CH633783A5 - Cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leurs procedes de preparation, et medicaments les contenant. - Google Patents

Cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leurs procedes de preparation, et medicaments les contenant. Download PDF

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CH633783A5
CH633783A5 CH392878A CH392878A CH633783A5 CH 633783 A5 CH633783 A5 CH 633783A5 CH 392878 A CH392878 A CH 392878A CH 392878 A CH392878 A CH 392878A CH 633783 A5 CH633783 A5 CH 633783A5
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oxygen
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acetyl
nmr
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CH392878A
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Guy Bourgery
Alain Lacour
Gerard Moinet
Bernard Pourrias
Anne-Marie Ruch
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Delalande Sa
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Description

La présente invention a pour objet de nouvelles cinnamoyles pipérazines et homopipérazines. leurs procédés de préparation, e-médicaments les contenant.
Les composés selon l'invention répondent plus précisément à 15 formule générale (I):
dans laquelle:
X-(CH2)n-A:
(I)
représente le groupe 3, 4, 5 triméthoxyphényl H^CG——
OCK
auquel cas l'ensemble des paramètres (n. R,, X, m) prend:
4- soit la valeur ( 1, OH, oxygène. 0), le radical Ar représentant alors:
— un noyau phényle mono- ou polvsubstitué:
Rr -R-
TP / V?
2 3
dans lequel
R;, R3, R4, R, et R6 représentent simultanément les valeurs suivantes:
— R3 = R4 = R< = R„ = H : R2 représente alors soit l'atome de chlore ou de fluor, soit les groupes acétamido, acétyle, cyano, méthoxy. méthyle, allyle ou a.lyloxy:
— R2 = R4 = R5 = R6 — H:R3 représente les groupes acétamido, méthyle, acétyle, cyano, méthoxy, ou l'atome de chlore:
— Rj = Rj = R5 = R, = H: R4 représente alors l'atome de chlore ou ies groupes evano, nitro, methylthio. benzoyle, carboxylate d'éthyle. methyle. alkyles lir.eaires ou ramifiés possédant de 3 à 5 atomes de carbone. cyc!ohex> ie. alcanoyles dont le reste alkyle comporte de I à 3 atomes ce carbone, aicanoylamino dont le reste alkyle comporte de I à 3 atomes de carbone, carboxamido ou N-methylcarboxamido. ou les er.cnainerçients cyanomethyle. carboxa-midométhyle. ou N-methylcarbamoylamino:
R, = R< = R„ — H: R; représente l'atome de fluor et R4 représente le groupe acet> le:
R, = R< = RÄ — II: R. represente l'atome de chlore et R4 représente soit les groupes r.::ro ou acetyle. soit l'enchainement N-méthylcarbamoy lamino:
R, = R« = R„ — H. R. represente le «roupe méthyle et R, represente soit l'atome de cr.lore. soit les groupes acetyle ou acétamido: soit l'enchainerr-ent N-methylcarbamoylamino:
R, = R< — R,. — H: R. represente ie groupe méthoxy et R4 represente les groupes acef..e. propionyie. lormyle. cyano. acétamido. ou N-metrmcarnoxarmdo:
— R4 = Rs = R6 = H; R2 et R3 représentent le groupe métho:
— R3 = R4 = R5 = H:R2etR6 représentent le groupe métho:
— R: = R4 = R6 = H : R3 et R < représentent le groupe métho:
— R2 = R5 = R6 = H : R3 et R4 représentent ensemble le moti méthyiènedioxy:
ni — R, = R5 = R6 = H ; R3 représente le groupe méthyle et R4 représente les groupes nitro, ou acétamido ou l'enchaînement N-méthylcarbamovlamino ;
— R; = Rs = H : R3, Rj. et R5 représentent le groupe méthox;
— R2 = R6 = H: R3 et R5 représentent le groupe méthyle et 35 R4 représente l'atome de chlore:
— Rs = R6 = H: R2 et R3 représentent le groupe méthoxy et. le groupe N-mèthylcarbamoylamino:
— R3 = RS = H; R, et R6 représentent l'atome de chlore et R représente le groupe acétyle ou l'enchaînement N-méthyicarbamc jn amino:
— R3 = Rs = H ; R2 et R6 représentent le groupe méthoxy et. représente les groupes acétyle, ou carboxylate d'éthyle ou Pencha ment N-méthyicarbamoylamino;
— R6 = H: R3, R4 et Rs représentent le groupe méthoxy et R 45 représente le groupe acétyle;
R
un hétérocvcle de formule
7 .R8 7 v.\ R,
5=t
(c-4
dans lequel:
p, R-, R, et R„ prennent simultanément les significations suivantes:
— p = 2:R- = R, = H:R„ represente soit l'atome d'hydrogen soit les groupes hydroxy, acétoxy. méthoxy, methyle. éthyle. cyai acétyle, n-butyroyle. alcoxycarbonyle dans lequel le reste alky le c linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclohexyloxycarbonyle, carboxamido. N-methyicarboxamido. ' cyelohexylcarboxarmdo. N-phénylcarhoxamido. aleamn lamino mi le reste alkyle linéaire ou ramifie possédé de I à 5 atomes de carpi eyclohexylcarbonylammo. ben/oy lamino, N-alkylearbumoy lami dont le reste alkyle linéaire ou ramifie possédé de 1 à 5 atomes de carbone, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phenylearbamoylami N-(paramethox\phenyllcarbamo\lamino. N.N-dimeth\lcarbam< amino. morpholinocarbon\lamino. N-N"-dimethylcarbamo\lam ou etlumearbonylamino, soit les enchainemcnts hydroxymethvU cy anometln le. acetate d'ethvle. carboxamidomethyle ou N-nieih earbo\amidomeih\le:
INCOMPLETE
633 783
— p = 2 ; R7 = Rg = H : R8 représente le groupe acétyle ;
— p = 2; Rs = R„ = H ; R7 représente le groupe acétamido ;
— p = 1 ou 3; R7 = Rs = H; Rg représente soit l'atome d'hydrogène, soit les groupes acétyle, acétamido ou N-méthylcarbamoylamino; _/T\_R ^ q
— un noyau naphtalène de formule dans lequel R10 représente les groupes acétyle, acétamido ou N-méthylcarbamoylamino; p
— un hétérocycle de formule ~ '*
dans lequel q prend les valeurs l ou 2 et R10 a les mêmes significations que précédemment;
— les motifs (oxo-l, tétrahydro l-2-3-4 naphtyl)-5 de formule —
l'ensemble de paramètres (n, R,, X, m) prend la valeur (l, OH, oxygène, 0) et le radical Ar représente le motif
O O
COCH
représente le motif
-4
OCfL
.OCH-
io auquel cas l'ensemble des paramètres (n, Rj, X, m) prend la valeur (l, OH, oxygène, 0) et le radical Ar représente le motif
COCH-
CH O'
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I), à l'exception des sept composés de formule (I) suivants: + le composé de formule I dans laquelle
.—y,0
ou (oxo-l, tétrahydro 1-2-3-4 naphthyl)-6 de formule
+ soit la valeur (2, OH, oxygène, 0), le radical Ar représentant alors:
— soit le groupe phényle;
— soit un motif aromatique de formule: —(/^V- COCH-
3
dans lequel Rtl représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy; -£VR10
— soit un hétérocycle de formule dans lequel R10 a la même signification que précédemment;
+ soit la valeur (1, H, oxygène, 0), le radical Ar représentant alors un hétérocycle de formule:
~^"Rl2
dans lequel R12 représente les groupes acétyle, acétamido, N-méthylcarboxamido ou N-méthylcarbamoylamino;
+ soit la valeur (1, OH, S, 0), le radical Ar représentant alors:
— soit les groupes phényle, métaméthoxyphényle ou paratolyle,
— soit un motif aromatique de formule —^^-COCH^
Rn dans lequel R! j représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, AR
— soit un hétérocycle de formule
°w°
dans lequel R13 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle; + soit la valeur ( 1, OH, — N—, 0), le radical Ar représentant
I
CH3
alors le groupe phényle,
+ soit la valeur (1, OH, oxygène, 1), le radical Ar représentant alors le groupe phényle,
"Ss-
représente:
+ soit les groupes 4-fluorophényle; 3,5 diméthoxyphényle, ou 3,4-méthylènedioxyphényle; ^ q
3 \
+ soit un motif aromatique de formule R ^ 0
ch3^=/
dans lequel R14 représente l'atome d'hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié possédant 2 ou 3 atomes de carbone, auquel cas
R,
représente le motif HO
Cxû Q-^
25 + le composé de formule I dans laquelle X représente le groupe méthylamino :
-N-I
CH3
+ le composé de formule I dans laquelle Ar représente le motif et
-R~°;
+ les quatre composés de formule I dans laquelle R, représente 35 l'atome d'hydrogène,
consiste à condenser une pipérazine ou une homopipérazine de formule (II):
H
(II)
r M^2)n dans laquelle n prend les valeurs 1 et 2 et R '.
a les mêmes significations que R —4^? dans la formule I à l'exception de la valeur avec un époxyde de formule (III):
CH-0
CH 0-^
Ar-
Oll)
dans lequel Ar' a les mêmes significations que Ar dans la formule (I) à l'exception de la valeur ,—,
-ft"
et X' représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou avec l'époxy-2,3 benzyloxy-1 propane pour obtenir le composé de formule (I) où m = 1.
Cette condensation s'effectue de préférence dans l'éthanol au 65 reflux.
Selon le même procédé que ci-dessus, mais à partir de réactifs adéquats, on préparera également le composé répondant à la formule (la):
633 783
6
ch3coo.
1
iîa)
•COCH,
dans laquelle R'14 représente les groupes éthyle et isopropyle.
Les composes V peuvent être obtenus par saponification des esters èthyliques des acides cinnamoïques correspondants de formule (VI):
OH
Les composés de formule (II) nouveaux, notamment ceux correspondant aux formules (IIb) et (IIa):
(IIb)
.cooc2H5
(VI)
dans laquelle R'14 a les mêmes significations que dans (V).
Les composés de formule (VI) ont été utilisés bruts et sont préparés par action de l'iodure d'éthyle ou de l'iodure d'isopropyle sur l'ester éthylique de l'acide sinapique, en solution dans l'acétoni-trile et en présence de carbonate de potassium.
Les composés de formule (III)
N V—H (lia)
dans laquelle représente les groupes aromatiques suivants:
°^3 CH30
FhO~ °-C3~ ch-3coci-^-^
CH30^ ~"3
(III)
sont en partie nouveaux, et notamment ceux pour lesquels: :o — X'représente un atome d'oxygène et le radical Ar'représente: a) un noyau phényle mono- ou polvsubstitué:
R \ R •.
1»
3 w CH„0^"^
ch o ^ C2H50-O-
ch o """
ch3O
v-o-Ö-
CH30^
sont obtenus par condensation des composés de formules (IV) et (IVa)
(IV)
2 3
dans lequel R'2, R'3, R'4, R'; et R'6 représentent simultanément les valeurs suivantes:
3o — R'3 = R'5 = R'6 = H;R'2 = F;R'4 = COCH3
— R'3 = R'5 = R'6 = H; R'2 = OCH3; R'4 = COCH3, COEt
— R'3 = R'5 = R'<s = H; R'2 = Cl; R'4 = COCH3, N02
— R'2 = R's = R'6 = H; R'3 = CH3; R'4=NO,,NH-CONH-
ch3
35 — R'5 =R'<5 = H; R'2 = R'3 = OCH3; R'4 = NHCONH-CH3
— R'3 = R'5 = H; R'2 = R'6 = Cl;R'4 = COCH3,NHCONHCH3
— R'3 = R'S = H; R'2 = R'6 = OCH3; R'4 = COCH3, COOEt, ou NHCONHCH3
R'«, = H ; R'3 = R'4 = R's = OCH3 ; R'2 = COCH3 R', = R', = R'=R'=H;R'4 = CH2-CN
b) un hétérocycle de formule
(IVa)
0
dans laquelle R" a les mêmes significations que dans (lia) respectivement avec l'homopipérazine et la pipérazine. Cette condensation s'effectue de préférence en solution dans l'acide acétique.
Les composés de formule (IVa) nouveaux, notamment ceux pour lesquels R"
OC H
R" 3s.
représente les motifs CpHcp_/^>—
w " ûcïE^
dans lequel
OCH,
et
>-
CH30.
peuvent être obtenus par action du chlorure de thionyle en solution toluènique sur les acides cinnamoïques correspondants de formule (V): 0CH_
00H
(V)
p, R'7, R's et R'ç, prennent simultanément les valeurs suivantes: so — p = 2 ; R'7 = R's = H ; R'p représente les groupes méthoxy, acétoxy, méthyle, cyano, acétyle, n-butyroyle, alcoxycarbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclohexyloxycarbonyle, carboxamido, N-méthylcarboxamido, N-cyclohexylcarboxamido, N-phényl-55 carboxamido, aicanoylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexylcarbonylamino, benzoylamino, N-alkylcarbamoylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 5 atomes de carbone, N-cyclohexyl-carbamoylamino, N-phénylcarbamoyiamino, N-(paraméthoxy-f'" phényljcarbamoylamino, N,N-diméthylcarbamoylamino, morpho-lino carbonylamino, N,N'-diméthylcarbamoylamino, ou éthoxy-carbonylamino ou bien les enchaînements hydroxy méthyle, cyanométhyle, acétate d'éthyle, carboxamidométhyle ou N-méthyl-carboxamidométhyle.
65 — p = 2 : R'-, = R'„ = H ; R', represente le groupe acétyle.
— p = 2; R'8 = R"q = H: R', represente le groupe acétamido
— p = I ou 3 ; R'-. = R's = H ; R Q représente les groupes acétyle, acétamido ou N-mèthylcarbamoylamino.
ran original
633 783
c) un noyau naphtalène de tbrmuie —
//
dans lequel R,0 représente les groupes acétyle. acétamido ou N-méthvlcarbamovlamino action de l'isocyanate de méthyle. en solution chloroformique, respectivement sur les aminophénols de formules d) un hétérocycle de formule
10
ho dans lequel q et R'10 prennent simultanément les valeurs suivantes:
q= 1, auquel cas R'10 représente les groupes acétamido et N-méthylcarbamoylamino q = 2, auquel cas R',0 représente les groupes acétyle, acétamido et N-méthylcarbamoyiamino 0
e) le motif et
— X' représente un atome de soufre et le radical Ar' représente:
(Villa)
dans laquelle R"2, R"3. R"s et R"6 ont les mêmes significations que dans (Villa),
ho
0 un motif aromatique de formule r
■P-
11
coch
3
h0_^t\v_ hhg qc hp)
(VlIIb), et
(Ville)
dans lequel R! ! représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy g) un hétérocycle de formule -^3-R-| ^
dans laquelle q prend les valeurs 1 ou 2.
2. Les composés (VII) correspondant à la formule (Vlld):
dans lequel R13 représente l'atome d'hydrogène ou ie groupe acétyle.
Les composés de formule (III) résultent de la condensation des phénols de formule (VII):
'îh-coch.
(Vlld)
H-X'-Ar'
(VII)
dans laquelle X' et Ar' ont la même signification que dans la formule (III), avec l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine. Cette condensation s'effectue de préférence à reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium.
Les composés de formule (VII) ci-dessus sont en partie nouveaux et peuvent alors être préparés par diverses méthodes selon la nature de X' et de Ar'.
Plus précisément:
I. Les composés de formule (VII) correspondant aux formules (Vlla), (Vllb) et (Vile):
dans laquelle q prend les valeurs I ou 2, peuvent être obtenus par condensation de l'anhydride acétique sur les composés (Ville) en solution aqueuse.
3. Les composés (VII) correspondant aux formules (Vile) et (Vllf):
(Vlla)
hs_<^\-coch3 och;;
HS^3-B13
o o
(Vile)
(Vllf)
nh-co-i-ih-ch.
dans laquelle R"2, R"3, R"5 et R"<s prennent simultanément les valeurs suivantes:
— R"3 = R"5 = R"fi = H ; R"2 = CH,
— R"5 = R"6 = H:R"2=R"3 = OCH3
— R"3 = R"5 = H,R", = R"<s = Cl
— R"3 = R"5 = H; R"2 = R"6 = OCH3
dans laquelle Rt3 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle sont aisément obtenus par traitement par une solution de soude dans le méthanol des composés de formules (IX) et (IXa),
CH
CH.
3>S^^S
y nr o
P
och.
coch.
ch ch nh-conh-ch..
3
:h-co::h-ch_
(Vllb)
(Vile)
o3>^rs-^-B'3
0 o o
N—l
(IX)
(IXa)
*Mck )
dans laquelle R13 represente l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle.
Les composés ( IX) et ( IXa) sont par exemple obtenus par transposition thermique des composes (X) et (Xa)
ch_,
/X ^"0. lX)
Cä3 s W
dans laquelle q prend les valeurs 1 ou 2, peuvent être obtenus par i-s1(^'0-n^-coch3
S'
och/
633 783
CH
3\,
CH.
ni
/ 13
X .
r~\
o o \_/
(Xa)
(VIII
dans laquelle R], a les mêmes significations que dans ( IXa).
Les composés (X) et (Xa) peuvent eux-mêmes être obtenus par condensation du chlorure de N-N-diméthylthiocarbamoyle avec les phénols de formules
HO-// V
COCH-;
(Vllg)
OCH
/
est de préférence obtenu par une transposition de Fries du composé de formule (XII)
<^)_OCOC H n
\—/ 3 7 (Xii
ì0 ' \
o o
6. Le composé (VII) correspondant à la formule (Vilm):
0 o
1 l
HO
(Vllh)
-o* / \
o o
NH-CO-CH.
(Vilm
HO
\\
-COCH
(Vili)
20 peut être obtenu par un réarrangement de Beckmann, en milieu acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique, des composés de formule (XIII)
4. Les composés de formule (VII) correspondant à la formule (Vllk):
HO
r'" r" 0^0
HO // \N
V
CH.
j
N
Ah
(XIII
8
R'
(Vllk)
✓
ciü
<L t>
dans laquelle p, R"7, R"8 et R"9 prennent simultanément les valeurs suivantes:
— p=2;R", = R"8=H: R", représente soit les groupes acétoxy, cyano, alcoxycarbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclohexyloxy-carbonyle, carboxamido, N-méthylcarboxamido. N-cyclohexylcarboxamido, N-phénylcarboxamido, aicanoylamino dont le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclohexylcarbonylamino. benzoylamino, N-alkylcarbamoylamino dont le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de l à 5 atomes de carbone, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phénylcarbamoylamino, N-paraméthoxyphénylcarbamoylamino, N-N-diméthylcarbamoylamino, morpholinocarbonylamino, N-N-di-méthylcarbamoylamino, ou éthoxvcarbonylamino: soit les enchaînements hydroxyméthyle, cyanométhyle, acétate d'éthyle, carboxami-dométhyle et N-méthylcarboxamidométhyle.
p=l ou 3; R"7 = R"8 = H; R"„ représente alors les groupes acétyle, acétamido ou N-méthylcarbamoylamino, sont par exemple obtenus par hydrogénolvse en présence de palladium sur charbon des composés de formule (XI)
r",
0 0 \ /
(ca3)t
Le composé (XIII) est lui-même accessible par action de l'hy-droxylamine sur le composé de formule (Vili)
H0_<^J^— COCH o o w
35 7. Le composé de formule (VII) correspondant à la formule (Vlln) ,—.
HO_// V-CH-
(Vllii
>T 3
o o \—/
(Vilm peut être obtenu par hydrogénolvse, en présence de palladium sur charbon à 5% du composé de formule (Xlp) employé brut.
(XIp)
(XI)
u so Les composés de formule (XI) ci-dessus nécessaires à la préparation des composés de formule (Vllk) sont en partie nouveaux et peuvent être obtenus par différents procédés selon la nature de p, R"-., R", et R'V
De même, est nouveau le compose de formule (Xla):
(3^0-q-OCH3
0 0 \_/
que l'on peut utiliser pour la synthèse d'un composé de formule ( Vllk") connu .—.
HO—(/ VOCH
>=( 3 (Yllk'i
O o dans laquelle p, R"-, R"8 et R"., ont les mêmes significations que dans (Vllk).
5. Le composé (VII) correspondant à la formule (VII!)
['lus precisement:
1. Le compose répondant a la formule ( XI.i):
633 783
<0^o^Q-och3
o est accessible par action du sulfate de méthyle sur le composé de formule (XIV)
O~0-^0H <«V)
Q 0
3. Les composés (XI) correspondant à la formule (Xld):
o .—^j\-co::k-r 16 (xid)
M
O O
(Xib)
Le composé (XIV) est par exemple obtenu par action du carbonate de potassium sur le composé (Xlb) suivant:
o ococh3
\__/
qui peut lui-même être préparé par réaction de Baeyer Williger sur le composé de formule (XV):
dans laquelle R,a représente soit l'atome d'hydrogène, soit les groupes méthyle, cyclohexyle ou phényle, peuvent être obtenus :
— lorsque R16 prend les significations ci-dessus à l'exception du groupe méthyle, par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter le composé de formule (XVI) par le chlorure de thionyle, puis à faire réagir sur le produit brut ainsi obtenu les aminés de formule (XVIII)
RI6-NH2
(XVIII)
0 —COCH^
(XV)
0
dans laquelle R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupe cyclohexyle ou phényle, et
— lorsque Rlö représente le groupe méthyle, à partir du composé de formule (XVI) selon le procédé des anhydrides mixtes (avec la méthylamine).
4. Les composés (XI) correspondant à la formule (Xle)
o-^-::h-C°-R17
(Xle)
Le composé (XV) nouveau est par exemple obtenu par action du chlorure de benzyle, en solution dans l'acétonitrile ou l'acétone, en présence de carbonate de potassium sur le composé (Vili):
ho cochg (Vili) 30
dans laquelle R17 représente soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 2 à 5 atomes de carbone, soit le groupe cyclohexyle, soit le groupe phényle, peuvent être obtenus par action des chlorures d'acide de formule (XIX)
R17COCl
(XIX)
dans laquelle R17 a les mêmes significations que dans (Xle), sur les composés de formule (XX) :
2. Les composés (XI) correspondant à la formule (XIc) : 35
o coor15 (XIc)
0 0 40
v_y dans laquelle R15 représente les groupes éthyle, isopropyle, tertiobu-tyle, n-pentyle, ou cyclohexyle sont habituellement obtenus :
— lorsque, dans (XIc), R15 représente les groupes isopropyle, t-butyle, n-pentyle et cyclohexyle par une synthèse en deux étapes qui 45 consiste à traiter le composé de formule (XVI):
o _^_nh2
(XX)
en milieu tétrahydrofurannique.
5. Les composés de formule (XI) correspondant à la formule (Xlf)
nh-co:th-r
18 (xif)
c00h
(XVI)
/ \
0
par le chlorure de thionyle, puis à faire réagir sur le produit brut ainsi obtenu les alcools de formule (XVII)
Rls —OH
(XVII)
0 0
dans laquelle p et R18 prennent simultanément les valeurs suivantes:
• p = 2; Rls représente soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 5 atomes de carbone, soit les groupes cyclohexyle, phényle ou paraméthoxyphényle,
• p = 1 ou 3 ; Rj 8 représente le groupe méthyle, sont accessibles par action des isocyanates de formule (XXI)
dans laquelle R15 a la même signification que dans la formule (XIc) à l'exception du groupe éthyle, et
— lorsque, dans (XIc), R, 5 représente le groupe éthyle, par action de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique sur le composé de formule (XVI). «j
Le composé de formule (XVI) également nouveau peut être obtenu par oxydation par le complexe iode/pyridine, en présence de soude, du composé de formule (XV) :
o"" 0_^^>— coch, 0 0
(XV) es r18nco sur les composés de formule (XX) ci-dessus et (XXa):
0 0 \ /
(CH^p.
dans laquelle p' prend les valeurs 1 ou 3.
6. Le composé (XI) correspondant à la formule (Xlg):
(XXI)
(XXa)
633 783
IO
y \'w_:;h-cooc5h5
_ (Xlg)
/
0 0 \ /
peut être obtenu par action du chloroformiate d'éthyle sur le composé de formule (XX) ci-dessus.
Les composés de formules (XX) et (XXa) utilisés dans les synthèses données sous les points 4, 5 et 6 ci-dessus sont nouveaux et peuvent être obtenus par hydrolyse par la potasse éthanolique des composés de formule ( Xlh)
\ 0-^y NHCOCK
(Xlh)
peut être obtenu par action de l'isocyanate de méthyle sur le composé (XXV): /—v
// \s—nh-ch,
)=( 3 (XXV)
5 0 0
\_y
Le composé (XXV) peut être obtenu par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter le composé de formule (XX) par un mélange d'aldéhyde formique et de diméthyl-5,5 hydantoïne en io solution éthanolique, puis à faire réagir sur le composé brut de réaction le borohydrure de sodium en solution dans le dimêthylsul-foxyde, à une température de 100° C.
8. Le composé (XI) correspondant à la formule (Xlk):
O O
CH1
/n
\
—nh-co-n^j)
(Xlk)
dans laquelle p prend les valeurs 1, 2 ou 3.
Les composés de formule (Xlh) sont, quant à eux, accessibles: — soit par un réarrangement de Beckmann, en milieu acide, des composés de formule (XXII):
(XXII)
dans laquelle p' prend les valeurs 1 ou 3:
— soit par action du chlorure de benzyle sur le composé de formule (Vilm):
ho_/7~\-nh co-ch_
y=( 3 (VIIm)
0 0
\J
en solution acétonique, en présence de carbonate de potassium.
Les composés de formule (XXII) ci-dessus peuvent être obtenus par action de l'hydroxylamine sur les composés de formule (Xli):
OCH.
(Xli)
/ \ 1 ?
/ \
0 0
20 peut être obtenu par action de la morpholine à reflux sur le composé de formule (Xlg):
Çy .0 __£^_NHC00Et {XIg)
/ \
°v_/
9. Le composé (XI) correspondant à la formule (XII)
• o^° -Q-!,h-co!C ™
°w°
peut être obtenu par action du chlorure de N-N-diméthylcarbamoyle 35 sur le composé de formule (XX).
10. Le composé (XI) correspondant à la formule (Xlm):
— CH2- CN (xim)
40 0 0
\ /
peut être obtenu par action du cyanure de sodium sur le composé de formule (XXVI):
(CHJ.
dans laquelle p' prend les valeurs 1 ou 3.
Les composés de formule (Xli) peuvent être préparés par action d'un dérivé diiodé ou dibromé de formules (XXIII):
0^o-^c-a
U3
-Cl
(XXVI)
I—(CH2)P—I
Br-(CH,)p-Br (XXIII)
dans lesquelles p' prend les valeurs 1 ou 3 sur le composé de formule (XXIV):
(/ V^O —#\— C0CH_ W/ \—/ 3 (XXIV)
OH OH
en solution dans le diméthylsulfoxyde ou le N-N-diméthyl-formamide, en présence de potasse.
Le composé (XXIV) est obtenu par action du chlorure de benzyle sur la gallacétophénone.
7. Le composé (XI) correspondant à la formule (Xlj) :
/CH
N J (Xlj)
/—\ ^ C0NH-CH.
0 0
v_y
5o Le composé (XXVI) peut être obtenu par action du chlorure de thionyle sur le composé (XIp) décrit ci-après.
11. Le composé (XI) correspondant à la formule (Xln):
^y^ 0 —^—CH2 — C0NH2 (Xln)
m) peut être préparé en traitant le composé (Xlm) par la potasse en solution dans le tertiobutanol o —^—
t-/0
2. Le composé (XI) correspondant à la formule (Xlo):
(Xlm)
11 633 783
sur le
0 _/~V- CK CONH-CH Peut ®tre obtenu par action du pentachlorure de phosphore s
\ y ~~~\ 2 3 (XIo) composé (Xld) pour lequel R!0 représente i'atome d'hydrogène.
^ 15. Le composé (XI) correspondant à la formule (XIr):
w 5 0 — ch -c00 c h (XIr)
est accessible par action de la méthylamine selon le procédé des \— / /\
anhydrides mixtes sur le composé de formule (XXVII) : J ^
ch?-cooh (XXVII) Ns>—/
\—/ /\ Peut ®tre obtenu par action de l'éthanol en présence d'acide q q chlorhydrique sur le composé de formule (XXVII ) :
CHp~C00H txxvlI>
Le composé (XXVII) peut être obtenu par saponification par une solution aqueuse de soude du composé (Xlm). is q 'q 13. Le composé (XI) correspondant à la formule (XIp) :
OH (XIp) Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de
0 0
w peut être obtenu par réduction par l'hydrure double de lithium d'aluminium du composé de formule (XIc) pour lequel Rx 5 repré- ^
sente le groupe éthyle. 25
14. Le composé (XI) correspondant à la formule (Xlq):
/—\ f,—rv. .. — le radical Ar représente le motif y—1
(Xlq) V=T
X*J W 0 u
' ^ 30 \_V
consiste à hydrolyser le groupe acétoxy des composés de formules (la) et (Ib)
O 0 \ /
via)
•-q- ococh^
(lb)
par une solution alcoolique de bicarbonate de soude.
Les composés de formules (la) et (Ib) peuvent être obtenus par un procédé identique à celui mis en œuvre pour la synthèse des 50
composés de formule (I) décrite précédemment.
Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de formule (I) dans laquelle X représente le groupe méthylamino:
-n-(i'h3
consiste à condenser un époxyde de formule (Illh):
(Ile)
en solution dans l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium.
Le procédé selon la présente invention pour la préparation des composés de formule (I), dans laquelle R, représente l'atome d'hydrogène, consiste à condenser la pipérazine de formule (Ile) ci-dessus avec un dérivé chloré de formule (XXVIII):
avec la N-méthylaniline en milieu alcoolique.
Le composé de formule (Illh) est accessible en condensant l'épibromhydrine sur la triméthoxy-3,4.5 cinnamoylepipérazine de formule (Ile):
ci/\/\o —Ri;
(xxvi!)
0 0
w dans laquelle R,, représente les groupes acétyle, acétamido, N-
633 783
12
methylcarboxamido ou N-methylcarbamoy lamino, en solution dans i'acetonitriie, en presente de carbonate de potassium.
Les composés de formule (XXVIII) nouveaux peuvent être obtenus par condensation du bromo-1 chloro-3 propane avec les phénols de formule (VII):
H-X-Ar' (VII)
dans laquelle X' représente l'atome d'oxygène et Ar' représente le dans lequel Rt2 a les mêmes significations que dans la formule (XXVIII).
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple 1 :
[fMêthvl-2 acêtyl-4 ! phényl-3 hydroxv-2propylj-l (triméthoxy-3.4.5 cimamoyle 1-4pipèrazine; chlorhydrate (Il Numéro de code: 770 993
On porte à reflux pendant 4 h un mélange de 9.2 g de triméthoxy-
3,4.5 cinnamoylepipérazine et de 6,2 g de (méthyl-2 acétyl-4 phényl)-i époxy-2,3 propane dans 65 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant, et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élué par le mélange chloroforme/méthanol: 98%,2% ; on obtient 12 g 5 d'une huile que l'on dissout dans l'acétone. On fait alors passer un courant gazeux d'acide chlorhydrique sec jusqu'à pH acide, puis on filtre le précipité obtenu.
Rendement: 45%
Point de fusion: 140" C Formule brute: C28H37C1N20.,
Poids moléculaire: 549,05 Analyse élémentaire:
Calculé: C 61,25 H 6,79 N5,10%
15 Trouvé: C 61,12 H 6.62 N 5,04%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) répertoriés dans le tableau I, à 20 l'exception des composés de formule (I) pour lesquels Rx = H qui sont obtenus selon le procédé de l'exemple 3, des composés de numéros de code 770 274,780120 (obtenus à l'exemple 2) et 770 495 (obtenu à l'exemple 4).
( Tableau en pages suivantes )
Numéro de code
n
R,
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ro
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
c
H
N
770993
0ch3
CH 0
j /•
och3
1
OH
Oxygène
0
—C0CH3 0CH3
HCl c28h37cin2o7
549,05
140
45
Calculé Trouvé
61,25 61,12
6,79 6,62
5,10 5,04
770 194
1
oh
Oxygène
0
-^3)- C0CH3
0 0 n !
Oxalate
C29H32N20[ 2
+ 3/2H20
627,59
118
71
Calculé Trouvé
55,50 55,85
5,62 5,48
4,46 4,71
770 199
f—
1
OH
Oxygène
0
c0ch3
0 0 n /
Oxalate c28h3ifn2o10 +4/5h2o
588,96
136
79
Calculé Trouvé
57,10 56,97
5,58 5,28
4,76 4.88
770 504
och3
c2h50
och3
1
OH
Oxygène
0
coch3
0 0 n 1
Oxalate
C32H4„N2O13
660,56
191
58
Calculé Trouvé
58,17 57,87
6,10 6,13
4,24 4,29
770 538
och
\ ^ p-
0CH3
1
OH
Oxygène
0
c0ch3
0 0 v-7
Base c28h34n2o8
526,57
168
63
Calculé Trouvé
63,86 63,56
6,51 6,41
5,32 5,01
770727
och3
y™ 0
0CH3
1
OH
Oxygène
0
C0CH3
0 0 n !
HCl c31h41cin2o3
+ 5/3H20
651,14
145
27
Calculé Trouvé
57,18 57,45
6,86 6,42
4,30 4,39
Tableau I (suite) uj
Numéro de l'Odi'
7/0 276 7/0 307
0CH3 ciuo )™ och
3
öch~
v4
ch30'©~
°ch3
n 1
1
Ri OH
OH
X
m
- Ai
Forme
ï'ormule brute
Poids moléculaire
Point de fusion
( o
170
Rendement (%)
Analyse élémentaire ('
o)
C
60.16 60,04
H
7,06 6,75
N
:• 4o r.,55
Oxygène
0
HCl
C'ìoHMCIN.OO
+ -}.ÌH,0
519,02
90
Calculé Trouve
Oxygène
0
—NHCONH-C^ 0 0
w
HCl
C30H4,C1N4Os + H,0
655,133
172
65
Calculé Trouvé
55.00 54,80
6,62 6,57
f>. 55 ;;,4i>
770 312
0CH3 CÌI3O -^3)-
och
3
I
OH
Oxygène
0
CH2~C00C2H5
0 0
w
HCl
C.(1H41C1N2Ou1 + *XìlI,0
649,111
156
94
Calculé Trouvé
57.36 57,45
6.57 6.60
4.32 4,11
770 382 7 :o 386
och ch3oJ^>-och3
1
OH
Oxygène
0
CH2"C0NH"CH3
0 0
w
HCl
C3„H4uC1N.,09 + 1'/oH20
643,120
180
87
Calculé Trouvé
56,02 55,99
6,64 6,54
6,53 6,45
0ch3
CH30
och3
1
OH
Oxygène
0
-|5)~ CH2"C0NH2
HCl
C2()H3sC1N309 + 1,5H,0
635,099
180
65
Calculé Trouvé
54,84 55,00
6,51 6,27
6,62 6,61
770 458
o
*-r"
ì to""
J^-s
I
1
OH
Oxygène
0
COCH-
-é
HCl c27h3scin2o,
535,02
132
59
Calculé Trouvé
60,61 60,67
6,59 6,53
5,24 5,18
l'ablvuu I (suite)
Sumèro de iode
770 -IS ì 770 4x7
0Cli3
cu o
OCH
3
n 1
l
R.
Oli
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement (%>
Analyse élémentaire (%)
C
56,24 55.96
II
6,29 6,29
N
7,95 7.86
Oxygène
0
—^^~.NH-C0NH-C3HTn
Oxiilate c,.1H.l.,N4ol,
704,714
200
95
Calculé Trouvé
OCH CH3O_^-
0ch3
OH
Oxygène
0
NH-C0CH3
och3
Oxalate
^3()Hj'>N.lOl2 + &II20
642,64
170
36
Calculé Trouvé
56.07 55,94
6,28 6.08
6.54 6.52
7704SS 771)525 77() 52'y 770 533
OCH
cll 0
och
3
1
1
OH
Oxygène
0
CH2~CN
Oxalate
Ci'jHjûNjOjo + 3/5ll,0
596,40
115
36
Calculé Trouvé
58,40 58.53
6,12 5,75
7.05 7,13
OCH3
ch3oJ^.
0ch3
OH
Oxygène
0
nh-cooc^
Oxalate
C32II41N3O14
+ ^11,0
700,68
162
96
Calculé Trouvé
54,85 55,02
6,04 5,97
6.00 5.89
OCH
ch3o y-
och
3
Ôâï~" "
CH3O^>-och
1 1
Oli
Oxygène
0
NH - C0^>
0 0
w
Oxalate
C3.H4.N3O,,
+ y5n,o
734,521
177
93
Calculé Trouvé
58,86 59,05
5,79 5,40
5.72 5.96
5.65 5.72
OH
Oxygène
0
KH - CO -(^2)
0 0
v_/
Oxalate
C30H47N3O13
+y*HjO
743,372
195
98
Calculé Trouvé
58.17 58,15
6,58 6,40
Tableau I (suite)
N linièro do l'Olle
R^-
n
R,
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rendement (%)
Analyse élémentaire (°
■»)
fusion ("C)
C
11
n
770 5-45
0ch3
CH30
OCH
3
1
Oli
Oxygène
0
NK-CO-CgHj w
Oxalate
Ci2H4,NiOI,
+y5n2o
682,878
165
100
Calculé Trouvé
56,28 55,98
6,17 6,00
6,15 6,18
770 581
0CH3 CH3O^>-
OCH
i
OH
Oxygène
0
COHH
K 2
V
Oxalate c2ghj6n3on + /sh20
629,626
178
52,5
Calculé Trouvé
52,32 55,14
6,24 6,31
6.67 6.66
770 5i0
0CH3
CH30
OCH
3
1
OH
Oxygène
0
CN
O
Base c28h3,njo8
539,568
154
82,5
Calculé Trouvé
62,32 62,25
6,16 6,26
7.79
7.80
77(1 VA)
OCH CH3oJ^-OCH
1
OH
Oxygène
0
/COCH
■g
0 0
vy
Oxalate c„h38n2o13
+ 3/sii20
657,44
172
18
Calculé Trouvé
56,63 56,86
6,01 5,85
4.26 4.13
" -Il 0(11
0CH3
CH30
OCH
3
i
OH
Oxygène
0
0 0
W
Oxalate
CÌ4UASH3O13
t 4/sH,0
718,136
177
97,5
Calculé Trouvé
56,86 57,06
6.54 (>,U
5.85 5.72
7"?(J Oli)
OCH
cn2°--(~)-
0CH
1
OH
Oxygène
0
"H-COC3H7n
W
Oxalate c3jh43n30,,
+ '/5ÌÌ20
693,301 '
190
100
Calculé Trouvé
57,17 57,42
6,31 6,17
6.06 6.05
Tableau
I (suite)
Numero ile code
n r.
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (' C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C
11
N
77(Kt 1-4 770 622
0ch3
cu 0
och
3
och ch3°"^3^ och3
1
2
OH
Oxygène
0
nh-co—1_
0 0
\_y
Oxalate
C34H45N3OU
707,724
203
100
Calculé Trouvé
58,03 57,74
6,45 6,25
5,97 5.91
OH
Oxygène
0
coch3
0 0
w
HCl cj0hj9cin3o,
+ ^11,0
639,51
85
17
Calculé Trouvé
56,34 56,10
6,71
6,78'
4.38 4.14
7/0(i ï(l f&f
O m
1
Oli
Oxygène
0
nh-co-nh
V/°
Oxalate t .uh44n+o,3
704,714
198
90
Calculé Trouvé
56.24 55,43
6.29 6.37
7.95 8,14
77il(i W 77o (i>)2
oi:h ci130^-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
-^-nh-c0nh-cl|h9n
0 0
W
Oxalate c- 34^4öN40,3
+ 3/sH,0
729,549
175
90
Calculé T rouvè
55,97 55,75
6,52 6,33
7.0S 7.59
0ch3
c«30
och
3
1
OH
Oxygène
0
nh-co ^
0 0
Oxalate c„h4,njo1,
+ 2/îh,0
701,709
192
99
Calculé Trouvé
56,48 56,48
6,37 6,34
5.99 5.90
770 711
och 3 ch3o^>_ och
I
OH
Oxygène
0
nh-conh —|-
0 0
Oxalate c,34h46n4013
718,740
168
65
Calculé Trouvé
56.81 56.86
6.45 6.56
7.80 7,96
Tableau I (suite)
Numero de i'oile
ri
Ri
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
fusion (' C)
C
H
N
OCH^
/7\
770 7 ÎS
cu o -y~)-
och
3
1
Oli
Oxygène
0
nhc0ch3
Oxalate c27h35n3o7
4 1,78 (COOIIh + 1,7511,0
699,96
119
23
( 'ak'iilé Trouvé
52,23 52.11
6.04 5,69
6,00 5.84
770S.il o,-h3 OCH 3
1
OH
Oxygène
0
cobh -Çy
0 0
\_y
Oxalate c36h47n3o,3
729,760
207
54
Calculé Trouvé
59,25 59,08
6,49 6,38
5,76 6.08
och
T Tu h-44
ch^o och
3
1
OH
Oxygène
0
-q nh-c0ch3
Base
^ 2lhjsn307
+ IH2O
531,59
103
46
Calculé Trouvé
61,00 60,81
7.02 7.25
7,91 8.08
770 MS
och ch3oj<£>-0ch
1
OH
Oxygène
0
C0NH
0 0
Vy
Oxalate c 3;.H4ln301 J + KjH,0
729,717
173
100
Calculé Trouvé
59,25 58,97
5,76 5,69
5.76 5.48
och3
; /US >4
cu 0
och
3
1
oh
Oxygène
0
-<ô>- co-c2hs
HCl c,bii37cin2o7
+ %HjO
589,58
114
45
Calculé Trouvé
57,04 57,12
7,10 6,81
4,75 4,77
och ch3oj^-
0ch
/—\
7 7U.S55
1
Oli
Oxygène
0
c0nh-ch3
0ch3
HCl c28h3sc1n30s
+ 2 H20
■ 616,10
173
73
Calculé Trouvé
54,58 54,56
6,60 6,49
7.24 6,92
Tableau l (suite)
Tableau I {suite)
Ni.niói'i)
R^>-
n ri
V
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rendement
Analyse élémentaire (
■o)
fusion
( C)
C
11
\
OCH \ ^
' '! ul-t di 0
l
OH
Oxygène
0
HCl
C27H34C1,N,0,
552,46
191
70
Calculé Trouvé
58,38 58,06
6.53 6,39
.Mil 5.0?
UCIi
3
*
^ CH
3
oi:h
MiW
cu 3o-^>-
0ch3
1
Oli
Oxygène
0
nh-conh-ch
/T\\
Oxalate
C, 1H1(,N.,011
4
671,685
204
67
Calculé Trouvé
5.9,01 58,71
6.05 5,96
•04 ■S,40
OCH^
cn.o
OCH
3
: :i f'(.
!
OH
Oxygène
0
nh-coch3
HCl
(/„H.^CIN^
600,095
225
84
Calculé Trouvé
62.04 61.93
6.38 0.09
7.00
"> 1 1
/.Il
1 u7(.
oi:n ch3oJ^>-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
ch2-c0nh2
Hase
C:1IIU,N,07 + KiH.O
525,58
80
29
Calculé Trouvé
61,70 62,25
6.90 7.05
'.KO "\!C'
0c»3
tILO
och
i or ?
1
OH
Oxygène
0
hq>- nhcoch3 ch3
Base
C.hH,7N307
545,61
92
83
Calculé Trouvé
61,01 61.94
7.21 7,01
7.70 7.70
"I 124
OCH
ch3°J^)-
och
1
OH
Oxygène
0
no2
Cl
Base
CzsHJOCINJOU
535,97
152
82
Calculé Trouvé
56,02 55,71
5.64 5,71
7,84 7.53
Tableau I (sulle)
Tableau l (suite)
i uint'uit t { òtiiif j
Numéro de code
11
R,
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ("C)
Rendement (%)
Analyse élémeniaire (%)
C
H
N
7N0 009 7X0 044 7.SII 128
0CH3
CH 0 y-
OCH
3
1
OH
Oxygène
0
0 0
\_y
HCl
CÏ.HjïCINJO, +4/sH20
595,461
178
38
Calculé Trouvé
56,47 56,51
6,53 6,58
7,19 6,81
4,70 4,43
OCH
ch3°"^^~ och3
OCH
CH^0
OCH
3
1 1
011
Oxygène
0
—NH-CO-CH
o
HCl
Cj,H42C1NJ07 + 3/2HJ0
631,151
185
56
Calculé Trouvé
58,99 59,19
6,66 6,66
4,64 4,68
OU
Oxygène
0
COCH
o
HCl
C31H41C1N20,
+ 4/sH20
603,523
150
60
Calculé Trouvé
61,69 61,79
7,12 6,79
780 138 7M> 150
OCH
cli3°-^~
0CH3
1 1
OH OH
Oxygène
0
°n^0
HCl
C24H3JC1N20B
536,998
199
30
Calculé Trouvé
58,15 58,03
6,19 6,39
5,22 5,47
4,53 4,69
OCH
Cll^O -~^)~ OCH
3
Oxygène
0
■P.
0 0
w -
Oxalate c,„h3i(n2o12
618,62
212
71
Calculé Trouvé
58,24 58,43
6,19 6,46
780189
°ch3 CH3OJ^-
0CH3
1
OH
Oxygène
0
NH-C0HH-CH3
Cl
Oxalate c27h35cin4o7 +y5(cooii)2
+ ^H20
680,09
120
37
Calculé Trouvé
51,92 51,34'
5,64 5,58
8,23 8,08
Tableau
I (suite)
Numéro de codo
11
r|
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rendement (%)
Analyse élémentaire ('
A,)
fusion ("Q
C
H
N
780223
0CH3
c»30
och
3
1
OH
Oxygène
0
-<^^-nh-c0-nh~^o)-0ch3
w3
HCl
C„H4JC1N4010 + 0,6H,0
725,992
155
30
Calculé Trouvé
57,90 57,96
6,14 6,19
7,72 7,60
7M)225
och ch3oj^>-och3
I
OH
Oxygèno
0
nh-coch,
0 0 \ /
Oxalate
C2!)H31N30g + 0,5(COOH)2 + H20
634,654
154
40
Calculé Trouvé
56,77 56,87
6,35 6,38
6.62 6,86
780 241
och 3
ch30
och
3
1
OH
Oxygène
!
0
coch3
0 0
w
HCl
C30H3gClN2O9 + H,0
625,101
183
81
Calculé Trouvé
57,64 57,90
6.61 6,50
4.48 4,35
oi:h
7,si) 2fi7
ch3oj^-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
-<^-c3htn
Base
C2aI'.ii|N206
498,600
110
59
Calculé Trouvé
67,44 67,17
7,68 7,77
5.62 5,78
7.SU 269
OC»3
c1130
OCH
3
1
OH
Oxygène
0
C0CH3
och3
HCl
C20H3#ClN2O8
+ 3/';II,0
592,59
106
46
Calculé Trouvé
58,77 58,55
6,89 6,43
4,73 4.53
7,SD 272
och ch3oj^-0ch
~l
OH
Oxygène
0
-^^-nhc0ch3 0 0
w
Oxalate
C32H41N30!3 + -7OH20
690,686
130
30
Calculé Trouvé
55,64 55,75
6,23 6.33
6,08 5.90
Tableau I (suite)
Numero de aide
n
R.
X
m
-Ar •
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de lusion (' C)
Rendement (%>
Anal yse élénii C
.vilaire (': II
u)
N
780 292 780 301
OCH3
C»30
OCH
3
1
OH
Oxygène
0
Cl
"-^^-NH-C0NHCH3 Cl
Oxalate
CjqHJBCIJ^OJ !
687,52
200
30
Calculé Trouvé
50,66 50,38
5.28 5.49
8.15 8.18
°CH3 CH3O-^>_
0CH3
1
OH
Oxygène
0
-vy-cooccH „ Vi/ 5 11n
0 0
w
Oxalate
C35H46N3014
718,734
146
93
Calculé Trouvé
58,48 58,58
6,45 6.48
3.90 3.92
780 302 780 34(i
OCH3
CH^O -^)~ OCH3
l
OH
Oxygène
0
HCl
CJ(1H30C1N207
563,17
158
19
Calculé Trouvé
61,84 61.56
6,98 6.95
4.97 5.11
OCH CKjO-^-
0CH3
1
OH
Oxygène
0
nh-coch3
0 0
V
HCl
CìbH31C1Nj09
+ j/sH20
604,858
168
43
Calculé Trouvé
55,60 55,82
6.20
6.21
6.95 7.12
7X0 353
OCH3
CH30
OCH
3
l
OH
Oxygène
0
C0CH3
F
Oxalate
CWIIÌJFNJO,,
+ 3/sH20
617,39
125
33
Calculé Trouvé
56.41 56,33
5.91 5,79
4.54 4.76
7X0 357
OCH
CH3OJ^>-
0CH
l
Oli
Oxygène
0
Ts
NH-CONH-CH
OCH
Oxalate c31h42n4o13
678,68
125
12
Calculé Trouvé
54,85 55,06
6,24 6,55
8.26 8.25
Tahleau I (suite)
Numéro de code
R^-
n r.
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
fusion ( C)
C
H
N
7X0 .b'J
0ch3
cu^o och
3
1
on
Oxygène
0
°ch3
-^^)-C0CH3 0CH3
Oxalate
C.i,H niN.O,, I KslljO
652,25
188
34
Calculé Trouvé
57,08 56,94
6,24 6,1.1
4,."J 4,21
7X0 ìos och ch3°_^>-och3
1
Oli
Oxygène
0
-^^~C0CH3 0 0
V
HCl c2ïhi5cin20,
+ 0,33 H20
585,038
192
70
Calculé Trouvé
57,48 57,53
6,15 6,32
4,79 4,64
7X0 ?29
0CH3
ch3o ^
och
3
1
OH
Oxygène
0
CHO
och3
Base c„hì4n2o„
514,55
135
21
C alculé Trouvé
63,02 62,70
6.66 6,85
5.44 5,51
7X0 33?
och ch3oJ^>-
0CH3
!
OH
Oxygène
0
c0°
0 0
\J
Oxalate c,6h46n,o14
+ ^h2o
739,752
172
97
Calculé Trouvé
58,45 58,41
6,40 6,35
3,79 3,89
7ft) Ì39
OCH3
ch^o -~^)~ OCH
3
1
OH
Oxygène
0
Cl coch
Cl
Oxalate
C,9H34C12N2Om
657,49
175
39
Calculé Trouvé
52,97 53,06
4.91 4.85
4,26 4.12
7X0 361
och
CH3OJ^-
och
1
OH
Oxygène
0
0CH3
—f/ y—COOEt 0C1I3
Oxalate cj2h42n2o14 +h2o
696,69
200
40
Calculé Trouvé
55,16 55,45
6,37 6,15
4.02 3,71
tableau I (suiie)
Numero de code
n
R.
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rendement (%)
Analyse élémentaire (°,
")
fusion (■C)
C
H
n
780 369
0ch3
Cli o och
3
1
oh
Oxygène
0
—C00 ~~l
w
HCl
C32h43ClN2o10 + h2o
675,158
195
90
Calculé Trouvé
56,92 56,64
6,82 6,50
4.15 3.84
780 373
och
CH3°-^)~ och3
1
OH
Oxygène
0
—^—eoo
Oxalate c33h42n2o14
+ 0,9 h,0
706,896
130
80
Calculé Trouvé
56,07 56,35
6,24 5.91
3,96 3,95
780 374
och cii3o
OCH
3
i
OH
Oxygène
0
nh-conh-CH3
1-7
HCl c3„h41cin4o„
+ 1,9 h,0
671,347
185
65
Calculé Trouvé
53.67-53,43
6.73 6,52
8,35 8,30
780 ,Ì84
O m o
l
OH
Soufre
0
—COCH3
HCl c1,H3,c1n2obs
+ j/SH20
619,934
192
73
Calculé Trouvé
56.18 56,45
6.21 6,10
4.52 4,52
780 389
0CH3
Cli o
OCH
3
1
OH
Soufre
0
"8
HCl c27II3jc1n207s
567,089
171
50
Calculé Trouvé
57,18 56,96
6,22 6,55
4.94 4.90
780 39 ì
0CH3
ch3oJ^>-
0ch3
1
Oli
Oxygène
0
—MH-C0CH3
w
HCl cj0H40CIN3o, +yshjo
629,307
180
94
Calculé Trouvé
57,25 56,96
6.53 6,23
6,68 6,41
Tableau I ! suite)
1 ableau l (nui te j
Numero de code
n r.
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rendement (%)
Analyse élémentaire (°
■u)
fusion C-C)
C
H
N
och
780-455
ch3o -~0)-
och
3
1
oh
Soufre
0
—^ c0ch3
Oxalate
^29 h 36^20 10^
+h2o
622,68
152
56
Calculé Trouvé
55,93 56,08
6,15 5.98
4,50 4.71
7,SO-45(.
och c»3oJ^-
0ch3
1
oh
Oxygène
0
— nh-c0nh-ch3
w
HCl c30h41cin4o,
1 2 H,()
673,149
177
85
Calculé Trouvé
53,52 53,57
6,74 6,28
8.32 8,11
7S0474
och cll^o
OCH
3
1
oh
Soufre
0
— c0ch3
0ch3
Oxalate c,3oh3hn20| ,s + 3/sh20
645,49
157
22
Calculé Trouvé
55,82 56,10
6.12 6.36
4.34 4.66
o'ch
761) ÌS2
ch3°-^)-och
1
OH
Oxygène
0
c00-c2h5
HCl
C2BH37ClN,Oa
565,05
170
63
Calculé Trouvé
59,51 59,77
6,60 6,66
4.% 5,09
och3
7(>() ì,s5
ch30 -y^)~ och
3
1
Oli
Oxygène
0
—^ och 3
HCl
C27H35CIN407 ■i 211,0
571,05
130
59
Calculé Trouvé
56,78 56.76
6.88 6,68
4.91 4,96
7 (il) 389
OCH3 ch3o^-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
"P
cn
HCl
C26H33C1N306 + V2 H,0
528,01
130
64
Calculé Trouvé
59,14 59,29
6.49 6.49
7.96 8.18
Tableau / (suite)
-j cc
Tableau
I (suite)
Numéro de code
R^-
n ri
X
m
-Ar
Forme
. Formule brüte
Poids moléculaire
Point de fusion CO
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C
H
N
760 501
och ch 0
och
3
1
OH
Oxygène
0
—cn
Base czshäinjog
481,53
137
50
Calculé Trouvé
64,85 64,62
6,49 6,52
8,73 8,61
760 506
0ch3 ch3oJ^)~
0ch3
1
OH
Oxygène
0
.-OCH3 h \—och3 ^\och3
HCl c28H39c1n209 + '/2H2O"
592,07
215
55
Calculé Trouvé
56,80 56,71
6,81 6,53
4,73 4.97
700 507
0ch3
ch3o och
3
1
oh
Oxygène
0
—^ s-ch3
HCl c26h3scin2o6s
+ 'ah20
543,58
195
51
Calculé Trouvé
57,44 57,44
6,58 6,52
5,15 5,44
760 519
och ch3oJ^
0ch3
1
OH
Oxygène
0
-p
VJ1
HCl c27h35cin2o8 +h2o
569,04
190
80
Calculé Trouvé
56,89 57,34
6,55 6,62
4.92 4.80
700 520
och3
ci^o och
3
1
1
oh
Oxygène
0
-0
6.
HCl c25h32ci2n2o(,
f H.O
545,45
152
48
Calculé Trouvé
55,05 54,90
6.28
6.29
5.14 4,95
5,16
5.15
760 529
och ch3oJ^-
0ch3
OH
Oxygène
0
"03
HCl
C26H33C1N2Ob + '/ih20
536,99
178
25
Calculé Trouvé
57,51 57,53
6,25 6,51
Tableau I (suite) Oj
OC
N liniero de code
7i>0 .VìS
0CH3
cu
OCH
3
n 1
R.
X
ni
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion CO
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C
55.07 54,72
ii
6,06 5,95
N
7,71 7,59
7.65 7.68
OH
Oxygène
0
-Q-».
HCl cvih jjclnjos + 2/sH,0
545,19
195
40
Calculé Trouvé
7(>0 542
0CH3 CH3OJ^>-
0CH3
1
OH
Oxygène
0
—NH-C0CH3
Base c27h3sn3o,
+ 2 h20
549,61
115
31
Calculé Trouvé
59.00 59,03
7,15 6,64
7t.(J 580
OCH
ch3O
OCH
3
1
OH
Oxygène
0
OÇH3
1?
HCl c27h37cin2o8
+ ,/2H,0
562,05
190
76
Calculé Trouvé
57,69 57,74
6.82 6.69
4,97 4,96
5.39 5.09
760 (> i y
OCH CH3oJ^-
0CH3
1
1 1
OH
Oxygène
0
HCl c24ii32cifn2o6
+ kìh20
519,99
197
67
Calculé Trouvé
57,74 58,00
6,40 6,38
7MK.20
0CH3
CIl^O
OCH
3
OH
Oxygène
0
^0CH3
HCl
^ 27H37C IN2Oh +ySH,o
567,45
184
85
Calculé Trouvé
57,15 57,37
56,20 56,26
6,86 6,75
4/)4 5,03
4.37 4.29
7{il) 7l)0
OCH CH3O^>-0CH3
Oli
Oxygène
0
__// vs COO-CpHc
M
w
HCl
C30ii .„CIN.O.o f h2o
641,10
i
175
62,5
Calculé Trouvé
6,45 6,37
Tahleau I (suite)
Numéro de code
n r.
x m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ro
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C
H
N
760 705
och3
ch 0
0œ
3
1
OH
Oxygène
0
ch2-oh
Base
C28H36N20<)
544,58
100
12
Calculé Trouvé
61,75 61,44
6,66 6,57
5,14 4,84
760 710
°ch3 ch3oJ^)~ 0ch3
i
OH
Oxygène
0
—(^ — c0nh-ch3
Oxalate c3lh39n3013
+ 5ah2o
684,17
160
37
Calculé Trouvé
54,42 54,65
6,11 6,00
6,14 6,10
760 781
0ch3
ch30
och
3
1
OH
Oxygène
0
c0cf-3 ^och3 __^\V-och3
\0ch3
HCl
C3ûH41C1N2O10 +4/ÎH20
649,12
138
62
Calculé Trouvé
55,91 55,10
6,78 6,45
4,32 4,40
760784
0ch3
ch^J^g)-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
-Q
HCl c26h33cin3o6
+ '/iH20
528,01
130
64
Calculé Trouvé
59,14 59,29
6,49 6,49
7,96 8,18
760 847
0ch3
ch30
0ch
3
1
OH
Oxygène
0
—ch3
n
N f
Oxalate
C30H38N2O12 + 2/sH20
625,83
148
72
Calculé Trouvé
57,57 57,55
6,25 6,04
4,48 4,46
760 852
0ch3
ch3°J^-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
-i y-c0ch
D
HCl c30h39cin2o7
+ 3/4H20
588,59
130
43
Calculé Trouvé
61,12 61,21
6,72 6,94
4,72 4,76
OJ OJ
ON
U) U) -4 00 U)
Tableau I (suite)
Numero de code
n ri x
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ro
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
V
h
N
760 866
och3
ci130 -^)~ och
3
1
oh
Oxygène
0
——coc^n 0^ o
HCl c31h41c1n20,
+ h2o
640,93
142
49
Calculé Trouvé
58,09 57,91
6,78 6,72
4,37 4,17
760868
°ch3
ch30"*^~ och3
1
oh
Oxygène
0
-(/ y—'nh-coch.-
n v_/
Oxalate c31h30n3o13 +3/2h2o
\
724,28
136
70
Calculé Trouvé
53,03 53,10
5,84 5,75
5,80 5,94
760 892
°ch3
ch3o och
3
1
OH
Oxygène
0
—^ 'nh-cocgh^n
Base c2r>h3!)n307
+y3 h2o
553,64
108
40
Calculé Trouvé
62,91 62,99
7,34 7,28
7,59 7,53
760 986
och ch3oJ^-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
"8-
HCl c29h37cin2o7
+ tsh20
575,47
168
11
Calculé Trouvé
60,52 60,38
6,76 6,61
4,87 4,86
770056
och3
ch3o och
3
1
OH
Oxygène
0
—nh-c0-nh-ch3
Base c27h36n4o7
528,59
>200
12
Calculé Trouvé
61,35 61,06
6,86 7,00
10,60 10,25
770058
och3 ch3O^>-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
_0-,onh2
HCl c20h34cin3o7
+ ^h20
545,02
143
48
Calculé Trouvé
57,29 57,23
6,47 6,36
7,71 7,49
Tableau 1 (suite)
Numero ile eoile
n
R.
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
fusion co
c ii
N
0ch3
770 059
c»30
och
3
l
OH
Soulre
0
-o->
HCl c26hj5cin2o5s
523,08
200
55
Calculé Trouvé
59,70 59,61
6,74 6,82
5,36 5,34
och
•
770 Odi)
CH3°~~^~
0ch3
1
OH
Soufre
0
-o
HCl c,5h3jcin205s
509,05
154
56
Calculé Trouvé
58,98 58,68
6,53 6.55
5.50 5,59
770 073
och cu och
3
1
OH
Oxygène
0
—</ y—coch3 öch3
Oxalate
C30H.1HN2O12 + kih,0
625,83
155
65
Calculé Trouvé
57,68 57,60
6,24 6,17
4.49 4.30
770 077
och ch3o-^-0ch
1
oh
Oxygène
0
^T^h-conh-ch3
Base c2(,ii.ìhn4o„
■+■ K2H2O
595,63
155
50
Calculé Trouvé
58.47 58.45
6,60 6,48
9,41 9.27
7 ;o os i och cll 0
och
3
1
Oli
Oxygène
0
L
1
0 c s
Ö
HCl c,4h47c1n40„ -t-AII.O
704,72
168
42
Calculé Trouvé
57,94 57,90
6,94 6.85
7.9 S 7.91
7700S5
och ch3oJ^-
och
1
011
Oxygène
0
O
HCl
^ 34"4 in.,0,)
+4/5h2o
699,57
168
32
Calculé Trouvé
58,37 58,54
6,14 5,89
8,01 8.13
Tableau l (.suite i
Nl.ilii.ti>
r"©-
X
» ai
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de
Rondement (%)
Analyse élémeniuiic (■'
<>)
.10 v\'jo h
l<:
m fusion
( o
(
II
■ ili:
0 '.?H 3
OCH
3
1
on
Sonile
0
IIC1
C,sll,<CÏN.O„S
539,0«
i.s:
.s 3
( 'alalie 1 rouvé
s 7. y 2 57,68
(i m u,3X
' .'0 .1 il,s
*
^OCK3
OCH,
u 1
N
CH^O^L^-OCH
1
on
Oxygène
0
—c0nh-ch3
Base
«'Ì-ì'hnìo, t J/sII,0
527,99
130
56
C'alalie Trouvé
h 1.42 61.39
(i,9lj .1,9 |
7.9 Ü v02
" '.J i ;J
OCH
CH.O
OCH
3
1
on
Oxygène l)
-f^-c2h5
ù
Oxalate
(\,ll.l0N,O,?.
632,65
200
47
C'alalie "I rouvé
58.H5 5S.94
(. 35
4.-i.ì 4 55
>) I.v*
OCH CH3O^-OCH3
i on
Oxygène
0
—chg-cn o
nei
(«ii^cinjo,,
590,05
140
52
Calculé Trouvé
59.03 59,12
6,15 5.S3
7.12 6.99
;..l 9 >•'
0CH3
c:h3o
CCH
3
1
n
( Jxygène
0
_// YS—coch
>r 3
Base
C'.glI^N.O,,
540,59
134
18,5
( 'alalie Trouvé
64.43 64,10
(1.71
(1.77
.i Us \o0
0 0
; 'i in
OCH
ch3°^-
CCH..
4
1
n
Oxygène
0
—conh-ch-
M
i_/°
Oxalate
*- 3|h,lgn jo|2
+ '/2lI,0
654,654
211
50
Calculé Trouvé
mi.s7 57,07
6,16 6.13
(i 42 6.34
Tableau I (suite)
>
a o 2
a
2\, >
r-
Numero de code
*©-
n r.
X
m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion C'C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C
H
N
771 172
0ch3
ch30 -^3)-
och
3
1
H
Oxygène
0
—y_hh-c0ch3
O
Oxalate
C31H39N3012
645,646
195
83
Calculé Trouvé
57,66 57,35
6,09 6,12
6,51 6,64
780040
0ch3
ch3oJ^>-och3
1
H
Oxygène
0
nh-conh-ch 3
0 0
n f
HCl c29h39cin4o8 +7ah2o
638,619
145
60
Calculé Trouvé
54,53 54,24
6,70 6,36
8,77 8,66
780404
qch?
0-
och
1
OH
Oxygène
0
-Ç)-coch3
0ch3
Base
C27H34N207 + 3/sH20
509,37
60
71
Calculé Trouvé
63,66 63,70
6,97 6,96
5,50 5.83
760 388
0ch3
CH3O
0ch
3
2
OH
Oxygène
0
-o
HCl
C26H35C1N206
507,01
175
20
Calculé Trouvé
61,59 61.09
6,95 7,07
5.53 5.74
760 502
och3 ch3°^>-
0ch3
1
OH
Oxygène
0
ch3
HCl
C26H35ClN,Of, + 3/4H20
520,52
150
78
Calculé Trouvé
59,99 60,32
6,87 7,12
5.38 5,50
760 503
0ch3
ch3o
0ch
3
1
OH
Oxygène
0
HCl c2sh37cin,o7
+ !/2H,0
588,06
138
65
Calculé Trouvé
60,26 60,56
6,88 6,86
5,02 5,00
OJ
©\
u> u>
00 U)
Tableau
I (suite)
Numéro de l'ode
n
R.
x m
-Ar
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion C C)
Rendement (%)
Analyse élémentaire (%)
C
h
N
760 504
0ch3
ch3o och
3
1
OH
Oxygène
0
HCl c2sh32c12n206
+ ^3H20
539,45
160
. 67
Calculé Trouvé
55,66 55,40
6,23 6,33
5,19 5,25
76 505
0CH3
CH3°"~^~ och3
1
OH
Oxygène
0
-0h3
HCl c26h35cin2o6 + h2o
525,03
180
81
Calculé Trouvé
59,47 59,70
7,10 7,00
5,34 5,24
7t>0 518
och3
ch 0
och
3
1
OH
Oxygène
0
'S
HCl c28h„cin2o#
-VlHfi
542,06
163
85
Calculé Trouvé
62,04 62,13
7,07 7,35
5,17 5,02
760 521
och3 ch3oJ^-och3
1
OH
Oxygène
0
-O"
HCl
C26H35C1N2Oü
+h2o
525,03
184
78
Calculé Trouvé
59,47 59,55
7,10 6,74
5,34 5,08
39
Exemple 2:
l( Acêiyl-4 éthylènedioxv-2.3 pliénoxyl-3 hvdroxv-2 propyl]-! ! dimèthoxy-3,5 hydroxy-4 einnamoyle 1-4 pipèrazine: Oxalate ( l) Numéro de code: 770 274
5
On porte 5 h au reflux un mélange de 9.6 g (Û.0155 mol)
d'[(acétyl-
4 éthylènedioxy-2,3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]-! (diméthoxy-3,5 acétoxy-4 cinnamoyle)-4 piperazine (Ib) (utilisée brute) et de 3,9 g (0,0465 mol) de bicarbonate de soude dans 60 cm3 d'éthanoi. Puis on 10 évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute une och3 CH^O—^
och3
de numéro de code 780 004, on obtient l'[(hydroxy-4 éthylènedioxy-2,3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]-1 (triméthoxv-3.4,5 cinnamoyle)-4 pipèrazine; chlorhydrate hydraté (I).
Numéro de code: 780120 Rendement: 22%
Point de fusion: 174° C Formule brute: C27H37ClN;OI0 Poids moléculaire: 585,04
Analyse élémentaire: 30
Calculé: C 55,43 H 6,37 N4,79%
Trouvé: C 55,25 H 6.22 N 5,00%
Exemple 3:
[ ( Acétyl-4 éthylènedioxy-2,3 phénoxy)-3 propylj-l 35
(trimèthoxy-3,4,5 einnamoyle)-4 pipèrazine < I)
Numéro de code: 760939
lre étape:
( Acétyl-4 éthylènedioxy -2,3 phénoxv)-3 chloro-1 propane -io
(XXVIII)
633 783
solution de 1,4 g (0,0155 mol) d'acide oxalique dans l'acétone. On filtre, on obtient ainsi 6,3 g de produit.
Rendement: 65%
Point de fusion: 170'C
Formule brute: C,0H36N;O13 + 3/< H,0
Poids moléculaire: 646,12
Analyse élémentaire:
Calculé: C 55,76 H 5,85 N4,34%
Trouvé: C 55,81 H 5,74 N 4,07%
Par le même procédé, mais à partir du composé de formule (Ib):
(Ib)
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que l'(acetamido-4 éthylènedioxy-2,3 phénoxy)-3 chloro-1 propane de numéro de code 771 171 pour lequel:
On porte à reflux pendant 3 h un mélange de 25 g d'acétamido-5 hydroxy-8 benzodioxanne, de 50 g de carbonate de potassium et de 35,5 ml de bromo-1 chloro-1 propane dans 500 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore, et recristallise dans l'éthanol. On obtient 30 g de produit.
Rendement: 88%
Point de fusion: 163" C
Spectre de RMN (DMSO) Sppm:
6,51, d; 7,22, d: 4,20, s, 6 protons benzodioxanniques
9,31, s et 2,00. s: NH-COCH3
4,00, t (J = 6 Hz) -0-CH2A/Cl
3,74, t(J = 6 Hz) —OA/CH, —Cl
2,07, t (J = 6 Hz) -O ACH, ACI
Spectre IR: bandes NHCOCH3 à 1660-1555 et 3380 cm-1
Par le méVne procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (XXVIII) répertoriés dans le tableau II.
OCOCH,
Q-r«
/ \
O O
(XXVIII)
Numéro de code
-Riz
Point ce fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN ou analyse élémentaire
771 162
-CONH-CH, j 103
i
1
100
RMN (DMSO) ùppm: 7,4. d tJ= 10 Hz): 6,5, d (J = 10 Hz) et 4.3, s (6 protons benzodioxanniques)
7„S. m et 2,88. ci (J =5 I Iz) CONHCH, ; 4.1. t (J = 6 Hz):
3.75. t (J = 6 Hz) et 2.1. q (J = 6 1 Iz) O AAC1
7X0039
1
-NHCONHCH, 216
70
A nul r.ve élémentaire :
Calculé: C 51.92 115.70 N 9.32% Trouve: C 51.68 II 5.57 N 9.38%
BAD ORIGINAL
633 783
40
y étape:
[ ' Acètyl-4 éthylènedioxy-2.3 phênoxy i-3 prnpylj-l • triméthoxy-3A.5 einnamoylet-4 pipèrazine ! Ii
On porte à reflux pendant 12 h un mélange de 15.3 g (0.05 mol) de trimethoxv-3.4.5 cinnamoylepipérazine, de 13.6 g d'(acétyl-4 éthylènedioxy-2,3 phénoxy)-3 chloro-1 propane, employé brut, et de 20,7 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acetonitriie. Puis on filtre, évapore le solvant, filtre le résidu sur une colonne de silice, élue à l'aide de chloroforme et cristallise le produit obtenu dans l'éther. On obtient 5 g de produit.
Rendement: 21 %
Point de fusion: 134 C Formule brute: C2QH36N;Oa Poids moléculaire: 540,59 Analyse élémentaire:
Calculé: C 64,43 H 6,71 N5,18%"
Trouvé: C 64,10 H 6,77 N5.00%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) répertoriés dans le tableau I et portant les numéros de code: 771 163,771 172 et 780 040.
Exemple 4:
[ (N-méthylanilino-3 hydroxy-2j-propyl]-l f trimèthoxy 3.4.5 einnamoyle)-4pipèrazine; Oxalate hydraté (I)
Numéro de code: 770 495
lre étape:
!Epoxy-2,3propyl)-! (triméthoxy-3,4,5 einnamoyle)-4pipèrazine. Numéro de code: 770319
On porte à reflux pendant 8 h une solution de 61,2 g de triméthoxy-3,4.5 cinnamoylepipérazine, de 137 g d'épibromhydrine et de 138 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile.
Puis on évapore le solvant et on Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Elué par le chloroforme, on obtient le produit que l'on cristallise dans l'éther éthylique.
Poids obtenu: 26,4 g Rendement: 36%
Point de fusion: 126: C Formule brute: C^H^N^Os Poids moléculaire: 362,41 Analyse élémentaire:
Calculé: C 62,96 H 7,23 N7,73%
Trouvé: C 62,48 H 7,33 N7.47%
2e étape:
[ f N-méthylanilino-3 hydroxy-2 )-propyl]-I f triméthoxy-3,4.5 einnamoyleÌ-4 pipèrazine: Oxalate hydraté
On porte pendant 93 h à reflux une solution de 3.62 g (0.01 mol) d'(époxy-2.3 propyl)-l. (triméthoxy-3,4,5 einnamoyle)--! pipèrazine (Illh) et de 1,07 g (0,01 mol) de N-mèthylaniline dans 20 ml d'éthanoi. Puis on évapore ie solvant, reprend le résidu dans ie chloroforme, extrait par une solution aqueuse d'acide methanesulfo-nique, basiiie la phase aqueuse à l'aide de bicarbonate de soude, 5 extrait au chloroforme, évapore le solvant, reprend le résidu dans 40 ml d'acétone et ajoute 0,75 g d'acide oxalique en solution dans 10 ml d'acétone. Puis on filtre. On obtient 1,9 g de produit.
Rendement: 34%
Point de fusion: 154: C ■ Formule brute: C29H38N3On Poids moléculaire: 615.427 Analyse élémentaire:
Calculé: C 56,54 H 6,42 N6.83%
15 Trouvé: C 56,80 H 6,28 N6.82%
Exemple 5:
Parafluorocinnamoylepipèrazine ( IIa)
Numéro de code: 770 125
;0 A une solution toluénique de 20 g d'acide parafluorocinnamoïque on ajoute 20 cm3 de chlorure de thionyle, et porte le mélange à 70-80° C pendant 1 h.
Puis on évapore les solvants, et ajoute lentement le résidu (14 g) à une solution de 13,2 g de pipèrazine dans 150 ml d'acide acétique. On 25 laisse en contact 3 d à température ambiante, puis évapore le solvant, reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'acide chlorhydrique dilué, décante et basifie la phase aqueuse par une solution de soude concentrée, extrait au chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et filtre le résidu sur silice. On obtient 14,5 g de ~n produit.
Rendement: 81%
Point de fusion: 90Q C
Spectre de RMN Sppm: 6.82, d et 7,68, d (J = 16 Hz) ,s — CH = CH —
7,52, m et 7,08, m, protons aromatiques 3,62, m, 2,91, m et 1,92, s, protons pipéraziniques.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient:
— la triméthoxy-3,4,5 cinnamoylehomopipérazine, chlorhydrate (IIb), de numéro de code 760 360 :
Rendement: 73%
Point de fusion: 164" C 45 Formule brute: C1,H25C1N204. + H20 Poids moléculaire: 374,859 Analyse élémentaire:
Calculé: C 54,47 H 7,26 N7,47%
Trouvé: C 54,52 H 7,26 N 7,34%
5"
— les composés de formule (Ha) figurant dans le tableau III. et
— l'acètoxy-4diméthoxy-3.5 cinnamoylepipérazine (lia) qui est employée brute pour la synthèse du composé (la) utilisé dans l'exemple 2.
( Tableau en put/e suivante )
41
633 783
Tableau IIl
-1) ,
"^/TTv 1 ^
"an n_h iia n
i ! !
Analyse élémentaire (%)
Numéro de code
Forme
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement
(M
C
H
n
770125
f-0
Base cI3HlsFN20
234.27
90
SI
Calculé Trouvé
66.65 66,45
6.45 6.36
11.96 11,79
770137
1 o
7
Base c14h16n2o3
260.284
124
58
Calculé Trouvé
64,60 64.20
6.20 6.32
10.76 10,62
770537
ch 0 chfr'
Base c15h20n203
276.326
Liquide
31
Sppm: 2.35. s (n —H):
3.8. s (OCH3):
2.9. m et 3.7. m: (n —CH2); 6.8. d et 7.6. d (J= 14 Hz): (CH = CH):
6.4 à 6.7. m (aromatiques)
770339
och3
c2n5°
och,
Base c17h24n2o4
320.378
117
78
Calculé T rouvé
63.73 63.42
7.55 7.64
8,74 8.77
770623
ch3°
>°-yy ch 0
Base
CjaH26N204 +nh;o
337.41
98
27
Calculé Trouvé
64.07 64.18
7.87 7.78
8,30 8.30
Exemple 6:
Acide éthoxy-4 diméthoxy-3,5 cinnamoïque I V)
Numero de code: 770431 45
On porte pendant 6 h à reflux une solution de 100 g d'ester éthylique de l'acide sinapique. de 208 g d'iodure d'éthyle et de 184 g de carbonate de potassium dans 1500 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu que l'on dissout dans une solution de 36 g de soude dans 360 ml d'eau. On porte pendant 2 h au ?n reflux, puis lave avec du chloroforme, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait au chloroforme. On évapore le solvant et cristallise l'huile obtenue dans l'éther isopropylique: on obtient 18,5 g de produit.
Rendement: 20% "
Point de fusion: 120 C
Spectre de RMN: òppm: 6.71. d: et 7.62. d (J = 16 Hz):
-CHOCH
7.08. s. protons aromatiques 3.82. s:2CH,0-Par le même procédé, mais à partir des reactifs correspondants, on obtient l'acide isopropoxy-4 dimèthoxy-3.5 cinnamoïque ( V) qui est utilisé brut dans la synthèse du compose de formule (lia) de numéro de code 770623 et figurant dans le tableau III.
Exemple 7:
! Cyano-4 éthvlèneilioxv-2.J phénoxv i-l êpoxv-2.3 propane illh Numero de code: 770 584
On porte à reflux pendant 12 h un mélange de 31 g de cyano-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1.4 (VII) (numéro de code: 770 583), de 38.35 g d'épibromhydrine et de 133 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. On filtre, le produit cristallise alors dans le filtrat, on le refiltre et le recristallise dans l'acétonitrile.
On en obtient 31,6 g.
Rendement: 79%
Point de fusion: 167 C Formule brute: C, ,H,,N04 Poids moléculaire: 233.116 Analyse élémentaire:
Calculé: C 61.82 HO N6.0I%
Trouvé: C 61.92 N 5.95%
Par le même procede, mais â partir des réactifs correspondants, on obtient les composes île formule ( III ) figurant dans le tableau IV. ainsi que les composés de formule i III ) suivants:
(aeel\l-2 trimethoxy-3.4.5 phenoxv )-l épox>-2.3 propane (cyanomèthvl-4 phenoxv i-l epoxv-2.3 propane - (n-propvicarbonyl-4 et In ienedioxy-2.3 phenoxv)-! époxy-2.3 propane
épox\-2.3 propo\>-7 acetamido-4 indune qui sont emploies bruts dans i.t s\ nttiese des composes de formule ( 1 ) correspondants, figurant dans ie tableau I selon le procédé mis en a-uv re dans l'exemple I.
BAD ORIGINAL
Tableau IV &
x'~Ar' (»') SS
Numero de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
7SÜ.552
Oxygène
-Ç}-C0Cll3
F
CuHnFOj
210,19
Eb- 155/0,3
53
RMN (CDCI.,) Sppm: 2,5, s (CH., - CO) 2,9, m; 3,4, m et 4,2, m: (û'^X^)
7, t (J =8 Hz) et 7,7, d (J -8 11/): (aromatiques)
770 9% 7X0-400
Oxygène
—P^-C°CH3 dCH3
C12H14O4
222,23
63
50
RMN (CDCI,) Sppm: 2,6, s (CH, -CO) 3,9, s (OCH,)
2,8, m; 3,4, m et 4,2, m: (0'^N<^V) 7,d (J= 10 Hz) et 7,55, m: (aromatiques)
Oxygène
-Cy~ coch3
Cl
CnlInCIO,
226,65
78
100
RMN (CDCI.,) 5ppm: 2,5, s (CH.,CO) 2,9, m; 3,4, m et 4,2, m: (0*'^^) 6,95, d (J = 9 Hz) et 7,8, m (aromatiques)
77! 060
Oxygène
— no2
Cl
C9HsC1N04
229,62
Eb = 170/0,1
83
A nalyse élémentaire :
Calculé: C 47,07 H 3,51 N6.10% Trouvé: C 46,90 H 3,46 N 6,07%
7.MJ447
Oxygène
—çy— COC2H5
0CII3
t 13"i0O3
220,26
<50
61
RMN (CDCI,) Sppm: 1,1, t (J — 6 H/): (CH, - CIL -) 2,9, (J = 8 H/): (CH, - CH., - CO - )
2,9,111; 3,4, m et 4,2, m: ( 0 "^'0 ) »
3,95, s (OCH ,); 6,95, d (J -= 10 11/) et 7,5,111 : (aromatiques)
770 856
Oxygéné
-Q-«°2 ch3
t- i0H 11N04
209,20
70
45
RMN (CDCI,) Sppm : 2,6, s: (CH., - Ar) 2,8, m; 3,4, m et 4,2, m: (o'^X^) 6,8, m et 8, d (J = 10 Hz): (aromatiques)
Tubicini IV (suite) "X'-Ar' (III)
ai
>
o o
2 q z >
Numero de codc
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion cc)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
770741
Oxygène
-^^-NHCONHCH3
CH3
c12h15n2o,
236,26
174
50
RMN (CDCI,) Sppm: 2,1, s (CH.,-Ar); 2,6, d (CH, - N);
2.6, m ; 3,15, m et 4, m : ( O'X^) »
3,15, s: (Ar —NH); 6,1, q (J -4 II/): (NH —CH ,)
6.7, m et 7,4, m: (aromatiques)
770934
Oxygène
• NHC0NHCH3
0CH3 0CH3
c„h18n2o5
282,29
144
83
RMN (CDCI,) Sppm: 2,9, d (J 5 11/): (CI I ,N - ); 2,85. m; 3,4, m et 4,1, m: j
3,87 et 3,90, s: (2 —OCH,)
5.6, q(J-5 II/): (NH-CH,)
6.7, d et 7,7, d (J = 9 Hz): (aromatiques); 7,2, s ( NH - Ar)
780291
Oxygène
^^^-NHC0NHCH3 Cl cuh^aNA
291,14
198
21
RMN (CDCI,) Sppm: 2,5, d: (CH., - NH); 2,6, ni; 3,2, m et
4.0, m: (Q'và) i
6.1, q: (NH — CH,); 7,4, s: (aromatiques); 8,7, s: (Ar-NH)
7t>ll 338
Oxygène
Cl
>)_cock3
Cl
CnII1(,Cl20,
261,10
68
100
RMN (CDCI,) Sppm: 2,5, s: (CH,CO-) 2,8, m; 3,4, m et 4,2, m: (O'V^s. ) 7,85, s: (aromatiques)
780358
Oxygène
CH3(X
^ COCH, /
CH^O
c„h10os
252,26
70
100
RMN (CDCI,) Sppm: 2,5, s: (CH,CO) 2,7, m ; 3,3, m et 4,2, m : ( 0 ) 3,85, s: (OCH,); 7,2, s: (aromatiques)
7S0 360
Oxygène a'3Vv-
■——COOEt 0CH?
ci+huojj
282,28
65
100
RMN (CDCI,) Sppm : 1,4, t ( J = 7 Hz) : CH, - CI I, ; 4,4, q (J-7 Hz): (CH2-CH,); 3,9, s: (OCH,); 2,7, m; 3,35, m et 4,2, m: (o^V^ )• 7,3, s: (aromatiques)
■f-
0\ OJ U) «-J 00 Ui
Tableau IV (suite) X'-Ar' (III)
N 11111010 do code
7x0 356
X'
Oxygène
Formule brute
C,3H1SN,0S
Poids moléculaire
282,29
Paint do fusion ( C)
155
Rendement (%)
50
Spectre RMN, IR ou analyse élènienuii.
RMN (CDC'Ij) Spprn: 2,7, d: (NM - CM ,) 2,7, m ; 3,4, m et 4. m: (0^<^) i 3,65, s: (OCH.,); 5.6, q: (NM -CU.,) 6,6, s: (aromatiques), 7,4, s: (NM - Ar)
/m)ods
Oxygène
/M)unì
0\\ nono il"
OCH,
C12HM05
238,232
110
83
RMN (CDCI,) Ôppm: 6,5, d (J — 10 M/); 6.35. d iJ 10 II/) ci 4,3, s (6 protons ben/odioxanniques)
3,8, s OCII3
4,1; 3,35 et 2,7,5, m 0"^\
\ //" ococh,
C,.,MuOó
266,242
160
91
Analyse élémentaire:
Calculé: C 58,64 M 5.30% Trouvé: C 58,60 11 5,43%
770.vs4
Owiiéno
7.s0 372
( )\<> L'OllC
7c;o î(hH
0\ygcue
-O—
cn
C12MnN04
233,116
167
79
Analyse élémentaire :
Calculé: C 61,82 114,76 No.01% Trouvé: C 61,92 114.76 N 5,95%
—^ C00"^
C„H,«06
294,294
65
RMN (CDCI.,) oppm: 7,35, d (J - 10 11/); 6.5. d (.1 - lo II/) ci 4,35, s (6 protons ben/odioxanniques)
5,15, m; 1,35, d (J -6 M/) COO-(
4,2; 3,35 et 2,8, m 0"X\
O
^ iii"i
305,296
57
87
Analyse élémentaire:
Calculé: C 62.32 116.54% Trouvé: ('62,47 116,66%
Tableau IV (.tuile) X'-Ar' (III)
Numéro lie code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
7X0 300
Oxygène
-q-cooc5hui)
v>
c17n2,o6
321,338
83
77
Analyse élémentaire :
Calculé: C 63,24 11 6,88% Trouvé: C 63,21 116,75%
7X0 332
Oxygène
-Q-coo -Q
o
^ i s"2,06
333,348
79
64
Analyse élémeniaire:
Calculé: C 64,66 116,63% Trouvé: C 64,57 11 6,46%
770 2114
Oxygène
-Q- C0NH2 / >
C,2H,3N05
251,232
209
86,5
RMN (DMSO) 8ppm: 7,4. d (J = 10 H/); 6,7, d (J - 10 11/) et 4,35, s (6 protons ben/odioxanniques)
7,3. m (CONH,)
4,2; 3,2 et 2,7, m 0"V^I
700 70X
Oxygène
C0NHCH-
A 3
w ci3h1snos
265,258
132,5
89
Sppm: 7,42, d (J = Ì0 Hz); 6,51, d (J - 10 Hz) et 4,32, s (6 proton.-« benzodioxanniques)
S = 7,40 (m) et 2,92, d(J = 5 Hz): CONH-CH, 8 = 4,30; 3,35 et 2,80, m
770 XM)
Oxygène
-q-cohh-q ri w
c,kii2.,no5
333,372
102
75
RMN (DMSO): 7,3, d (J =-10 H/); 6,65, d (J - 10 Hz) et 4,35, s (6 proions benzodioxanniques)
7,6, d ; 1,0 à 2,0 (massiO CON ii - ç~^
4,3; 3,35 et 2,7, m
770X5)
Oxygène cohh-Q
/ \
0 0
\_y c1sh17no4
327,324
190
87
RMN Sppm: 7,3, d (J= 10 Hz); 6,7, d (J = 10 Hz) et 4,38, s (6 protons benzodioxanniques)
7,8. m; 7,4, m; 11. s CONH 4.3; 3.35 et 2,75, m
4-
L/i
Cn U>
oc
Tableau IV (suite)
Numéro do code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
770 5-14 770 600
Oxygène
—\J~~ NHCO Et (/ û
C14H17N05
279,284
127
75
RMN (CDCI.,) ôppm: 7,75, d (J = 10 II/); 6,5, d (J 10 11/) u 4,28, s (6 protons benzodioxanniques)
7,45, s; 2,35, q(J = 6 Hz); 1,20, t (J - 6 il/) - NHCO.ht
4,2; 3,35 et 2,75, m OAfN^
Oxygène
-P^HCOC^
0 0
W
c16h21no5
307,336
121
79
RMN (CDCI,) Sppm: 7,8, d (J - 10 II/); 6,5, d (J - 10 H/) et 4,28, s (6 protons benzodioxanniques)
7,5, s; 2,4, m; 0,8 à 2,0, massif nhcocvu,
4,2; 3,4 et 2,8, m 0"\^
770 691
Oxygène
NHCO -<
/ a W
C15Hi9NOs
293,310
150
85
RMN (CDCI.,) Sppm: 7,82, d (J — 10 Hz): 6.53. d (J 10 Hz) et 4,30, s (6 protons benzodioxanniques)
2,5, m; 1,20, d (J = 6 Hz); 7,5, s NIICO -<
4,25; 3,35 et 2,8, m
770 613
Oxygène
~Q- NHCO-}"
O
c16h21no5
307,336
87
98
RMN (CDClj) Sppm: 7,8, d (J - 10 Hz); 6.45, d (J - 10 11/) et 4,25, s (6 protons benzodioxanniques)
7,8, s et 1,25, s NHCO -f-
4,3; 3,35 et 2,80, m
770 532
Oxygène
-Ç)- mzo-Çy ó Vo v_/
c18h2sno5
333,37
143
100
RMN (CDCI.,) Sppm: 7,8, d (J - 10 Hz); 6,5, d (J - 10 Hz) et 4,35, s (6 protons benzodioxanniques)
7,5, s et 1,0 à 2,3 (massif) NHCO
4,3; 3,35 et 2,80, m
770 528
Oxygène
-hQ-nhco-^Q
o7!
\ /
C18H17NOs
327,324
153
90
RMN (CDC13) Sppm: 7,9, d (J — 10 Hz); 6,55, d (J - 10 I Iz) et 4,3, s (6 protons benzodioxanniques)
8,2, s; 7,8 et 7,45, m NHCO
1 1 • -j ,.t 1 v a
Tableau IV (suite) SX'-Ar' (III)
03 >
O
o
2 0
z >
e
Numero de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion CQ
Rendement (%)
Spcctrc RMN, IR ou analyse élémeniaire
770.11)6
Oxygène
—Çrf- NHCONH-Et
O
c„hi8n2o5
294,300
196
90
RMN (DMSO) Sppm: 7,5, d (J = 10 Hz); 6,5, d (J = 10 H/) et 4,3, s (6 protons benzodioxanniques)
7,6, s; 6,6, m; 3,85, q (J = 6 Hz) et 1,05, t (J - 6 l Iz)
(NH —CONH —C21I5); 4,2; 3,3 et 2,8, m
77U-4K2
Oxygène nhconhc3ht
°w c,5hî0n2os
308,326
176
68
RMN (DMSO) Sppm: 7,45, d (J- 10 Hz); 6,45. d (J - 10 Hz) et 4,4, s (6 protons benzodioxanniques)
7,65, s; 6,7, m; 3,9, m; 1,4, m et 0,9, d (J = 6 Hz) (NHCONIIC3H7n)
4,2; 3,1 et 2,8, m
771)6:9
Oxygène mhc0nh-<
Ö
c15h20n2o5
308,326
155
85
RMN (DMSO) Sppm: 7,45, d (J - 10 Hz); 6,45. d (J - 10 Hz) et 4,3, s (6 protons benzodioxanniques)
7,5, s; 6,65, s; 3,75, m; 1,1, d (J-6 Hz) (NHCONH -■■«.)
4,2; 3,1 et 2,7, m 0^
770 633
Oxygène
-^nhconhc^
\_y ciûh22n205
322,362
186
69
RMN (DMSO) Sppm: 7,5, d (J = 10 Hz); 6,5, d (J •- 10 I Iz) et 4,3, s (6 protons benzodioxanniques)
7,65, s; 6,7, m; 3,3, m; 3,1, m; 1,2, m et 0,95, m (NHCONIICflIy,,)
4,25; 3,3 et 2,8, m 0^
770 710
Oxygène
—Çj) —NH-C0NH-V~
/ Xo
V_/
c,a hj2n2os
322,352
146
28
RMN (CDC13) Sppm: 7,3, d (J = 10 Hz); 6,4. d (J =■■ 10 Hz) et 4,1, s (6 protons benzodioxanniques)
6,6, s; 5,1, s et 1,15, s NHCONH
4,0; 3,3 et 2,7, m O'ty
7S0 222
Oxygène
-i y~ nhconh
0 o v_/ 0CU3
c„h20n2o6
372,366
220
85
A nalyse élémentaire :
Calculé: C61,28 H 5,41 N7,52% Trouvé: C 61,00 11 5,45 N 7,62%
o
U) ui
^4 CO OJ
Tableau IV (suite)
Numero de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
771 2M
()\>gène
"R"
<u
«CON <™3
C14HluN,Os
294,300
160
80
A nalyse élémentaire :
Calculé: C57.13 110,17 N 9,52% Trouvé: C56,82 11 6,25 N9,24%
771 I4S
(Kygène
-Q-
'W
•NHCON^J)
c16h,0n,o„
330,336
164
55
Analyse élémentaire :
Calculé: C57.I3 11 5,99 N 8,33% Trouvé: C 56,98 11 6,10 N 8,33%
;
0\\ L'ène
OÒ
N/CH3 \CONHCH3
Ci4H18N,05
294,300
Huile
88
RMN (CDCI,) Sppm: 6,75, d (J - 10 H/); 0,5, d (J - 10 II/) et 4,3,s (6 protons benzodioxanniques)
>c ii,
7,35, s; 3,1, s et 2,7, d(J = 5 11/) N
CONHCHs
4,3; 3,3 et 2,8, m
770 524
Oxygène
"8
- NHCOOEt c,4h17no6
295,284
130
95
RMN (CDCI,) Sppm: 7,5, d (J — 10 II/); 6,5, d (J - 10 II/) ei 4,25, s (6 protons ben/odioxanniques)
6,8, s;4,2, q (J =-6 H/) et 1,15, t (J -6 II/) (NHCO.I-i)
4,15; 3,35 et 2,75, m 0A^|
770 ìl 1
Oxygène
-Q-
u
- CH2C00Et c-ish1hc50
294,294
72
85
Analyse élémentaire :
Calculé: C 61,21 110,17% Trouvé: C 01,25 116,31%
770 385
Oxygène
- CHgCONHg
C,,H1sN05
265,258
200
60
RMN (DMSO) Sppm: 0,7, d (J - 10 II/); 6,5, ci (J - 10 11/)ci 4,2, s (6 protons ben/odioxanniques)
7,1, m; 3,3, s ch,conh2
4,2; 3,35 et 2,7, m Q/\/^
Tableau IV (sulle) X'-Ar' (III)
03 >
O
o u o
z >
Numero de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ("C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
770 381
Oxygène ch2c0nhch3
C14Hl7N05
269,284
174,6
75
RMN (DMSO) 8ppm : 6,65, d (J = 10 Hz) ; 6,5 (J = 10 Hz) et 4,2, s (6 protons benzodioxanniques)
7,5, m; 3,3, s; 2,55, d (J = 5 Hz) (CH2CONHCH3)
4,3; 3,4 et 2,8, m OA^
780454
s
-®~c0ch3
cHh^oÏs
208,27
< 50
15
RMN (CDClj) Sppm: 2,5, s: (CH3 - CO) 2,7, m et 3,2, d: S A4 7,35, d et 7,8, d (J = 8 Hz): (aromatiques)
780473
S
_P-C0CH3
0ch3
c,,h14o3s
238,30
<
89
RMN (CDC13) Sppm: 2,5, s: (CH3-CO); 3,9, s: (OCH3); 2,6, m et 3,2, m: (s/N^ )»
7,4, m: (aromatiques)
780 224
Oxygène nhc0ch3
cx3h15no5
265,258
75
63
RMN (CDC13) Sppm: 7,7, d (J = 10 Hz); 6,55, d (J = 10 Hz) et 4,25, s (6 protons benzodioxanniques)
8,3, s; 2,2, s (NHCOCH3)
4,2; 3,3 et 2,9, m 0a/|
780 307
Oxygène
-^-c°ch3
qj3
CI2H1205
236,216
80
85
Analyse élémentaire :
Calculé: C 61,01 H 5,12% Trouvé: C 60,80 H 4,81%
780 345
Oxygène
~^-nhcoch3 0^0
d z u
251,232
121
95
RM N (CDC13) Sppm : 7,3, d (J = 10 Hz) ; 6,5, d ( J = 10 Hz) et 5,95, s (4 protons benzodioxoles)
7,3, s; 2,15, s (NHCOCH3)
4,4; 3,3 et 2,8, m 0
4^ sO
On
00
u>
Tableau IV (suite) X'-Ar' (III)
On UJ Ut
00 UJ
!> o o
33 0
Z >
N umóre) de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (c)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
780408
Oxygène nhc0nhch3
0^,0
c12h14n,o5
266,248
168
75
RMN (DMSO) Sppm: 7,3, d (J = 10 II/); 6,5, d (J - 10 II/) et 6, 0, s (4 protons benzodioxoles)
7,9, s; 6, 2, m et 2,65, d (NHCONHCH3)
4,2; 3,35 et 2,8, m
780240
Oxygène
^-c°ch3
c14h1so5
263,260
72
96
RMN (CDClj) Sppm: 7,4, d (J = 10 Hz); 6,65, d (J = 10 Hz); 4,3, m et 2,3, m (8 protons benzodioxépines) 2,53, s: COCH3 4,2; 3,4 et 2,8, m oa^
780 392
Oxygène
_^~^_nhcoch3 v c14h17o5
265,276
124
91
RMN (CDCI3) Sppm: 7,85, d (J= 10 Hz); 6,6, d (J= 10 Hz); 4,25, m et 2,25, m (8 protons benzodioxépines) 7,75, s; 2,18, s (NHCOCH3)
4,2; 3,35 et 2,75, m
780467
Oxygène n1ic0nhch
>t 3
°w°
c14h18n2os
294,290
178
68
RMN (DMSO) Sppm: 7,65, d (J- 10 Hz); 6,58, d (J= 10 Hz); 4,08, m et 2,1, m (8 protons benzodioxépines)
7,8, s; 6,6, m; 2,6, d (NHCONHCH3)
4,1; 3,3 et 2,75, m 0-^
771 314
Oxygène
-ç^- coch3
o
Ci5h14o3
242,262
106
54
Analyse élémentaire:
Calculé: C74,36 H 5,83% Trouvé: C 74,08 H 5,91%
771035
Oxygène riHf'OCH^
c15h1sno3
257,278
186
78
Analyse élémentaire:
Calculé: C 70,02 H 5,88 N 5,44% Trouvé: C 69,75 H 5,60 N5,53%
ui o
Tahleau IV (suite) * X' —Ar' (III)
Numero de code x'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ("c)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
771030
Oxygène
-<a=^-nhc0nhch_
O
c15hi7n203
273,302
212
68
RMN (DMSO) Sppm: 8,22, m; 7,55, m et 6,9, d (6 protons naphtalénes)
8,3, m; 6,2, m; 2,72, d (NHCONIICJI.,}
4,3; 3,4 et 2,8, m
771 152
Oxygène
-A*/)-hiiconhch a
c,4h18n2o3
262,300
218
86
RMN (DMSO) Sppm: 7,42, d (J — 10 II/); 6,6, d (J - 10 11/); 2,65, m et 2,0, m (8 protons indaniques)
7,55, s; 6,1, m; 2,6, d (NHCONHCII.,)
4,1; 3,25 et 2,7, m 0
7S0 127
Oxygène
-o-c0ch3
c.5», 8^3
246,294
80
40
Analyse élémeniaire:
Calculé: C 73,14 11 7,37% Trouvé: C 73,02 11 7,67%
7M1U43
Oxygène
c15h19no3
261,320
172
84
RMN (DMSO) Sppm: 7,0, d (J - 1011/); 6,65, d (J - 10 II/); 2,55, m et 1,65, m (10 protons létraliydronaphtaléniques)
9,3, s et 2,0, s (NHCOCHj)
4,1; 3,25 et 2,7, m 0/v1
0
771 15(.
Oxygène c5
CISHi0N2O3
276,326
224
80
Analyse élémentaire :
Calculé: C65,I9 117,30 N 10,14 Trouvé: C 64,95 11 7,35 N 10,59
7 m )-151
Oxygène
__\ Û
CnHuOi
218,24
Eb= 178/0,4
65
RMN (CDClj) Sppm: 6,8, m et 8, d: (aromatiques) 2,7, m et 3,4, m et 4,1, m (O'Vl ) 2,1, m et 2,8, m (CH, - CH, - CH, - CO)
Tahleau li' (suite) * X'-Ar' (III)
Numéro do code
X'
-Ar'
Formule brulé
Poids moléculaire
Point do fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN, 1R ou analyse élémeniaiie
/i'OM.s l)\\ viene
-Q- c"J
°i_yü
C'wlluO*
m ip
66
92
Sppm - 6,63, d (J - 10 11/); 6,42, d (.1 - 10 11/) et 4.24, s: protons ben/odioxaaniques
- 2,16, s: - CH.,
- 4,21; 3,18 et 2,80,111: Q/Vl
O
"4u-î >4
( )\\ ilèllC
-Q- coa,3
c,3huo5
250,24
128
A 11aly.se élémentaire :
Calculé: C 62,39 115,63% Trouvé: C 62,15 11 5,79%
7(ii) (.'M
(Kjgéne
COOEt
C14H1606
280,268
95
100
Sppm = 7,42 et 6,51. d (J - 10 11/); 4.32, s:
proions ben/odioxanniques
= 4,30, q (J = 7 11/) et 1,35. t (J - 7 11/):C()()1 1
= 4,28; 3,28; 2.80, m: 0 A/T
0
750 568
0\J L'èllC
NtiCOCII ^
o c,.,h15nos
265,26
180
// nalyse élémentaire :
Calculé: C 58,86 11 5,70 N 5,28% Trouvé: C 58.62 11 5,13 N5,13%
7 Tu I i)')
(J\% gène
••^-"HCOC3H7n o^J/
C1sH,gNOs
293,310
133
76
RMN (CDC'lj) Sppm: 7,78, d(J- 10 II/); 6,5, d (J - 10 ll/iet 4,28, s (protons ben/odioxanniques)
7,4, s; 2,3, m; 1,7, m et 0,97,1 (NHCOC,!!,,„)
4,1; 3,35 et 2,80, m
7711 UM)
(K\j.'éne
_^n„co:,«_Q
(\_yn
ClaH24N205
348,388
220
70
Sppm = 7,50 et 6,45, d (J- 10 II/); 4,23, s: protons benzodioxanniques
= 7,54 et 6,70, m:-NI I-CO-NI I-= 1,5, m:
= 4,20; 3,60; 2,64, m: Q
Tahleau IV (suite)
Numeri) de eode
770 084 770 076
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion CC)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
Oxygène Oxygéné
NHCONH-^
°kJ>
•
(■ ih"|«N2Os
342,34
208
75
Sppm = 7,60 et 6,55, d (J = 10 Hz); 4,32, s: protons ben/odioxanniques
= 8,10et 6,70, m: -NH-CONH-= 7,30, m: -Q = 4,20; 3,40 et 2,72, m: 0^^
NIIC0NHCH3
6
CI3H16N2Os
280,274
235
40
Sppm = 7,50et 6,51, d (J= 10 Hz); 4,30, s: protons ben/odioxanniques
= 7,68, s et 6,55, m: -NH-CO-NH-
= 2,62, d (J = 5 Hz): -CH.,
= 4,02; 3,32 et 2,70, m: 0'^4
760 70.1
Oxygène
_Q_ CH20.I
°w°
c12hI405
238,38
Huile
93
Analyse élémentaire:
.Calculé: C60,50 H 5,92% Trouvé: C 60,78 11 5,82%
770 1 «6
Oxygène
-^V-CHjCH °v_/°
c13h,3no4
247,242
138
86
Sppm = 6,85 et 6,52, d (J= 10 H/) et 4,32, s: protons benzodioxanniques
= 3,60, s: -CHj-CN
= 4,18; 3,22 et 2,90, m: O A^
7MI VSK
S
"Q
0 0
c,,iii2o3s
224,272
Huile
85
Analyse élémentaire:
Calculé: C 58,91 11 5,39% Trouvé: C 58,50 115,20%
7MI 3S3
S
-Q-«*»,
0 0 V /
£ ijI'uO+S
266,308
72
97
Analyse élémentaire :
Calculé: C 58,63 11 5,30% Trouvé: C 58.77 11 5,53%
o33 783
54
Exemple .Y:
Méthyi-2 S-methylcarbannn-iamino-4-phenol ■ VI Un Numero de code: 770 702
A une suspension de methyl-2 hydroxy-4 aniline ( 12.3 g) dans 300 cmJ de chlorolbrme. on aioute lentement 5.° cmJ d'isoevanate de methyle. On laisse en contact 3 h à temperature ambiante puis évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 5.5 g de produit.
Rendement: 30" 'o Point de fusion : 198 C Formule brute: CaH,,N';0;
Poids moléculaire: 180.20 Analyse élémentaire:
Calculé: C 59.98 H 6.71 H 15,55%
Trouvé: C 59,57 H 6,70 N 15,96%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (Vlla) de numéros de code: 770 920, 780 290 et 780 355. le composé de formule (Vllb) de numéro de code 771 029, ainsi que les composés de formule (Vile) de numéros de code 771 151 et 771 155, figurant dans le tableau V.
Exemple 9:
Aeétamido-4 hydroxy-7 indane t Vlld)
Numéro de code: 771 304
On agite pendant 30 min un mélange de 25 g d'hydroxy-7 amino-4 indane et de 8 ml d'anhydride acétique dans 400 ml d'eau glacee. Ensuite, on filtre, lave le précipité à l'eau et à l'éther èthylique et recristallise dans l'isopropanol. On obtient 25 g de produit.
Rendement: 78%
Point de fusion : 220 C Formule brute: Ci iHi3N02 Poids moléculaire: 191,22 Analyse élémentaire:
Calculé: C 69.09 H 6.85 N7.33%
Trouvé: C69.17 H 7,08 N 7,08%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (Vlld) portant le numéro de code 780 042 et figurant dans le tableau V.
Exemple 10:
Acétyl-4 méthoxy-2 thiophénol i Vile)
Numéro de code: 780472
lrc étape:
Acétyl-4 mèthoxy-2 phénol O—N—N—diméthylthiocarba-movle (Xi
N uméro de code : 780 470
On porte à 70 C pendant 30 mtn une solution de 3.3 g d'acétovanillone. de 2,9 g de dimethvlthiocarbamoyle et de 8.2 g de carbonate de potassium dans <MJ cm1 d'acétonitrile. Puis on filtre, evapore le solvant et recristalhse le resiiju dans l'éthanol. On obtient 3.3 g de produit.
Rendement: «6%
Point de fusion : 130 C Spectre de RMN:
oppm: 7..-4. m et : !. d. (J — ) 11/) protons aromatiques 3.S2. s. -OCH,
3.21.■>. et 3.1 5. s, : — \ ;
2.56. s. : COCH , 1,1
•CH,
1.4
- O — N. N-diméthylthiocarbamoyIoxy-5 benzodioxaniie-1.4 Numero de code: 7X0 385
Rendement: 98%
Point de fusion: 98" C Formule brute: C, ,H, ,NO,S Poids moléculaire: 239.39 Analyse élémentaire:
Calculé: C 55.21 H 5.48 N 5,85%
Trouve: C 55,10 H 5,40 N 5.62%
— Acétvl-5. N'.N'-diméthylthiocarbamoyloxy-8 benzodioxann-
Numéro de code: 780 380
i5 Rendement: 75%
Point de fusion: 149"' C Formule brute: C^H^NO^S Poids moléculaire: 281,32 Analyse élémentaire:
20 Calculé: C 55,50 H 5,37 N4,98%
Trouvé: C 55,34 H 5,21 N4,68%
2e étape:
Acétyl-4 méthoxy-2 thiophénol S—N—N—diméthy learbamoyl 25 (IX)
Numéro de code: 780471
On chauffe, sous courant d'argon, pendant 35 min à 250" C, 13 d'acétyl-4 méjhoxy-2 phénol O — N — N — diméthylthiocarbamoyle obtenu à l'étape précédente. Puis on Chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élue par le chloroforme, et obtient 6 g de produit.
Rendement: 46%
Point de fusion: 116; C
3; Spectre de RMN: Sppm: 7,57, s, protons aromatiques
3,91,s,: -OMe
3,03.s,: -NCT"
^•CH3 2.52, s, : COCH,
4n Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IXa) suivants:
— S — N — N — diméthy lcarbamov lthio-5 benzodioxanne-1,4 Numéro de code: 780 386
,. Rendement: 59%
Point de fusion : 78 C
Spectre de RMN: Sppm: 6.98, m: et 4.22. s, protons benzodioxanniques.
3.02, s. -N'C
• CHj ~ch3
Spectre IR: bandeà 1640cm-1: —S —CO —N'
•CH3 -CH.,
1.4
Par le même procede, mais a partir de réactifs correspondants, on obtient les composes de lurniii.e i \.u suivant-,:
— Acétyl-5 S —N,N—diméthy!carbamoylthio-8 benzodioxanne
Numéro de code: 780 3SI
Rendement: 39%
Point de fusion: 155 C Formule brute: C, _,H,<NO,S Poids moléculaire. 281.32 Analyse élémentaire:
Calcule: C 55.50 H 5.37 N 4 l)s%
Trouve: t' 55.73 115.54 N 5.05%
étape:
le i'M 1-4 methiixy-2 thiunliemil < I Ile ■
Numero de code: 7X0 472
On porte 2 11 a retlux une solution de 5.0 i! de N.N-dunetln itluo-
carbamoyle-4 mèihoxy-3 acètophenone obtenue à l'étape précédente, de 2.6 g de soude dans 210 ml de methanol et 60 ml d'eau. Puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau, lave à l'acétate d'éthyle, acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorolbrme. sèche et évapore le solvant. On obtient 3.5 g de produit.
Rendement: 87%
Point de fusion: 50" C
Spectre de RMN: ôppm: 7,20. m, protons aromatiques 4,16, s: -SH 3.96, s.: -OCH3 2,57. s.: -COCHj
Par le même procédé, mais à partir de réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Vllf), portant les numéros de code 780 387 et 780 382 et figurant dans le tableau V.
Exemple 11:
N—eyelohexylcarboxamido-8 hydroxy-5 betizodioxanne-1,4 iVlïk)
Numéro de code: 770 829
On hydrogénolyse, en autoclave, à pression et température ambiantes, une solution de 34,5 g de benzyloxy-5 N-cyclohexylcarboxamido-8 benzodioxanne-1,4 (Xld), numéro de code 770 828. en présence de 6,8 g de palladium sur charbon à 5%. L'absorption d'hydrogène terminée, on filtre, et évapore le filtrat.
Rendement: 92%
Point de fusion: 182" C
Spectre de RMN : Sppm : 7,24, d : 6,48, d, (J = 10 Hz) et 4,18 s, protons dioxanniques 7,62, d, (J = 7 Hz) : - CONH -10,1, m, : —OH 3,78, m et 1,5 m, : —/\
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VII) correspondant à la formule (Vllk) indiqués dans le tableau V.
Exemple 12:
Hydroxy-5 n-propylcarbonyl-8 benzodioxanne-l ,4 (VIII)
Numéro de code: 750 769
On refroidit à une température inférieure à 10° C une solution de 44,4 g (0.2 mol) de n-propylcarbonyloxy-5 benzodioxanne dans 240 ml de nitrobenzène et on additionne lentement 40 g (0,3 mol) de chlorure d'aluminium. On laisse 48 h en contact à température ambiante, dilue par l'eau, décante la phase organique, évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par des mélanges toluène/chloroforme, on élue 27 g (61 %) d'hydroxy.-5 n- propylcarbonyl-6 benzodioxanne, puis par le mélange chlorolbrme 90%/méthanol 10%, on élue 5 g de l'hydroxy-5 n-propylcarbonyl-8 benzodioxanne-1,4.
Rendement: 11%
Point de fusion: 84 C
Formule brute: Ci;H1j.Oi «
Poids moléculaire: 222,23
nalyse élémentaire :
Calculé: C 64.87 11 6.35%
Trouvé: C 64.84 116.24%
Exemple 13:
Hydroxy-5 acétamida-8 benzodioxanne-l.4 ! VI Imi Numéro de code: 750 548
/'•' étape:
Oxime de l'acêtvl-5 hrdroxv-H benzodioxanne-l.4 < XIIII Numero de code: 750 527
633 783
On porte pendant 7 h à rerlux une solution de 19,4 c (0.1 mol) d'acétyi-5 hydroxv-8 benzodioxanne-l. 4 (Vili) et de 10,4 g (0,15 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de pvridine et 50 ml d'éthanoi. Puis on évapore les solvants et cristallise dans l'eau. On obtient 12 g de produit.
Rendement: 55%
Point de fusion: 145=C Formule brute: C10HnNO4'/2 H,0 Poids moléculaire: 218,20 Analyse élémentaire :
Calculé: C 55,04 H 5,54 N 6,42%
Trouvé: C 55,24 H 5.68 N6,31%
2e étape:
Hydroxy-5 acétamido-8 benzodioxanne-1,4
On sature 250 ml d'acide acétique par de l'acide chlorhydrique gazeux, puis on ajoute 20.9 g (0,1 mol) d'oxime de l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'étape précédente. On porte à reflux 5 h, puis évapore les solvants, cristallise le résidu dans l'eau et recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 7 g de produit.
Rendement: 33%
Point de fusion: 170°C Formule brute: CI0HI,NO4 Poids moléculaire: 209,20 Analyse élémentaire:
Calculé: C 57,41 H 5,30 N6,70%
Trouvé: C 57,17 H 5,31 N6,54%
Exemple 14:
Hydroxy-5 méthyl-8 benzodioxanne-l .4 fVIIn)
Numéro de code: 760 844
On hydrogénolyse sous pression et à température ambiantes, en présence de 3 g de palladium sur charbon à 5%, une solution de 14,7 g (0,05 mol) de benzyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 (XIp), numéro de code 760 701, brut, non recristallisé, dans 300 ml d'alcool absolu. L'addition d'hydrogène terminée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant. On obtient un liquide.
Spectre de RMN: Sppm: 8,90, s, 1 proton phénolique protons [ 6>42 et 6,21, d, (J = 10 Hz)
J 4 17 s benzodioxanniques 1 ' ' ' „
4 [ 1,98, s : — CH3
Exemple 15:
Benzyloxy-5 méthoxy-8 benzodioxanne-l.4 (Xla)
Numéro de code: 780006
lre étape:
Acétyl-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-l,4 (XV)
Numéro de code: 760694
On porte à reflux pendant 24 h une suspension de 97 g (0.5 mot) d'acétyl-5 hydroxy-K benzodioxanne-1,4 (Vili), de 127 g(l mol) de chlorure de benzyle et de 155 g ( 1,12 mol) de carbonate de potassium dans 150 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant.
reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de soude I N. évapore le solvant et cristallise dans l'alcool. On obtient 135 g de produit attendu.
Rendement: 95%
Point de fusion: 133 C Formule brute: C|-I1,„04 Poids moleeulaire: 284.29
Analyse elcmvntaire :
Calculé: C 71.82 H 5.67",,
Trouve: C 71.76 H 5.76%
55
10
15
20
25
30
35
J0
45
50
1 II
BAD ORIGINAL
633 783
56
3' i-tape:
Acêioxy-5 benzyloxy-S benzodioxanne-i A • Xlbi Numéro de code: /SO 001
A une solution de 5S g d'aeètyl-5 benzyloxy-S benzodioxanne-l .4 (XV) obtenue à l'étape precedente dans 300 ml d'acide formique. on additionne à — 5 C 25 g d'une solution à 36° o d'eau oxygenèe dans 100 ml d'acide lormique. On laisse le melange à 0" C pendant 72 h,
puis on le verse sur un melange d'eau et de glace, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le recnstailise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique.
Rendement: 89%
Point de fusion: 104; C Formule brute: C17H1605 Poids moléculaire: 300.39 Analyse élémentaire:
Calculé: C 67.97 H 5.37%
Trouvé: C 68.15 H 5,55%
3e étape:
Benzyloxy-5 hydroxy-8 benzodioxanne-l A (XIV)
Numéro de code: 780 005
A une solution de 58,3 g d'acétoxy-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'étape précédente, dans 400 ml de méthanol, on ajoute 75 g de carbonate de potassium, à température ambiante puis, après 30 min, on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité obtenu et recristallise dans l'alcool. On obtient 47,3 g de produit.
Rendement: 94%
Point de fusion : 131= C Formule brute: C,sHu04 Poids moléculaire: 258,25 Analyse élémentaire:
Calculé: C 69.75 H 5,46%
Trouvé: C 69,83 H 5,39%
4' étape:
Benzyloxy-5 méthoxv-8 benzodioxanne-1,4 (Xla)
N umèro de code : 780 006
A une solution de 45 g de benzyloxy-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'étape précédente, et de 52 g de carbonate de potassium dans 500 ml d'acétone, on ajoute lentement 33,5 g de diméthylsulfate puis 20 ml d'une solution à 10% de potasse méthanolique. On porte 45 alors la solution à reflux pendant 2 '.i h. filtre, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'éther èthyiique. lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 47 g de produit.
Rendement: 98° 0 Point de fusion: 70 C
Spectre de RMN : òppm: 7.36. d. et. 6.47. d. (J = 2 Hz) et 4,23, s, protons benzodioxannes 7.35. m et 5.03. s : —CH2—0 3.7S. s. : —OCH3
Exemple 16: '
fsopropaxycarbon yl-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1A ( Xle )
Numéro de code: 7S0 370
1"' étape:
' Acide benzyloxy-5 benzodioxanne-1A yl-8 carbnxylitjue 1 XVI1 Numero de code: 7ô() 695
A une solution de 29 g (0.1 moi) d'acetyl-5 ben/yloxv-8 benzodioxanne-l.4iXV)obtenu a la 1" étape de l'exemple 15 dans 150 ml de pyridine. on aioute 25.-, 2 iu.I inoli d'iode. Puis 011 porte le melange 1 h à 101) C. chasse l'excès de Pyridine, reprend le résidu dans l'eau. liltre et met le precipite nhtenu en solution dans 450 ml d'un melange alcool eau 5u ru Un aioute lentement une solution de
70 g de soude dans 200 ml d'eau, puis lave au chloroforme, filtre le précipité forme et ie dissout dans une solution aqueuse de soude. On acidifie jusqu'à pH = 1 à l'aide d'acide chlorhydrique, concentre et filtre. On obtient 25 g de produit.
Rendement: 95%
Point de fusion: ^ 200~ C Formule brute : C, 6H, aO 5 Poids moléculaire: 286.27 Analyse élémentaire:
Calculé: C 67,12 H 4,93%
Trouvé: C 66,91 H 5,00%
2e étape:
Isopropoxycarbonyl-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-l A
A une solution toluénique de 31 g d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4) yl-8 carboxylique obtenu à l'étape précédente, on ajoute 50 ml de chlorure de thionyle et on porte le mélange à 70-80; C pendant 2 h. Puis on évapore les solvants, dissout le résidu dans 200 ml de tétrahydrofuranne. et ajoute 15 cm3 d'alcool isopropylique et 70 cm3 de triéthylamine. On porte le mélange 3 h à 60" C, puis filtre le précipité formé, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élue au chloroforme; on obtient 20 g de produit que l'on recristallise dans l'éther isopro-25 pylique.
Rendement: 71 %
Point de fusion: 96° C
Spectre de RMN. S ppm: 7,38, d, et 6,57, d, (J = 10 Hz) et 4,23, s, protons benzodioxanniques 7,28, s, et 5,08, s : CH2 —0 5,09, quintet, et 1,14, d, (J=6 Hz) : -COO—<
Spectre IR: 1710 et 1200 cm-1 bande: COO —
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (XIc) figurant dans le tableau VI et portant les numéros de code: 780 366.780 298 et 780 330.
Exemple 17:
(Benzyloxy-5 benzodioxanne-l A) yl-8 carboxylate d'éthyle (XIc) Numéro de code: 760 696
On porte pendant 4 h à reflux une solution de 25 g (0,095 mol) d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-l,4)y 1-8 obtenu à la lre étape de l'exemple 16, dans 500 ml d'alcool et 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 4,4N. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de bicarbonate de soude, à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 26 g d'ester.
?" Rendement: 90%
Spectre IR: bande à 1708 et 1200 cm-1 (COOEt)
Spectre de RMN: 5ppm: 7,22, d; 6.51, d; (J= 10 Hz) et 4,38, s, protons benzodioxanniques 7,18, s, protons aromatiques ben/.yli-" ques
5.20, s. O-CH.-0
4,35. q et 1.35. t. (J = 8 H/) : COOEt.
Exemple 18:
.„ Benzyloxy-5 .X-cvclohexylcarh(ixamida-8 benzodioxanne-l A 'Xldi
Numéro de code: 770 828
A une solution toluenique de 30 g d'acide (ben/yloxy-5 benzodioxanne-1.4 )y 1-S carboxylique obtenu a la l,c etape de l'exem " pie ld. on ajoute 30 cm1 de chlorure de thionyle et on porte a TOSI) C pendant 2 h. Puis on exapore les solvants, dissout le résidu dans 200 ml de tetrahydroturanne et aioute 24 ml de triethvlamine e ll> ml de cyclohexylamme. On porle ensuite le melange 3 h a <><) C .
57
633 783
filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.
Rendement: 82.5%
Point de fusion: ! 17 C Formule brute: C^H^NO^
Poids moléculaire: 367,49 Analyse élémentaire:
Calculé: C 71.91 H 6,86 N3.8I%
Trouvé: C 71,99 H 6.78 N 3,69%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Xld) figurant dans le tableau VI et portant les numéros de code suivants : 770 202 et 770 849.
Exemple 19:
Benzyloxy-5 N-mèthylcarboxamido-8 benzodioxanne-l ,4 (Xld) Numéro de code: 760 706
A une solution refroidie au-dessous de 0' C de 20 g (0,07 mol) d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4) ylcarboxylique obtenu à la lre étape de l'exmeple 16 dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 11 ml de triéthylamine, puis 6,9 ml de chloroformiate d'éthyle. On agite à 0° C pendant 2 h, puis fait passer un courant gazeux de méthylamine pendant 90 min. On laisse ensuite 1 h à température ambiante, évapore le tétrahydrofuranne, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et recristallise dans l'alcool. On obtient 18 g de produit.
Rendement: 80%
Spectre de RMN : Sppm: 7,70, d; 6,60, d, (J = 10 Hz) et 4,32, s, protons benzodioxanniques
7.35, s, protons aromatiques benzyii-ques
5,18, s: O—CH,—0
7.36, m, - NH-CO-
2,91, d,(J = 6Hz):CH3-CO-NC^
Exemple 20:
Propionamido-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-l,4 (Xle)
Numéro de code: 770 542
A une solution de 30 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XX), numéro de code 760 727, dans 250 ml de chloroforme et 21,3 ml de triéthylamine, refroidie à 0' C, on ajoute lentement 12,1 cm3 de chlorure de propionyle. Puis on agite 17 h, lave avec une solution d'acide chlorhydrique dilué à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, puis à l'eau, évapore la phase organique et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
Rendement: 73%
Point de fusion: 139°C
Spectre de RMN : Sppm : 7,42, d ; 6,51, d, (J = 10 Hz) et 4,20, s, protons benzodioxanniques
7,78, d, (J=9Hz): -NH-CO-
7,35, s et 5,03, s : CH2 — 0
2,17, q et 1,11, t (J = 7 Hz) : CO-CH2-CH3 Spectre IR: bandes à 3400, 1670 et 1510 cp-1 : -NH-CO-
Par ie même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Xle) figurant dans le tableau VI et portant les numéros de code suivants: 770 598, 770 689, 770 611, 770 530, 770 526 et 770607.
Exemple 21 :
Benzyloxy-4 méthylènedioxy-2,3 aniline I XXa)
Numéro de code: 780405
On traite une solution de 34 g de benzyloxy-4 méthylènedioxy-2,3 acétanilide (Xlh), numéro de code 780 343. dans 120 ml de méthanol par 34 g de potasse, pendant 1 'A h à reflux. Puis on filtre le précipité
formé et le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient 13.4 g de produit.
Rendement: 50%
Point de fusion: 59 C
Spectre de RMN: Sppm: 6,22, q, (J = 9 Hz), protons aromatiques du cycle benzodioxole
5,84, s, -0-^CH2^-0-7,36, s et 5,03, s.: -CH,-0
3.17, s: -NH2
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (XXa) portant le numéro de code 780464: l'amino-6 benzyloxy-9 benzodioxépine-1.5.
Rendement: 82%
Point de fusion: 92 C Formule brute: C!6H17N03 Poids moléculaire: 217,29
Analyse élémentaire:
Calculé: C 70,89 H 6,32 N5,16%
Trouvé: C 70,72 H 6,39 N5,13%
ainsi que le composé de formule (XX) portant le numéro de code 760 727 : l'amino-6 benzyloxy-8 benzodioxanne.
Rendement: 78%
Point de fusion: 130= C Formule brute: C,5H15N03 Poids moléculaire: 257,28 Analyse élémentaire:
Calculé: C 70,02 H 5,88 N5,44%
Trouvé: C 69,73 H 5,94 N 5,24%
Exemple 22:
Benzyloxy-4 méthylènedioxy-2,3 acétanilide (Xlh)
Numéro de code: 780343
A une suspension de 100 g d'oxime de la benzyloxy-4 méthylènedioxy-2,3 acétophénone (XXII), numéro de code 780 342. dans 500 ml d'acide acétique, on ajoute lentement 500 ml d'anhydride acétique, puis on fait passer pendant 1 h un courant d'acide chlorhydrique gazeux, à 10" C. Puis, on porte la solution à 40-50: C pendant 5 h, évapore les solvants, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
Rendement: 84%
Point de fusion: 148" C
Spectre de RMN: Sppm: 7,18, m et 5,18, s : — CH2 —0
7.18, m (protons aromatiques du noyau benzodioxole et de CH20)
r* tj _
5,95, s, -O""^ "^-O-2,09, s : CH3 — CO — N —
6,51, d: (J = 9 Hz) : NH-CO —
Spectre IR : 3260, 1650 cm -1 : bande —Nh —CO —
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Xlh) portant le numéro de code 780463 et figurant dans le tableau VI.
Exemple 23:
Oxime de la benzyloxy-4 méthylènedioxy-2,3 acétophénone ! XXIII
Numéro de code: 7S0 342
On porte à reflux pendant 2 h une solution de 192 g de henz\lox>-4 méthylènedioxy-2,3 acétophénone (Xli), numero de code 7S0 305. et de 64 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 500 ml de p> ridine m
15
20
25
30
35
45
50
55
'>ii t
BAD ORIGINAL
633 783
58
et 500 ml d'éthanoi. Puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau et filtre le précipité forme.
Rendement: 98%
Point de fusion: 168" C Formule brute: C,6H15NOj.
Poids moléculaire: 285.29 Analyse élémentaire:
Calculé: C 67.36 H 5.30 NT4,91%
Trouvé: C 67,31 H 5.30 M 4.91%
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'oxime de l'acétyl-6 benzvloxy-9 benzodioxépine-1,5 (XXII), numéro de code 780 390.
Rendement: 90%
Point de fusion: 134" C
Spectre de RMN: Sppm: 13,00, m: N—OH
6.51. d: 6.88, d, (J = 10 Hz); 4,10, m; et 2,08, m : protons benzodioxépiniques 5.17 s et 7,19, s: CH2—0 2,20, s : — CH3
Exemple 24:
Acétamido-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-l,4 (Xlh)
Numéro de code: 760 606
Suivant le mode opératoire décrit dans la lre étape de l'exemple 15, mais à partir de l'acétamido-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 (Vilm), numéro de code 750 548, on obtient 91% de produit.
Point de fusion: 148° C
Spectre de RMN: Sppm: 7,35, d; 6,56, d, (J = 10 Hz) et 4,24, s, protons benzodioxanniques 7,36. s et 5,07, s : CH2 — 0 7,76, d, (J = 9 Hz) : NH-CO-2,17, s : CH3
Spectre IR: bandes à 3270 et 1660 cm-1 : —NH—CO—CH3 Exemple 25 :
N-éthylcarbamoylamino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-l ,4 (Xlf) Numéro de code: 770 304
On maintient à reflux pendant 20 h un mélange de 25 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4, numéro de code 760 727, et de 8 ml d'isocyanate d'éthyle dans 300 ml de chloroforme. Puis on évapore les solvants sous vide et recristallise le résidu dans l'éthanol.
Rendement: 80%
Point de fusion: 188e C
Spectre de RMN: Sppm: 7,41, d; 6,56, d, (J = 10 Hz) et 4,19, s, protons benzodioxanniques 7,38, s et 4,97, s: -CH2-0 6,60. m et 7,40. m : NH—CO—NH 3,02, q et 1,00. t(J = 7 Hz): -CH2-CH3-
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formuie (Xlf) figurant dans ie tableau VI et portant les numéros de code suivants : 770 074. 770 480, 770 627, 770 631,770 708.770 078.770 082. 780 220.780406, 780465.
Exemple 26:
Benzyloxy-5 éthoxycarbonylamino-H benzodioxanne-l.4 (Xlg) Numéro de code: 770 522
A une solution de 30 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XX). numéro de code 760 727. dans 250 ml de chloroforme, on ajoute 21.3 ml de triéthylamine. puis lentement, à 0 C, 15.2 g de chloroformiate d'éthyle. Puis on laisse agiter 7 h, filtre, lave le filtrat avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, à l'eau, avec une solution de bicarbonate de soude, et à l'eau. On évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
Rendement: 74%
Point de fusion: 108 C
Spectre de RMN : Sppm : 6,52. d;7,41,d(J=10Hz)et 4,22, s, protons benzodioxanniques 7,38, s et 5.08, s: CH2 —0 4,10, q et 1,14, t (J = 7 Hz) : CH2-CH3 6,80, s: -NH-Spectre IR: 3315 et 1692 cm-': NHCOOEt
Exemple 27:
Benzyloxy-4 méthylènedioxy-2,3 acétophénone ( Xli i Numéro de code : 780 305
On porte à reflux, pendant 5 h, un mélange de 140 g de benzyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (XXIV), numéro de code 780 304, de 295 g de diiodométhane et de 300 g de carbonate de potassium dans 1200 ml de diméthylformamide. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther 50/50, lave à l'eau, évapore la phase organique, et cristallise le résidu dans l'éthanol.
Rendement: 93%
Point de fusion: 101° C
Spectre de RMN: Sppm: 6,55, d; 7,35, d, (J = 10 Hz), protons aromatiques du noyau benzodioxole
6,00, s.0-""CH2^0
7,38, s et 5,18, s:CH2—0 2,44, s: -CH3 SpectreIR: 1670cm-1: —CO—CH3
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (Xli) portant le numéro de code 780 238 et figurant dans le tableau VI.
Exemple 28:
Benzyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (XXIV)
Numéro de code: 780 304
On agite pendant 2 h à température ambiante un mélange de 349 g de gallacétophénone, de 1750 g de bicarbonate de soude et de 260 g de chlorure de benzyle dans 4000 ml d'acétone. Puis on porte le mélange à reflux pendant 36 h, filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et dilue dans l'éther isopropylique. On obtient 58% de produit cristallisé.
Point de fusion: 128° C Formule brute: CI5H1404 Poids moléculaire: 258,26 Analyse élémentaire:
Calculé: C 69,75 H 5,46%
Trouvé: C 69,48 H 5,60%
Exemple 29:
Benzyloxy-5 N.N'-diméthylcarbamoylamino-8 benzodioxanne-l .4 (Xlj)
Numero de code: 771 235 Ire étape:
Benzvloxy-5 S-mèthylamino-8 benzodioxanne-1,4 ' XXV) Numero de code: 771 234
On porte à reflux pendant 12 h un mélange de 40 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XX), numero de code 760727. de 120 ml d'aldéhyde lbrmique (à 38°o en solution aqueuse) et de 29 g de 5,5 diméthylhvdantoine dans 300 mi d'éthanoi. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme et lave à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique. On évapore la phase organi-
m-
15
20
25
30
35
40
45
50
•>n
», \
BAD ORIGINAL
59
633 783
que et dissout le résidu dans 500 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute lentement 23 g de borohydrure de sodium, et porte à 100 C pendant 30 min. Puis on dilue dans 1500 ml d'eau, extrait au chlorolbrme, lave à l'eau et évapore le solvant. On Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après elution au chloroforme, on obtient 34% de produit.
Point de fusion : 62 ' C Formule brute: C16H,7N03 Poids moléculaire: 271,30 Analyse élémentaire:
Calculé: C 70,83 H 6.32 N5.16 Trouvé: C 70,70 H 6,29 N4.90 2e étape:
Benzyloxy-5 N,N'-diméthylcarbamoylamino-8 benzodioxanne-1,4 -
On porte à reflux pendant 2 h un mélange de 22,4 g de N-méthylamino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4, obtenu à l'étape précédente, et de 10 ml d'isocyanate de méthyle dans 100 ml de chloroforme, puis on évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'alcool.
Rendement: 74%
Point de fusion: 140° C Formule brute: C18H20N2O4 Poids moléculaire: 328,36 Analyse élémentaire:
Calculé: C 65,84 H 6,14 N8,53%
Trouvé: C 65,71 H 6,07 N8,62%
Exemple 30:
Morpholinocarbonylamino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-l ,4 (Xlk)
Numéro de code: 771146
On porte à reflux pendant 16 h, en présence d'une pincée de chlorure d'ammonium, un mélange de 38 g d'éthoxycarbonyl-amino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (Xlg), numéro de code 770 522, et de 300 ml de morpholine. Puis on évapore la morpholine en excès et recristallise le résidu dans l'éthanol à 96°.
Rendement: 72%
Point de fusion: 184°C Formule brute: C20H22N2O5 Poids moléculaire: 370,39 Analyse élémentaire:
Calculé: C 64,85 H 5,67 N 7,56%
Trouvé: C 64,85 H 5,95 N 7,74%
Exemple 31 :
N,N-diméthvlcarbamovlamino-8 benzvloxv-5 benzodioxanne-l ,4 (XII)
Numéro de code: 771 230
A une solution de 100 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XX), numéro de code 760 727, et de 100 jnl de triéthylamine, dans 1000 ml de chloroforme, on ajoute lentement 47 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle à temperature ambiante, puis on porte à reflux pendant 48 h. On filtre, évapore le filtrat et recnstailise le résidu dans l'éthanol. On obtient 60 g de produit.
Rendement: 47%
Point de fusion: 142 C Formule brute: C|SH20N,O4 Poids moléculaire: 328,36 Analyse élémentaire:
Calculé: C65.84 H 6.14 N 8,53%
Trouvé: C 65,67 H 6,35 N 8.25%
Exemple 32:
Benzvloxv-5 cvunoméiliyl-S benzodioxanne-l,4 (Xlm)
Numéro de code: 770 119 ; étape:
Benzyloxy-5 chloromèthyl-H benzodioxanne-1,4 (XXVI)
Numero de code: 770 188
A une solution refroidie à — 10 C de 10 g (0,037 mol) de benzyloxy-5 hydroxymèthyl-8 benzodioxanne-1,4 (XIp), numéro de lu code 760 701, dans 100 ml de chloroforme, on ajoute lentement 4,6 g (0,039 mol) de chlorure de thionyle. On laisse en contact 15 min. puis évapore ies solvants, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de bicarbonate de soude, sèche, évapore le solvant. On obtient 10,4 g de produit instable qui, après contrôle par chromato-15 graphie sur couche mince de silice, est employé brut dans la synthèse du composé de formule (Xlm) et de numéro de code 770 119.
2e étape:
Benzyloxy-5 cyanométhyl-8 benzodioxanne-l,4
On porte 45 min à 60; C une solution de 99 g (0,34 mol) de benzyloxy-5 chlorométhyl-8 benzodioxanne-1,4, obtenu à l'étape précédente, de 19 g (0.4 mol) de cyanure de sodium et de 0,5 g d'iodure de sodium dans 1000 ml de diméthylformamide anhydre. Puis on chasse le solvant sous vide, reprend le résidu dans 600 ml ,5 d'une solution saturée de bicarbonate de soude et 300 ml de chloroforme, décante la phase organique, sèche et évapore le solvant. On obtient 85 g de produit.
Rendement: 89%
Point de fusion: 95z C 30 Formule brute: C,-,H15N 03 Poids moléculaire: 281,29 Analyse élémentaire:
Calculé: C 72,58 H 5.18 N4,98%
35 Trouvé: C 72,15 H 5,47 N4,84%
Exemple 33:
Benzyloxy-5 carboxamidométhyl-8 benzodioxanne-l ,4 (Xln) Numéro de code: 770 383
A une solution de 50 g de benzyloxy-5 cyanométhyl-8 benzodioxanne-1,4, obtenu selon le procédé de l'exemple 32, dans 250 ml de tertiobutanol, on ajoute lentement 39 g de potasse pulvérisée, puis on porte 20 min à reflux. On verse ensuite le mélange 45 dans 500 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'éthanol.
Rendement: 90%
Point de fusion: 166 C 5') Spectre de RMN: ôppm: 6,51, d: 6,72, d, (J = 10 Hz) et 4,30. s,
protons benzodioxanniques 7.37, s et 5.16. s : CH,—0 5.76, m: -CONH, 3.43, s: -CH,-CO-
Exemple 34:
Benzyloxy-5 S-mèthylcurhoxamidomêih vl-8 benzodioxanne-1,4 tXIoi
Numéro de code: 770 379 l'eérape:
Acide acvtitiue-2 [ bcnzvloxv-8 benzodioxanne-1,41 y 1-5] (XXVII) Numéro de code: 770 308
A une solution de 57 u de soude dans 1 1 d'éthanoi aqueux à 50%. ' ~ refroidie a 0 C, on aioute 200 g de benzyloxy-5 cyanomèthyl-8 ben/odioxanne-1.4. obtenu selon le procédé de l'exemple 32. puis on distille l'éthanol. ajoute une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide, lave au cnlorolorme, acidifie jusqu'à pH 3 et filtre.
BAD ORIGINAL
(i33 783
60
Rendement: 7S°,i
Point de fusion: 150 C
Spettro de RMN : ?ppm: t>.43, d: p.t-S. d et 4.23. s.
protons benzodioxanniques sot 5.VS. s : — CH,— O ?.5S. s : -CH, — COO — ".20. m: -COOH
2:' et ape:
Benzyloxy-5 N-mètìiylcarboxamidoinethyi-S benzodioxanne-1,4
A une solution de 80 g d'acide acètique-2 [i benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4) yl-5], obtenu à l'étape précédente, dans 500 ml de diméthviformamide. refroidie à 0" C. on ajoute 50 mi de triéthylamine. puis 31 ml de chloroformiate d'éthy le. Puis on fait passer un courant gazeux de méthylamine. et contrôle la réaction en Chromatographie sur couche mince de silice. Puis on verse dans de l'eau glacée, filtre le précipité formé et ie reprend dans le chloroforme. On lave la phase organique avec une solution diluée d'aerde chlorhydrique, évapore la phase organique et recnstailise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 70 g de produit.
Rendement: 85%
Point de fusion: 160"' C
Spectre de RMN: ôppm: 6,02. d 6,23. d : (J=9 Hz) et 3,82, s, protons benzodioxanniques 6,94. s et 4.63. s: -CH,-0 3.02.s : CH,—CO—
2.30, d : (J = 5 Hz) : -CH3 5.12. m : -NH-
Spectre IR: 3295 et 1640 cm- ': -CONH -
Exemple 35:
Benzyloxy-5 hydroxymèthyl-8 benzodioxanne-l,4 (XIp)
Numéro de code: 760 701
On ajoute lentement une solution de 12.8 g (0,04 mol) de (benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4) yl-5 carboxylate d'éthyle obtenu selon le procédé de l'exemple 17, dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 1,54 g (0,04 mol) d'hydure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne, et laisse à température ambiante 30 min. Puis on hydrolyse par une solution de sulfate de sodium humide, puis par une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant, recristallise dans le benzène. On obtient ainsi 11 g de produit.
Rendement: 97%
Point de fusion: 106" C
Spectre de RMN : ôppm: b.78. d: 6.51, d. (J = 10 Hz) et 4,25, s, protons benzodioxanniques 7.32. s et 5.12. s: -CH,-0 4.60 m et 2.20 m : -CH;OH
Exemple 36:
Benzvioxy-5 cyano-7benzodioxanne-Ì.4 ■ Xlq)
Numero de code: 770 582
A une solution de 84,5 g de benzyloxy-5 carboxamido-8 benzodioxanne-1,4 (Xld), numéro de code 770 202. préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18. dans 1000 ml de benzène, on ajout 80 g de pentachlorure de phosphore. La temperature monte à 40 C. après 45 min, on évapore le solvant et reprend le résidu dans le toluène, on évapore le solvant et reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau et évapore le solvant. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
Rendement: 62%
Point de fusion: 145=C :u Spectre de RMN: 8ppm: 6.50, d : 7,01. d; (J = 10 Hz) et 4,25, s,
protons benzodioxanniques 7,38, set 5.05, s : CH2 —0
Spectre IR : 2210 cm ~1, bande — CN
"5 Exemple 37:
Benzyloxy-5 éthoxycarbonylméthyl-8 benzodioxanne-l,4 (XIr)
Numéro de code: 770309
A une solution de 72 g d'acide acètique-2 [(benzyloxy-8 3o benzodioxanne-1,4) yl-5], obtenu selon le mode opératoire de la 1IC étape de l'exemple 34, dans 200 ml d'éthanoi, on ajoute 100 ml d'éthanoi chlorhydrique 7.5N, puis on porte à reflux, pendant 30 min, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, à l'eau, et 35 évapore le solvant. On obtient 98% de produit cristallisé.
Point de fusion: 86° C
Spectre de RMN : Sppm : 6,40, d ; 6,61, d, (J = 10 Hz) et 4,18, s, protons benzodioxanniques 4U 7,36, m. et 5.03, s : -CH,-0
3,37, s: — CH, —COO 4,18, q et 1,10, t, (J = 8Hz): -COO-CH,-CH3
Dans le tableau VI sont rassemblés les divers composés de formule (XI).
( Tableau en payes suivantes )
Tableau V
Numero de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ro
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémeniaire
770 702
Oxygène
C9H12N2O2
180,20
198
30
Analyse élémentaire :
Calculé: C 59,98 11 6,71 N 15,55% Trouvé: C 59,57 H 6,70 N 15,96%
770920
Oxygène
-^^-HHCOMCH3
OCH3 och3
c10h14n2o4
226,23
118
51
RMN (DMSO) Sppm: 2,6, d (J =4 Hz): (CH., - NH); 3,8, s (CH3O)
6,5, d et 7,6, d (J = 8 Hz) : (aromatiques)
6,5, s, 7,6, s et 8,8, s: (NH et OH échangeables)
780 290
Oxygène vv-NHCONHCH^
Cl c8h8ci2n2o2
235,07
212
97
RMN (DMSO) Sppm: 2,6, d (J =4 Hz): (CH,-NH) 7,4, s (aromatiques)
6, s, 8,5, s et 9,4, s: (NH et OH échangeables)
780 355
Oxygène
0CH3
_^^__NHC0NIICII3 0CH3
c ! ohi4n204
226,23
126
100
RMN (DMSO) Sppm : 2,6, d (J = 5 Hz) : (CH., - NH - ) 3,7, s: (CH3O —)
6.7, s: (aromatiques)
5.8, q (J = 4 Hz), 7,7, s et 8,2, s (NH et OH échangeables)
771 029
Oxygène
-g-WICONHCH3
c12h12n2o2
216,232
220
95
RMN (DMSO) Sppm: 7,86, d (J= 10 Hz); 7,15, d (J = 10 Hz) et 7,7, m (6 protons naphtaléniques)
8,45, s (OH)
6,35, m et 2,75, d (NHCONHCH,)
0*x
Tableau V (suite) u<
05
Numéro de code
771 151 771155
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN, 1R ou analyse élémentaire
Oxygène Oxygène
îjhconhch3
cuh14n2o2
206,238
203
94
RMN (DMSO) Sppm: 7,23, d (J - 10 II/); 6,52. d (J 10 11/K 2,7, m et 2,0, m (protons indnniques)
8,7, s (OH)
7,5, s; 6,05, m et 2,7, d (NHC'ONI ICH,)
-\y—nhconiich-
o c,2hibn2o2
220,264
228
99
RMN (DMSO) Sppm: 7,05, d (J - 10 11/); 6,52, d (J - 10 H/) 2,52, m et 1,65, m (10 protons tétrahydronaphtalèniques) 8,83, s (OH)
7,25, s; 5,95, m et 2,62, d (NIICONHCH,)
7713u4
Oxygène
~^yhnhc0ch3
D
CnH13N02
191,222
220
78
Analyse élémentaire:
Calculé: C 69,09 II 6,85 N 7,33% Trouvé: C 69,15 H 7,08 N 7,08%
780 042
Oxygène
-û y-nhcoch o 3
c12hi5no2
205,248
190
50
RMN (DMSO) Sppm: 6,9, d (J - 10 H/); 6,55, d (J - 10 II/) 2,55, m et 1,67, m (10 proions lètrahydronaphlaléniqucs) 9,1, s (OH)
8,8, s; 2,0, s (NHCOCH3)
780 472
S
-^-cocu3
0ch3
c,h10o2s
182,236
< 50
87
RMN (CDClj) Sppm: 2,5, s: (COCII3) 3,9, s: (OCHj)
4,1, s: (SH, échangeable) et 7,4, m: (aromatiques)
Tableau V (suite)
Numero de code
X'
— Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion C C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
780387
S
-ß
<u>
c8h8o2s
168,210
Huile
85
RMN (CDC13): 6,68, m (3 proions aromatiques) 4,18, s (4 protons dioxannes)
3,78, s SH
780 382
S
-<^^~C0CH3
c10h10o3s
210,246
78
90
Analyse élémentaire:
Calculé: C 57,12 114,79% Trouvé: C 57,15 114,66%
760 707
Oxygène
~^~^-c0hhch3 0 0
c,„huno4
209,196
200
92
A nalyse èlémen taire :
Calculé: C 57,41 11 5,30 N 6,70% Trouve: C 57,32 11 5,39 N 6,65%
780002
Oxygène
^|ococh3
ci «h ido
210,18
Huile
100
RMN (CDCI3) Sppm: 6,41, s cl 4,17, s (6 protons benzodioxanniques)
5,55, s (011)
2,23, s(OCOCHj)
770 583
Oxygène
-Ç^m
<VJ>
c„h7no3
177,154
165
95,5
RMN (CDCI3) Sppm: 7,08, d (J = 10 H/); 6,5, d (J = 10 Hz) et 4,35, s (6 protons benzodioxanniques)
9,35, s OH
770 523
Oxygène
>^^_nhcooc2h5
0^ 0
c,,h13no5
239,22
123
70
A nalyse élémentaire :
Calculé: C 55,22 11 5,48 n 5,86% Trouvé: C 55,27 11 5,17 n 5,95%
780 371
Oxygène o o
0
1
/\
ci2h1sos
238,232
125
87
RMN (CDCI3) Sppm: 7,4, d (J= 10 Hz); 6,5, d (J = 10 11/) et 4,45, s (6 protons benzodioxanniques)
6,8, s OH
5,2, q (J = 6 Hz); 1,35, d (J = 6 Hz) COO —<
Tableau V (suite)
Numero de code x'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
780 367
Oxygène
-q-c00-+
0 0
cl3h1605
252,288
156
94
RMN (CDCI.,) Sppm: 7,4, d (J - 10 Hz); 6,5, d (J - 10 il/) et 4,3, s (6 protons benzodioxanniques)
6,35, s OH
1,57, s COO -]-
780 299
Oxygène
-O- COOC5--Hlin c14h1805
266,284
45
100
RMN CDClj) Sppm: 7,38, d (J - 10 Hz); 6,48, d (J - 10 H/) et 4,22, s (6 protons benzodioxanniques)
0,75 à 2,0, massif (COOC5lI !,n)
780 331
Oxygène o
<u>
C15H1s05
278,294
114
100
RMN (CDClj) Sppm: 7,4, d (J = 10 Hz); 6,48, d (J = 10 Hz) et 4,26, s (6 protons benzodioxanniques)
6,45, s OH
1,2 à 2,2, massif: COO
770 203
Oxygène
_Q.c0nh2
c9h9no4
195,17
220
97,5
RMN (DMSO) Sppm: 7,45, d (J — 10 Hz); 6,5, d (J - 10 Hz) et 4,38, s (6 protons benzodioxanniques)
7,4, s CONH2
770 829
Oxygène
c15h19no4
277,310
182
92
RMN (DMSO) Sppm: 7,31, d (J - 10 Hz); 6,45, d (J ■=--10 11/) et 4,39, s (6 protons benzodioxanniques)
10,0, s (OH)
7,6, d et 1,0 à 2,0, massif: CONH ^
770 850
Oxygène
-/^>-conh u-
c15h13no4
271,262
163
100
RMN (DMSO) Sppm: 7,4, m et 6,45, d (protons aromatiques) 4,35, m (4 protons dioxanniques)
9,83, s (OH)
Tableau V (suite)
5
O
O 2 Q
z >
Numéro de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (JC)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
770 543
Oxygène
-Ç^-NH-CO Et
U
CuHi3N04
223,222
190
90
RMN (DMSO) Sppm: 7,08, d (J = 10 II/); 6,3, d (J = 10 Hz) et 4,24, s (6 protons benzodioxanniques)
9,3, s et 8,9, s OH etNH
2,32, q (J = 7 Hz) et 1,09, d (J = 7 Hz) COEt
770608
Oxygène
./"VNH-CO-C^
O
c12h15no4
237,248
118
94
RMN (DMSO) Sppm: 7,1, d (J - 1011/); 6,3, d (J =■ 10 H/) et
4.2, s (6 protons benzodioxanniques)
9,0, s et 8,8, s OH et NH
2.3, m; 1,4, m et 0,92, t (J = 6 Hz) COC3II7n
770 599
Oxygène
-O-niicoc, h9 ^
c13h17no4
251,284
80
100
RMN (DMSO) Sppm : 7,15, d (J = 10 Hz); 6,35, d (J = 10 Hz) et 4,2, s (6 protons benzodioxanniques)
9,0, s OH et NH
2,35, m; 0,8 à 1,8 massif COC4H9n
770 690
Oxygène
-<^-NH-C0 -<
c12h15no4
237,248
55
O O
r-
RMN (DMSO) Sppm: 7,1, d (J = 10 Hz); 6,32, d (J = 10 Hz) et 4,2, s (6 protons benzodioxanniques)
9,1, s et 8,7, s OH et NH
2,65, m et 1,05, d (J = 7 Hz) CO —<
770 612
Oxygène
NH-CO «-(-
Ù
c,3h17no4
251,284
54
90
RMN (DMSO) Sppm: 7,02, d (J = 10 Hz); 6,35, d (J = 10 Hz) et 4,22, s (6 protons benzodioxanniques)
9,7, s et 8,2, s OH et NH
1,20, s CO-f
770 531
Oxygène
-^^-NH-CO^^
c15h19no4
277,31
68
100
RMN (DMSO) Sppm: 7,12, d (J= 10 Hz); 6,35, d (J = 10 Hz) et 4,21, s (6 protons benzodioxanniques)
9,0, s et 8,7, s OH etNH
1,0 à 2,0, massif CO —^ ^
Ol
ON U) U
00
u>
Tableau V (suite)
o\
OJ
w
-J 00 Ui
Numero de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion
("Q
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
770 527
Oxygène
-O-fH-co-0
c15hi3no4
271,262
84
95
RMN (DMSO) Sppm: 6,95, d (J - 10 IIz); 6,42, d (J - 10 Hz) et 4,23, s (6 protons benzodioxanniques)
10,6, s et 9,65, s OH et NH
7,95, m et 7,5, m
770305
Oxygène
-^^-nh-c0nh-et y
C11H14N204
238,238
170
98
RMN (DMSO) Sppm : 7,3, d (J = 10 Hz); 6,32, d ( J = 10 Hz) et 4,25, s (6 protons benzodioxanniques)
8,7, s (OH)
7,45, s; 6,55, m; 3,1, m et 1,05, t (J = 7 Hz) NHCONHEt
770481
Oxygène
^^-khcokhcgh^
w c12H16N2o4
252,264
186
85
RMN (DMSO) Sppm: 7,3, d (J= 10 Hz); 6,3, d (J= 10 Hz) et 4,21, s (6 protons benzodioxanniques)
8,83, s (OH)
7,5, s; 6,55, m; 3,05, met 1,1, m NHCONHC3H7n
770 628
Oxygène
-^^-nhc0-nh-<
0 0
w c12h16n2o4
252,264
189
77
RMN (DMSO) Sppm: 7,3, d (J= 10 Hz); 6,3, d (J= 10 Hz) et 4,22, s (6 protons benzodioxanniques)
8,7, s (OH)
7,4, s; 6,42, m; 3,75, m et 1,1, d (J = 7 Hz) NHCONH—<
770632
Oxygène
0 0
\_y cxahx8n204
266,290
195
98
RMN (DMSO) Sppm: 7,32, d (J= 10 Hz); 6,28, d(J= 10 Hz) et 4,25, s (6 protons benzodioxanniques)
9,1, s OH
7,42, s; 6,52, s; 3,05, m; 1,38, m et 0,9, m NHC0NHC4H9n
770709
Oxygène
^^nhconh -{-
0 j \ t c18h18n204
266,290
199
99
RMN (DMSO) Sppm: 7,32, d (J = 10 Hz); 6,3, d (J = 10 Hz) et 4,23, s (6 protons benzodioxanniques)
7,4, s ; 6,5, s et 1,27, s NHCONH -f
OS OS
Tableau V (suite)
m >
o §
Q
Z >
Numero de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ("C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
780 221
Oxygène
■Ç^j1c0n1!Ç^qch3
0 0 w c,òh,0n2os
316,304
232
87
Analyse élémentaire:
Calculé: C 60,75 H 5,10 N 8,86% Trouvé: C60,65 H 5,17 N8,61%
771231
Oxygène
cuh14n2o4
238,238
176
75
Analyse élémentaire :
Calculé: C 55,45 11 5,92 NI 1,76% Trouvé: C 55,61 H 5,75 NI 1,84%
771 147
Oxygène
-^^nhc0-n^\)
c13h16n2os
280,274
172-174
83
RMN (CDC13) Sppm: 7,38, d (J= 10 Hz); 6,48, d (J= 10 H/) et 4,32, s (6 protons benzodioxanniques)
7,3, s et 6,5, s OH et NH
/—\
3,75, m et 3,5, m —m
771 236
Oxygène
^ cho
/V1'
>=< sc0nhch
°vJ
c„h14n2o4
238,238
235
70
->
Analyse élémentaire:
Calculé: C 55,45 11 5,92 NI 1,76% Trouvé: C 55,41 H 6,28 N 11,82%
770 310
Oxygène
-^^-cligcooet
G
n l-H
■t»
p
238,232
Huile
98
RMN (CDCI3) Sppm: 6,65, d (J = 10 Hz); 6,40, d (J = 10 Hz) et 4,20, s (6 protons benzodioxanniques)
7,32, s OH
4,18, q (J = 6 Hz); 3,51, set 1,12, t (J = 6 Hz) CH2CO,Rt
770 384
Oxygène
^^ch2c0nii2
0 0 \ t
C10HnNO4
209,196
190
95
RMN (DMSO) Sppm: 6,52, d (J= 10 Hz); 6,3, d (J= 10 Hz) et 4,18, s (6 protons benzodioxanniques)
6,65 à 7,2, massif: CONH,
3,20, s: — CHjCO
a\
0\
U> U) -J 00
u>
Tableau V (suite ) £
oj
Numero de code
7 70 3X0
!
ì 1
x 1
1 ~
i i_. !
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
^^ch2c0nhch3
u c11h13no4
223,222
170-175
98
RMN (DMSO) Sppm: 6,6. d(J- 10 H/); 6,35, d (J - 10H/)et 4,22, s (6 protons ben/odioxanniques)
8,15, s et 7,55, m OH etNH
3,3, s CH,CO
2,6, d (J-5 Hz) CONHCHj
7X0 306
Oxygène
-f\- c0ch3
o c9höo4
180,184
191
100
A nalyse élémentaire :
Calculé: C 60,00 114,48% Trouvé: C 60,30 114,66%
7X0 344
Oxsgène nhc0cii3
c9hqno4
195,170
212
100
Analyse élémentaire :
Calculé:' C 55,38 H 4,65 N 7,18% Trouvé: C 55,17 H 4,47 N7,10%
7X0 407
Oxygène
-f~\- mhc0niich3
o c,h,0n2o4
210,186
236
92,5
Analyse élémentaire:
Calculé: C51,43 H 4,79 N 13.33% Trouvé: C 51,19 H 4,65 N 13,40%
7X0 239
Oxygène
"C^"C0ClI3 w c„h12o4
208,206
121
43
Analyse élémentaire:
Calculé: C 63,45 11 5,81% Trouvé: C 63,54 115,89%
7h0 3i> 1
Oxygène niic0ch3
w c..h.J N04
223,222
177
51
RMN (DMSO) Sppm: 7,32, d (J — 10 Hz); 6,43, d (J = 10 H/) 4,05, m et 2,05, m (8 protons benzodioxépine)
8,15, bet 7,3, b OH et NU 2,05, s COCHj
7X0 466
Oxygène
-^^-f'jhcüi'ihch3
w cmh14n2o4
238,228
182
95
RMN (DMSO) Sppm: 7,5, d (J — 10 Hz); 6,45, d (J --=■ 1011/) 4,05, met 2,1, m (8 protons benzodioxépine)
8,3, b; 7,63, set 6,55, m OH et NHCONH 2,65, d(J-4H/)CH,
Tableau V (suite)
Numero de code
X'
-Ar'
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion f'C)
Rendement (%)
Spectre RMN, 1R ou analyse élémentaire
COOEt
8ppm = 7,40; 6,50, d (J = 10 Hz) et 4,28, s: protons benzodioxanniques
760 (.97
Oxygène
A
N t c,,h12o5
224,206
100
= 6,35, m; —OH
= 4,31, q et 1,34, t (J — 8 Hz); COOEt [R; bandes à 1710 et 1200 cm '1 (COOF.l)
7 70 075
Oxygène
-/"\-niic0nh-ch3
ri s r ch,iii2n2o4
224,212
218
85
8ppm = 7,30; 6,30, d (J = 10 Hz); 4,22, s: protons benzodioxanniques
- 7,60, s et 6,43, d (J-5 11/): -NHCONII-
= 2,60, d(J = 5 Hz): -CIIj
770 079
Oxygène
0 0
\—t c15ii20n2o4
292,326
235
90
Sppm = 7,32; 6,38, d (J = 10 H/); 4,30, s: protons benzodioxanniques
= 7,43, s et 6,52, d (J —5 Hz): -NH-CO-NH-
= 1,5, m: -Q
7 70 uhi
Oxygène
-^^NHCONH^^ v_v c i si i l4n204
286,27
215
93
•>
Sppm = 7,32 et 6,38, d (J — 10 11/.); 4,32, s: protons benzodioxanniques
- 9,01, s et 7,82, s: -NH-CO-NH-
= 7,6 à 6,8, m:
7c,o 7(j2
Oxygène
-^>ch2°h
°3
uu, i04
182,17
136
96,5
Sppm = 6,72; 6,50, d (J—10 Hz); 4,20, s: protons benzodioxanniques
= 4,38, s: —CH, — OU
= 5,50, m: -OU
770 liS5
Oxygène
_^.(;h2-cn
(J
cnih 10no3
191,180
Huile
94
Sppm = 6,70; 6,52, d (J = 10 Hz): 4,93, s: protons benzodioxanniques = 3,45, s: -CH2-CN
Q Tableau VI
— R",
Ni Jiiii-ro do L'IKIC
-R".
7,so
-eoo -|~
7w)2'iS
-C00-CJ1 1.
5 11n
7fcll 330
-coo-O
(XI) : R» = R"q «, H"
(CH2}P
XIc
XIc
XIc
Formule brute
C>o"2i05
c2,h24o5
C22H2405
Poids moléculaire
342,376
356,402
368,412
Point de fusion ( C)
90
50
102
Rendement (%)
58
94
58
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
RMN (CDCI.,) Sppm: 7,35, il ( I 10 II/); 0.4X, d (J II) il/j i l 4,35, s (6 protons ben/odio\anniqui's)
7,38, s et 5,18, s: O CH. O
1,55, s COO -f-
RMN (CDCIj) 8ppm: 7,35, d (J - 10 II/); 6,45, d (J - 10 I l/j li 4,27, s (6 protons ben/odio.xanniques)
7,38, s et 5,12, s; O —CH2 - © •
0,8 à 1,9, massif: COOCsII,,n
RMN (CDCIj) Sppm; 7,35, d (J - 10 II/); 6,45, d (J - 10 II/) et 4,3, s (6 protons benzodioxanniques)
7,32, s et 5,15, s : O - CH,-(O
77u
-CONH
?
770 349
-CONH
-o
Xld
285,288
136
92
Analyse élémentaire:
Calculé: C 67,36 11 5,30 N4,91% Trouvé: C 67,13 11 5,37 N4,76%
Xld
C22HI,N04
361,38
196
84
RMN (DMSO) Sppm: 7,0 à 7,9, massif; 6,8, d (J — 10 11/) (11 protons aromatiques)
5,1, s (OCII2 —); 4,4, s (4 protons dioxanne)
8,7, s: NH
n» n"
y v / 8 Tableau VI (suite)
/ r<«9 (XIj ; RI, = Rl,^ o K
\ X
Numéro de code
P
-R".
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion C'Q
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
77059S
2
-nh-co-cu-h9n
Xle
C20H23NO4
341,392
157
72
RMN (CDCI3) Sppm: 7,75, d (J= 10 Hz); 6,47, d (J - 10 Hz) et 4,26, s (6 protons benzodioxanniques)
7,38, set 5,08, s: O-CH,
2,35, m; 0,8 à 2,0, massif: C'OC4l l,,n
770 m
2
Xle c19h21no4
327,366
155
74
RMN (CDCI3) Sppm: 7,8, d (J = 10 Hz); 6,5, d (J = 10 Hz) et 4,25, s (6 protons benzodioxanniques)
7,35, s et 5,08, s: O - CH2 -(Q
2,5, m et 1,07, d (J = 6 Hz) CO—<
7,7, s NH
770530
2
Q
o
0
1
Xle
C22H25N04
367,43
145
70
RMN (CDCI3) Sppm: 7,82, d (J = 10 Hz); 6,50, d (J = 10 Hz) et 4,3, s (6 protons benzodioxanniques)
7,38, s et 5,10, s: O —CH2—
1,2 à 2,4, massif: CO-£^
770526
2
-nh-co —
Xle c22h19no4
361,38
155
96
RMN (CDCI3) Sppm: 7,9, m; 7,4, m et 6,52, d (J = 10 Hz) (protons aromatiques)
5,08, sO—CH2
4,22, s: protons dioxanne
8,20, s NH
770 607
2
Xle
C19H21N04
327,366
134,5
70
RMN (CDCI3) Sppm: 7,75, d (J = 10 Hz); 6,47, d (J = 10 Hz) et 4,22, s (6 protons benzodioxanniques)
7,35, s et 5,08, s: O - CII2
2,25, m; 1,70, m et 0,98, t (J = 6 Hz) COC3H7n
nlt nll
Y v / & Tableau VI (suite)
~~ R"9 (XI) : R" ■= R"g » H"
Cr* U>
-J 00 OJ
Numéro de code
I»
- r",
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ("c)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
770074
2
-nhconh-ch
Xlf c17hi8n2o4
314,330
220
98
Sppm = 7,30, d; 7,52, d (J— 10 Hz) et 4,20, s (protons ben/odioxanniques)
= 7,64, s; 7,50, m: NH-CONH
= 7,20, set 5,00, s: O —CH,-^J^
= 2,63, d (J = 5 Hz): -CII3
780220
2
-khcoîjh-<^V-och3
Xlf c23h22n2os
406,422
240
89
RMN (DMSO) Sppm: 7,4, m; 6,7, m (protons aromatiques) 5,0, s : O — CH2 ; 4,3, s : protons dioxanne
3.7, s: O —CH2
8.8, s; 8,0, s NHCONH
780406
1
-nhconhchg
Xlf ci6h16n2o4
300,304
200
100
RMN (DMSO) Sppm: 7,25, d (J= 10 Hz); 6,55, d (J = 10 Hz) et 5,95, s (4 protons benzodioxoles)
7,40, s et 5,10, s : O - CII2
7,8, s et 6,15, m: NHCONH
2,65, d (J = 5 Hz) — CHj
780 238
i
-coch3
Xli
C i 8HibO4
298,324
78
43
A nalyse élémentaire :
Calculé: C 72,46 H 6,08% Trouvé: C 72,33 116,15%
780463
3
-niicoch3
Xlh c18h19no4
313,340
142
52
RMN (DMSO) Sppm: 7,38, s; 6,66, d (J= 10 Hz) (protons aromatiques)
5,0 O —CH2
/\y\
. 4,05, m et 2,0, s O O et COC11 a 9,1, s NH
u >
D O 2
2
z >
Numéro de code
P
-R",
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ( C)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
780465
3
-nhconhch ^
Xlf c18h20n2o4
328,346
140
78
Analyse élémentaire :
Calculé: C 65,84 H 6,14 N 8,53% Trouvé: C 65,54 H 6,10 N 8,23%
770611
2
-nh-co —f
Xle c20k23no4
341,392
113
73
RMN (CDCI3) Sppm: 7,8, d (J = 10 Hz); 6,5, d (J = 10 Hz) et
4.3, s (6 protons benzodioxanniques)
7.4, s et 5,1,s:0-CH2-^
1,3, s CO ■+
770480
2
-NHC0NHC_H„ 3 Tn
Xlf
C19H22N204
342,382
180
75
Analyse élémentaire:
Calculé: C 66,65 H 6,48 N8,18% Trouvé: C 66,28 H 6,49 N8,27%
770627
2
-NH-CO-NH-^
Xlf c19h22n2o4
342,382
182-184
80
RMN (DMSO) Sppm: 7,35, d (J = 10 Hz); 6,34, d (J = 10 Hz) et 4,28, s (6 protons benzodioxanniques)
7,45,s;5,05,s:OCH2-@
7,8, s; 6,65, m; 3,8, m; 1,1, d (J = 7 Hz) NHCONH—<
770 631
2
-nhconh-ci 11
h 9n
Xlf c20h24N2o4
356,408
175-178
84
RMN (DMSO) Sppm: 7,5, m; 6,50, d (J= 10 Hz) (protons aromatiques)
5.0, s: O—CH2
4,35, s: protons dioxanne
3.1, m; 0,8 à 1,6, massif: C4H,jn 7,7, s; 6,7, m NHCONH
«-j uj
ON U) U) -J 00 U>
On U> U> -J CO
" Q Tableau VI (suite)
R"0 (XI) : R1' = R"n » K
m >
o
O 3
Q
Z >
Numéro de code
P
-r",
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion ("c)
Rendement (%)
Spectre RMN, IR ou analyse élémentaire
770708
2
-nhconh -f-
Xlf
C20H24N2O4
356,408
174
98
RMN (DMSO) Sppm: 7,3, d (J= 10 Hz); 6,35, d (J — 10 Hz) et 4,35, s (6 protons benzodioxanniques)
7,43, s ; 5,05, s : O - CHZ
7,62, s; 6,65, s; 1,3, s: NHCONH-(-
770078
2
-tih-cohh -çyy
Xlf
C22H2ÛN2O4
382,444
225
94
RMN (DMSO) Sppm: 7,5, d (J= 10 Hz); 6,5, d (J = 10 Hz) et 4,32, s (6 protons benzodioxanniques)
7,40, s ; 5,0, s : O - CH2
7,62, s; 6,78, s: NHCONH
1,2 à 2,2, massif: ^
770082
2
-nh-conh
Xlf
C2,HJ0N,O4
376,39
218
95
RMN (DMSO) Sppm: 7,4, m; 6,60, d (J- 10 Hz) (protons aromatiques)
5,01, s: O —C'II2; 4,32, s: protonsdioxanne 9,1, s; 8,0, s NHCONH
-J -P*
75
633 783
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité antiangoreuse, ainsi que des activités sur la circulation périphérique et cérébrale.
Activité antiangoreuse
L'activité antiangoreuse est recherchée chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i.v.).
— La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimée grâce au produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène (volume %).
Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veineux-coronaire au moyen d'une canule de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique.
L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (IL Meter 213).
— L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de Katz, grâce au produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque.
La fréquence cadiaque est évaluée à partir de l'électrocardio-gramme enregistré en dérivation D2.
La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (Sanborn 267-BC).
io Les résultats obtenus en injectant les composés de formule (I) et les composés de référence suivants (Lidoflazine et Amiodarone) sont rapportés dans le tableau VII. Il est à noter que les composés testés sont injectés par voie intraveineuse en perfusion lente.
Tableau VII
Diminution de
Diminution
Toxicité* (mortalité)
la consommation de l'effort cardiaque
Composés testés N° de code
Dose (mg/kg/i.v.)
de 02
(IK)
(mg/kg/i.v.)
(%)
en temps (min)
(%)
en temps (min)
760382
260
2,5
40
30
24
30
760385
351 (10%)
2,2
65
15
16
15
760389
245
4,5
70
60
55
60
760390
227
9,1
64
53
60
45
760392
—
2,5
31
30
11
30
760393
319
2,5
47
15
5
15
760394
214
2,1
60
60
46
45
760455
255 (50%)
2,5
45
15
24
30
760476
185
2,3
70
23
5
15
760 501
—
2,3
75
45
4
15
760506
182
2,3
67
60
26
60
760507
185
4,6
68
60
32
30
760 519
218
2,5
51
15
11
15
760520
157
2,3
45
40
13
30
760 529
115
2,3
53
30
19
15
760538
185 (10%)
2,3
48
15
37
30
760 542
400 (0%)
2,5
64
45
32
50
760580
294
2,3
19
30
26
15
760619
158
2,3
55
30
44
30
760620
285
2,5
22
30
10
30
760700
367 (0%)
0,6
59
45
47
60
760705
400(20%)
1,25
51
38
26
75
760710
345 (70%)
0,54
64
60
36
30
760781
377(0%)
2,4
70
90
15
45
760784
372
2,3
44
30
12 -
30
760 847
169 (20%)
2,5
47
60
14
—
760852
—
2,5
44
30
23
45
760866
360(30%)
0,6
54
30
20
30
760 868
215 (40%)
0,12
33
30
18
30
760 892
400 (40%)
2,5
74
60
22
45
760939
400 (20%)
1,25
27
30
11
23
760986
218
2,5
61
60
27
60
770056
160
0,625
49
15
22
15
770058
315
2,5
36
30
35
30
770059
91
5
64
15
12
15
770060
195
2,3
58
23
35
30
770073
158
0,12
24
30
16
15
770077
400 (0%)
0,15
44
20
28
30
770081
148
0,14
58
53
20
15
770085
p.o.: 1855 (0%)
0,15
44
60
14
60
770112
224
2,3
34
23
7
15
770135
400 (0%)
1,25
40
30
28
30
770 142
116
1,1
29
30
—
—
BAD ORIGINAL
633 783
76
Tableau VII / suite J
Composés testés N° de code
Toxicité* (mortalité) (mg.kgii.v.)
Dose (mg/kg,i.v.)
Diminution de la consommation de 02
Diminution de l'effort cardiaque (IK)
(%)
en temps (min)
(%)
en temps (min)
770188
219
2,5
770 199
328
1,02
29
15
5
15
770274
336 (30%)
2,5
41
30
10
15
770276
248
2,5
59
23
—
770307
367(10%)
0,15
43
30
11
30
770312
259
0,14
30
30
9
—
770382
400 (30%)
0,625
36
15
16
15
770386
400 (20%)
0,625
41
30
20
30
770458
250
2,5
72
23
25
15
770483
p.o. : 2000 (0%)
0,15
74
45
16
30
770487
400 (30%)
2,5
47
60
14
—
770488
225
2,5
78
30
17
15
770495
175
2,5
74
45
43
30
770504
145
2,5
52
15
10
—
770525
325
0,625
66
60
43
60
770529
p.o.: 2000 (22%)
0,625
56
30
29
30
700533
p.o.: 2000 (10%)
0,625
30
25
28
25
770538
198
2,5
54
15
28
25
770545
400 (40%)
0,625
61
30
16
15
770585
p.o. :2000 (0%)
2,5
75
30
41
30
770590
290
2,5
60
45
33
45
770601
p.o.: 2000 (22%)
0,625
69
30
25
30
770610
p.o.: 2000 (0%)
0,625
56
60
34
45
770614
p.o. : 2000 (11%)
0,625
49
30
45
30
760622
400 (40%)
1,25
20
30
17
15
770630
400 (40%)
0,15
58
60
32
60
770634
400 (30%)
0,15
69
30
27
30
770692
200 (60%)
0,625
60
15
45
30
770727
130
2,5
57
15
27
30
770738
400 (40%)
2,5
63
45
48
45
770831
p.o.: 2000 (0%)
1,25
45
30
27
45
770844
400 (0%)
2,5
58
23
35
30
770848
400(10%)
0,15
41
30
5
—
770854
300(20%)
2,5
41
40
18
40
770855
260
2,5
60
60
45
60
770 858
260
0,15
16
30
15
30
770859
150
2,5
30
30
52
60
770898
400 (0%)
2,5
45
45
36
38
770963
190
2,5
58
30
66
30
770966
—
2,5
7
—
46
30
770992
400 (0%)
2,5
77
40
36
30
770993
—
2,5
53
23
15
13
771014
140
2,5
66
30
11
15
771031
—
0,15
20
30
25
30
771036
—
2,5
15
—
25
15
771 076
400 (0%)
2,5
16
15
22
30
771 077
400(10%)
2,5
61
45
39
30
771 124
270
2,5
34
15
13
23
771 149
—
0,15
12
30
14
30
771 153
—
2,5
31
23
63
40
771157
210
2,5
53
30
46
30
771163
—
0,625
61
30
20
40
771 172
—
2,5
25
15
29
23
771233
310
0,15
29
15
9
15
771 238
400 (0%)
1.25
40
30
38
30
771281
—
2,5
23
30
44
30
771306
-
1,25
58
15
38
30
771309
—
2,5
63
45
31
15
BAD ORIGINAL
633 783
Tableau i li (.suite)
Diminution de
Diminution
Composés testés N" de code
Toxicité* (mortalité)
Dose (mg,kg;i.v.)
la consommation deO,
de l'effort cardiaque (IK)
(mg, kg. i.v.)
(°'nl en temps
(%)
en temps
V ' 0 I
(min)
(min)
771315
—
1.25
11
—
29
15
771318
—
2,5
63
60
31
15
771348
—
2.5
59
30
42
30
780004
400(10%)
1,25
2~>
30
14
15
780009
—
1,25
48
35
20
30
780040
400(30%)
2,5
59
15
9
—
780044
400(10%)
2,5
49
30
36
15
780120
340
X.2.5
65
30
29
15
780128
—
2-,5
57
23
17
23
780138
150
2,5 X
46
45
19
30
780150
162
2.5 \
54
45
19
15
780189
—
2,5
63
30
30
45
780223
—
2,5
62
90
35
90
780269
—
2,5
34
30
40
60
780272
—
2,5
40
90
51
90
780292
—
2,5
59
90
34
45
780301
—
0,15
40
30
28
60
780333
—
0,15
51
30
21
23
780339
—
2,5
74
45
42
40
780369
—
0,625
37
15
4
15
780 373
—
2,5
66
30
25
30
780374
—
2,5 "
39
30
31
15
780384
—
0,15
43
30
25
40
780389
—
2,5
32
15
15
30
770 545
400 (40%)
0,625
61
30
16
15
770711
p.o. : 2000 (0%)
p.o.: 12,5
_
—
32
—
780225
—
2,5
36
30
22
30
780241
—
0,15
30
23
13
23
780267
—
2,5
27
30
8
—
780302
—
2,5
46
30
14
30
780308
400 (10%)
2,5
49
45
37
45
780329
—
2,5
21
30
13
30
780346
—
0,15
43
30
2
—
780353
—
2,5
46
15
16
15
780357
—
2,5
43
15
21
15
780359
—
0,625
60
45
32
30
780361
—
2,5
68
30
38
45
780393
400(10%)
0,625
24
30
45
30
780401
—
2,5
64
30
6
—
780409
400 (20%)
2,5
54
90
43
90
780415
305
2,5
29
30
10
30
780456
—
0,625
13
15
32
30
780404
—
2,5
69
15
44
30
Lidoflazine
25 (50%)
1,5
48
30
40
15
Amiodarone
180(50%)
10
11
15
t-.
15
* DLS0 ou pourcentage de mortalité qui qst alors indiqué entre parenthèses.
Activité sur la circulation cérébrale
L'activité sur la circulation cérébrale est recherchée chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg. kg i.v.). Le débit de l'artère vertébrale est mesuré à l'aide d'une sonde périvasculaire électromagnétique ou ulirasomque à etlet Doppler.
La résistance vasculaire intracérebrale est estimée par la pression rétrograde de l'artère carotide interne.
La pression arterielle systemique est mesuree à l'artère lémorale avec un capteur de pression (Sanborn 267-BC).
L'augmentation de l'extraction de l'oxygène cérébral est estimée par l'équation suivante: A — V dans laquelle:
A
A représente le volume de l'oxygene dans le sang artériel (en volume %) mesure par hémorellectometrie (appareil de Kippe Zonen) et dosage de l'hémoglobine imethode de Drabkin).
V représente le volume de l'oxygene dans le sang \eineux cerebral (\eine maxillaire interne).
Les résultats obtenus en iniectant les composes de tormule ( 1) et
BAD ORIGINAL
633 783 78
ies composes de référence suivants (papaverine, naphtidrofuryl et II est à noter que les composes testes sont injectés par voie annunzine) sont rapportes dans ie tableau VIII. intraveineuse (injection rapide).
Tableau VI II
Composé testé N" de code
Dose (mg kg i.v.)
Débit de l'artère vertébrale
Pression rétrograde artère carotide interne
Pression artérielle moyenne systémique
Augmentation de l'extraction de l'oxygène cérébral ~ (%)
(%)
en temps (min)
(%)
en temps (min)
(%)
en temps (mm)
760392
5
+ 186
<30
-79
>30
-39
30
—
760390
5
+ 117
30
—22
5
-13
<10
—
760393
5
+ 150
< 2
-62
10< <50
-33
30
—
760455
5
+ 120
6
-90
20
-39
30
—
770458
2,5
—
—
-11
15
-10
15
+ 35
770495
2.5
+ 60
60
-17
60
-20
20
+ 188
760518
5
+ 180
5
-48
5
-15
5
—
760505
5
+ 113
10
-38
10
-11
20
—
760388
5
+ 225
50
-65
50
-44
50
—
Papavérine
2,5
+ 100
6
-45
5
—
—
0
Naphtidrofuryl
2.5
+ 100
5
-26
5
-50
2
- 50
Cinnarizine
5
+ 130
30
-25
30
-20
15
0
Activité sur la circulation périphérique
L'activité sur la circulation périphérique est étudiée chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i.v.). Le débit de l'artère fémorale est mesuré à l'aide d'une sonde périvasculaire électromagnétique ou ultrasonique à effet Doppler.
La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (Sanborn 267-BC).
Les résultats obtenus en injectant les composés de formule (I) et 30 les composés de référence suivants (papavérine, naphtidrofuryl et cinnarizine) sont rapportés dans le tableau IX (injection par voie intraveineuse en perfusion lente).
Tableau IX
Composé testé N° de code
Dose (mg/kg/i.v.)
Débit de l'artère fémorale
Pression artérielle moyenne
(%)
en temps (min)
(%)
en temps (min)
760392
10
+ 56
45
-28
38
760501
5
+ 61
23
—22
35
760502
5
+ 190
35
-22
15
760505
5
+ 24
15
-21
23
760521
5
+ 34
15
-19
30
760 503
5
+ 87
15
- 6
15
760504
5
+ 49
15
-23
10
Papavérine
2
+ 100
1
—.
—
Naphtidrofuryl
2,5
+ 100
5
-50
i
Cinnarizine
5
+ 100
30
-20
15
Il ressort des résultats précédents quç l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est sutfisamment grand pour permettre I emploi des composes ce formule (I) dans le traitement des troubles des systèmes cardiovascuiaires. notamment comme antian-goreux et comme agents actifs sur la circulation cérébrale et périphérique.
Ils seront administrés par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de öl) à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimes, dragées ou gelules contenant de 20 à 200 mg de principe actif ( 1 à 3 par îour).
R
BAD ORDINAL

Claims (7)

  1. 633 7<S3
    REVENDICATIONS L Cinnainoyles ptpera/ines et homopiperazmes repondant à la formule generale (I):
    X-(CK) -Ar 2 m
    (I)
    dans laquelle:
    R
    (A)
    — représente le groupe 3,4.5-triméthoxyphényle och3
    E CCL^>
    3
    OCri 3
    dans lequel n est 1, R, est —OH, X est —O—, m est zéro et Ar représente:
    a,) un noyau phényle ou mono- ou polysubstitué:
    i
    - Rs = R4 = H : R2 et R » représentent le groupe méthoxy et R4 le groupe N-mèthylcarbamoylamino:
    — R, = R, — H: R2 et R6 représentent l'atome de chlore et R4 représente le groupe acétyle ou l'enchaînement N-méthylcarbamoyl-amino:
    —■ R3 = R5 = H : R, et R6 représentent le groupe méthoxy et R4 représente les groupes acétyle. ou carboxylate d'éthyle ou l'enchaînement N-mèthylcarbamoylamino:
    :u — Rs = H: R3, R4 et R5 représentent le groupe méthoxy et R, représente le groupe acétvle;
    a2) unhétérocycledeiormule
    2 *'3
    dans lequel
    R;, R3, R4, Rj et R6 représentent simultanément les valeurs suivantes:
    — R3 = R+=R5 = R6 = H ; R2 représente alors soit l'atome de chlore ou de fluor, soit les groupes acétamido, acétyle, cyano, méthoxy, méthyle. allyle ou allyloxv :
    — R2 = R4 = Rs = R6 = H : R3 représente les groupes acétamido. méthyle, acétyle, cyano. méthoxy, ou l'atome de chlore;
    — R2 = R3 = R5 = R6 = H; R4 représente alors l'atome de chlore ou les groupes cyano, nitro, méthylthio. benzovle. carboxylate d'éthyle, méthyle, alkyles linéaires ou ramifiés possédant de 3 à 5 atomes de carbone, cyclohexyle, alcanoyles dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, aicanoylamino dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, carboxamido ou N-méthylcarboxamido, ou les enchaînements cyanométhyle. carboxa-midométhyle, ou N-mèthylcarbamoylamino:
    — R3 = Rs = R6 = H ; R2 représente l'atome de fluor et R4 représente le groupe acétyle;
    — R3 = Rs = R, = H; R, représente l'atome de chlore et R4 représente soit les groupes nitro ou acétyle. soit l'enchaînement N-méthylcarbamoylamino :
    — Rj = R5 = R6 = H:R2 représente le croupe méthyle et R4 représente soit l'atome de chlore, soit les groupes acétyle ou acétamido; soit l'enchaînement N'-methylcarbamoylanuno;
    — R, = Rç=Rft = H: R, représente ie groupe metKoxy et R4 represente les groupes acétyle, propionjle. j'ormvïe. cyano. acétamido. ou N-méthylcarboxamido:
    - R4 = R< = R,, = H; R, et R, représentent ie groupe méthoxy:
    — Rj = R4 = R, = H:R;etR„ représentent le groupe méthoxy:
    — R2 — R4 = R„ = H: R, et R< représentent le groupe methoxv;
    -- R, = R5 = R6 = H : R, et R4 représentent ensemble le motif méthylénedioxy:
    -- R: = R«= Ru = H; R, represente ie «raupe methyle et R4 représente les uroupes nitro, ou acclamino ou l'enchainement N-méthvlcarbamoy lamino:
    — R; —RÄ—II: R,, R4 et R, représentent le groupe méthoxy:
    — R2 = R„ - H : R, et R, représentent le groupe meihv le et R4 represente l'atome de chlore:
    dans lequel:
    p, R7, Rb et Rq prennent simultanément les significations suivantes:
    — p=2; R, = RS = H: R0 représente soit l'atome d'hydrogène, soit les groupes hydroxy, acétoxy, méthoxy, méthyle. éthyle, cyano, acétyle. n-butvroyle. alcoxycarbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclohexyloxycarbonyle, carboxamido, N-méthylcarboxamido, N-cyclohexylcarboxamido, N-phénylcarboxamido, aicanoylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 5 atomes de carbone, cyclohexylcarbonylamino. benzoylamino, N-alkylcarbamoylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 5 atomes de carbone, N-cyclohexylcarbamoylamino. N-phènylcarbamoylamino, N-(paramèthoxyphényl)carbamoy!amino. N,N-diméthylcarbamoyl-amino, morpholinocarbonylamino, N-N'-dimèthylcarbamoylamino ou éthoxycarbonylamino, soit les enchaînements hydroxyméthyle, cyanométhyle, acétate d'éthyle. carboxamidométhyle ou N-méthyl-carboxamidométhyle:
    — p = 2: R, = R0 = H; R, représente le groupe acétyle:
    — P = 2;Rs = Rq = H;R- représente le groupe acétamido ;
    — p = 1 ou 3 ; R- = R, = H ; Ro représente soit l'atome d'hydrogène. soit les groupes acétyle. acétamido ou N-méthylcarbamoylamino ;
    a3) un noyau naphtalène de formule dans lequel Rl0 represente les groupes acétyle. acétamido ou N-methvlcarbamovlamino: ,—.
    " ' ^-Rio a4) un hetèrocycle de formule
    V_(CÎ
    CH0 ) q
    ' dans lequel q prend les valeurs I ou 2 et R,„ a les mêmes significations que précédemment;
    a<) le motif (oxo-l. tetrahvdro-1.2.3.4 impilivi)-? de formule
    "S-
    ou oxo-l. leiralndro-1.2.3.4 n.iphl\li-ft île lornuile
    J
    633 783
    ■ni bien n = 2. R, = — OH. X = — O —, m = zéro, et Ar représente soit le groupe phényle;
    soit un groupe aromatique de formule COCH^
    R11
    dans lequel Ri t représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxv; .—.
    R
    / 10
    — soit un heterocycle de formule )—\
    0 o dans lequel R10 a la même signification que précédemment; m bien n= 1, R, = —H, X=—O —. m=zéro et Ar représente un iétérocvcle de formule
    R12
    '/ V
  2. CH.
    COCH.
    5 2. Médicament, contenant au moins un composé de formule 11) selon la revendication 1.
  3. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I à l'exception des composés de formule (I) dans laquelle: CH3°\
    soit représente le motif HO_^ t
    CH3>=A
    15 soit X représente le groupe méthylamino:
    soit R, représente l'atome d'hydrogène;
    soit Ar représente le motif caractérisé en ce qu'il consiste à condenser une pipérazine ou une homopipérazine de formule (II):
    Jans lequel R,2 représente les groupes acétyle, acétamido, N-méthylcarboxamido ou N-méthylcarbamoylamino;
    ou bien n= 1, R, = —OH, X = S—, m=zéroet Ar représente
    — soit le groupe phényle, métaméthoxyphényle ou paratolyle,
    — soit un groupe de formule -<^-coch3
    R11
    r^ï
    ^ H (II)
    f" WHa)n
    30 Rl dans laquelle n prend les valeurs 1 et 2 et
    "O-
    a les mêmes significations que
    35 \=/
    dans la formule (I) à l'exception de la valeur H O dans lequel Rl3 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle, 40 avec un époxyde de formule (III):
    dans lequel Rn représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy,
    -A-R
    — soit un groupe de formule \ 13
    ch-0
    ou bien n = 1, rj = OH, X = N (CH3) —, m=zéro et A représente le groupe phényle,
    ou bien n = 1, Rx = — OH, X=O — , m = 1 et Ar représente le groupe phényle: ou
    (b)R0>-
    représente:
    4- soit les groupes 4-fiuorophényle: 3,5-diméthoxyphényle, ou 3.4-méthylènedioxyphényle; ^
    + soit un motif aromatique de formule R.
    \/ X'
    (III)
    45 dans laquelle Ar' a la même signification que Ar dans la formule (I) à l'exception de la valeur ,—,
    et X' représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou avec l'époxy-2.3 benzyloxy-1 propane.
  4. 4. Procédé de préparation de composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels X représente le groupe — N —,
    Jans lequel R14 représente l'atome d'hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié ayant 2 ou 3 atomes de carbone,
    n= 1. R, = — OH, X = — O —, m = zéro et Ar représente le motif
    -^-coch3; ou (cj
    * och3
    représente le motif -V A
    CHj
    W
    OCH.
    n = I, R, =OH. X = — O —. m =/ero et Ar représente le motif caractérisé en ce qu'on condense un époxyde de formule
    os avec la N-methvlaniiine en milieu alcoolique.
  5. 5. Procede de préparation de composes de formule (1) selon la revendication I dans lesquels R, represente de l'Indrogene. caractérisé en ce qu'on condense la pipera/ine de formule (Ile):
    633 7S3
    4
    CH_0
    *tt n
    '3 "
    Avec un dérivé chloré de formule ci/\y\o
    ::iélhylcarboxamido ou N-mèthylcarbamoylamino. en solution e l'acctonitrilc. en présence de carbonate de potassium.
  6. O. Procédé selon la revendication 3. caractérisé en ce que la condensation de compose de formule (II) avec le compose de formule (III) s'effectue dans l'éthanoi à retlux.
    12 (XXVIII)
    0 0
    w dans laquelle R,, représente ies groupes acétyle, acétamido, N-
    H
  7. R.
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