SE436876B - Sett att framstella 3,4,5-trimetoxicinnamoylpiperaziner - Google Patents

Sett att framstella 3,4,5-trimetoxicinnamoylpiperaziner

Info

Publication number
SE436876B
SE436876B SE7804067A SE7804067A SE436876B SE 436876 B SE436876 B SE 436876B SE 7804067 A SE7804067 A SE 7804067A SE 7804067 A SE7804067 A SE 7804067A SE 436876 B SE436876 B SE 436876B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
benzodioxane
benzyloxy
Prior art date
Application number
SE7804067A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7804067L (sv
Inventor
G Bourgery
A Lacour
G Moinet
B Pourrias
A-M Ruch
Original Assignee
Delalande Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande Sa filed Critical Delalande Sa
Publication of SE7804067L publication Critical patent/SE7804067L/sv
Publication of SE436876B publication Critical patent/SE436876B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

_ 730.40 67-2 F 3 kolatomer, cyano, trifluormetyl eller bensyloxi, eller i para- ställning med en kloratom eller en alkylgrupp med l - 3 kolato- mer, alkoxi med l -33 kolatomer, cyano, tioalkyl med 1 - 3 kol- atomer, nitro, alkyloxikarbonyl, vars alkylgrupp har l - 3 kol- atomer, hydroximetyl, karboxamido, N-alkylkarboxamido, vars alk- ylgrupp har l - 3 kolatomer, alkanamido med 2 - 4 kolatomer, N- alkylkarbamoylamino, vars alkylgrupp har l - 3 kolatomer, N- cykloalkylkarbamoylamino, vars cykloalkylgrupp har upp till 6 kolatomer, alkanoyl med upp till 4 kolatomer, bensyloxi, eller en fenylgrupp polysubstituerad med alkylgrupper med upp till 3 kolatomer i ställningarna 2 och 3 eller 2 och 6, med alkoxigrupper med upp till 3 kolatomer i ställningarna 2 och 3, 3 och 5, 2 och 6 eller 3, 4 och 5, med en metylendioxigrupp i ställningarna 3 och 4, med en alkanoylgrupp med upp till 4 kol- atomer i ställningen 2 och alkoxigrupper med upp till 3 kolato- mer i ställningarna 5 och 6 eller 3, 5 och 6 eller 3, 4 och 5, eller med en alkanoylgrupp med upp till 4 kolatomer i ställ- ningen 4 och en alkoxigrupp med upp till 3 kolatomer i ställ- ningen 2, eller 4 en bensodioxangrupp med formeln Rz i vilken paret (R2, Rl) kan ha följande betydelser: (H, H), (H, alkanoyl med upp till 4 kolatomer), (H, alkoxikarbonyl med upp till 4 kolatomer), (H, metyl), (H, hydroximetyl), (H, N-alkyl- karboxamido med upp till 4 kolatomer, (H, N-alkylkarbamoylamino med upp till 4 kolatomer), (H, N-cykloalkylkarbamoylamino med upp till 7 kolatomer), (H, N-fenylkarbamoylamino), (H, cyano- metyl), (H, alkanamido med upp till 4 kolatomer) eller (alkan- oyl med upp till 4 kolatomer, H) eller 4 I en 4-alkylkarbonyl-7-indanylgrupp, vars alkylgrupp har upp till 3 kolatomer, en 5-indanyl-, 4-indanyl-, N-naftyl-, 78-04067-2 r 5-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-on)yl- eller 6-(5-acetyl-4,7- dimetoxibensofuran)yl-grupp, ' X betecknar en syreatom och n är 2, i vilket fall Ar betecknar en fenylgrupp, eller X betecknar en svavelatom och n är l, i vilket fall Ar betecknar en fenylgrupp eventuellt substituerad i para-ställ- ning med en alkylgrupp med upp till 3 kolatomer eller i meta- ställning med en alkoxigrupp med upp till 3 kolatomer.
Sättet enligt uppfinningen, kännetecknas av att man kondenserar en piperazin med formeln II CH3O CH3O CH = CH - CO ~ N /NH II CHBO i vilken n är 1 eller 2, med en epoxid med formeln III Ar - x - CHZÄ III i vilken X och Ar betecknar detsamma som i formeln I.
Denna kondensation utföres företrädesvis i etanol med återflöde.
Föreningarna med formeln III, i vilka X betecknar en syreatom och Ar betecknar en fenylgrupp substituerad med en alkanoylgrupp med upp till 4 kolatomer i ställningen 2 och med alkyloxigrupper med upp till 3 kolatomer i ställningarna 5 och 6 eller 3, 5 och 6 eller även 3, 4 och 5, eller en bensodioxan- grupp med formeln _ 1su4osv~2 F 2 i vilken paret (R'2, Rflï kan ha följande betydelser: (H, alk- anoyl med upp till 4 kolatomer), (H, alkoxikarbonyl med upp till 4 kolatomer), (H, metyl), (H, hydroximetyl), (H, N-alkyl- karboxamido med upp till 4 kolatomer), (H, N-alkylkarbamoylamino med upp till 4 kolatomer), (H, N-cykloalkylkarbamoylamino med upp till 7 kolatomer), (H, N-fenylkarbamoylamino), (H, cyano- metyl), (H, alkanamido med upp till 4 kolatomer) eller (alkan- oyl med upp till 4 kolatomer, H), är nya föreningar och fram- ställes genom kondensation av fenoler med formeln IV Ar - 0 - H ' IV där Ar betecknar detsamma som ovan, med epiklorhydrin eller epi- bromhydrin med formlerna O o , cl - CHZ -Ä-Ä v resp. Br - cnz-l- v' Denna kondensation utföres företrädesvis med återflö- de i aceton eller acetonitril i närvaro av kaliumkarbonat.
Föreningarna med ovanstående formel IV, i vilken Ar betecknar en bensodioxangrupp, där paret (R'2, R'l) har följan- de betydelser: (H, alkylkarbonyl, vars alkylgrupp har 2 eller 3 r kolatomer), (H, alkyloxikarbonyl_med upp till 4 kolatomer), (H, metyl), (H, hydroximetyl), (H, N-alkylkarboxamido med upp till 4 kolatomer), (H, N-alkylkarbamoylamino med upp till 4 kolatomer), (H, N-cykloalkylkarbamoylamino med upp till 7 kolatomer), (H, N- fenylkarbamoylamino), (H, cyanometyl), (H, alkanamido med upp till 4 kolatomer) och som följaktligen svarar mot följande for- mel - 7804067-2 HO R'l Q\__/O är likaledes nya föreningar och framställes medelst olika förfa- ringssätt alltefter betydelsen av R'l.
Närmare bestämt: a) då R'l betecknar en alkylkarbonylgrupp. vars alkyl- grupp har 2 eller 3 kolatomer, framställer man motsvarande före- ningar med formeln IV genom en omlagrinosreaktion enligt Fries av 5-alkylkarbonyloxi-l,4-bensodioxan med formeln O O - C - alkyl V ' VI °\__/° i vilken alkylgruppen har 2 eller 3 kolatomer, varvid denna re- aktion företrädesvis utföres i nitrobensen och i närvaro av aluminiumklorid, b) då R'l betecknar en alkanamidogrupp med upp till 4 kolatomer, framställer man motsvarande föreningar med formeln IV genom att bringa hydroxylamin med formeln NH2 OH _ VII att reagera med 5-alkylkarbonyl-8-hydroxi-l,4-bensodioxan med formeln alkyl-CO OH IVa af i vilken alkylgruppen har upp till 3 kolatomer, för att fram- ställa en oxim med formeln 7ßo4os7-2 s 1" oH O] a o . _ *VIII / 1? alkyl OH vilken man omlagrar enligt Beckmann i ättiksyramedium och i när- varo av klorvätesyra, * c) _ då R'l betecknar en av följande grupper: alkyloxi- karbonyl med upp till 4 kolatomer, cyanometyl, hydroximetyl, N- dalkylkarboxamido med upp till 4 kolatomer, N-alkylkarbamoylamino med upp-till 4 kolatomer, N-cykloalkylkarbamoylamino med upp till 7 kolatomer eller N-fenylkarbamoylamino, framställer man motsvarande föreningar med formeln IV genom hydrogenolys av en æm,a4!§p o e ' aIxo gl förening med formeln RI i vilken R'l betecknar detsamma som ovan, exempelvis i närvaro av 5-% palladium-på kol. ' Föreningarna med formeln IX-är likaledes nya före- ningar och framställes medelst följande förfaranden.
Föreningar med formeln IX, där R'l betecknar en alkyl- oxikarbonylgrupp med upp till 4 kolatomer framställes genom kon- densation av bensylklorid med 5-acetyl-8-hydroki-l,4-bensodioxan med formeln 78040 67-2 F OH O J m O COCH3 varvid man erhåller 5-acetyl-8-bensyloxi-l,4-bensodioxan med formeln o - csz_© som man oxiderar med ett jod-pyridin-komplex i närvaro av natriumhydroxid för att framställa 5-karboxi-8-bensyloxi-l,4- 0 i j . xI bensodioxan med formeln O COOH som man slutligen förestrar med en alkohol med upp till 3 kol- atomer. _ Föreningar med formeln IX, där R'l betecknar en N- alkylkarboxamidogrupp med upp till 4 kolatomer, framställes ge- nom att man bringar etylklorformiat att reagera med 5-karboxi-8- bensyloxi-l,4-bensodioxan med formeln XI i närvaro av trietyl- 7&04067~2 gmin, följt av kondensering av en alkylamin med upp till 3 kol- atomer med den sålunda bildade blandade anhydriden.
Föreningar med formeln IX¿ där R'l betecknar en N- alkylkarbamoylaminogrupp med upp till 4 kolatomer, N-cykloalkyl- karbamoylaminogrupp med upp till 7 kolatomer eller en N-fenylr karbamoylaminogrupp, framställes genom att man kondenserar bensylklorid med 5-acetamido-8-hydroxi-l,4¥bensodioxan med for- OH " e d O _ ] d i Ivc o NH-CO-CH3 meln och som erhållits enligt det under punkt b) beskrivna sättet, för att framställa en förening med formeln un-co-CH3 som man hydrolyserar med etanolisk kaliumhydroxidlösning; var- vid man erhâller en förening med formeln O - CH2 Oj XIII O _ NH2 I ' e 78Ü4Q67-2 r som man därefter kondenserar med ett isocyanat med formeln R3 - N CO XIV i vilken R3 betecknar en alkylgrupp med upp till 3 kolatomer, en cykloalkylgrupp med upp till 6 kolatomer eller en fenylgrupp.
Föreningen med formeln IX, där R'l betecknar en hydroximetylgrupp, framställes genom att man reducerar 8-etyl- 5-bensyloxi-l,4-bensodioxankarboxylat, som fnæmmällts tidigare ümrkt c) 0 - CHFQ COOCZHS motsvarande formeln medelst litiumaluminiumhydrid.
Föreningen med formeln IX, där R'1 betecknar en cyanometylgrupp, framställes genom att man bringar tionylklorid att reagera med Sbensyloxi-Bfhydroximetyl-1,4-bensodioxan som framställts här ovan, med formeln o - cflz-Q CHZOH varvid man erhåller 5-bensyloxi-8-klormetyl-l,4-bensodioxan med formeln 7804067-'2 10 o - eng-Q O] o CH2Cl som man därefter omsätter med natriumcyanid. d) då R'l betecknar en metylgrupp framställer man mot- svarande förening med formeln IV genom att hydrogenolysera icke renad 5-bensyloxi-8-hydroximetyl-1,4-bensodioxan, som fram- ställts här ovan, och med formeln IXb i närvaro av 5 % palladium 5 på kol. _ 7 _ Följande framställningar angives såsom exempel för att belysa uppfinningen.
Exemgel 1 1-(2'-acetyl-3',5',6'-trimetoxi)fenoxi-3-[4“-(3"', 4“',5"'-cinnamoy1)piperazié]-2-propanolhydroklorid-hemihydrat (I) Kod-nummer: 76.0740 _ Första steg: 2-(2',3'-epoxipropoxi)-3,4,6-trimetoxi- acetofenon (III) _ Man upphettar med återflöde 15 timmar en suspension av 22,6 g (0,1 mol) 2-hydroxi-3,4,6-trimetoxiacetofenon, 20,5 g (0,l5 mol) epibromhydrin och 41,1 g (0,3 mol) kaliumkarbonat i 300 ml acetonitril. Därefter filtrerar man blandningen, avdunst- ar lösningsmedlet, tager upp återstoden i vatten och i kloro- form, tvättar med en l-normal natriumhydroxidlösning, torkar och avdunstar lösningsmedlet, varvid man erhåller 26,5 g önskad förening i form av olja. (utbyte: 93 %).
Andra steg: 1-(2'-acetyl-3f,5',6'-trimetoxi)fenoxi- 3-[4"-(3“',4"',5"'-cinnamoyl)piperazin]-2-propanolhydrokloridf hemihydrat.
Kodnummer: 76.0740 Man upphettar med återflöde 6 timmar en lösning av 14,1 g (0,05 mol) 2-(2',3'-epoxipropoxi)-3,4,6-trimetoxi-aceto- fenon, framställd i föregående steg, och 15,3 g (0,05 mol) 3,4,5- 7804067-2 ll F trimetoxicinnamoylpiperazin i 60 ml etanol, därefter tillsätter man en lösning av klorvätesyra i etanol, filtrerar och omkristal~ liserar från etanol, varvid man erhåller 18 g önskad förening.
Utbyte: 57 %. smp.= 2oo° c. Bruttoformel; c30H4lc1N2ol0, 1/2 H20.
Molekylvikt: 634,11.
Elementaranalys: C H N Beräknat, % 57,l5 66,81 4,32 Funnet, % 56,82 6,68 _4,42 Exemgel 2 7 5-hydroxi-8-n-propylkarbonyl-l,4-bensodioxan (IV), kodnummer: 75,0769, och 5-hydroxi-6-n-propylkarbonyl-l,4-benso- dioxan (IV).
Man kyler till en temperatur understigande 10° C en lösning avflfl,4 g (0,2 mol) 5-n-propylkarbonyloxi-l,4-bensodioxan i 240 ml nitrobensen och tillsätter långsamt 40 g (0,3 mol) alu- miniumklorid. Man låter reaktionskomponenterna vara i kontakt med varandra 48 timmar vid rumstemperatur, späder med vatten, dekanterar den organiska fasen, avdunstar lösningsmedlet och kromatograferar återstoden på en kiseldioxidkolonn. Man eluerar med blandningar av toluen och. kloroform 27 g (61 %) 5-hydroxi- 6-n-propylkarbonylbensodioxan och därefter eluerar man med en blandning av kloroform och metanol (90:10) 5 g ny 5-hydroxi-8-n- propylkarbonyl-l,4-bensodioxan. Utbyte: ll %. Smp.: 840 C. Brut- tof0rme1= cl2Hl4o4. Moiekyiviktš 222,23.
Elementaranalys: " c-« 0 H Beräknat, % 64,87 g 6,35 Funnet, % 64,84 6,24 Exemgel 3 5-acetamido-8-hydroxi-l,4-bensodioxan (IVc). Kod- nummer: 75.0548. I Första steg: 5-acetyl-8-hydroxi-l,4-bensodioxanoxim- hemihydrat (VIII). Kodnummer: 75.0527.
Man upphettar med återflöde 7 timmar en lösning av 19,4 g (0,1 mol) 5-acetyl-8-hydroxi-1,4-bensodioxan och 10,4 g (0,l5 mol) hydroxylaminhydroklorid i 50 ml pyridin och 50 ml etanol. Man avdunstar därefter lösningsmedlen och kristalliserar 7 7 12 f" . , återstoden från vatten, varvid man erhåller 12 g önskad före- ning. Utbyte: 55 %. Smp.: l45° C. Bruttoformelz Cl0HllNO4,l/2 H20.
Molekylvikt: 218,20.
Elementaranalys: i _ c ' H N Beräknat, % 55,04 5,54 6,42 Funnet, % 55,24' 5,68 6,31 Andra steg: 5-acetamido-8-hydroxi-1,4-bensodioxan (IVC). Kodnumer: 75.0548. _ Man mättar 250 ml ättiksyra med klorvätegas, varefter man tillsätter 20,9 g (0,1 mol) av den i föregående steg fram- ställda oximen. Man upphettar blandningen 5 timar med återflö- de, avdunstar därefter lösningsmedlen och kristalliserar återsto- den från vatten och omkristalliserar från etanol, varvid man er- hå11er 7 g önekea förening. Utbyte: 33 %. smp.= 17o° c. Brutto- ferme1= clOHllNo4. Me1eky1vikt= 209,20. ' Elementaranalysz C H N Beräknat, % _ 57,41 5,30 5,70 Funnet, % 57,17 5,31 6,54 Exempel 4 I Etyl-5-(8-hydroxi-1,4-bensodioxan)-yl-karboxylat (iv), Köanummerš 76,o697.
Första steg: 5-acetyl-8-bensyloxi-1,4-bensodioxan (X).
Kodnummer: 76,0694. _ Man upphettar med återflöde 24 timmar en suspension av 97 g (0,5 mol) 5-acetyl-8-hydroxi-1,4-bensodioxan, 127 g (1 mol) bensylklorid och 155 g (l,12 mol) kaliumkarbonat i 1500 ml abs. alkohol. Man filtrerar därefter blandningen, avdunstar lösningsmedlet, tar upp återstoden i kloroform, tvättar med en 1-normal natriumhydroxidlösning, avdunstar lösningsmedlet och kristalliserar återstoden från alkohol, varvid man erhåller 135 g önskad förening. Utbyte: 95 %. smp.= 133° c. Bruttefernei: Cl7Hl604. Molekylvikt: 284,29.
Elementaranalysz C H ' Beräknat, % 71,82 _ 5,67 Funnet, % ' 71,76 5,76 7804967-2 13 Andra steg: 8-(5-bensyloxi-1,4-bensodioxan)-yl-karbon- syra (XI). Kodnummer: 76.0695.
Till en lösning av 29 g (0,1 mol) 5-acety1-8-bensy1- oxi-1,4-bensodioxan, framställd i föregående steg, i 150 ml pyri- din sätter man 25,8 g (0,1 mol) jod. Därefter upphettar man blandningen 1 timme vid 100° C, avlägsnar överskottet av pyridin, åtager upp återstoden i vatten, filtrerar och löser den bildade fällningen i 450 ml av en blandning av alkohol och vatten (50:50).
Man tillsätter långsamt en lösning av 70 g natriumhydroxid i 200 ml vatten, tvättar därpå med kloroform, avfiltrerar den un- der tvättningen bildade fällningen och löser den i en natrium- hydroxidvattenlösning. Man surgör lösningen till ett pH-värde av 1, med konc. klorvätesyra och filtrerar, varvid man erhåller 25 g önskad förening. Utbyte: 95 %. Smp.: 2000 C. Bruttoformelz Cl6Hl405. Molekylvikt: 286,27.
Elementaranalysz C H Beräknat, % 67,12 4,93 Funnet, % 66,91 5,00 Tredje steg: 8-etyl-(5-bensyloxi-1,4~bensodioxan)-yl- karboxylat (IXa). Kodnummer: 76.0696.
Man upphettar med återflöde 4 timmar en lösning av 25 g (0,095 mol) 8-(5-bensyloxifl,4-bensodioxan)~yl-karbonsyra, som framställts i föregående steg, i 500 ml alkohol och 50 ml 4,4-normal klorvätesyralösning i etanol. Därefter avdunstar man lösningsmedlet, tager upp återstoden i kloroform, tvättar med en natriumvätekarbonatlösning, med vatten, torkar och avdunstar lösningsmedlet, varvid man erhåller 26 g önskad ester. Utbyte: 90 a. IR-spektrunn bana vid 1708 cnfl och 1200 cm* (cooEt).
NMR-spektrum: I <§ (CD C13) ppm f 7,22; d, (J = 10 Hz) l aromatisk proton i Q, av COOEt 7,18; s; 5 aromatiska bensylprotoner 6,51; d; (J = 10 Hz) 1 aromatisk proton i d. av bensyloxigrupp 5,20; s; 2 protoner - CH2 íßšj 4,38; s; 2 bensodioxanprotoner centrerad på 4,35; q;(J=8 Hz) 2 protoner COOCH2- centrerad på 1,35; t; (J=8Hz) 3 protoner -C00/\CH3 p fen n: ev- 2 14 F Fjärde steg: 5-etyl(8-hydroxi-l,4-bensodioxan)-yl- karboxylat (IV). Kodnummer: 76.0697.
Man hydrogenolyserar under tryck och vid rumstempera- tur en lösning av 10 g (0,032 mol) 8-etyl-(5-bensyloxi-l,4-benso- dioxan)-yl-karboxylat, som framställts i föregående steg, i 200 ml abs. alkohol, i närvaro av 2 g palladium (5 %) på kol. Man avfiltrerar därefter katalysatorn och avdunstar lösningsmedlet.
Man erhåller 7 g kristalliserad förening, vars struktur bekräf- tas genom dess IR- och NMRfspektrum-egenskaper. Utbyte: 100 %. iii-spektrum: bana vid 171o anfl och 1200 om* (cooßt) .
NMR-spektrum: I §(CD Cl3) ppm 1 7,40; d; (J=l0Hz) laromatisk proton i G-av COOEt * ' 6,50; d; (J=l0Hz) 1 aromatisk proton ieLav OH 6,35; m; l proton OH, 4,28; s; 4 bensodioxanprotoner 4,31; q, (J=8Hz) 2 protoner C00 - CH2 1,34; t; (J=sHz) 3 protaner coo^ca3 Exempel 5 5-bensyloxi-8-N-metylkarboxamido-l,4-bensodioxan (IX).
Kodnummer: 76,0706. _ Till en lösning kyld till en temperatur under 00 C av 20 g (0,07 mol) 8-(5-bensyloxi-l,4-bensodioxan)-yl-karbonsyra, som framställts i det andra steget i exempel 4, i 200 ml vatten-_ fri tetrahydrofuran sätter man ll ml trietylamin och därefter 6,9 ml etylklorformiat. Man rör om blandningen 2 timmar vid 00 C, och låter därefter en ström av metylamingas passera under 90 mi- nuter. Man låter blandningen därefter stå 1 timme vid rumstempe- ratur, avdunstar tetrahydrofuranen, tager upp återstoden i klo- roform, tvättar med vatten, avdunstar lösningsmedlet och om- kristalliserar återstoden från alkohol, varvid man erhåller 18 g önskad förening. Utbyte: 80 %.
NMR-spektrum: ¿§(CD C13) ppm e 7,70; d; (J=l0Hz) l aromatisk proton i Ä. av CONH-CH3 7,35; s; 7,35; m; 6,60; al; 5 atomariska bensylprotoner l proton NH-CO- _ (J=l0Hz) l aromatisk proton i °ï av v» 7804067-2 15 _ 0 "' 5,18; s; 2 protoner (Z) 4,32; 2; 4 bensodioxanprotoner 2,91; d; (J=6Hz) 3 protoner -0 - CO - CH3 Exempel 6 5-bensy1oxi-8-hydroximetyl~l,4-bensodioxan (IXb) Kodnummer: 76.070l Man sätter långsamt en lösning av 12,8 g (0,04 mol) 5-etyl-(8-bensyloxi-l,4-bensodioxan)-yl-karboxylat, framställd i tredje steget i exempel 4, i 50 ml vattenfri tetrahydrofuran till en suspension av 1,54 g (0,04 mol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml vattenfri tetrahydrofuran och låter blandningen stå 30 minuter vid rumstemperatur. Därefter hydrolyserar man med en lösning av fuktigt natriumsulfat, därefter med en mättad vat- tenlösning av natriumsulfat, filtrerar blandningen, avdunstar lösningsmedlet och omkristalliserar återstoden från bensen, var-~ vid man erhåller ll g önskad förening. Utbyte: 97 %. Smp.: 1060 C.
NMR-spektrum: å(CD C13) ppm 1 7,32; s; 5 bensylprotoner _ 6,78; d; (J=l0Hz) l aromatisk proton i u_av CH OH 2 6,51; d; (J=10Hz) l aromatisk proton 5,12; s; 2 protoneršêšj - CH2 - O - 4,60; m; 2 protoner HO -_CH2 4,25; s; 4 dioxanprotoner 2,20; m; 1 proton OH - Exempel 7 5-hydroxi-8-metyl-1,4-bensodioxan (IV). Kodnummer: 76.0844. p Man hydrogenolyserar under tryck och vid rumstempe- ratur i närvaro av 3 g palladium (5 %) på kol en lösning av 14,7 g (0,05 mol) rå, icke omkristalliserad 5-bensyloxi-8-hydr- oximetyl-1,4-bensodioxan, framställd i exempel 6, i 300 ml abs. alkohol. Då tillsättningen av väte är avslutad, avfiltrerar man katalysatorn och avdunstar lösningsmedlet, varvid man erhåller en vätska, vars struktur bekräftas genom NMR. 7804Û67'2 16 rë(DMSO) ppm e 8,90; s; 1 fenolproton 6,42; d; (J=10Hz) 1 aromatisk proton ilbl av CH3 6,21; d; (J=l0Hz) l aromatisk proton i N. av OH 4,17; s; 4 dioxanprotoner 1,98; s; 3 protoner - CH3 Exemgel 8 8-N-metylkarbamoylamino-5-bensyloxi-l,4-bensodioxan (IX). Kodnummer: 77.0074. - , Första steg: 5-acetamido-8-bensyloxi-l,4-bensodioxan (XII). Kommuner: 7630606. _ _ 7 Man framställer, genom att följa det i första steget i enempel 4 beskrivna sättet men utgående från 5-acetamido-8- hydroxi-1,4-bensodioxan, som framställts i exempel 3, 5-acet- amido-8-bensyloxi-l,4-bensodioxan._Utbyte: 91 %. Smp.: 1480 C.
Bruttoformel: Cl7Hl7NO4. Molekylvikt: 299,31.
Andra steg: 5-amino-8-bensyloxi-1,4-bensodioxan (XIII). Kodnummer: 76.0727.
Man npphettar med återflöde 24 timmar en lösning av 9 g (0,03 mol) 5-acetamido-8-bensyloxi-l,4-bensodioxan, som framställts här ovan, och 5 g (0,09 mol) kaliumhydroxidpastil- ler i 70 ml alkohol. Man avfiltrerar därefter den utskilda sub- stansen, tvättar med isopropyleter i torkar i ventilationsugn' vid 50° C under 48 timmar, varvid man erhåller 6 g önskad före- ning. utbyta vs az. smp.= 13o° c. Bruttoformel: cl5H15No3. Mole- kyivikt: 257,28.
Elementaranalys: i c a H N Beräknat, % 70,02 5,88 5,44 Funnet, % 69,73 5,94 . 5,24 Tredje steg: 8-N-metylkarbamoylamino-5-bensyloxi-l,4- bensodioxan (IX). Kodnummer: 77.0074. I Till en lösning av 50 g (0,l95 mol) 5-amino-8-bensyl- oxi-l,4-bensodioxan, framställd i föregående steg, i 1000 ml kloroform sätter man 15 g (0,26 mol) metylisocyanat och upphet- tar blandningen 4 timmar med återflöde. Man avfiltrerar en ef- -ter avkylning bildade föreningen, varvid man erhåller 60 g öns- kad förening. Utbyte: 98 %. Smp.: 2200 C. 78104067-2 17 §MR-spektrum: §(DMSO) ppm 1 7,64; s; och 7,50; m; 2 protoner NH - CONH - 7,30; d; (J=l0Hz) l aromatisk proton i «. av NH - CONH - CH 7,20; s; 5 bensylprotoner 7,52; d; (J=l0Hz) 1 aromatisk proton 5,00; s; 2 protoner çzâ - CH2 - O - 4,20; s; 4 bensodioxanprotoner 2,63; d; (J=5Hz) 3 protoner CH3 - N - CO - N - 3 Exemgel 9 S-bensyloxi-S-cyanometyl-l,4-bensodioxan (IX). Kod- nummer: 77.01l9.
Första steg: 5-bensyloxi-8-klormetyl-l,4-bensodioxan (XV). Kodnummer: 77.0l88. _ 1 Till en till -lø° c kyla lösning av lo g (o,o37 mol) 5-bensyloxi-8-hydroximety1-1,4-bensodioxan, framställd i exem- pel 6, i 100 ml kloroform sätter man långsamt 4,6 g (0,039 mol) tionylklorid. Man låter reaktionskomponenterna vara i kontakt med varandra 15 minuter, varefter man avdunstar lösningsmedlen, tager upp återstoden i kloroform, tvättar med en natriumväte- karbonatlösning, torkar och avdunstar lösningsmedlet, varvid man erhåller 10,4 g instabil förening (utbyte: 97 %), som man efter kontroll medelst tunnskiktskromatografi på kiseldioxid använder som råprodukt för följande steg.
Andra steg: 5-bensy1oxi-8-cyanometyl-l,4-bensodioxan (IX). Kodnummer: 77.0l19.
Man upphettar vid 600 C under 45 minuter en lösning av 99 g (0,34 mol) 5-bensyloxi-8-klormetyl-l,4-bensodioxan, framställd i föregående steg, 19 g (0,4 mol) natriumcyanid och ,0,5 g natriumjodid i 1000 ml vattenfri dimetylformamid. Därefter avlägsnar man lösningsmedlet i vakuum, tager upp återstoden i 600 ml av en mättad natriumvätekarbonatlösning och 300 ml kloroë form, dekanterar den organiska fasen, torkar och avdunstar lös- ningsmedlet, varvid man erhåller 85 g önskad förening. Utbyte: se smp.= 9s° c. Bruttøformel: cl7l1l5No3. llolekylvikt; 281,29. _,Z8U4067~2 18 I' Elementaranalys: C H N Beräknat, % 72,58 5,38 4,98 Funnet, % 72,15 5,47 4,84 IR~spektrum: band vid 2240 cm-1: -CH2 - CN NMR-spektrum: 5 (CDCI3) ppm f 7,36; s; 5 bensylprotoner ~ 6,80; d; (J=l0Hz) l aromatisk proton i GL av ' cnz-.CN _ 6,51; d; (J=l0Hz) 1 aromatisk proton 5,12; s; 2 protoner Jê2§ -CHZO 4,26; s; 4 bensodioxanprotoner 3,55; d; 2 protoner -CH2-CN Föreningarna med formeln I, som angives i följande tabell I har framställts medelst ett förfaringssätt som är iden- tiskt med det i exempel 1, men utgående från motsvarande reak- tionskomponenter. ' I Syntesmellanprodukterna med formeln III, som angives här nedan och som kontrollerats genom tunnskiktskromatografi på kiseldioxid, liksom de mellanprodnkter som anges i de nedan- stående tabellerna II och III har framställts medelst ett för- faringssätt som är identiskt med det i första steget i exempel l, men av motsvarande reaktionskomponenter:_ 2-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-dimetoxiacetofenon, 2-(2,3-epoxipropoxi)-4,5,6-trimetoxiacetofenon, 5-(2,3-epoxipropoxi)-6-n-propylkarbonyl~l,4-bensodioxan och 5-(2,3-epoxipropoxi)-8-n-propylkarbonyl-1,4-bensodioxan.
NMR-data för syntesmellanprodukterna med formeln IV, vilka framställts medelst förfaringssättet enligt fjärde steget i exempel 4, men av motsvarande reaktionskomponenter, är an- givna i nedanstående tabell IV. 7804067-2 19 få 25 3.2 N äsš... Glgl Sá 2.0 8.3 N äcštum i ä: ššfi wo NV. NS NJ S... _. _. _. 3212 âá 2.0 3.3 N 35:; ONm QN + Ûl EJ mflm 9:3 N »mcåzwm S 3. mig? å .X NS Nmm S". ._ ._ _. .ääfi HO ä; S6 3:; N 35:: ~ . o m + i; 23 “C13 w »mcškmm 3 ä.. Såå wo NZ NS ä... Su _. ._ ._ 030.2 S . m«.m mm.@ «~.wm N uwccam o~= w\m + u_Lo_x ^%ííLv|| .mä .ë¿ Qám N Umšæwkwm 8 å. EJ; wo Nz Huamm LU -mcvf o _ 38.2 N uu u u¥m> _wELo»ou«:»m .Lcuox z m u -šå Äefïvaš: så... 2 V" = oz w>_m=mLm~=wEw_m mä ß^~:U~,/ . ëax|~munmun~munk z|ou|=un= .mä m ømš EQ _ __vnmk m... 20 :7 80 40 67- 2 Sá 8¿ 2.2 N äêâ of im + äá 2¿ 3.3 N »mcštmm 2 S. 26mm “Q Na 8 mm... 30 = ”mao __ omnoš. . 0 Nm + N61» wofi mfißm .ß uwccam o Sá 3.0 2.3 N umíwäm Q :r 8.3... »o az S mmm åo _. _. äSÉ âá Sš 2.3 N 355m . o? + ¶ ¶ . m . åá o: 5.2 N äcëfivm 5 2: .NOJS å NZ S mmm .UNO __ = ._ 38.2 N, 36 ia 2.3 N ..ö§=_.,_ o m + âä EQ 3.? N äcškwm 2 i: Såå wo NZ S ä: 30 ._ mm _. 38.2. _02 N: 2.3 N 355m.. . of in + Sá S5 223 wo pmšïwm. 2 å. 3.02 wo NZ 8 m? 30 m _ 38.2 ¶ ä 0 vu u . ...cvoz z m o i» u: IQWR uïßxovïmï pwsLomouusLm ELP.. M4 . c oz wfmcfmucwsmfi.. . ñüät _ ._33 7804067-2 21 S¿ an... 213 N 32:: ONm N: + ...S3 Ql mná oiw 2.3 N .Éšüå G S. ååm wc NZ h S Sw âu , -Qëš .... 28.3 Sá Nmá 3:a N 355m š\@| , r h. I W. .
Mim 36 âzë N äšwhmm o... S.. mfflzë UG .z f.. Nu .M_E _. 58.3 ä; .äá 2.3 N 555m Sá 3.0 3.2. N “Sxwäm 2 8~ ._ .. ._ zu ._ âkfifi EJ .Sß 2.3 N EEE ONm N: + gr âß 36 .zám N äíwäm ä. å. Sá? mo m2 8 mmm 30 ._ ä _. 38.3 .än âë 3.3 N 35:: a? + färg: fä ...m5 2.3 N äexmäm ä. ä. Såå J Nz S ...mm 30 . o 38.2 N ou u1m> . .Lzuox z m u LSS ïäßm 1.333: . ÉELoUSULEm Éo... .å x oz m>_mcmLm~cmEm_m . :fot _ :N53 22 1a04uev-2 .BJ 3.6 Räm w ÉEE äbo . . . . m N ä 2 ä q 3 w 3 S Npæzmäm S o: äáfi o z G m u _. ._ S223 an; “än Nää N Ubfaau. of SN + No ..l E; 85 3:a.. N äšwäm 3 ._ mïâm wo wz ä Nmm 30 _. ._ .wnäéß .ärm S6 ššm N uwfišn. .OF i. + .m5 . ~ .Nm » n. _. O . m. m., ä Q .ä . æ :ëvæöm S ä. äflm w S. i 5 ä: av ._ _. 83.2 .IÄ æïm 21mm N umccam _ å; EJ 3.3 N Éšüå 3 å. 2.8... å NZ J 8 än 30 _. mä ._ 58.2 Sá EQ. 3.3 N fišsm of 2. + > . E53 win 3:.. “ämm N »mâmäm 3 ä: äšm oo Nz w S NJ âu -BPf _ :äoáß m. _ w m» 3:? ...cuox z m 0 |wnu: ".@%m |_>xm_o: ~wELowouu:Lm Ekoß u< d of mfmcmbwßcmsfm :tot _ :wei iv 7804067-2 23 ußmmu 2; ä; 2.3 N Éš: QNwQN + owæë. mmš *Nnš 3.3 w umcšüom 3 m2 .ëfimmm “o mz mmm www _. _ ._ ._ Nmæodß w _ . . N ...uccsm c w ß å 0 8 3 _ of N ._ mmuoulmê Sš :ß _ w Éšmuwm . ß m m-. R S 3. _, 3 2. S än 0 z J. u ._ ._ ._ SSÉ Noš Ãá mmßo w umcca... oNmmÉ + n å; 36 Níš w ä; m 3 02 ä. ß m 2 .S *sååå . xäöm _ . än o z m U m3 __ _. 2.0.2. min wñw 3.2 N fwšsm of Q. + N :ß 3:.. Säm N ä ß m .ä 3 ESÉ mä Sa.. _ 3 . ö.. öm Q: ä .så Q z 8 m o _. .__ ._ _. wâoš Sá ...ni 3.3 äâf. . o? Q. + N _ . . . , m0 mu ä m S; 3.3 å. “Exmëm ä ä. mmšë J Nz .zum 2G m2 O ._ åâš .A m u N 3 U 3:? .._ > tft.. "dem LÖEÉ: .Qktowouwsxå 5.5... .É x s cumfi U mfmcmimucwëmfi ^.wuL0»v _ __@@mh 24 v. . .\/\° . _ . N umccfln. X .Q q mm Q øq æn o~m «\ß + «w.« _~.@ ~_ß@n N -=1W.~m ~@ @~. wmfiwßm Nz nu mmm m~Q = = ~w~o.@~ \/\o °°.m @w.° @m.°@ N .@===k q _ . oá. Q. + _ S _.. 36 2.8 N umcxflwm 3 m2 223m ä Nz 5 än 30 _. _. 83.2 n fi UUCCDL Sß 2; 2 S u? Q. + EEE ¶”\\ . ~_.m ~°.ß «o.~@ N flmcxmhwm mm ~@_ ¶_@°_~«m wo Nz _0 ßmm @~u -°L¶>; ^@@@v|. = @_mo.@~ 36 Sá 91% N 355m w ¶ .. _ ß q oqwïm + OES ÉÛ. w_1@ ~n.~ w@.~@ N ~m=xmk@m ßm >°m_ °ß.@@n 0 z = Nmu = = mw~o.@~ _ mmolwz 2 2 ooä 3.5 »_ 355... _ må. ou- 04 °@.°_ @w.@ mm..@ N ~@=xm.@m_ ~__ QQN A mn.@~m “Q qz @m= ßwu mmß _ @m°°.hß _ ¶ 7 w u» ü__> .Éuoz , 4 o . fi .. r m o LSU: "Årfim |_>v_w_oz .msgomouuäzw Éo... .i c oz 4. , _ m _ wfmcmímucwsfm 7.. . ^.m»Lo~v __«@~k .'21 25 '1 7an4o5v-2 ^.mNNo»v _ __ønmh ä; S; 3.8 N 55.5. ä; 3.6 2:3 N NÉNNNNN R 9... ...Nä No Nz 8 NNNN NN... _. _.. _. .NNQNN S; mms 2.8 N Nås: oNN.. i? &/\° å; 22 Nää. NNêNNNNN .N NS .Nää No Nz 8 NN: NNU = _. _. NNNQWN Nwccam NN; E... NN.$ N ON: N: + S; 36 .QS N Nëáhs ON SN :_80 No Nz S Nam NN» _. _. _. NNNQNN âá äs få N .Esa QNNN... NESÛ! . _ N N 9. NN .
:NJ 35 .NN...:.. NNENNNNN 3. S. 8 E... o 28 m u _. ._ ._ 28 NN « N53 mNá Så NNLNN N 355... °N=+ Q 28... 8.» :Ä NNNN N äšmäm NN N: Sim No Nz 8 NJ NNN -BYE Q _ “S92 .Latex N uu ~«_> z m u 133 fißwm -..íïoz _2_._2oNuEN så... .ä w ._ oz w>_mcmmmu=uEo_m 26¶ 7804067-2 Q m_.m _m.@ flm.~m N _H~===m °~m ~\. * - N @_.n m~.@ _m.ßm N Umcxwkum mfl w~_ mm.@«n .wo z flu mmw @~u "_ = m~mo.@~ . . V mmuo . _ ~@.« mn.@ _~.@m N ~»===m o~m ~\. + M 00 _ . ¶ . m _ få 56 omám w. »mcxwäm . mm må ßcåmm . .mo Nz .nu mmm www _. n _. womoá» _ ¶ _ moo . MEUO fiOnfi fiß» Q N UUCCSm _ _ 0 ßn hm _ =~m w\« ¿ _ . «m.< @m.w m_.ßm N -=¥w>@m mm <@_ m«.ß@m. wc NZ Hu Nm: -n ._ M _ °~@°.@~ 300 _ N ¶ mmuo nmuo @w.« mm.@ °m.@m N »@===m . 0 m + Qm.« w@.@ w~.@m N ~m=¥wLun ßfi °~_h m°._~m wo Nz H0 ßflm >~o = = ~@m°.@~ M m N mv :U . -.m -.~ m~._@ N »@===m 0 = m\~ + . _ ¶ _ ¶_L°_¥ om m _~.~ @m._@ æ ~m=x hmm mm o_~¶ @@.o~m mo ~z H0 ßmm ßwu -0Lu>= _ @«@0.@~ M mv ~¥,> .L=v°¥ z z u .åfia "Aæm |_>v_u_oz ïwekoßofinkm Éoh. .2 = oz wšmcfimuæmawñ. , ^.m~L°$. _ __@n~F 78Û4U67-2 27 °w.« ~@_@ «m.~m N -===l o~w + _ Um: ~ _ w Q mm NN v__°_¥ Åw@yr: ~@_q mm @ @w_@m N 1=_@m om 00. = = m.n°.@ß N mmoo ofi.< ~_.@ o@_~m N ~@===u Q m n\_ + n _ _ _ _ _ _ _ muou||Å@ Jw|. m« q «~ Q wø ßm N ~w=¥w,@m MQ mm. mm WNQ q_o Nz wqm Gm» Hm_@xo = m~°°.~ß m=uo m=u°u o<_< m<.@ o_.mm N -===u. o~= ~\« + n . . mv. _ ~m.« @~_@ .m_mm. N -@xw_@m_ No mm. ~_.m<@ ofo Nz du _ø.@« ~ mmoo mmuou ~«_« m@_@ ~w_@n N ~«===m 0 = ~\_ + N~.« _w_@ m_~ßm N u~=1w.@m ßm o°~ ._.«~@ °_° Nz H0 _«= omv = n ._ o«>ø.w~ _ zoo :oo mmuou _w_« ~@_@ mm_~m N ~@===m own «\m + _ _ ._ u~_°_¥ Nø _ mw Q wq nu N -=xwL@m Qw _~, ww.m°@ mo Nz Hu mmm m~u |°_v>= m Q @«ßo.@~ . muo :Oo N uu »¥_> .Lcuoz z m u nä; Tawvmuw 11x30: .mënomouusgm ELom H4. N oz mfmcmkmucwemfi.. ^.m~_°_v _ ._@@mP 28 78134-067-2 .åš »m6 .ïïS N pmcca...
.IÅ möš 2.3 N umcxfwm w. oo. . . m m. om .mm man N .í ä im o w m u ä ä _. _. 8223 å; .Ba 2.2 v. 35:; of mä + 2; 3:0 3.3 N äššäm T .z q 2 à ätas. m | i mi 8 US 0 min ä / \| _. _. S32 mNJ 26 øwám w.. uwccam omm + 2:» 25 3.3 N äcåäm QS 2. . E N .ä 2 l. . ¶ o.. .å O z 5 m U í.. :ao / \ ._ _. oâoßß üé fiá 3.2 N ~w=_5.._ of + ofil/o . n . _ ß M ä .N E ._. S ä N awexmvfmm 3 ä: ä OS mo NZ S :E So Yflmmfi = få! _. ._ 2.3.2 ä; a: 2.2 N äcäh. of 2. + Ü S; Sá 8.3 N gmšmäm ß . 2 N ä .n q ä. 2 NS o z m Q ...mäxo wao o _ ääfi z m u æ m» u HCI> ...cvox -_55 tâw -_5202 EELOÉS=Lm ska ä. x = oz Tfmcmkmucmsmlm fmïot _ :BNP __ 7804067- 2 29 :á “än 9.2 N 35.5 o? ~<fi+ 22 åá 8.2 N umšmäm 2 å. äéfi 20 m» mmm EU 3.96 nmäuàz 3912 N 9.» ärm ïzfi. N äâä owmä: . . fi n Sá .zá 25... N äšwäm ä ä.. :flmS mo qz 3 En .N u _. Qmš? Û 38 ä N ä; S... 8.3 N 35.3. . o mïm + 3 . m q S å 2.53 38.? mmfi .RÅ .åÅm w umcxmhom Nw ma. 223» o z .Ü m u »SPÉ Omzoo.. Zü- _ ~ Z¿ 36 minä N äacjm o = 2. + möåz D n .N m3 _ . .im 36 3.3 w fëxmäm om m2 Sáâ mo <2 w m q u oUàÜ 28 R o: 2.6 3:; N 35.3. o~= if. . . . 2 m ...m .m Ä .i 3:.. :á Nää æäšfmm .S R: t ä... _ Q z = u »mcßö mmuézo Q 0 å, z m o Lufinmw .åflfim ...Öïšmz -oëkomouwabm :tom u< o mfmcmhmucmsmšm 73.53 _ Iwan» 30 7804067-2 _. 00-0 N om... 2.0 00.0 00.00 0. 00051 00 02 S 000 000 ä; 00.0 00.00 0. 0001030 00 0; 00:00 ._ / \ 00.00 0.0 . mmÉ eæ-ø ßmÄo N uw_cc:|._ omm + . 00.0 E; 8:0 0. 0000030 00 02 003.00 00 00.00 S0 000 ._ _ _0093 _03 00.0 5:0 0. 000000 000 im + . _ 00 _ . 2.0 2.0 2:0 0. 00.2.0000 3 02 00.000 00 NZ 8 000 0 ._ 00000 0000:00 ä; 00.0 00.00 N 00005 m: ä; 00.0 00.00 0. 00000000 S S. ..._00 00 00 00 30 _00 _. 2100000 000000 N _ \J 3.0 3.0 3.2 0.. 0000.: 0 0 30 + 00.0 00.0 00.3 0 00000000 00 02 00.000 00 00 .S S0 20 . 0 030.3 _ _ 0000 _ 0 3 3:? _0000! z m o ...P33 ïêwfim :Zífoz __ws._o»o00:._m 0:00. H2. oz mïmfimLmuzmsflïm Ömfioä SBS. 780 4-06 7 ~ 2 31 .__ -_..-_..__-.-_-~| 26 2.... 2.9.. N SEB , - - ¶ 263 l ää 2:. 21.3 N fwšmïwm ä. 9: monäm wo J 8 an... ...NU -oëš zukmm / \ wwäfi å; 2:. 3.2 N 355m owm Q. 1 35 Sá 3.2 N äšfiäm _. 3 S. mfiäm w m0 Na Sm Su -ääe /|\ Sæfinë ä; mñw âám N .bââ o SJ. 2.0. 22mm N tëxwäm Z 8~ 3.3» än Nz S: .nu »E96 ä 38.? EJ E... 3.2.. _» ~9=5.._ 2 N 9. S .
SJ Sá N22 N äcštwm 3 SN 2.93 o z 8 m > U ._ SS E åé Sá 929. w 35.3 of m? + _ o _ P32 3:» fi¿ 3,8. N Umšmkvm I ä. S n? J Nz S Sw Su -P52 38.2 ï.. uvï _ ...cvox z m u lwnmw “Åäm lïø-oï .mspowofi-:Lm :Com u< oz _ mfmcmLmucmEmšm fmfo: _ Conn... 7804067-2 32. _. . w mä w ...än t.. 3.3 N 35.3. ON.. ...ä + _ 0 _ S m .N . 2.:. N .æšwöm 2 ä. åxå". 8 w. 8 S.. Nu _. _. .äåfi 45 i... S.. 60.3 N 35.3. |..
Qá mñm 3.3 N ...zzwäm 2 WS Sšom mo NZ G ...am .än ._ / \ o wâoš ...in ä... 3.3 w 35.3. 38 SJ .Û 2.2.» N .mštå 3 S.. ...ÄR m f. ...z S ä.. ...Nu __ w ._ 25.: åá 36 3.3 N 355.. . _ 95 än E... 3.? N .mešäm R SN äáš. w m.. Nz 8 S.. å.. ._ ._ QSQR män 35 3.3 w. 355... . _ _ ä.. _ m N 2 .ä 33:. 3 m Q 0 ä 2 N ...tom 3 å. 3 än m. o z S .. _ u öër. m 9.8.2 z. ... w B U 3.? .šëz u ...Sun Taëm nïfm-oz Üsßšmouuagm :tom u< x oz m>.mcmLm»=mEm_m ..m..°.. _ ..@.~» 7804067-2 33 å; Sa 2.3 N 35:: N om: _ o m ~\_ + S « ~wš 2.3 Numcšïom f of moáfi w N S" S.. vïoï _ o z Ho z o 195 z . om: ~ ammo WN z x u N uu u ~x_> |>nu: ".nEo|_>xw_or _wELowo~u:Lm ELou .pcvoz ~< = oz m>_w=mLm~=me@_w¶ ^.w~Lo»v _ __mnmh Au 314 .78Û4067-2 | äá oüoo .. äá omfoo _. oohoâ moofšo ä I Nä 1 m 8:1: 1 äo 2.3 - So ooso 3%: oïooo .Noßmfio wmo .. m oíofi _ . _ _ . . _ _.. m E 9 m . 2 m 2 m No o... ä o 2 o å om om: å SN oz = mooo 1 ä | m mono 2 I wmåm mN.Nm I : :. Om. i o ._ .I I MIOOU mwwc-flß - Sá 2.3 .. 23. 33 oä .N62 moímflo omooo 1 m .Råå z = o z m o . _ uo Ä; ...cnoz o _ o.. o .. Q . o omëoao . \ ooošcwm -wàmæm Lšmzoz Esoowofioom fm NB . mfmcmbßcwsmlm .k o I _ HE N _ ~ :N53 o .m o AIM/o \ _ 7804067-2 35 ä m ua nä. u än: n h, E36 v a s e w m íw 322 ~ m. äš .. NWJ .. .. EJ Nmå SJ 3:» 36 om; -oz m u wmunmzoolmv? 28.2 N mnh, Nmïuwflmšuw 8 u E B E w v . _ v x .. šš äá .. 1 âá 2:0. QmJ wmJ 006 fiä mozfimïu mäèzo? 35.2 å ß n h. å f" h, Nä. n Nä: n h. | w. .í | ._ _”. .WW w wwïí m N . » 3 _ om .N ._ ON m ä q Nm q å w ä ß o m u ä- äoou- äê E _ Nä. n Nä. u w » 1 EU 1 .. owfi EN år ÄN» 33 S? äïmfio mm? ...äQÉ ...cuox mzooèz mzou mä Nä Û mm Pm am um m: <= .makt fm IÛUHÜLQ om .k 4 m om u Eå u må Sïøqmèzz om m: m _: :Bß DH w m O \V 36 _ 178040-67-2 3-0.? fio 2.2.3 .wmâfi .måofi mtšäx EE m=,_å=_.ö._wu. ä: MSS _ .äoäk fio 230.2 _3092 mtšxs. Be Ecmmctëmï ...Q 0.20 .wa .to mïmmu... .EL 92mm: _ :Emummm _ få: u h. Nä. n h. .Q 2 2 N _ m e a a ß w .u oz :_ u ä .. m? 38.2 1 .. | | 3.6 1 âä 36 EJ SJ _36 36 _ _ å: u h. »m3 n _., _ s 26 a e s a m _ m. u møåmzmmzu gmzouåzn 380.? .. m Sá | x .. âš fiâ 3A EJ 24 nä» _84. _ ëšuh. ëåunmïäm: ___ N .to _ a 26 e. s e w _. _ _ v o z = U Oåzouéz..- 960.2 :mïue Pä§ .. .. | .. åá âá SJ 3:» 26 âš .QEO . ...cwox O. Eáolmz :zou mä Nä .Û m: mm am om mm <= -QUEEN fm fmïot ___ IBS 7804067~2 37 :få 23 .å 2 .__ w å 2 ... w m w 2 2 _ w_> wwwfw: w w w w S 8 oz m u zu- ä» 33.2 .. | | .. _. | 2G .SJ 36 Nüw a .å 2 u w å 2 n w m6 w m: w w w nån wowzwrwflu mzwuïwkø| mwwwfi | n w wä w Så .. .. .. äá wfnzw, Nmë _ a mnnw åâuw åšuw .. ~ I ww Nfiw w w w 028 wo~z°~=2u gšowšz» 200.2 - _; m SQ .. .. SJ “www Nmä _ _ _ ënuw ëwuw ëšnw ëšnw wNNZ: m w 36 w w w w 8:a o z m u _ =u|mzwu|mz| 2212. | | a w om: | owá | NNJ wwá ømä Éwruw å Enw e _ w w w w m5 nu woïmmu åïwmun 28.2 3.6 | 1 1 | | _ wwrw 33 wmá 26 åwuw .åšnw .åšnw a .w _ w w w m8 nu wozfmzu fimwàzowf 2:92 f | .. | ä; wwJ | SJ 3.6 wwš . ...cuox mo :zouàz Eáu nä. Nä um m: _ <= .wwwe .QEE .à lwmflmflmm: IOUHSLN _ _ .m om w: w AEQQ n Wv mfixwnmnmzz vw _ E >_ S23 Om o mm m0 7ao4oev-2 38 r De fysikaliska data och NMR-spektra för syntesmellan- produkterna med formeln IX, som framställts medelst förfarings- sättet i tredje steget i exempel 8, är följande: 8-N-cyklohexylkarbamoylamino-5-bensy1oxi-l,4-benso- aiøxan. K0anummer= 77.oo7s. Utbyte: 94 %. smp.= 22s° c.
NMR-spektrum: ' V é (DMSO) ppm : 7,62; s; och 6,85; m; 2 protoner NH-CONH{<::> 7,39; s; 5 bensylprotoner 7,43; d (J = 10 Hz) 1 aromatisk proton i så av NH-CONH-Q 6,52; d; (J = 10 Hz) l aromatisk proton 5,00; s; 2 protoner -CH2O- 4,24; d; 4 bensodioxanprotoner mellan l och 2; m; cyklohexanprotoner 8-N-fenylkarbamoylamino-5-bensyloxi-1,4-bensodioxan.
K0anummer= 77.oos2. Utbyte: 95 %. smp.= 21s° c.
NMR-spektrum: å (DMSO) ppm : 9,16; s; och 8,00; m; 2 protoner NH-CONH-æ mellan 7,60 och 7; m; ll aromatiska protoner 6,60; d; (J = 10 Hz) l aromatisk proton 5,02; s; 2 protoner -CH2O 4,30; s; 4 bensodioxanprotoner Föreningarna med formeln I har undersökts på labora- toriedjur och har visat antianginorös verkan och cerebral och perifer kärlutvidgande verkan.
Antianginorös verkan , Den antianginorösa verkan har undersökts på aneste- serad hund (natriumpentobarbitol 30 mg/kg/i.v.). Hjärtvenström- hastigheten bestämmes vid hjärtvensinus medelst en modifierad Morawitz-kanyl som införts under radioskopisk kontroll.
Syrsättningen av hjärtartär och hjärtven har be- stämts medelst en blodgasanalysator (Il Meter 213). 7804067-2 39 Förbrukningen av syre i den vänstra kammaren bestäm- mes genom ökningen av hjärtvenströmhastighet genom skillnaden i syrehalt (volym-%), mellan hjärtartär och hjärtven.
Hjärtfrekvensen bestämmes medelst elektrokardiogram inregistrerat med derivation D2.
Det systemiska artärtrycket uppmätes vid femorala- artären med en tryckmätare (Sanborn 267-BC).
Hjärtansträngningen bestämmas medelst Katz-index genom ökningen av medelartärtryck per frekvens.
De resultat, som erhållits genom injektion av före- ningarna med formeln I och referensföreningarna Lidoflazin och Amiodaron, är angivna i följande tabell V. Det skall bemärkas, att de testade föreningarna har injicerats intravenöst med lång- sam perfusion. 40 _ 78040-67-2 O, :E oov O N I ca Om QN =e om » _~ I as “_ m\w w I ua Co qo I ~wm~»ww=em_ No +U Q. mmm°.@~ I GE Om \A mm GE Om \A wN I .GE mm m_ I GE m0 ßw I GE MN mm + Ofi ~mmO..mN AN omv O_ H OmN GE me Oo GE me , ~m I GE me wfi .. GE mm .ww I GE Om am + O_ OmmOÅwß I GE mm :H .GE Om, wN I GE m" m I .N\fl GE md nu GE Om mN + OG Nmmfifiøß AN omv I _m + NwN O ß I Nx- m I N\_ GE MN mo» I O m. fimwc-oß AN omv ON + O~L m~ O O GE Om om I GE OO Om~ + m m_wO.wß I GE MN, ,m_ GE MN m I GE Om Q- I GE mN On ,I GE MN Nm + m mfiwnïøß I GE MN Nm GE Om nn I . ß l N\_ GE Om A _ Nß I GE m_ OO_ + m QOMAÜQN AN omv II ON .fl Oß_ GE m~ \A GN GE me. ~N GE m.. -ß I N\_ GE Om mm I .G5 ON WN + n Ommfiïwfi I GE m._ k, mm GE mfi A om I O O GE Om MN + m moßO-mß .ïïmvime N æ 0 w æ .>._ m m m O: 9:: à Éxmzaukmfinv macmmcmñímfinv .x v_\ E :hcmüww ^~@MwwMwflmm% -m=wkuW=m~Lm~= 1U>L~Lw~L~_@v@= m=@>x@.»~LW~= @%_=1=+@Lw»~L>m ^~@;@,~mm;ewL»m m=~L@w°Q Umpmwh > _.»ßmP 7804067-2 H! a. mHLOWV > __mnm» mm omv oo.. mn o... mm om .. o... oo .m - o. - o... mm mm - o... oo oo + mm.. ooooom m. - m. -. o o... om mm - o... m. mm + m ommoom o... om I - o... om m. l o o... om A mm - o m.m moooom o... om. 12.33.... m m m Q om. oo.. LoÖoo. oo mm - om... oo mm wo... oo A o. o o... om. oo - o... o.. .o + mm.. o.mo.om _ o... oovooooïv... cm oo o... mo A o.. v o... oom mm 1Lo>v o... om m. i o... oo A oo - o... m. om + m.m m . oom o... oo A m... 1 o... oo om L o... oo om - o... m.. A mm - o... m. m. + mm.. åmo om mm om. oom o... omm mo 1 o... m. m. .. o... .om mo. - o... om AA mo - o... om v om. m.. m m.mo.om o... om o... oo .m .Q o. oo.. A o... oo mom | om o. | m m. _. o. 1 o... om .m - o oo oo. + mm.. momoom om oo oom AA o... mm .m 1 o... mm m. 1 o... mm o. - o... oo A .mo | o... m.. mo. + m oomoom o... om A om | o... om mm | o... omm A m. - o... mo oo | o... mo mo + m omooom. mm. om + o... mm .o - o... om m. + o... oo .m | o... om oom + mm. m oomoom .ïïommoom m m m o.. .>.. o o ofštoo -oomflwowmwmmo ouïtmïoïoo.. ooošmzwozmm: ooàomßom.. 233m f? 8 8.. ä m.. 2 | E. Q 2 1 _ o ä 9.. 2 - å. 8 m.. + må 52.2 ...._ 2.. v »ogmzzi .#2 .fv- Q omv mmm å. on A _ en J E.. om _ uu -...B om m. - Løwvcs 5 n.. | a! om nn- ... n oeS-øß »N omv mmm E.. om n _ mn | S.. om . ou 1 ....B nu . ..._ . rfinon . mm I En nu vw ... m anno-on Q S. ä.. A ......... _ o.. 1 a _... 2 - a.. 2 2 - .H n.. 2 - .B m.. _ m.. + må 2.212 . ...Foo vuøzomuxm .
Gfïonv omm ä.. on ß en u En om æ~ ._ än om A .ZINÉ ä... me om |....w>vi.. m- om +. m mmfloåfi Q 03 _ . _ _ _ _ m H man MN _ _ .m I :E flw wa a S: mfl . : | då nu wo 1 då nu ßn- + m mOmfi-.øh ä 2 ä I s.. 3 2. I _ _ _ Tä. ä on 3 ._ ä n. å. + m .wäæz ......... 2 ... ä m. ä I . _ an... ä. 8 ä - ä. Q _ ...i + _... 3.8.2 Q S. 8.. s.. 8 .m 1 å. S. m.. _. ä. 2. _ ... ._ åxå 2 - å. m.. ä. + ...._ _ Nâoáw E: om A Nm I S: om Ü I ...E mc m. l E.. oo A eo I E.. mw mm ... m-N Nemo-oh ...._ å. 32.26... . .
^M oo oo.. AA E.. ms Ü~ l E: om om l |..ø>v...... m- NN lr En om A wo a. E: mN mnïàxu min Oofioåh _.>..\m«_\m... _ æm _ w w _ N _. N _. 4119: _. mctcøuo . ïmmmmhmm4mw.ß. umcwwrflwflammwgmßw _v_u>..u..mu..m~o1uz m:o>xø.:t.._mw= mcïømfi 23mm... _ Zsgømxev-z . A-muhßmà > -.UAM._.. 7804067-2 M3 ä om mm 1 ä om A om 1.. ä om A oo 1 om A om 1. ä m. ...m + m oomom... ä om å 1 ä om w .NN 1 må: ä mo mm 1 ä om mm. + o. Nmmêmv ä om om 1 ä om Nm 1 .ä om m. 1 ä oo A oo 1. ä om mo + m Bmoom ä om mo. 1 ä om 212. ä m... 1A _: 1 ä om . No 1 ä om ä. + o. .omoom Q o: ooo A ä om om 1.9... om mo 1 ä m. .. 1 ä mä ,E 1 ärm.. , m.. + m ommoxk ä om NN 1 ä m. m. 1 ä. m. t 1 ä m. om 1 m. ä. + m momoom 1 ä m.. _ o.. 1 ä m.. oo 1 ä mo o. 1 ä mo o.. 1 ä mo mm + m 23.2 cs om v uo;m.»xm :E om v umcm.uxm ^N ov ooe A nä ow om me I :E oo w m« en 1 1Lm>v :E m: aw 1.1om>v :E mc mw | nä me mm. + mNø.o oo>o.mß .N omo 1 ä H om. ä om A mm 1 ä om A .m 1 ä oo m. 1 ä oo A Nm 1 ä om om + m~m.o .ooo.i o 1 o m 1 ä oo A om 1 ä oo oo. + om..o ä oo mm 1 ä om mo 1 ä oo ß _: 1 ä om mä 1 ä oo A mo. + momó mooo E s. 8 ooo A ä oo A S 1 ä m.. A om 1 ä m.. A om 1 ä oo A E 1 ä oo om + m~m.o 28.2 .>..\mx\mE. N æ N æ o .w .>.. m _m mc_:mLo ...o m? .\ å E . i. -oofiwwommwmmo JQfoLmHLAEÉ. Émšxmrctmmm. :åmoetm o ofëäo ...BAE mc.:x:LnLmwoL>w ^.muLowv > ..@omm -3 14% - 7 8.0 4-067- 2 .cmmcïvcmkmw mcfimcm ucouoä. . :uu Lam; Lmääv uumummu uu >m w mm ina.. om »um .ömcm mcäëeïov. muuwfim :oo gsm... .mwvmku . .öaeoxmhmm som mä :oo w) mckflouxwhm Tcxhmsc..
Q omv om. :E m. NN v .En n.. . .. I :E om A wa . Ern. .. . :E m. Ne + o. .co._muo._=< Q omv WN cE n. 3 | E: m. NN n :E m. _ mN 1 E: om m.. - E: m. Ä. + . _ m.. cfimïou... . . _ OTHQMM. å. om å .. E. 3 A ...m 1 ä. om å 1 ä om ä - É 2 E + ...á 38.2 . .
E: oo mn ... En, om v NN | E: om _ .N 1 E: om A ned E: nN mm. + m .omodß _ _ N N .>._\mv.\m. mcÉmLww é .ïïmåme N w N :stflš æaäcïtwvs . __ 2 . ÛouImuLoEv m:w~......mc.mm.._mfir vfišhukmfzïmumz wcmšoåfmfi: mïmwmhngwwmk>m Auwswlummzëmhum mcïumoo u mm... í HÜHmU@XÛ.W I 2 Z. q . 73.503 > Iman... - 7854067-2 45 Cerebral vasomotorisk verkan Den cerebrala vasomotoriska verkan har undersökts på anesteserad hund (natriumpentobarbitol 30 mg/kg/i.v,). Ström- hastigheten i den vertebrala artären har bestämts medelst en elektromagnetisk eller ultrasonisk, perivaskulär sond med Doppler-effekt.
Det intercerebrala vaskulära motståndet har bestämts genom det tillbakagående trycket i<ën mindre halspulsådern. _ Det systemiska artärtrycket har bestämts på femoralf artären med en tryckmätare (Sanborn 267-Bc).
De resultat, som erhållits genom injektion av före- ningarna med formeln I och referensföreningarna papaverin, naftidrofuryl och cinnarizin är angivna i följande tabell VI.
Det bör märkas, att de testade föreningarna har in- jicerats intravenöst (snabb injektion). 1:6 '_ 73040 57' 2 mñ om om mw om om" + m c~NmLmc:mu ~ om m »å .... S. + mä _ï=...o.__3f:~= 1 | m 3 w 2: + mä Eäzweß. om .ä om mm om www. + m wmmoóß 8 I 5 .å 2 m: + m .WQQÉ m mfl m we m oæ_ + m w_mo.wß om mm .om om o om. + m mn«o.oß o. v m.. m NN om «__ + m ommo.oß 320,55 . f . .ä 3 -šhš X: S ~ v om. + m .QS E. on, mm om A mn om W wæ_ + m _~mmo.oß .mms m _ “EE _ .EE _ pm; fišmkw> m umEmï§mLm> ß umzmfixmpm> m >._\mv_\m mcÉwLmß fcmwwfznmtmg.. ...mgmuím mcïmmoa.. umówm... v_u>._u._.m.w._m_mvms Éflumsmwïm 9:: m vfirfp mucwmmmxmnït. |_m._nuu._m> umnmfimmgsmppm _> __mnmH Perifer vasomotorisk verkan 780140 67-2 Den perifera vasomotoriska verkan har undersökts på anesteserad hund (natriumpentobarbitol 30 mg/kg/i.v.). Strömhas- tigheten i femoralartären bestämdes medelst en elektromagnetisk eller ultrasonisk, perivaskulär sond med Doppler-effekt.
Det systemiska artärtrycket uppmättes vid femoral- artären med en tryckmätare (Sanborn 267-Bc).
Resultat, som erhållits genom injektion av förening- arna med formeln I och referensföreningarna papaverin, naftidro- furyl och cinnarizin, är angivna i följande tabell VII) (Intra- venös injektion med långsam perfusion.) Tabell vII Testad Dosering Strömhastighet i femoral- Medelartärtryck förening mg/kg i'v' % varaktighet i % varaktig- min. het i min. 76.0392 _ 10 + 56 45 - 28 38 76.0502 5 + 190 35 - 22 15 76.0505 5 + 24 15 - 21 23 76.052l 5 + 34 15 - 19 30 76.0503 5 + 87 15 - 6 15 76.050l 5 + 61 23 - 22 35 76.0504 5 + 49 15 - 23 10 Papaverin 2 + 100 l - - Naftidro- 2,5 + 100 5 _ 50 2 furyl Cinnarizin 5 + 100 30 - 20 15 ßsc 40 67- 2 A“ 48 r *Det framgår av föregående resultat, att avståndet mellan terapeutiska doser och toxiska doser är tillräckligt stort för att tillåta användning av föreningarna med formeln I för behandling av besvär i det kardiovaskulära systemet, i syn- nerhet såsom antiangorösa och cerebralt och periferiskt kärl- utvidgande substanser. Föreningarna administreras intravenöst i form av injicerbara ampuller innehållande 60 - 120 mg verksam substans eller oralt i form av tabletter, dragêer eller överf dragna piller innehållande 20 - 200 mg verksam substans ' ( l - 3 per dag).

Claims (2)

qq 1eø4oe7-2_ Patentkrav
1. Analogiförfarande för framställning av nya trimetoxicinnamoyl- piperaziner med den allmänna formeln I cH3o /' \ f * C530 cz1=cx-co-n N-cxzz-ca-cnz-x-Ar __ \w_ | (C112) OH I cu3o I i vilken X betecknar en syreatom och n är 1, i vilket fall Ar be- .- tecknar en fenylgrupp eventuellt monosubstituerad i ortoställning med en klor- eller fluoratom eller en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomcr, alkoxigrupp med 1 - 3 kolatomer, cyano-, allyl, allyloxi, propargyloxi, alkanoyl med upp till 4 kolatomer eller bensyloxi; i metaställning med en klor- eller fluor- atom eller en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer, alkoxigrupp med 1 - 3 kolatomer, cyano, trifluormetyl eller bensyloxi; eller i paraställning med en kloratom eller en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer, alkoxigrupp med 1 - 3 kolatomer, cyano, tio- alkyl med 1 - 3 kolatomer, nitro, alkyloxikarbonyl, vars alkyl- grupp har 1 - 3 kolatomer, hydroximetyl, karboxamido, N- -alkylkarboxamido, vars alkylgrupp har 1 - 3 kolatomer, alkanamido med 2 - 4 kolatomer, N-alkylkarbamoylamino, vars alkylgrupp har 1 - 3 kolatomer, N-cykloalkylkarbamoylamino, vars cykloalkylgrupp har upp till 6 kolatomer, alkanoyl med upp till 4 kolatomer, bensyloxi iller en fenylgrupp polysubstituerad med alkylgrupper med upp till 3 kolatomer i ställningarna 2 och 3 eller 2 och 6; med alkoxigrupper med upp till 3 kolatomer i ställningarna 2 och 3, 3 och 5, 2 och 6 eller 3, 4 och 5; med en metylendioxigrupp i ställningarna 3 och 4; med en alkanoylgrupp med upp till ¶ ïfåxfl* 7ao4o G., 5G 4 kolatomer i ställningen 2 och alkoxigrupper med upp till 3 kolatomer i ställningarna 5 och 6 eller 3, 5 och 6 eller 3, 4 och 5; eller med en alkanoylgrupp med upp till 4 kol- atomer i ställningen 4 och en alkoxigrupp med upp till 3 kolatomer i ställningen 2, eller .____ en bensodioxangrupp med formeln i vilken paret (R2, R1) kan ha följande betydelser: (H, H), (H, alkanoyl med upp till 4 kolatomer), (H, alkoxikarbonyl med upp till 4 kolatomer), (H, metyl), (H) hydroximetyl), (H, N-alkylkarboxamàdo med upp till 4 kolatomer), (H, N- alkylkarbamoylamino med upp till 4 kolatomer), (H, N-cyklo- alkylkarbamoylamino med upp till 7 kolatomer), (H, N-fenyl- karbamoylamino), (H, cyanometyl), (H, alkanamido med upp till 4 kolatomer) eller (alkanoyl med upp till 4 kolatomer, H); eller en 4-alkylkarbonyl-7-indanylgrupp, vars alkylgrupp har upp till 3 kolatomer; en 5-indanyl-, 4~indanyl1 a-naftyl-; 5-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-on)-ylv eller en 6-(5-acetyl- -4,7-dimetoxibensofuran)-yl-grupp, X betecknar en syreatom och n är 2, i vilket fall Ar beteck- nar en fenylgrupp, eller M_ü X betecknar en svauelaggmeeehrñßär 1, i vilket fall Ar be- tecknar en fenplšrupp eventuellt substituerad i paraställ- ning med en alkylgrupp med upp till 3 kolatomer eller i meta- ställning med en alkoxigrupp med upp till 3 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man kondenserar en piperazin med formeln II .vv -u- -. 51 7894067-2 cn o 3 _ \ cn3o “ca -- cn - co - z: :a 11 n \ 4- (LP-Z) 11 cn3o i vilken n är 1 eller 2, med en epoxid med formeln III O Ar - X - CH2'-lå;-Äx III i vilken X och Ar betecknar detsamma som i formeln I.
2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man kondenserar i etanol med återflöde.
SE7804067A 1977-04-19 1978-04-11 Sett att framstella 3,4,5-trimetoxicinnamoylpiperaziner SE436876B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7711707A FR2387971A1 (fr) 1977-04-19 1977-04-19 Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7804067L SE7804067L (sv) 1978-10-20
SE436876B true SE436876B (sv) 1985-01-28

Family

ID=9189566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7804067A SE436876B (sv) 1977-04-19 1978-04-11 Sett att framstella 3,4,5-trimetoxicinnamoylpiperaziner

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4178442A (sv)
JP (2) JPS53132581A (sv)
AU (1) AU517029B2 (sv)
BE (1) BE865990A (sv)
CH (2) CH633783A5 (sv)
DE (1) DE2816785A1 (sv)
ES (4) ES468869A1 (sv)
FR (1) FR2387971A1 (sv)
GB (2) GB1603522A (sv)
GR (1) GR63200B (sv)
IT (1) IT1094434B (sv)
LU (1) LU79448A1 (sv)
NL (2) NL7804137A (sv)
SE (1) SE436876B (sv)
ZA (1) ZA782201B (sv)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2462432A2 (fr) * 1979-08-03 1981-02-13 Delalande Sa Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2507604A2 (fr) * 1977-04-19 1982-12-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CH641468A5 (de) * 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
FR2474031A1 (fr) * 1980-01-21 1981-07-24 Delalande Sa Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GR71991B (sv) * 1980-01-21 1983-08-26 Delalande Sa
JPS5888370A (ja) * 1981-11-19 1983-05-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体、及びその製造方法
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
IT1207990B (it) * 1983-11-15 1989-06-01 Euroresearch Srl Attivita' analgesica, processo per derivati metil-piperazinici edla loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono.
DE3407695A1 (de) * 1984-03-02 1985-09-12 Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit
JPS6360749U (sv) * 1986-10-09 1988-04-22
JPH01121755U (sv) * 1988-02-15 1989-08-17
US4997836A (en) * 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
DE19536378A1 (de) * 1995-09-29 1997-04-03 Bayer Ag Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide
WO1998022455A1 (fr) * 1996-11-19 1998-05-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques d'oxygene
FR2760012B1 (fr) * 1997-02-26 2000-08-18 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des para-aminophenols, procede de teinture, nouveaux para-aminophenols et leur procede de prepraration
US6673122B1 (en) 1997-02-26 2004-01-06 L'oréal Compositions for dyeing keratin fibers containing para-aminophenols, dyeing process, novel para-aminophenols and process for their preparation
EP1425261A2 (de) * 2001-08-31 2004-06-09 Bayer Chemicals AG Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-naphtholethern
US7078407B2 (en) * 2001-11-23 2006-07-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them
FR3000742B1 (fr) * 2013-01-08 2015-08-21 Pharmasynthese Nouveaux derives de l’acide sinapinique
CN115991683B (zh) * 2022-12-08 2024-05-07 贵州大学 一种含异丙醇胺结构的肉桂酸类化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699438A (en) * 1952-04-19 1955-01-11 Rayonier Inc Linear polyesters of carboxy-2-hydroxymethyl benzodioxane
US3268407A (en) * 1963-10-04 1966-08-23 American Cyanamid Co Tranquilizing compositions and method of inducing a state of tranquility
DE1670482A1 (de) * 1967-01-07 1971-03-18 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins
GB1168108A (en) * 1967-09-29 1969-10-22 Delalande Sa Amide Derivatives of 1-Piperazine Acetic Acid and Process for their Preparation
US3753984A (en) * 1971-05-26 1973-08-21 Delalande Sa Amides derived from the esters of 1-piperazine propionic acid, their method of preparation and their application to therapeutics
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
CH585209A5 (sv) * 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
FR2244475B1 (sv) * 1973-07-24 1977-11-10 Centre Etd Ind Pharma
NL175059C (nl) * 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
FR2278340A1 (fr) * 1974-07-17 1976-02-13 Delalande Sa Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, ses sels d'addition d'acides, son procede de preparation et son application en therapeutique
GB1473262A (en) * 1974-11-20 1977-05-11 Delalande Sa Derivatives of n-3,4,5-trimethoxy cinnamoyl-piperazine their process of preparation and their therapeutic application

Also Published As

Publication number Publication date
ES476526A1 (es) 1979-11-01
SE7804067L (sv) 1978-10-20
NL7903035A (nl) 1979-09-28
GR63200B (en) 1979-10-04
IT7822434A0 (it) 1978-04-18
JPS6250468B2 (sv) 1987-10-24
ZA782201B (en) 1979-03-28
IT1094434B (it) 1985-08-02
US4178442A (en) 1979-12-11
ES476524A1 (es) 1979-10-16
CH633783A5 (fr) 1982-12-31
JPS58150586A (ja) 1983-09-07
ES476525A1 (es) 1979-10-16
NL7804137A (nl) 1978-10-23
JPS6240358B2 (sv) 1987-08-27
FR2387971A1 (fr) 1978-11-17
JPS53132581A (en) 1978-11-18
DE2816785A1 (de) 1978-10-26
GB1603521A (en) 1981-11-25
GB1603522A (en) 1981-11-25
BE865990A (fr) 1978-10-16
FR2387971B1 (sv) 1981-01-09
LU79448A1 (fr) 1978-11-28
DE2816785C2 (sv) 1991-04-25
ES468869A1 (es) 1979-08-16
AU3514278A (en) 1979-10-25
CH633287A5 (fr) 1982-11-30
US4248788A (en) 1981-02-03
AU517029B2 (en) 1981-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE436876B (sv) Sett att framstella 3,4,5-trimetoxicinnamoylpiperaziner
US11530183B2 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
US11186544B2 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
HRP970425A2 (en) Substituted pyridines and biphenyls
EP2558087A1 (en) AMIDO COMPOUNDS AS RORyt MODULATORS AND USES THEREOF
AU2012345863A1 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as MGAT2 inhibitors
US6245790B1 (en) Oxazole compounds useful as PGE2 agonists and antagonists
AU2001296542B2 (en) Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
KR20200037806A (ko) 아민 또는 (티오)아민을 함유하는 lxr 조절제
Moriconi et al. Synthesis of cis-and trans-7-Azabicyclo [4.2. 0] octanes1-3
Zekri et al. Synthesis of ketamine from a nontoxic procedure: a new and efficient route
US3268582A (en) Phenylalkyl-carboxylic acid amides
WO2000053593A1 (fr) Procede de preparation d&#39;esters ou lactones
US3940406A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production
JPWO2010090305A1 (ja) 置換アシルグアニジン誘導体
WO2023114819A1 (en) Tetraline, phenylcyclobutane, and phenylcyclopentane analogs as rxfp1 agonists
SU1053749A3 (ru) Способ получени 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой
Sağırli et al. A practical isocyanide-based multicomponent synthesis of polysubstituted cyclopentenes
Pines et al. Mechanism and stereochemical considerations in the reaction of some arylserine derivatives with thionyl chloride
Wuitschik Oxetanes in drug discovery
Fedyushin et al. Purposeful regioselectivity control of the Birch reductive alkylation of biphenyl-4-carbonitrile
Paudler et al. 1, 5-Bis (p-toluenesulfonyl)-3, 7-Dihydroxyoctahydro-1, 5-diazocine
US3949074A (en) Cardiotonic pharmaceutical compositions containing a cardiac glycoside and method of use
Saikachi et al. Synthesis of Furan Derivatives. XIV. Condensation of 2-(5-Nitro) furylacrolein and 2-(5-Nitro) furaldehyde with Hydrazides
SE442110B (sv) 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7804067-2

Effective date: 19941110

Format of ref document f/p: F