagefäßerweiternde Wirkung besitzen. Übliche Medikamente zur Behandlung der Koronarinsuffizienz enthalten β-Rezeptorenblocker oder Ca2+-Antagonisten, die jedoch bezüglich Toxizität und therapeutischen Quotienten (Toxizität/verabreichte Dosis) keine befriedigende Werte aufweisen.
Die Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10 besitzen eine hohe Antiangor-Aktivität bei gleichzeitig geringer Toxizität und sind durch überlegene therapeutische Quotienten ausgezeichnet.
Die Ausgangsverbindung Ia wird nach dem Verfahren gemäß Anspruch 11 und 12 bei Verwendung geeigneter Reaktionskomponenten erhalten.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (II), insbesondere die der Formeln (IIb) und (IIa)
worin
die folgenden aromatischen Gruppen bedeutet,
werden durch Kondensieren der Verbindungen der Formel (IV) und (IVa)
worin R′′ die gleichen Bedeutungen wie in (IIa) hat, mit Homopiperazin bzw. mit Piperazin erhalten. Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Essigsäurelösung.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (IVa), insbesondere die, in denen
die Gruppierungen
bedeutet, werden durch Einwirkungen von Thionylchlorid in Toluollösung auf Zimtsäuren der Formel (V)
worin R′₁₄ die Äthyl- und Isopropyl-Gruppe bedeutet, erhalten.
Die Verbindungen V werden durch Verseifen von Zimtsäureäthylestern der Formel (VI)
worin R′₁₄ die gleichen Bedeutungen wie in (V) hat, erhalten
Die Verbindungen der Formel (IV) wurden roh eingesetzt und werden durch Einwirkung von Äthyljodid oder von Isopropyljodid auf Äthylester der Sinapinsäure in Acetonitrillösung und in Gegenwart von Kaliumcarbonat hergestellt.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (III) stammen aus der Kondensation von Phenolen der Gruppe (VII)
H-X-Ar (VII)
worin X und Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel (III) haben, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin. Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
  • 1) die Ausgangs-Verbindungen der Formel (VII), die den Formeln (VIIa), (VIIb) und (VIIc) entsprechen: worin R′′₂, R′′₃, R′′₅ und R′′₆ gleichzeitig die folgenden Bedeutungen habenR′′₃ = R′′₅ = R′′₆ = H; R′′₂ = CH₃
    R′′₅ = R′′₆ = H; R′′₂ = R′′₃ = OCH₃
    R′′₃ = R′′₅ = H; R′′₂ = R′′₆ = Cl
    R′′₃ = R′′₅ = H; R′′₂ = R′′₆ = OCH₃ worin q die Werte 1 oder 2 hat, werden erhalten durch Einwirkung von Methylisocyanat in Chloroformlösung auf Aminophenole der Formeln worin R′′₂, R′′₃, R′′₅ und R′′₆ die gleichen Bedeutungen wie in (VIIa) haben, worin q die Werte 1 oder 2 hat.
  • 2) Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (VII), die der Formel (VIId) entsprechen: worin q die Werte 1 oder 2 hat, werden durch Kondensieren von Essigsäureanhydrid mit den Verbindungen (VIIIc) in wäßriger Lösung erhalten.
  • 3) Die Ausgangs-Verbindungen (VII), die den Formeln (VIIe) und (VIIf) entsprechen: worin R₁₃ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, werden durch Behandeln von Verbindungen der Formel (IX) und (IXa) worin R₁₃ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, mit einer Lösung von Natron in Methanol erhalten.
  • Die Ausgangs-Verbindungen (IX) und (IXa) werden durch thermische Umlagerung von Verbindungen (X) und (Xa) erhalten: worin R₁₃ die gleichen Bedeutungen wie in (IXa) hat. Die Verbindungen (X) und (Xa) werden ihrerseits durch Kondensieren von N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid mit den Phenolen der Formeln erhalten.
  • 4) Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (VII), die der Formel (VIIk) entsprechen: worin p, R′′₇, R′′8 und R′′₉ gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
    p=2; R′′₇=R′′₈=H; R′′₉ bedeutet eine der Gruppen Acetoxy, Cyano, Alkoxycarbonyl mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyloxycarbonyl, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, N- Cyclohexylcarboxamido, N-Phenylcarboxamido, Alkanoylamino mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylcarbonylamino, Benzoylamino, N-Alkylcarbamoylamino mit ge­ rad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Cyclohexylcarbamoylamino, N- Phenylcarbamoylamino, N-p-Methoxyphenylcarbamoylamino, N,N-Dimethylcarbamoylamino, Morpholinocarbonylamino, N,N′-Dimethylcarbamoylamino oder Äthoxycarbonylamino oder die Gruppierungen Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Essigsäureäthyl, Carboxamidomethyl und N-Methylcarboxamidomethyl;
    p=1 oder 3; R′′₇=R′′₈=H; R′′₉ bedeutet dann die Gruppen Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino,
    werden durch Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel (XI) worin p, R′′₇, R′′₈ und R′′₉ die gleichen Bedeutungen wie in (VIIk) haben, in Gegenwart von Palladium/Kohle erhalten.
  • 5) Die Ausgangs-Verbindung (VII), die der Formel (VIIl) entspricht, wird durch eine Fries-Umlagerung der Verbindung der Formel (XII) erhalten.
  • 6) Die Ausgangs-Verbindung (VII), die der Formel (VIIm) entspricht: wird durch eine Beckmann-Umlagerung in essigsaurem Medium in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure von Verbindungen erhalten. Die Verbindung (XIII) wird ihrerseits durch Einwirkung von Hydroxylamin auf die Verbindung der Formel (VIIi) erhalten.
  • 7) Die Ausgangs-Verbindung der Formel (VII), die der Formel (VIIn) ent­ spricht wird durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel (XIp), roh eingesetzt, in Gegenwart von 5% Palladium/Kohle er­ halten. Die Verbindungen der obigen Formel (XI), die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (VIIk) notwendig sind, werden je nach der Natur von p, R′′₇, R′′₈ und R′′₉ nach verschiedenen Verfahren erhalten.
    Die Verbindung der Formel (XIa): kann man für die Synthese der Ausgangs-Verbindung mit der Formel (VIIk′) einsetzen:
Im einzelnen gelten folgende Herstellungsweisen:
  • 1) Die Ausgangs-Verbindung der Formel (XIa) wird durch Einwirkung von Methylsulfat auf die Verbindung der Formel (XIV) erhalten.
    Die Ausgangs-Verbindung (XIV) wird durch Einwirkung von Kaliumcarbonat auf die Verbindung (XIb) erhalten: die ihrerseits durch Baeyer-Villiger-Reaktion einer Verbindung der Formel (XV) erhalten wird: Die Ausgangs-Verbindung (XV) wird durch Einwirkung von Benzylchlorid auf die Verbindung (VIIi) in Acetonitril- oder Acetonlösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten.
  • 2) Die Ausgangs-Verbindungen (XI), die der Formel (XIc) ent­ sprechen: worin R₁₅ die Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, werden erhalten,
    • - wenn in (XIc) R₁₅ die Isopropyl-, t-Butyl-, n-Pentyl- und Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, durch eine zweistufige Synthese, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XVI): mit Thionylchlorid zu behandeln und dann auf das so erhaltene Rohprodukt die Alkohole der Formel (XVII)R₁₅- OH (XVII)worin R₁₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XIc) mit Ausnahme der Äthylgruppe hat, einwirken zu lassen, und
    • - wenn in (XIc) R₁₅ die Äthyl-Gruppe bedeutet, durch Einwirkung von Äthanol auf die Verbindung der Formel (XVI) in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure. Die Verbindung der Formel (XVI) wird durch Oxydation der Verbindung der Formel (XV) mit dem Jod-Pyridin-Komplex in Gegenwart von Natron erhal­ ten.
  • 3) Die Ausgangs-Verbindungen (XI), die der Formel (XId) ent­ sprechen, worin R₁₆ entweder ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet, werden erhalten:
    • - wenn R₁₆ die obigen Bedeutungen mit Ausnahme der Methylgruppe hat, durch eine zweistufige Synthese, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XVI) mit Thionylchlorid zu behandeln, dann auf das so erhaltene Rohprodukt die Amine der Formel (XVIII) R₁₆-NH₂ (XVIII)worin R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Cyclohexyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet, einwirken zu lassen und
    • - wenn R₁₆ die Methylgruppe bedeutet, ausgehend von der Verbindung der Formel (XVI) nach dem Mischanhydridverfahren (mit Methylamin).
  • 4) Die Ausgangs-Verbindungen (XI), die der Formel (XIe) ent­ sprechen, worin R₁₇ entweder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Cyclohexyl­ oder Phenyl-Gruppe bedeutet, werden durch Einwirkung von Säurechloriden der Formel (XIX)R₁₇-COCl (XIX)worin R₁₇ die gleichen Bedeutungen wie in (XIe) hat, auf Verbindungen der Formel in Tetrahydrofuran-Milieu erhalten.
  • 5) Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (XI), die der Formel (XIf) entsprechen, worin p und R₁₈ gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
    p=2; R₁₈ bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Cyclohexyl-, Phenyl- oder p-Methoxyphenyl- Gruppe,
    p=1 oder 3; R₁₈ bedeutet die Methylgruppe,
    werden erhalten durch Einwirkung von Isocyanaten der Formel (XXI)R₁₈-NCO (XXI)auf die Verbindungen der obigen Formel (XX) und (XXa) worin p′ die Werte 1 oder 3 hat, erhalten.
  • 6) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIg) entspricht, wird durch Einwirkung von Chlorameisensäureäthylester auf die Verbindung der obigen Formel (XX) erhalten.
    Die Verbindungen der Formel (XX) und (XXa), die bei den vorstehend unter 4), 5) und 6) angegebenen Synthesen eingesetzt werden, werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel (XIh) worin p die Werte 1, 2 oder 3 hat, mit äthanolischer Kalilauge hydrolysiert.
    Die Verbindungen der Formel (XIh) werden ihrerseits erhalten:
    • - durch eine Beckmann-Umlagerung von Verbindungen der Formel (XXII) worin p′ die Werte 1 oder 3 hat, in saurem Medium; oder
    • - durch Einwirkung von Benzylchlorid auf die Verbindung der Formel (VIIm) in Acetonlösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (XXII) werden erhalten durch Einwirkung von Hydroxylamin auf die Verbindungen der Formel (XIi) worin p′ die Werte 1 oder 3 hat.
    Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (XIi) werden ihrerseits durch Einwirkung eines Dÿod- oder Dibromderivats der Formel (XXIII)I-(CH₂)p′-I oder Br-(CH₂)p′-Br (XXIII)worin p′ die Werte 1 oder 3 hat, auf die Verbindung der Formel (XXIV) in Dimethylsulfoxid- oder N,N-Dimethylformamid-Lösung in Gegenwart von Kali erhalten.
    Die Ausgangs-Verbindung (XXIV) wird durch Einwirkung von Benzylchlorid auf Gallacetophenon erhalten.
  • 7) Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIj) entspricht wird durch Einwirkung von Methylisocyanat auf die Verbindung (XXV) erhalten. Die Verbindung (XXV) wird nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XX) mit einem Gemisch aus Formaldehyd und 5,5-Dimethylhydantoin in äthanolischer Lösung zu behandeln und dann auf das Rohprodukt der Umsetzung Natriumborhydrid in Lösung in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 100°C einwirken zu lassen.
  • 8) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIk) entspricht, wird durch Einwirkung von Morpholin bei Rückfluß auf die Verbindung der Formel (XIg) erhalten.
  • 9) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIl) entspricht, wird durch Einwirkung von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid auf die Verbindung der Formel (XX) erhalten.
  • 10) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIm) entspricht, wird durch Einwirkung von Natriumcyanid auf die Verbindung der Formel (XXVI) erhalten.
    Die Verbindung (XXVI) wird durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die nachfolgend beschriebene Verbindung (XIp) erhalten.
  • 11) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIn) entspricht, wird durch Behandeln der Verbindung (XIm) mit Kali in Lösung in t-Butanol erhalten.
  • 12) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (Xio) entspricht, wird durch Einwirkung von Methylamin nach dem Mischanhydridverfahren auf die Verbindung der Formel (XXVII) erhalten: Die Verbindung (XXVII) wird durch Verseifen der Verbindung (XIm) mit einer wäßrig-alkalischen Lösung erhalten.
  • 13) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIp) entspricht, wird durch Reduktion der Verbindung der Formel (XIc) für R₁₅= Äthyl mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
  • 14) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIq) entspricht, wird durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf die Verbindung der Formel (XId) für R₁₆=H erhalten.
  • 15) Die Ausgangs-Verbindung (XI), die der Formel (XIr) entspricht, wird durch Einwirkung von Äthanol auf die Verbindung der Formel (XXVII) in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure erhalten.
Die Ausgangs-Verbindung der Formel (IIIh) wird durch Kondensieren von Epibromhydrin mit 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin der Formel (IIc)
in Acetonitrillösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhal­ ten.
Die Ausgangs-Verbindungen der Formel (XXVIII) werden durch Kondensieren von 1-Brom-3-chlor-propan mit den Phenolen der Formel (VII)
H-X-Ar (VII)
worin X ein Sauerstoffatom und Ar die Gruppierung
bedeutet, worin R₁₂ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (XXVIII) hat, erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 1-[3(2-Methoxy-4-acetylphenoxy)-2-hydroxypropyl]- 4-(3,4,5- trimethoxycinnamoyl)-piperazin-Hydrochlorid (I) Kennziffer: 770 993
Ein Gemisch aus 9,2 g 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-piperazin und 6,2 g 1-(2-Methoxy-4-acetyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan in 65 ml Äthanol wird 4 h auf Rückfluß gebracht. Dann verdampft man das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule, Elutionsmittel Chloroform/Methanol 98%/2%; man erhält 12 g eines Öls, das man in Aceton löst. Dann läßt man bis zu einem sauren pH einen trockenen, gasförmigen Chlorwasserstoff-Strom hindurch und filtriert dann den erhaltenen Niederschlag.
Ausbeute: 45%
Schmp.: 140°C
Summenformel: C₂₈H₃₇ClNO₂O₇
MG: 549,05
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 61,25 H 6,79 N 5,10
gef., (%)
C 61,12 H 6,62 N 5,04
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), in der folgenden Tabelle (I) zusammengestellt, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I), für die R₁=H, die nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhalten werden, die Verbindungen mit der Kennziffer 770 274, 780 120 (erhalten im Beispiel 2) und 770 495 (erhalten im Beispiel 4).
Beispiel 2 1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]- 4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy-cinnamoyl)-piperazin; Oxalat (I) Kennziffer: 770 274
Ein Gemisch aus 9,6 g (0,0155 Mol) 1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy- phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(3,5-dimethoxy-4-acetoxy- cinnamoyl)-piperazin (Ia) (roh eingesetzt) und 3,9 g (0,0465 Mol) Natriumbicarbonat in 60 cm³ Äthanol wird 5 h auf Rückfluß gebracht. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Aceton auf und fügt eine Lösung von 1,4 g (0,0155 Mol) Oxalsäure in Aceton zu. Man filtriert und erhält so 6,3 g Produkt.
Ausbeute: 65%
Schmp.: 170°C
Summenformel: C₃₀H₃₆N₂O₁₃ + 3/4 H₂O
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,76 H 5,85 N 4,34
gef., (%)
C 55,81 H 5,74 N 4,07
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von der Verbindung der Formel (Ib)
mit der Kennziffer 780 004 erhält man das 1-[3-(4-Hydroxy- 2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy- cinnamoyl)-piperazin; Hydrochlorid-Hydrat.
Kennziffer: 780 120
Ausbeute: 22%
Schmp.: 174°C
Summenformel: C₂₇C₃₇ClN₂O₁₀
MG: 585,04
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,43 H 6,47 N 4,79
gef., (%)
C 55,25 H 6,22 N 5,00
Beispiel 3 1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-propyl]-4-(3,4,5- trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin (I) Kennziffer: 760 939 1. Stufe: 3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-1-chlorpropan (XXVIII)
Diese Verbindung wird nach der gleichen Arbeitsweise wie das 3-(4-Acetamido-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-1-chlorpropan mit der Kennziffer 771 171 erhalten, für das man ein Gemisch von 25 g 5-Acetamido-8-hydroxy-benzodioxan, 50 g Kaliumcarbonat und 35,5 ml 1-Brom-1-chlor-propan in 500 ml Acetonitril 3 h auf Rückfluß bringt. Dann filtriert man, dampft ein und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 30 g Produkt.
Ausbeute: 88%
Schmp.: 163°C
IR-Spektrum:
NHCOCH₃-Banden bei 1660-1555 und 3380 cm-1.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XXVIII), die in der folgenden Tabelle (II) zusammengestellt sind.
Tabelle II
2. Stufe: 1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-propyl]- 4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin (I)
Ein Gemisch aus 15,3 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoylpiperazin, 13,6 g 3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-1- chlor-propan, roh eingesetzt, und 20,7 g Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril bringt man 12 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Lösungsmittel ab, filtriert den Rückstand über eine Siliciumdioxid-Säule, eluiert mit Chloroform und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Äther um. Man erhält 5 g Produkt.
Ausbeute: 21%
Schmp.: 134°C
Summenformel: C₂₉H₃₆N₂O₈
MG: 540,59
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 64,43 H 6,71 N 5,18
gef., (%)
C 64,10 H 6,77 N 5,00
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von den entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in Tabelle I aufgeführt sind und die Kennziffern 771 163, 771 172 und 780 040 tragen.
Beispiel 4 1-[(3-N-Methylanilino-2-hydroxy)-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy- cinnamoyl)-piperazin, Oxalat-Hydrat (I) Kennziffer: 770 495 1. Stufe: 1-(2,3-Epoxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)- piperazin Kennziffer: 770 319
Eine Lösung von 61,2 g 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin, 137 g Epibromhydrin und 138 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril bringt man 8 h auf Rückfluß. Dann dampft man das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule. Nach Elution mit Chloroform erhält man das Produkt, das man aus Äthyläther umkristallisiert.
Erhalten: 26,4 g
Ausbeute: 36%
Schmp.: 126°C
Summenformel: C₁₉H₃₆N₂O₅
MG: 362,41
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 62,96 H 7,23 N 7,73
gef., (%)
C 62,48 H 7,33 N 7,47
2. Stufe: 1-[(3-N-Methylanilino-2-hydroxy)-propyl]-4- (3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin, Oxalat- Hydrat
Eine Lösung von 3,62 g (0,01 Mol) 1-(2,3-Epoxy-propyl)-4- (3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin (IIIh) und 1,07 g (0,01 Mol) N-Methylanilin in 20 ml Äthanol bringt man 93 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, extrahiert mit einer wäßrigen Methansulfonsäurelösung, macht die wäßrige Phase mit Natriumbicarbonat basisch, extrahiert mit Chloroform, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 40 ml Aceton auf und fügt 0,75 g Oxalsäure, in 10 ml Aceton gelöst, zu. Dann filtriert man. Man erhält 1,9 g des Produkts.
Ausbeute: 34%
Schmp.: 154°C
Summenformel: C₂₉H₃₈N₃O₁₁
MG: 615,427
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 56,64 H 6,42 N 6,83
gef., (%)
C 56,80 H 6,28 N 6,82
Nachfolgend wird die Herstellung von Ausgangsverbindungen beschrieben.
Präparat 1 p-Fluor-cinnamoyl-piperazin (IIa) Kennziffer: 770 125
Einer Toluollösung von 20 g p-Fluor-Zimtsäure setzt man 20 cm³ Thionylchlorid zu und bringt das Gemisch eine Stunde auf 70 bis 80°C.
Dann verdampft man die Lösungsmittel und gibt den Rückstand (14 g) langsam in eine Lösung von 13,2 g Piperazin in 150 ml Essigsäure. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur in Berührung, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Chloroform und verdünnter Salzsäure wieder auf, dekantiert und macht die wäßrige Phase mit einer konzentrierten Natronlauge basisch, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel und filtriert den Rückstand über Siliciumdioxid. Man erhält 14,5 g Produkt.
Ausbeute: 81%
Schmp.: 90°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,82, d, und 7,68, d, (J=16 Hz)-CH=CH-
= 7,52, m, und 7,08, m, aromatische Protonen
= 3,62, m, 2,91, m; 1,92, s, Piperazin- Protonen
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man das 3,4,5-Trimethoxy- cinnamoyl-homopiperazin-Hydrochlorid (IIb), Kennziffer: 760 360:
Ausbeute: 73%
Schmp.: 164°C
Summenformel: C₁₇H₂₅ClN₂O₄ + H₂O
MG: 374,859
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 54,47 H 7,26 N 7,47
gef., (%)
C 54,52 H 7,26 N 7,34
- die Verbindungen der Formel (IIa), die in der folgenden Tabelle III erscheinen, und das 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy- cinnamoyl-piperazin (IIa), das für die Synthese der Verbindung (Ia), die in Beispiel 2 verwendet wird, roh eingesetzt wird.
Präparat 2 4-Äthoxy-3,5-dimethoxy-zimtsäure (V) Kennziffer: 770 431
Eine Lösung von 100 g Sinapinsäureäthylester, 208 g Äthyljodid und 184 g Kaliumcarbonat in 1500 ml Acetonitril wird 6 h auf Rückfluß gebracht. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand, den man in einer Lösung von 36 g Natron in 360 ml Wasser löst. Man bringt 2 h auf Rückfluß, wäscht dann mit Chloroform, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Man dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert das erhaltene Öl aus Isopropyläther: Man erhält 18,5 g Produkt.
Ausbeute: 20%
Schmp.: 120°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,71, d, und 7,62, d, (J=16 Hz): -CHOCH
= 7,08, s, aromatische Protonen
= 3,82, s,: 2 CH₃O-
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die 4-Isopropoxy- 3,5-dimethoxy-zimtsäure (V), die im Rohzustand für die Synthese der Verbindung der Formel IIa mit der Kennziffer 770 623 verwendet wird und in Tabelle III erscheint.
Präparat 3 1-(4-Cyano-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan (III) Kennziffer: 770 584
Man bringt ein Gemisch aus 31 g 5-Cyano-8-hydroxy-benzodioxan- 1,4 (VII) (Kennziffer: 770 583), 38,35 g Epibromhydrin und 133 g Kaliumcarboant in 300 ml Acetonitril 12 h auf Rückfluß. Man filtriert, kristallisiert dann das Produkt im Filtrat, filtriert und kristallisiert aus Acetonitril um. Man erhält 31,6 g.
Ausbeute: 79%
Schmp.: 167°C
Summenformel: C₁₂H₁₁NO₄
MG: 233,116
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 61,82 H 4,76 N 6,01
gef., (%)
C 61,92 H 4,76 N 5,95
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (III), die in der folgenden Tabelle IV erscheinen, sowie die folgenden Verbindungen der Formel III:
- 1-(2-Acetyl-3,4,5-trimethoxy-phenoxy)-2,3-epoxy- propan
- 1-(4-Cyanomethyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
- 1-(4-n-Propylcarbonyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)- 2,3-epoxy-propan
- 1-(5-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2,3-epoxy­ propan
- 2,3-Epoxy-7-propoxy-4-acetamido-indan
die im Rohzustand bei der Synthese der entsprechenden Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, aufgeführt in Tabelle I, nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise.
Präparat 4 2-Methyl-4-N-methylcarbamoylamino-phenol (VIIa) Kennziffer: 770 702
Zu einer Suspension von 2-Methyl-4-hydroxy-anilin (12,3 g) in 300 cm³ Chloroform gibt man langsam 5,9 cm³ Methylisocyanat. Man läßt 3 h bei Raumtemperatur in Kontakt, dampft dann das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Man erhält 5,5 g Produkt.
Ausbeute: 30%
Schmp.: 198°C
Summenformel: C₉H₁₂N₂O₂
MG: 180,20
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 59,98 H 6,71 N 15,55
gef., (%)
C 59,57 H 6,70 N 15,96
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen der Formel (VIIa) mit der Kennziffer 770 920, 780 290 und 780 355, die Verbindung der Formel (VIIb) mit der Kennziffer 771 029 sowie die Verbindungen der Formel (VIIc) mit der Kennziffer 771 151 und 771 155 her, die in der folgenden Tabelle V erscheinen.
Präparat 5 4-Acetamino-7-hydroxy-indan (VIId) Kennziffer: 771 304
Man rührt 30 min ein Gemisch aus 25 g 7-Hydroxy-4-aminoindan und 8 ml Essigsäureanhydrid in 400 ml Eiswasser. Dann filtriert man, wäscht den Niederschlag mit Wasser und mit Äthyläther und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält 25 g Produkt.
Ausbeute: 78%
Schmp.: 220°C
Summenformel: C₁₁H₁₃NO₂
MG: 191,22
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 69,09 H 6,85 N 7,33
gef., (%)
C 69,17 H 7,08 N 7,08
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung der Formel (VIId) mit der Kennziffer 780 042, die in der folgenden Tabelle V erscheint.
Präparat 6 4-Acetyl-2-methoxy-thiophenol (VIIe) Kennziffer: 780 472 1. Stufe: 4-Acetyl-2-methoxy-phenol-O-N,N-dimethylthiocarb­ amoyl (X) Kennziffer: 780 470
Man bringt eine Lösung von 3,3 g Acetovanillon, 2,9 g Dimethylthiocarbamoyl und 8,2 g Kaliumcarbonat in 80 cm³ Acetonitril 30 min auf 70°C. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 3,3 g Produkt.
Ausbeute: 66%
Schmp.: 130°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen der Formel (Xa):
- 5-O-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxy-benzodioxan-1,4,
Kennziffer: 780 385
Ausbeute: 98%
Schmp.: 98°C
Summenformel: C₁₁H₁₃NO₃S
MG: 239,39
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,21 H 5,48 N 5,85
gef., (%)
C 55,10 H 5,40 N 5,62
- 5-Acetyl-8-N,N-dimethylthiocarbamoyloxy-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 380
Ausbeute: 75%
Schmp.: 149°C
Summenformel: C₁₃H₁₅NO₄S
Molekulargewicht: 281,32
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,50 H 5,37 N 4,98
gef., (%)
C 55,34 H 5,21 N 4,68
2. Stufe: 4-Acetyl-2-methoxy-thiophenol-S-N,N-dimethyl­ carbamoyl (IX) Kennziffer: 780 471
Unter einem Argonstrom erwärmt man 13 g 4-Acetyl-2-methoxy- phenol-O-N,N-dimethyl-thiocarbamoyl, wie in der vorherigen Stufe erhalten, 35 min auf 250°C. Dann chromatographiert man den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule, eluiert mit Chloroform und erhält 6 g Produkt.
Ausbeute: 46%
Schmp.: 116°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen der Formel IXa:
- 5-S-N,N-Dimethylcarbamoylthio-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 386
Ausbeute: 59%
Schmp.: 78°C
- 5-Acetyl-8-S-N,N-dimethylcarbamoylthio-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 381
Ausbeute: 39%
Schmp.: 155°C
Summenformel: C₁₃H₁₅NO₄S
MG: 281,32
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,50 H 5,37 N 4,98
gef., (%)
C 55,73 H 5,54 N 5,05
3. Stufe: 4-Acetyl-2-methoxy-thiophenol (VIIe) Kennziffer: 780 472
Man bringt eine Lösung von 5,6 g 4-N,N-Dimethylthiocarbamoyl- 3-methoxy-acetophenon, nach der vorangegangenen Stufe erhalten, 2,6 g Natron in 210 ml Methanol und 60 ml Wasser 2 h auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Wasser auf, wäscht mit Äthylacetat, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure an, extrahiert mit Chloroform, trocknet und verdampft als Lösungsmittel. Man erhält 3,5 g des Produkts.
Ausbeute: 87%
Schmp.: 50°C
NMR-Spektrum:
d ppm
= 7,20, m: aromatische Protonen
= 4,16, s: -SH
= 3,96, s: -OCH₃
= 2,57, s: -COCH₃
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (VIIf) mit den Kennziffern: 780 387 und 780 382, die in der folgenden Tabelle (V) erscheinen.
Präparat 7 8-N-Cyclohexyl-carboxamido-5-hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIk) Kennziffer: 770 829
Man hydrogenolysiert im Autoklaven bei Normaldruck und -temperatur eine Lösung von 34,5 g 5-Benzyloxy-8-N-cyclohexylcarboxamido- benzodioxan-1,4 (XId), Kennziffer: 770 828, in Gegen­ wart von 6,8 g 5% Pd/Kohle. Ist die Wasserstoffaufnahme beendet, filtriert man und dampft das Filtrat ein.
Ausbeute: 92%
Schmp.: 182°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (VII), die der Formel (VIIk) entsprechen, in der folgenden Tabelle V aufgeführt.
Präparat 8 5-Hydroxy-8-n-propylcarbonyl-benzodioxan-1,4 (VIIl) Kennziffer: 750 769
Man kühlt eine Lösung von 44,4 g (0,2 Mol) 5-n-Propylcarbonyloxy- benzodioxan in 240 ml Nitrobenzol auf eine Temperatur unter 10°C ab und gibt langsam 40 g (0,3 Mol) Aluminiumchlorid zu. Man läßt 48 h bei Raumtemperatur in Kontakt, verdünnt mit Wasser, dekantiert die organische Phase, dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule. Mit Toluol/Chloroform-Gemischen eluiert man 27 g (61%) 5-Hydroxy-6-n-propylcarbonyl-benzodioxan, dann mit einem 90% Chloroform/10% Methanol-Gemisch 5 g 5-Hydroxy- 8-n-propylcarbonyl-benzodioxan-1,4.
Ausbeute: 11%
Schmp.: 84°C
Summenformel: C₁₂H₁₄O₄
MG: 222,23
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 64,87 H 6,35
gef., (%)
C 64,84 H 6,24
Präparat 9 5-Hydroxy-8-acetamido-benzodioxan-1,4 (VIIm) Kennziffer: 750 548 1. Stufe: Oxim des 5-Acetyl-8-hydroxy-benzodioxans-1,4 (XIII) Kennziffer: 750 527
Man bringt eine Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-8- hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIi) und 10,4 g (0,15 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 50 ml Pyridin und 50 ml Äthanol 7 h auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel und kristallisiert aus Wasser. Man erhält 12 g Pro­ dukt.
Ausbeute: 55%
Schmp.: 145°C
Summenformel: C₁₀H₁₁NO₄ · 1/2 H₂O
MG: 218,20
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 55,04 H 5,54 N 6,42
gef., (%)
C 55,24 H 5,68 N 6,31
2. Stufe: 5-Hydroxy-8-acetamido-benzodioxan-1,4
Man sättigt 250 ml Essigsäure mit gasförmigem Chlorwasserstoff, fügt dann 20,9 g (0,1 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Oxims des 5-Acetyl-8-hydroxy-benzodioxans- 1,4 hinzu. Man bringt 5 h auf Rückfluß, dampft dann die Lö­ sungsmittel ab, kristallisiert den Rückstand aus Wasser und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so 7 g Produkt.
Ausbeute: 33%
Schmp.: 170°C
Summenformel: C₁₀H₁₁NO₄
MG: 209,20
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 57,41 H 5,30 N 6,70
gef., (%)
C 57,17 H 5,31 N 6,54
Präparat 10 5-Hydroxy-8-methyl-benzodioxan-1,4 (VIIn) Kennziffer: 760 844
Man hydrogenolysiert unter Normaldruck und -temperatur in Gegenwart von 3 g 5% Pd/Kohle eine Lösung von 14,7 g (0,05 Mol) 5-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-benzodioxan-1,4 (XIp), Kennziffer: 760 701, roh, nicht umkristallisiert, in 300 ml absolutem Alkohol. Ist die Wasserstoffaufnahme beendet, filtriert man den Katalysator und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält eine Flüssigkeit:
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 8,90, s, 1 phenolisches Proton
= 6,42 und 6,21, d, (J=10 Hz) Benzodioxan-Protonen
= 4,17, s, Benzodioxan-Protonen
= 1,98, s -CH₃, Benzodioxan-Protonen
Präparat 11 5-Benzyloxy-8-methoxy-benzodioxan-1,4 (XIa) Kennziffer: 780 006 1. Stufe: 5-Acetyl-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XV) Kennziffer: 760 694
Man bringt eine Suspension von 97 g (0,5 Mol) 5-Acetyl-8- hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIi), 127 g (1 Mol) Benzyl­ chlorid und 155 g (1,12 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml ab­ solutem Alkohol 24 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Chloro­ form auf, wäscht mit einer 1 n Alkalilösung, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus Alkohol. Man erhält 135 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 95%
Schmp.: 133°C
Summenformel: C₁₇H₁₆O₄
MG: 284,29
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 71,82 H 5,67
gef., (%)
C 71,76 H 5,76
2. Stufe: 5-Acetoxy-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIb) Kennziffer: 780 001
Zu einer Lösung von 58 g des in der Vorstufe erhaltenen 5- Acetyl-8-benzyloxy-benzodioxans-1,4 (XV) in 300 ml Ameisen­ säure gibt man bei +5°C 25 g einer 38%igern Wasserstoffper­ oxidlösung in 100 ml Ameisensäure. Man läßt das Gemisch 72 h bei 0°C, gießt dann über ein Wasser-/Eis-Gemisch, filtriert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und kri­ stallisiert aus Äthylacetat-/Isopropyläther-Gemisch um.
Ausbeute: 89%
Schmp.: 104°C
Summenformel: C₁₇H₁₆O₅
MG: 300,39
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 67,97 H 5,37
gef., (%)
C 68,15 H 5,55
3. Stufe: 5-Benzyloxy-hydroxy-benzodioxan-1,4 (XIV) Kennziffer: 780 005
Zu einer Lösung von 58,3 g des in der Vorstufe erhaltenen 5-Acetoxy-8-benzyloxy-benzodioxans-1,4 in 400 ml Methanol gibt man 75 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur, dann, nach 30 min, filtriert man, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag und kristallisiert aus Alkohol um. Man erhält 47,3 g Produkt.
Ausbeute: 94%
Schmp.: 131°C
Summenformel: C₁₅H₁₄O₄
MG: 258,25
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 69,75 H 5,46
gef., (%)
C 69,83 H 5,39
4. Stufe: 5-Benzyloxy-8-methoxy-benzodioxan-1,4 (XIa) Kennziffer: 780 006
Zu einer Lösung von 45 g des in der Vorstufe erhaltenen 5-Benzyloxy-8-hydroxy-benzodioxans-1,4 und 52 g Kalium­ carbonat in 500 ml Aceton gibt man langsam 33,5 Dimethyl­ sulfat, dann 20 ml einer 10%igen methanolischen Kalilösung. Dann bringt man die Lösung 2,5 h auf Rückfluß, filtriert, verdampft die Lösungmittel, nimmt den Rückstand in Äthyl­ äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 47 g Produkt.
Ausbeute: 98%
Schmp.: 70°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,36, d, und 6,47, d, (J=2 Hz) und 4,23, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,35, m und 5,03, s: -CH₂-Φ
= 3,78, s,: -OCH₃
Präparat 12 8-Isopropoxycarbonyl-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIc) Kennziffer: 780 370 1. Stufe: 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-Carbonsäure (XVI) Kennziffer: 760 695
Zu einer Lösung von 29 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-8-benzyloxy- benzodioxan-1,4 (XV), in der ersten Stufe des Präparats 11 erhalten, in 150 ml Pyridin gibt man 25,8 g (0,1 Mol) Jod. Dann bringt man das Gemisch eine Stunde auf 100°C, treibt den Pyridinüberschuß ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert und bringt den erhaltenen Niederschlag in 450 ml eines Alkohol-/Wasser-50/50-Gemischs in Lösung. Man gibt lang­ sam eine Lösung von 70 g Alkali in 200 ml Wasser zu, wäscht dann mit Chloroform, filtriert den gebildeten Niederschlag und löst in einer wäßrigen Alkalilösung. Man säuert mit Salzsäure ungefähr auf pH 1 an, konzentriert und filtriert. Man erhält 25 g Produkt.
Ausbeute: 95%
Schmp.: 200°C
Summenformel: C₁₆H₁₄O₅
MG: 286,27
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 67,12 H 4,93
gef., (%)
C 66,91 H 5,00
2. Stufe: 8-Isopropoxycarbonyl-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4
Zu einer Toluollösung von 31 g der in der Vorstufe erhaltenen 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-Carbonsäure gibt man 50 ml Thionylchlorid und bringt das Gemisch 2 h auf 70 bis 80°C. Dann verdampft man die Lösungsmittel, löst den Rückstand in 200 ml Tetrahydrofuran und fügt 15 cm³ Isopropylalkohol und 70 cm³ Triäthylamin zu. Man bringt das Gemisch 3 h auf 60°C, filtriert dann den gebildeten Niederschlag, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand über eine Si­ liciumdioxidsäule, eluiert mit Chloroform und erhält 20 g Produkt, die man aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 71%
Schmp.: 96°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre­ chenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen der Formel (XIc) her, die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennziffern 780 366, 780 298 und 780 330 tragen.
Präparat 13 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)yl-carbonsäureäthylester (XIc) Kennziffer: 760 696
Man bringt eine Lösung von 25 g (0,095 Mol) der in der er­ sten Stufe des Präparats 12 erhaltenen 8-(5-Benzyloxy- benzodioxan-1,4)yl-Säure in 500 ml Alkohol und 50 ml einer 4,4 n Lösung von Salzsäure in Äthanol 4 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 26 g Ester.
Ausbeute: 90%
IR-Spektrum: Bande bei 1708 und 1200 cm-1 (COOEt)
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,22, d; 6,51, d; (J=10 Hz) und 4,38, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,18, s: benzylaromatische Protonen
= 5,20, s,: O-CH₂-Φ
= 4,35, q, und 1,35, 6, (J=8 Hz): COOEt.
Präparat 14 5-Benzyloxy-8-N-cyclohexylcarboxamido-benzodioxan-1,4 (XId) Kennziffer: 770 828
Zu einer Toluollösung von 30 g der in der ersten Stufe des Präparats 12 erhaltenen 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)yl- Carbonsäure gibt man 30 cm³ Thionylchlorid und bringt 2 h auf 70 bis 80°C. Dann verdampft man die Lösungsmittel, löst den Rückstand in 200 ml Tetrahydrofuran und gibt 24 ml Triäthylamin und 19 ml Cyclohexylamin zu. Man bringt dann das Gemisch 3 h auf 60°C, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Äthylacetat-/ Hexan-Gemisch um.
Ausbeute: 82,5%
Schmp.: 117°C
Summenformel: C₂₂H₂₅NO₄
MG: 367,49
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 71,91 H 6,86 N 3,81
gef., (%)
C 71,99 H 6,78 N 3,69
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre­ chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XId), die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennziffern 770 202 und 770 849 tragen.
Präparat 15 5-Benzyloxy-8-N-methylcarboxamido-benzodioxan-1,4 (XId) Kennziffer: 760 706
Zu einer unter 0°C gekühlten Lösung von 20 g (0,07 Mol) der in der ersten Stufe des Präparats 12 erhaltenen 8-(5-Benzyl­ oxy-benzodioxan-1,4)yl-carbonsäure in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 11 h Triäthylamin, dann 6,9 ml Chlorameisensäureäthylester. Man rührt 2 h bei 0°C, läßt dann 90 min lang einen Methylamingasstrom hindurch. Darauf läßt man 1 h bei Raumtemperatur, verdampft das Tetrahydro­ furan, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Was­ ser, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus Alko­ hol um. Man erhält 18 g Produkt.
Ausbeute: 80%
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,70, d; 6,60, d, (J=10 Hz) und 4,32, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,35, s,: benzylaromatische Protonen
= 5,18, s,: O-CH₂-Φ
= 7,36, m, -NH-CO-
= 2,91, d, (J=6 Hz): CH₃-CO-N
Präparat 16 8-Propionamido-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIe) Kennziffer: 770 542
Zu einer Lösung von 30 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XX), Kennziffer 760 727, in 250 ml Chloroform und 21,3 ml Triäthylamin, auf 0°C gekühlt, gibt man langsam 12,1 cm³ Propionylchlorid zu. Dann rührt man 17 h, wäscht mit einer verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, dampft die organi­ sche Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus Essig­ ester um.
Ausbeute: 73%
Schmp.: 139°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,42, d; 6,51, d (J=10 Hz) und 4,20, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,78, d, (J=9 Hz): -NH-CO-
= 7,35, s und 5,03, s: CH₂-Φ
= 2,17, q und 1,11, t (J=7 Hz): CO-CH₂-CH₃
IR-Spektrum:
Banden bei 3400, 1670 und 1510 cm-1: -NH-CO
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechen­ den Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XIe), die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennzif­ fern 770 598, 770 689, 770 611, 770 530, 770 526 und 770 607 tragen.
Präparat 17 4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-anilin (XXa) Kennziffer: 780 405
Man behandelt eine Lösung von 34 g 4-Benzyloxy-2,3-methylen­ dioxy-acetanilid (XIh), Kennziffer 780 343, in 120 ml Methanol mit 34 g Kali 1,5 h bei Rückfluß. Dann filtriert man den gebildeten Niederschlag und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um. Man erhält 13,4 g Produkt.
Ausbeute: 50%
Schmp.: 59°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre­ chenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen der Formel (XXa) mit der Kennziffer 780 464 her: 6-Amino-9-benzyloxy- benzodioxepin-1,5.
Ausbeute: 82%
Schmp.: 92°C
Summenformel: C₁₆H₁₇NO₃
MG: 217,29
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 70,89 H 6,32 N 5,16
gef., (%)
C 70,72 H 6,39 N 5,13
sowie die Formel (XX) mit der Kennziffer 760 727: 5-Amino- 8-benzyloxy-benzodioxan:
Schmp.: 130°C
Summenformel: C₁₅H₁₅NO₃
MG: 257,28
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 70,02 H 5,88 N 5,44
gef., (%)
C 69,73 H 5,94 N 5,24
Präparat 18 4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetanilid (XIh) Kennziffer: 780 343
Zu einer Suspension von 100 g des Oxims des 4-Benzyloxy- 2,3-methylendioxy-acetophenons (XXII), Kennziffer 780 342, in 500 ml Essigsäure gibt man langsam 500 ml Essigsäure­ anhydrid, läßt dann 1 h lang bei 10°C einen Chlorwasser­ stoffgasstrom durch. Dann bringt man die Lösung 5 h auf 40 bis 50°C, verdampft die Lösungsmittel, nimmt den Rück­ stand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Essig­ ester um.
Ausbeute: 84%
Schmp.: 148°C
IR-Spektrum:
3260, 1650 cm-1: -NH-CO-Bande
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre­ chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XIh) mit der Kennziffer 780 463, die in der Ta­ belle VI erscheinen.
Präparat 19 Oxim des 4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetophenons (XXII) Kennziffer: 780 342
Man bringt eine Lösung von 192 g 4-Benzyloxy-2,3-methylen­ dioxy-acetophenon (XIi), Kennziffer 780 305, und 64 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 500 ml Pyridin und 500 ml Äthanol 2 h auf Rückfluß. Dann dampft man die Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf und filtriert den gebildeten Niederschlag.
Ausbeute: 98%
Schmp.: 168°C
Summenformel: C₁₆H₁₅NO₄
MG: 285,29
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 67,36 H 5,30 N 4,91
gef., (%)
C 67,31 H 5,30 N 4,91
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre­ chenden Reaktionskomponenten, erhält man das Oxim des 6- Acetyl-9-benzyloxy-benzodioxepins-1,5 (XXII), Kennziffer 780 390.
Ausbeute: 90%
Schmp.: 134°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 13,00, m, = N-OH
= 6,51, d; 6,88, d (J=10 Hz); 4,10, m
und 2,08, m: Benzodioxepin-Protonen
= 5,17, s und 7,19, s = CH₂-Φ
= 2,20, s: -CH₃
Präparat 20 5-Acetamido-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIh) Kennziffer: 760 606
Nach der in der ersten Stufe des Präparats 11 beschriebenen Arbeitsweise, aber ausgehend von 5-Acetamido-8-hydroxy- benzodioxan-1,4 (VIIm), Kennziffer 750 548, erhält man 91% Produkt.
Schmp.: 148°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,35, d; 6,56, d (J=10 Hz) und 4,24, s, Benzodioxan-Protonen
= 7,36, s und 5,07, s: CH₂-Φ
= 7,76, d, (J=9 Hz): NH-CO-
= 2,17, s: -CH₃
IR-Spektrum:
Banden bei 3270 und 1660 cm-1: -NH-CO-CH₃
Präparat 21 8-N-Äthylcarbamoylamino-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIf) Kennziffer: 770 304
Man hält ein Gemisch aus 25 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodi­ oxan-1,4, Kennziffer 760 727, und 8 ml Äthylisocyanat in 300 ml Chloroform 20 h unter Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
Ausbeute: 80%
Schmp.: 188°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 7,41, d; 6,56, d (J=10 Hz) und 4,19, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 4,97, s: -CH₂-Φ
= 6,60, m und 7,40, m: NH-CO-NH
= 3,02, q und 1,00, t (J=7 Hz): -CH₂-CH₃-
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre­ chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XIf), die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennziffern 770 704, 770 480, 770 627, 770 631, 770 708, 770 078, 770 082, 780 220, 780 406 und 780 465 tragen.
Präparat 22 5-Benzyloxy-8-äthoxy-carbonylamino-benzodioxan-1,4 (XIg) Kennziffer: 770 522
Zu einer Lösung von 30 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XX), Kennziffer 760 727, in 250 ml Chloroform gibt man 21,3 ml Triäthylamin, dann langsam bei 0°C, 15,2 g Chlor­ ameisensäureäthylester. Dann läßt man 7 h rühren, filtriert, wäscht das Filtrat mit einer verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rück­ stand aus Essigester um.
Ausbeute: 74%
Schmp.: 108°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,52, d; 7,41, d (J=10 Hz) und 4,22, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,08, s: -CH₂-Φ
= 4,10, q und 1,14, t (J=7 Hz): CH₂-CH₃
= 6,80, s, -NH-
IR-Spektrum:
3315 und 1692 cm-1 = NHCOOEt
Präparat 23 4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetophenon (XIi) Kennziffer: 780 305
Man bringt ein Gemisch von 140 g 4-Benzyloxy-2,3-dihydroxy- acetophenon (XXIV), Kennziffer 780 304, 295 g Dÿodmethan und 300 g Kaliumcarbonat in 1200 ml Dimethylformamid 5 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in einem Essigester-/Äther-50/50-Gemisch wieder auf, wäscht mit Wasser, verdampft die organische Phase und kristallisiert den Rückstand auf Äthanol um.
Ausbeute: 93%
Schmp.: 101°C
IR-Spektrum:
1670 cm-1: -CO-CH₃
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre­ chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung (XIi) mit der Kennziffer 780 238, die in Tabelle VI erscheint.
Präparat 24 4-Benzyloxy-2,3-dihydroxy-acetophenon (XXIV) Kennziffer: 780 304
Man rührt ein Gemisch von 349 g Gallacetophenon, 1750 g Na­ triumbicarbonat und 260 g Benzylchlorid in 4000 ml Aceton 2 h bei Raumtemperatur. Dann bringt man das Gemisch 36 h auf Rückfluß, filtriert, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf und verdünnt in Isopropyläther. Man erhält 58% kristallinen Produkts.
Schmp.: 128°C
Summenformel: C₁₅H₁₄O₄
MG: 258,26
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 69,75 H 5,46
gef., (%)
C 69,48 H 5,60
Präparat 25 5-Benzyloxy-8-N,N′-dimethylcarbamoylamino-benzodioxan-1,4 (XIj) Kennziffer: 771 235 1. Stufe: 5-Benzyloxy-8-N-methylamino-benzodioxan-1,4 (XXV) Kennziffer: 771 234
Man bringt ein Gemisch aus 40 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzo­ dioxan-1,4 (XX), Kennziffer 760 727, 120 ml Formaldehyd (in 38%iger wäßriger Lösung) und 29 g 5,5-Dimethyl-hydan­ toin in 300 ml Äthanol 12 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf und wäscht mit einer verdünnten Salzsäurelösung. Man verdampft die organische Phase und löst den Rückstand in 500 ml Dimethylsulfoxid, gibt langsam 23 g Natriumborhydrid zu und bringt 30 min auf 100°C. Dann verdünnt man in 1500 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser und ver­ dampft das Lösungsmittel. Den Rückstand chromatographiert man an einer Siliciumdioxidsäule. Mit Chloroform eluiert er­ hält man 34% Produkt.
Schmp.: 62°C
Summenformel: C₁₆H₁₇NO₃
MG: 271,30
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 70,83 H 6,32 N 5,16
gef., (%)
C 70,70 H 6,29 N 4,90
2. Stufe: 5-Benzyloxy-8-N,N′-dimethylcarbamoylamino-benzodioxan-1,4
Man bringt ein Gemisch aus 22,4 g 8-N-Methylamino-5-benzyl- oxy-benzodioxan-1,4, in der Vorstufe erhalten, und 10 ml Methylisocyanat in 100 ml Chloroform 2 h auf Rückfluß, ver­ dampft dann das Lösungsmittel und kristallisiert den Rück­ stand aus Alkohol um.
Ausbeute: 74%
Schmp.: 140°C
Summenformel: C₁₈H₂₀N₂O₄
MG: 328,36
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 65,84 H 6,14 N 8,53
gef., (%)
C 65,71 H 6,07 N 8,62
Präparat 26 8-Morpholinocarbonylamino-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIk) Kennziffer: 771 146
Man bringt in Gegenwart einer Fingerspitze Ammoniumchlorid ein Gemisch aus 38 g 8-Äthoxycarbonylamino-5-benzyloxy­ benzodioxan-1,4 (XIg), Kennziffer 770 522, und 300 ml Mor­ pholin 16 h auf Rückfluß. Dann dampft man das überschüssige Morpholin ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol von 96% um.
Ausbeute: 72%
Schmp.: 184°C
Summenformel: C₂₀H₂₂N₂O₅
MG: 370,39
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 64,85 H 5,67 N 7,56
gef., (%)
C 64,85 H 5,95 N 7,74
Präparat 27 8-N,N-Dimethylcarbamoylamino-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIl) Kennziffer: 771 230
Zu einer Lösung vo 100 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan- 1,4 (XX), Kennziffer 760 727, und 100 ml Triäthylamin in 1000 ml Chloroform gibt man langsam 47 ml Dimethylcarbamoyl­ chlorid bei Raumtemperatur, dann bringt man 48 h auf Rück­ fluß. Man filtriert, dampft das Filtrat ein und kristalli­ siert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 60 g Produkt.
Ausbeute: 47%
Schmp.: 142°C
Summenformel: C₁₈H₂₀N₂O₄
MG: 325,36
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 65,84 H 6,14 N 8,53
gef., (%)
C 65,67 H 6,35 N 8,25
Präparat 28 5-Benzyloxy-8-cyanomethyl-benzodioxan-1,4 (XIm) Kennziffer: 770 119 1. Stufe: 5-Benzyloxy-8-chlormethyl-benzodioxan-1,4 (XXVI) Kennziffer: 770 188
Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 10 g (0,037 Mol) 5-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-benzodioxan-1,4 (XIp), Kennzif­ fer 760 701, in 100 ml Chloroform gibt man langsam 4,6 g (0,039 Mol) Thionylchlorid. Man läßt 15 min in Kontakt, ver­ dampft dann die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloro­ form auf, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 10,4 g instabiles Produkt, das nach einer Kontrolle durch Dünnschicht-Chromato­ graphie an Kieselgel roh für die Synthese der Verbindung der Formel (XIm) und der Kennziffer 770 119 eingesetzt wird.
2. Stufe: 5-Benzyloxy-8-cyanomethyl-benzodioxan-1,4
Man bringt eine Lösung von 99 g (0,34 Mol) des in der Vorstu­ fe erhaltenen 5-Benzyloxy-8-chlormethyl-benzodioxans-1,4, 19 g (0,4 Mol) Natriumcyanid und 0,5 g Natriumjodid in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid 45 min auf 60°C. Dann treibt man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 600 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 300 ml Chloroform auf, dekantiert die organische Phase, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 85 g Produkt.
Ausbeute: 89%
Schmp.: 95°C
Summenformel: C₁₇H₁₅NO₃
MG: 281,29
Elementaranalyse:
ber., (%)
C 72,58 H 5,18 N 4,98
gef., (%)
C 72,15 H 5,47 N 4,84
Präparat 29 5-Benzyloxy-8-carboxamidomethyl-benzodioxan-1,4 (XIn) Kennziffer: 770 383
Einer Lösung von 50 g 5-Benzyloxy-8-cyanomethyl-benzodioxan- 1,4, erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 32, in 250 ml t-Butanol setzt man langsam 39 g gepulvertes Kali zu und bringt dann 20 min auf Rückfluß. Man gibt dann das Gemisch in 500 ml einer wäßrigen Kochsalzlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
Ausbeute: 90%
Schmp.: 166°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,51, d; 6,72, d (J=10 Hz) und 4,30, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,37, s und 5,16, s = -CH₂-Φ
= 5,76, m: -CONH₂
= 3,43, s: -CH₂-CO-
Präparat 30 5-Benzyloxy-8-N-methylcarboxamidomethyl-benzodioxan-1,4 (XIo) Kennziffer: 770 379 1. Stufe: [(8-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-5-yl]essigsäure (XXVII) Kennziffer: 770 308
Zu einer Lösung von 57 g Natrium in 1 l wäßrigem, 50%igem Äthanol, auf 0°C abgekühlt, gibt man 200 g 5-Benzyloxy- 8-cyanomethyl-benzodioxan-1,4, erhalten nach der Arbeitsweise des Präparats 28, dann destilliert man das Äthanol ab, fügt eine Salzsäurelösung bis zu saurem pH zu, wäscht mit Chloroform, säuert auf pH 3 an und filtriert.
Ausbeute: 78%
Schmp.: 150°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,43, d; 6,65, d und 4,23, s: Benzo­ dioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,08, s: -CH₂-Φ
= 3,58, s: -CH₂-COO
= 9,20, m, -COOH
2. Stufe: 5-Benzyloxy-8-N-methylcarboamidomethyl-benzodioxan-1,4
Zu einer Lösung von 80 g der in der Vorstufe erhaltenen [(8- Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-5-yl]essigsäure in 500 ml Di­ methylformamid, auf 0°C abgekühlt, fügt man 50 ml Tri­ äthylamin, dann 31 ml Chlorameisensäureäthylester zu. Dann läßt man einen Methylamin-Gasstrom hindurch und kontrol­ liert die Reaktion dünnschichtchromatographisch an Kiesel­ gel. Dann gibt man in Eiswasser, filtriert den gebildeten Niederschlag und nimmt in Chloroform wieder auf. Man wäscht die organische Phase mit einer verdünnten Salzsäurelösung, verdampft die organische Phase und kristallisiert den Rück­ stand aus Essigester um. Man erhält 70 g Produkt.
Ausbeute: 85%
Schmp.: 160°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,02, d; 6,23, d (J=9 Hz) und 3,82, s: Benzodioxan-Protonen
= 6,94, s und 4,63, s: -CH₂-Φ
= 3,02, s: CH₂-CO-
= 2,30, d (J=5 Hz): -CH₃
= 5,12, m, -NH-
IR-Spektrum:
3295 und 1640 cm-1: -CONH-
Präparat 31 5-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-benzodioxan-1,4 (XIp) Kennziffer: 760 701
Man gibt langsam eine Lösung von 12,8 g (0,04 Mol) (8-Benzyl­ oxy-benzodioxan-1,4)-5-yl-carbonsäureäthylester, erhalten nach der Arbeitsweise des Präparats 13, in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 1,54 g (0,04 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran und läßt 30 min bei Raumtemperatur. Dann hydrolysiert man mit einer feuchten Natriumsulfatlösung, dann mit einer wäßrigen, an Natriumsulfat gesättigten, filtriert, verdampft das Lösungs­ mittel, kristallisiert aus Benzol um. Man erhält so 11 g Produkt.
Ausbeute: 97%
Schmp.: 106°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,78, d; 6,51, d (J=10 Hz) und 4,25, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,32, s und 5,12, s: -CH₂-Φ
= 4,60, m und 2,20, m: -CH₂OH
Präparat 32 5-Benzyloxy-8-cyano-benzodioxan-1,4 (XIq) Kennziffer: 770 582
Zu einer Lösung von 84,5 g 5-Benzyloxy-8-carboxamido- benzodioxan-1,4 (XId), Kennziffer 770 202, hergestellt nach der Arbeitsweise des Präparats 14, in 1000 ml Benzol gibt man 80 g Phosphorpentachlorid. Die Temperatur steigt auf 40°C, nach 45 min verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Toluol wieder auf, verdampft das Lö­ sungsmittel und nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Den Rück­ stand kristallisiert man aus Essigester um.
Ausbeute: 90%
Schmp.: 145°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,50, d; 7,01, d (J=10 Hz) und 4,25, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,38, s und 5,05, s: CH₂-Φ
IR-Spektrum:
2210 cm-1: -CN-Bande
Präparat 23 5-Benzyloxy-8-äthoxycarbonylmethyl-benzodioxan-1,4 (XIr) Kennziffer: 770 309
Zu einer Lösung von 72 g der nach der Arbeitsweise der ersten Stufe des Präparats 30 erhaltenen [(8-Benzyloxy- benzodioxan-1,4)-5-yl]essigsäure in 200 ml Äthanol gibt man 100 ml 7,5 n äthanolische Salzsäure, bringt dann 30 min auf Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rück­ stand in Chloroform wieder auf, wäscht mit einer gesättig­ ten Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 98% kristallisiertes Produkt.
Schmp.: 86°C
NMR-Spektrum:
δ ppm
= 6,40, d; 6,61, d (J=10 Hz) und 4,18, s: Benzodioxan-Protonen
= 7,36, m und 5,03, s: -CH₂-Φ
= 3,37, s: -CH₂-COO
= 4,18, q und 1,10, t (J=8 Hz): -COO-CH₂-CH₃
In der nachfolgenden Tabelle VI sind die verschiedenen Verbindun­ gen der Formel XI zusammengestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden an Labortieren un­ tersucht und zeigten Antiangor-Aktivität sowie Einflüsse auf den peripheren und zerebralen Kreislauf.
Antiangor-Aktivität
Die Antiangor-Aktivität wird am anästhesierten Hund unter­ sucht (Natrium-Pentobarbital, 30 mg/kg/i. v.).
  • - Der Sauerstoffverbrauch im linken Ventrikel wird nach dem Produkt des Koronarvenendurchsatzes und der Koronar­ arterien-Sauerstoff-Differenz (Volumen-Prozent) abgeschätzt.
Der Koronarvenendurchsatz wird in Höhe des Koronarvenensinus mit einer modifizierten Morawitz-Kanüle gemessen, die unter radioskopischer Kontrolle eingeführt wird.
Die koronararterielle und -venöse Oxygenierung wird mit Hilfe eines Blutgasanalysators (IL-Meter 213) gemessen.
  • - Die Herzleistung wird nach dem KATZ-Index nach dem Pro­ dukt aus mittlerem arteriellem Blutdruck und Herzfrequenz beurteilt.
Die Herzfrequenz wird aus einem aufgezeichneten Elektrokardio­ gramm in D₂-Ableitung ermittelt. Der systemische arterielle Blutdruck wird an der Femuralarterie mit einem Gerät zur Er­ fassung des Drucks (SANBORN 267-BC) gemessen.
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der folgenden Bezugsverbindungen: LIDOFLAZIN, AMIODARON, VERAPAMIL und PROPRANOLOL er­ zielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusam­ mengestellt. Zu bemerken ist, daß die untersuchten Verbindun­ gen intravenös in langsamer Perfusion injiziert werden.
Tabelle VII
Wirkung auf die zerebrale Zirkulation
Die Wirkung auf die zerebrale Zirkulation wird am anästhe­ sierten Hund (Natriumpentobarbital, 30 mg/kg/i. v.) unter­ sucht. Der Durchsatz der Vertebralarterie wird mit Hilfe einer elektromagnetischen oder mit Ultraschall nach dem Doppler-Effekt arbeitenden perivaskulären Sonde gemessen.
Der intrazerebrale vaskuläre Widerstand wird nach dem inne­ ren Rückstau der Hauptschlagader ermittelt.
Der systemische arterielle Blutdruck wird mit einem Gerät zum Erfassen des Drucks (SANBORN 267-BC) an der Femoral­ arterie gemessen.
Die Erhöhung der zerebralen Sauerstoffentnahme wird nach der Gleichung ermittelt, worin
A das Sauerstoffvolumen im arteriellen Blut (in Volumen-Prozent) bedeutet, gemes­ sen durch Hämoreflektometrie (KIPP-ZONEN-Gerät) und Hämo­ globindosis (Methode von DRABKIN);
V das Sauerstoffvolumen im zerebral-venösen Blut be­ deutet (innere Maxillarvene).
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der Bezugsverbindungen Papaverin, Naphthidrofuryl und Cinnari­ zin erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengefaßt.
Zu bemerken ist, daß die untersuchten Verbindungen intravenös injiziert werden (rasche Injektion).
Tabelle VIII
Wirkung auf die periphere Zirkulation
Die Wirkung auf die periphere Zirkulation wird beim anästhe­ sierten Hund untersucht (Natriumpentobarbital, 30 mg/kg/i. v.). Der Durchsatz der Femoralarterie wird mit Hilfe einer elektro­ magnetischen oder mit Ultraschall nach dem Doppler-Effekt ar­ beitenden perivaskulären Sonde gemessen.
Der systemische arterielle Blutdruck wird an der Femoralar­ terie mit einem Gerät zur Erfassung des Blutdrucks (SANBORN 267-BC) gemessen.
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der Bezugsverbindungen Papaverin, Naphtidrofuryl und Cinnarizin erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IX zusam­ mengestellt (intravenöse Injektion bei langsamer Perfusion).
Tabelle IX
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß der Spiel­ raum zwischen den therapeutischen Dosen und den toxischen Dosen groß genug ist, um die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Störungen kardiovaskulärer System zu ermöglichen, insbesondere als Antiangor-Mittel und als auf die zerebrale und periphere Zirkulation einwir­ kende Mittel.
Sie werden intravenös in Form von Injektionsampullen mit 60 bis 120 mg des wirksamen Prinzips oder oral in Form von Ta­ bletten, Dragees oder Kapseln mit 20 bis 200 mg des wirksa­ men Prinzips (1 bis 3 mal täglich) verabreicht.

Claims (16)

1. 1-(3-Aryloxy-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy­ cinnamoyl)piperazine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin Ar bedeutet:
  • a) einen monosubstituierten Phenylring mit folgenden Formeln: worin
    R₂=Cl, F, Acetamido, Acetyl, Cyano, Methoxy, Methyl, Allyl oder Allyloxy ist worin
    R₃=Cl, Acetamido, Methyl, Acetyl oder Cyano ist worin
    R₄=Cl, Cyano, Nitro, Methylthio, Benzoyl, Ethylcarboxylat, Methyl, geradkettige Alkyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder verzweigte Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, Cyanomethyl, Carboxamidomethyl, oder N-Methylcarbamoylamino ist,
    einen disubstituierten Phenylring mit folgenden Formeln: worin
    R₂=F und R₄=Acetyl oder
    R₂=Cl und R₄=Nitro, Acetyl oder N-Methylcarbamoylamino oder
    R₂=Methyl und R₄=Cl, Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino oder
    R₂=Methoxy und R₄=Acetyl, Propionyl, Formyl, Cyano, Acetamido oder N-Methylcarboxamido ist worin
    R₃=Methyl und
    R₄=Nitro, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino ist einen trisubstituierten Phenylring mit folgenden Formeln worin
    R₄=Acetyl oder N-Methylcarbamoylamino ist worin
    R₄=Acetyl, Ethylcarboxylat oder N-Methylcarbamoylamino ist
    einen tetrasubstituierten Phenylring mit folgender Formel
  • b) einen unsubstituierten bicyclischen kondensierten Kohlen­ wasserstoffrest der Formel worin
    p=1, 2 oder 3 ist
    einen monosubstituierten bicyclischen kondensierten Kohlen­ wasserstoffrest der Formel worin für
    p=1 oder 3;
    R₉=Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino ist
    für
    p=2;
    R₉=Acetoxy, Methoxy, Methyl, Ethyl, Cyano, Acetyl, n-Butyroyl, Alkoxycarbonyl mit linearem oder verzweigtem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyloxycarbonyl, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, N-Cyclohexylcarboxamido, N-Phenylcarboxamido, Alkanoylamino mit linearem oder verzweigtem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylcarbonylamino, Benzoylamino, N-Alkylcarbamoylamino mit geradkettigem oder verzweigtem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Cyclohexylcarbamoylamino N-Phenylcarbamoylamino, N-(p-Methoxyphenyl)carbamoylamino, N,N-Dimethylcarbamoylamino, Morpholinocarbonylamino, N,N′-Dimethylcarbamoylamino, Ethoxycarbonylamino, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Essigsäureethyl, Carboxamidomethyl oder N-Methylcarboxamidomethyl ist
  • c) einen Naphthalinkern der Formel worin R₁₀ eine Acetyl-, Acetamido- oder N-Methylcarbamoylaminogruppe bedeutet;
  • d) einen bicyclischen kondensierten Kohlen­ wasserstoffrest der Formel worin
    q die Zahl 1 oder 2 und
    R₁₀ eine Acetyl-, Acetamido- oder N-Methylcarbamoylaminogruppe bedeuten; oder
  • e) eine 5-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-Gruppe der Formel oder eine 6-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-Gruppe der Formel
2. 1-(3-Aryloxy-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy­ cinnamoyl)homopiperazine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin Ar bedeutet:
  • - eine Phenylgruppe,
  • - einen aromatischen Rest der Formel worin R₁₁ H oder Methoxy darstellt, oder
  • - einen Heterocyclylrest der Formel worin R₁₀ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
3. 1-(3-Arylthio-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy­ cinnamoyl)piperazine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin Ar bedeutet:
  • - eine Phenylgruppe,
  • - eine m-Methoxyphenyl,
  • - einen aromatischen Rest der Formel worin R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, oder
  • - einen Heterocyclylrest der Formel worin R₁₃ ein Was­ serstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt.
4. 1-(3-Benzyloxy-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy­ cinnamoyl)piperazin, gekennzeichnet durch die Formel
5. 1-[3-(4-Acetyl-2,3-ethylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy­ propyl]-4-cinnamoyl-piperazine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin eine 4-Fluorphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl- oder 3,4-Methylendioxyphenyl-Gruppe oder einen aromatischen Rest der Formel bedeutet, worin R₁₄ einen Alkylrest mit 2 bis 3 Koh­ lenstoffatomen darstellt.
6. 1-[3-(4-Acetyl-2-methoxy)-phenoxy-2-hydroxy-propyl]- 4-cinnamoyl-piperazin, gekennzeichnet durch die Formel
7. 1-[3-(4-Hydroxy-2,3-ethylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy- propyl]-4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-piperazin, gekenn­ zeichnet durch die Formel
8. 1-[3-(2,3-Ethylendioxyphenoxy)-propyl]-4-(3,4,5-tri­ methoxycinnamoyl)-piperazine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin R₁₂ eine Acetyl-, Acetamido-, N-Methyl-carboxymido- oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet.
9. 1-(3-N-Methylanilino-2-hydroxy-propyl)-4-(3,4,5- trimethoxycinnamoyl)piperazin, gekennzeichnet durch die Formel
10. 1-[3-(4-Acetyl-2,3-ethylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy- propyl]-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy-cinnamoyl)-piperazin, gekennzeichnet durch die Formel
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, wiedergegeben durch die allgemeine For­ mel worin R, R₁, X, Ar, n und m die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperazin oder ein Homo-piperazin der Formel worin n die Zahl 1 oder 2 bedeuten und die gleichen Bedeutungen wie die in der Formel (I) hat, mit einem Epoxid der Formel worin Ar und X die gleichen Bedeutungen wie Ar und X in der Formel (I) haben, oder mit 2,3-Epoxy-1-benzyloxy-propan kon­ desiert wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Ethanol unter Rückfluß durchgeführt wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 7 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Acet­ oxygruppe der Verbindungen der Formeln und mit einer alkoholisierten Natriumbicarbonat-Lösung hydroly­ siert wird.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein Epoxid der Formel mit N-Methylanilin in alkoholischem Medium kondensiert wird.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperazin der Formel mit einem Chlorderivat der Formel worin R₁₂ eine Acetyl-, Acetamido-, N-Methylcarboxamido- oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet, in einer Acetonitril-Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat kon­ densiert wird.
16. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es Ver­ bindungen der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 10 enthält.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2462432A2 (fr) * 1979-08-03 1981-02-13 Delalande Sa Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2507604A2 (fr) * 1977-04-19 1982-12-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CH641468A5 (de) * 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
US4368199A (en) * 1980-01-21 1983-01-11 Delalande S.A. Novel derivatives of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine, their salts, the process for preparing the same and their application in therapeutics
FR2474031A1 (fr) * 1980-01-21 1981-07-24 Delalande Sa Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5888370A (ja) * 1981-11-19 1983-05-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体、及びその製造方法
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
IT1207990B (it) * 1983-11-15 1989-06-01 Euroresearch Srl Attivita' analgesica, processo per derivati metil-piperazinici edla loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono.
DE3407695A1 (de) * 1984-03-02 1985-09-12 Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit
JPS6360749U (de) * 1986-10-09 1988-04-22
JPH01121755U (de) * 1988-02-15 1989-08-17
US4997836A (en) * 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
DE19536378A1 (de) * 1995-09-29 1997-04-03 Bayer Ag Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide
WO1998022455A1 (fr) * 1996-11-19 1998-05-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques d'oxygene
FR2760012B1 (fr) * 1997-02-26 2000-08-18 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des para-aminophenols, procede de teinture, nouveaux para-aminophenols et leur procede de prepraration
US6673122B1 (en) 1997-02-26 2004-01-06 L'oréal Compositions for dyeing keratin fibers containing para-aminophenols, dyeing process, novel para-aminophenols and process for their preparation
CN1315781C (zh) * 2001-08-31 2007-05-16 拜尔化学品股份公司 制备4－氨基－1－萘酚醚类化合物的方法
US7078407B2 (en) * 2001-11-23 2006-07-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them
FR3000742B1 (fr) * 2013-01-08 2015-08-21 Pharmasynthese Nouveaux derives de l’acide sinapinique
CN115991683B (zh) * 2022-12-08 2024-05-07 贵州大学 一种含异丙醇胺结构的肉桂酸类化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699438A (en) * 1952-04-19 1955-01-11 Rayonier Inc Linear polyesters of carboxy-2-hydroxymethyl benzodioxane
US3268407A (en) * 1963-10-04 1966-08-23 American Cyanamid Co Tranquilizing compositions and method of inducing a state of tranquility
DE1670482A1 (de) * 1967-01-07 1971-03-18 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins
GB1168108A (en) * 1967-09-29 1969-10-22 Delalande Sa Amide Derivatives of 1-Piperazine Acetic Acid and Process for their Preparation
US3753984A (en) * 1971-05-26 1973-08-21 Delalande Sa Amides derived from the esters of 1-piperazine propionic acid, their method of preparation and their application to therapeutics
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
CH585209A5 (de) * 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
FR2244475B1 (de) * 1973-07-24 1977-11-10 Centre Etd Ind Pharma
NL175059C (nl) * 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
FR2278340A1 (fr) * 1974-07-17 1976-02-13 Delalande Sa Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, ses sels d'addition d'acides, son procede de preparation et son application en therapeutique
GB1473262A (en) * 1974-11-20 1977-05-11 Delalande Sa Derivatives of n-3,4,5-trimethoxy cinnamoyl-piperazine their process of preparation and their therapeutic application

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58150586A (ja) 1983-09-07
IT7822434A0 (it) 1978-04-18
LU79448A1 (fr) 1978-11-28
ES468869A1 (es) 1979-08-16
JPS6250468B2 (de) 1987-10-24
US4178442A (en) 1979-12-11
FR2387971A1 (fr) 1978-11-17
ZA782201B (en) 1979-03-28
CH633287A5 (fr) 1982-11-30
NL7804137A (nl) 1978-10-23
GB1603522A (en) 1981-11-25
GR63200B (en) 1979-10-04
BE865990A (fr) 1978-10-16
DE2816785A1 (de) 1978-10-26
US4248788A (en) 1981-02-03
SE7804067L (sv) 1978-10-20
FR2387971B1 (de) 1981-01-09
GB1603521A (en) 1981-11-25
IT1094434B (it) 1985-08-02
SE436876B (sv) 1985-01-28
ES476526A1 (es) 1979-11-01
CH633783A5 (fr) 1982-12-31
AU517029B2 (en) 1981-07-02
AU3514278A (en) 1979-10-25
JPS53132581A (en) 1978-11-18
NL7903035A (nl) 1979-09-28
ES476525A1 (es) 1979-10-16
ES476524A1 (es) 1979-10-16
JPS6240358B2 (de) 1987-08-27

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