CA1097346A - Cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

De nouvelles cinnamoyles pipérazines et homopipérazines répondant à la formule générale : montrent une activité antiangoreuse, ainsi que des activités sur la circulation périphérique et cérébrale.

Description

:~97346 La présente invention a pour objet de nouvelles cinnamoyles pipérazines et homopipérazines, leur procédé de :~
préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale (I) :

R ~ (C 2)m Ar (I) H O
dans la.quelle : OCH3 _ ~ représente le groupe 3, 4, 5 triméthoxyphényl H3 auquel cas l'ensemble des paramètres (N, ~1~ X, m) prend :
+ soit la valeur (1, OH, Oxygène, O), le radical Ar représentant alors : ;~
~6 5 - un noyau phényle mono ou polysubstitué : ~R4 dans lequel R R
R2, R3, R4, R5, et R6 représentent simultanément les valeurs suivantes: :
. R3=R4=R5=R6=H; R2 représente alors soit l'atome de chlore ou de fluor, soit les groupes acétamido, acétyle, cyano, méthoxy, méthyle, allyle ou allyloxy;
. R2=R4=R5=R6=H ; R3 représente les ~roupes acétamido, méthyle, acétyle, cyano, méthoxy, ou l'atome de chlore;
. R2=R3=R5=R6=H ; R4 représente alors l'atome de chlore ou les groupes cyano, nitro, méthylthio, benzoyle, carboxylate d'éthyle, méthyle, alkyles linéaires ou ramifiés possédant de 3 à 5 atomes de carbone, cyclohexyle, alcanoyles dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, 10~7346 de carbone, alcanoylamino dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, carboxamido ou N-méthyl carboxamido, ou les enchalnements cyanométhyle, carboxamidomé-thyle, ou N-méthylcarbamoylamino;
. R3 R5 R6 H ; R2 représente l'atome de fluor et R4 représente le groupe acétyle;
3 5 R6 ; R2 représente l'atome de chlore et--R4 ~:
représente soit les groupes nitro ou acétyle, soit l'enchalnement N-méthyl-carbamoylamino;
3 5 6 ; R2 représente le groupe méthyle et R4 représente soit l'atome de chlore, soit les groupes acétyle ou acétamido; soi. l'en-cha;nement N-méthyl carbamoylamino;
3 5 6 ; R2 représente le groupe méthoxy et R4 représente les groupes acétyle, propionyle, forryle, cyano, acétamido, ou N-méthyl ,;carboxamido;
4 5 6 ; R2 et R3 représente le groupe méthoxy;
. R3 R4 5 ; R2 et R6 représente le groupe méthoxy;
R2 R4 R6 H ; R3 et R5 représentent le groupe méthoxy;

2 5 6 ; R3 et R4 représentent ensemble le motif méthylène dioxy ; ~: -2 5 6 ; R3 représente le groupe méthyle et R4 représente les groupes nitro, ou acétamido :
ou l'enchaînement N-méthyl-carbamoylamino;
. R2=R6=H ; R3; R4 et R5 representent le groupe méthoxy;
. R2=R6=EI ; R3 et R5 représente le groupe méthyle et R4 représente l'atome ~e chlore;
30 . R5=R6=H ; R2 et R3 représentent le groupe méthoxy et R4 le groupe N-méthyl carbamoylamino;

'10973~6 . R3-R~=H ; R2et R6 représentent l'atome de chlore et R4 :~
représente le groupe acétyle ou l'enchalne-ment N-méthyl carbamoylamino;
. R3=R5=H ; R2 et R6 représentent le groupe méthoxy et R4 représente les groupes acétyle, ou carboxylate d'éthyle ou l'enchalnement N-méthyl carbamoylamino;
6 ; R3, R4 et R5 représentent le groupe méthoxy et R2 représente le groupe acétyle;
R7 R~
- un hétérocycle de formule - ~ - 9 dans lequel : p, R7, R8 et o ~ ~o : ~
l(~H2) p Rg prennent simultanément les significations suivantes :
. p=2 ; R7=R8=H ; Rg représente soit l'atome d'hydro~ène, soit les grouFes hydroxy, acétoxy, méthoxy, méthyle, éthyle, cyano, acéthyle, n-butyroyle, alkoxy carbonyl~
dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, .
cyclo hexyloxy carbonyle, carboxamido, N-méthy]
carboxamido, N-cyclohexyl carboxamido, N-phényl-carboxamido, alcanoyl amino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 5 atomes de carbone, cyclohexyl carbonylamino, benzoylamino, N-alkylcarba-moylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 5 atomes de carbone, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phény~-carbamoylamino, N-(paraméthoxyphényl)-carbamoylamino, N-N-diméthyl carbamoylamino, N-N'-diméthyl carbamoylamino ou éthoxy carbonylamino, soit les enchaînements hydro-xyméthyle, cyanométhyle, acétate d'éthyle, ~ 3 -l~g7346 carboxamido méthyle ou N- méthyl carboxamido méthyle;
. p-2 ; R7=Rg=H i R8 représente le groupe acétyle;
. p=2 ; R8=Rg=H ; R7 représente le groupe acétamido;
. p=l ou. 3 ; R7=R~=H ; Rg représente soit l'atome d'hydrogène soit les groupes acétyle, acétamido ou N-méthylcarbamoyl amino;

--~ 10 '.
- un noyau naphtalène du type ~ dans lequel R1o représente 10les groupes acétyle, acétamido ou N-méthyl carbamoyl amino;
- un hétérocycle du type ~ Rlo dans lequel q prend les valeu^rs 1 ou 2 ~tCH2) q et Rlo a les mêmes significations que précédemment; ;~
- les motifs (oxo-l, tétrahydro 1-2-3-4 naphtyl)-5 de formule q ~ O et ~oxo-1, tétrahydro 1-2-3-4 naphtyl)-6 de formule ~ P

+ soit la valeur (2,0H, Oxygène, O), le radical Ar représentant alors :
- soit le groupe phPnyle ;
20 - soit un motif aromatique du type : ~ COCH3 dans lequel R
Rll représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy ;
- soit un hétérocycle du type ~ R1o dans lequel Rlo a la 0, ~ .

même signification que précédemment;
+ soit la valeur (1, H, Oxygène, O), le radical Ar représentant alors un hétérocycle du type :~ ~ R12 dans lequel R12 représente les groupes acétyle, acétamido, N-méthyl carboxamido ou N-méthylcarbamoylamino;
+ soit la valeur (1, OH, S, O), le radical Ar représentant alors :
- soit les groupes phényle, méta-méthoxyphényle ou paratolyl, ~ - 4 -lQ9734~; :

- soit un motif aromatique du type ~ COCH3 danS leqUel Rll représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, - soit un hétérocycle du type ~ R13 dans lequel R13 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle;
+ soit la valeur (1, OH, -~-, O), le radical Ar représentant alors le groupe phényle, 3 + soit la valeur (1~ OH, Oxygène, 1), le radical Ar représentant alors le groupe phényle, R ~ représente :

+ soit les groupes 4-fluorophényle ; 3,5 diméthoxyphényle, ou

3,4-méthylènedioxyphényle ;

+ soit un motif aromatique du type R14 0 ~ dans lequel R14 représente l'atome d'hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié possédant 2 à 3 atomes de carbone, auquel cas l'ensemble de paramètre (n, Rl, X m) prend la valeur (1, OH, Oxygène, O) et le radical Ar représente le motif_ ~ COCH3 R ~ représente le motif ~ OCH3 auquel cas l'ensemble des paramètre (n, Rl, X, m) prend la valeur (1, OH, Oxygène, O) et le radical Ar représente le motif_ ~ _C C~3 Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule I, à l'exception des 7 composés de formule I suivants à savoir :

~097346 + le composé de formule I dans laquelle ~ représente le j CH30 Motif HO

+ le composé de formule I dans laquelle X représente le groupe méthylamino :

. + le composé de formule I dans laquelle Ar représente le : ~
:''.
motif - ~ - OH et, --:
+ les quatre composés de formule I dans laquelle Rl représente ~
.
l'atome d'hydrogène, consiste à condenser une pipérazine ou une homopipérazine de formule (II) : : ~
~ ,-R' ~
N H (II) 11 ~ CH2)n dans laquelle n prend les valeurs 1 et 2 et R' ~ a les mêmes significations que ~ dans la formule I à l'exception ~ ::
de la valeur HO

avec un époxyde de formule (III) :

\ ~ X' Ar' (III) dans lequel Ar' a les mêmes significations que Ar dans la formule I à l'exception de la valeur _ ~ 0~1 et X' représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou ~J avec l'époxy-2,3 benzyloxy-l propane pour obtenir le composé de formule I où m = 1.

1~)97346 Cette condensation s'efectue de préférence dans l'éthanol au reflux.
Selon le même procédé que ci-dessus, mais à partir de réactifs adéquats, on préparera également le composé repondant à la formule (Ia) : ;

CH COO ~ ~ , 3 ~ ~ ~ _ ~ - COCH3 (Ia) CH30 0 OH q-' Les composés de formule II nouveaux, notamment ceux correspondant aux formules (IIb) et (IIa) :

3 ~ ~ Y N N -H (IIb) ~ ~ Y ~N H (IIa) dans laquelle R' ~ représente les groupes aromatiques suivants : OCH3 CH30 F ~ ~ ~~ CH3COO

C2H50 ~ ouCH30 /

sont obtenus par condensation des composés de formule (IV) et (IVa) CH30 \
CH30- ~ ~ (IV) R~y~ Cl (IVa) .~

'7' ,.~

dans Laquelle R" a les mêmes significations que dans IIa respectivement avec l'homopipérazine et la pipérazine. Cette condensation s'effectue de préférence en solution dans l'acide acétique.
Les composés de formule (IVa)nouveau, notamment ceux pour lesquels OCH3 OCH3 R" représente les motifs C2H50 ~ et ~ o ~ ;~ -~
OCH3 CE~30 sont obtenus par action du chlorure de thionyle en solution 10 toluènique sur les acides cinnamoïques correspondants de -~
formule (V) : 3 R 14 ~ 00H (V) dans laquelle R'14 représente les groupes éthyle et isopropyle.
Les composés V sont obtenus par saponification des esters éthyliques des acides cinnamolques correspondants de formule (VI) : CH30 14 ~ ~ COOC2H5 (VI) dans laquelle R'14 a les mêmes significations que dans (V). ~
Les composés de formule VI ont été utilisés bruts - ~;
et sont préparés par action de l'iodure d'éthyle, ou de l'iodure d'isopropyle sur l'ester éthylique de l'acide sinapique, en solution dans l'acétonitrile et en présence de carbonate de -potassium.

Les composés de formule (III) ~ X' Ar' (III) \O
sont en partie nouveaux et notamment ceux pour lesquels :
- X' représente un atome d'oxygène et le radical Ar' représente :

1C)97;~46 ;~`
a) un noyau phényle mono ou polysubstitué : _ ~R'4 R' R' ~.

q R 2' R 3~ R 4~ R 5 et R'6 représentent simultanément les valeurs suivantes : ~ -R'3=R' 5=R' 6=H ; R 2=F ; R 4-COCH3 R'3=R'5=R'6=H ; R 2=OCH3 ; R 4 COCH3, COEt R'3=R'5=R'6=H ; R'2=Cl ; R'4=COCH3~ NO2 5 6 3 CH3 ; R'4=NO2 ~ NH-CONH-CH
. R'5=R'6=H 2 3 OCH3 ; R'4 = NHCONH-CH
, R'3=R'5=H ; ~'2=R'6=Cl ; R'4=COCH3, NHCON~lCH3 . R'3=R'5=H ; 2 R 6 OCH3 ; R4 COCH3, COOEt, ou NHCONHCH3 . R' =~I 3 4 R 5 OCH3 ; R~2=COCH3 R'2=R'3=R'5=R 6=H ; R 4 CH2 C
~ 8 b) un hétérocycle de formule ~ R g dans lequel (~ 2)p p, R'7 R'8 et R~g prennent simultanément les valeurs suivantes :
. p=2 ; R'7=R' 8=H ; R'g représente les groupes méthoxy, acétoxy, méthyle, cyano, acétyle, n-butyroyle, alcoxy-carbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclo-hexyloxy carbonyle, carboxamido, N-méthyl carboxamido, N-cyclohexylcarboxamido, M-phényl carboxamido, alcanoyl-amino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexylcarbonylamino, benzoylamino, N-alkylcarbamoylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 5 atomes de carbone, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phénylcarbamoylamino, N-(paraméthoxyphényl) carbamoylamino, N,N, diméthylcar-bamoylamino, morpholino carbonylamino, N-N' diméthyl ~973~6 carbamoylamino, ou. éthoxycarbonylamino ou bien les enchainements hydroxyméthyle, cyanométhyle, acétate d'éthyle, carboxamidométhyle ou ~
N-méthylcarboxamido-méthyle. -. p=2 ; R~7=R~g=H ; R'8 représente le groupe acétyle.
p=2 ; R~8=R~g=H ; R' 7 représente le groupe acétamido .p=l ou 3 ; R'7=R'8=H ; R~g représente les groupes acétyle, acétamido ou N-méthylcarbamoylamino. :~.
C) un noyau naphtalène de type _ ~ R 10 dans lequel Rlo représente les groupes acétyle, acétamido .:
ou N-méthylcarbamoylamino ~ 10 d) un hétérocycle du type ~ CH2)q dans lequel q et R'lo prennent simultanément les valeurs suivantes : :.
q=l auquel cas R'10 représente les groupes acétamido et N-méthylcarbamoylamino q=2 auquel cas R'10 représente les groupes acétyle, acétamido et N-méthylcarbamoylamino .
.

e) le motif ~ / ; et - X' représente un atome de soufre et le radical Ar' représente : .
f) un motif aromatique du type - ~ COCH3 Rll dans lequel Rll représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy g) un hétérocycle du type ~ R13 dans lequel R13 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle.
Les composés de formule (III) résultent de la condensation des phénols de formule (VII) :

H - X' - Ar (VII) :Xi - 10 -1~97346 dans laquelle X' et Ar' ont la même signification q~le dans la formule (III), avec l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine. Cette condensation s'effectue de préférence à reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium, Les composés de formule VII ci-dessus sont en partie nouveaux et sont alors préparés par diverses méthodes selon la nature de X' et de Ar'.
Plus p~écisément :
1) les composés de formuLe VII correspondant aux formules (VIIa), (VIIb), et (VIIc) :
R" R' H ~ NH-CO-NH-CH 3 (VIIa) dans laquelle R"2, R"3, R"5 et R'6 prennent simultanément les valeurs suivantes ; R 3=R 5=R 6=H ; R 2=CH3 . .
. R"5=R"6~H ; R~2=R~3=OCH3 .R"3=R" 5=H i R'2=R"6=Cl . R"3=R"5=H ; R 2 6 C 3 HO ~ NH-CONH-CH3 (VIIb) ~ ' .
HO - ~ NH-CONH-CH3 (VIIc) ~ CH2)q dans laquelle q,prend les valeurs 1 ou 2, sont obtenus par action de l'isocyanate de méthyle, en solution chloroformique, respectivement sur les amino phénols de formules R~6 R~5 110 _ ~ - N112 (VIIIa) R"2 R~3 .~ .

1~97346 ~ R 2~ R 3/ R 5 et R G ont les mêmes significa- :
tions que dans (VIIa), :
HO ~ NH2 (VIIIb), et ~ '~
HO ~ NH2 (VIIIc) ~
~C 2)q : ~.

dans laquelle q prend les valeurs 1 ou 2.
2) les composés (VII) correspondant à la formule (VIId) :

HO -- ~ NH-COCH3 (VIId) ~ (CH2)q :, dans laquelle q prend les valeurs 1 ou 2, sont obtenus par condensation de l'anhydride acétique sur les composés (VIIIc) en solution aqueuse.
3) les composés (VII) correspondant aux formules (VIIe) et VIIf) : ~ COCH3 (VIIe) 3 :

~ (VIIf) O\_~O

dans laquelle R13 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle sont obtenus par traitement par une solution de soude dans le méthanol des composés de formule (IX) et (IXa), CH ? ~o~ ~ COCH3 (IX) CH ~ ~Id ~s ~ R13 (IXa) ~)97346 dan.s Laquelle R13 représe~te l'atome d'hydrogène ou Le groupe acétyle. -.
Les composés (IX) et ~IXa) sont obtenus par transposition thermique des composés (X) et (Xa) CH
CH3~ ~ S~ ~ ~ COCH3 (X) CH3 ~S ~ ~ (Xa~

dans laquelle R13 a les mêmes significations que dans (IXa).
Les composés (X) et (Xa) sont eux mêmes obtenus par :
condensation du chlorure de N-N-diméthyl thiocarbamoyle avec les phénols de formules HO ~ - COCH3 (VII g) HO - ~ - H (VII h) o~J

HO - ~ - COCH3 (VII i) 0 1~ .

4) Les composés de formule (VII) correspondant à la formule (VIIk): R' ~R"8 HO ~ R''g (VII k) (CH2 ) p dans laquelle p, R"7, R"~ et R''g prennent simultanément les valeurs suivantes :
. p=2 ; R"7=R"~ "9 représentc soi.t les groupes acétoxy, cyano, !~;j .

1~97346 alcoxy carbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à

5 atomes de carbone, cyclohexyloxy carbonyle, carboxamido, N-méthyl carboxamido, N-cyclohexyl carboxamido, N-phényl carboxamido, alcanoyla- ~
mino dont le reste alkyle est linéaire ou `:
ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclohexylcarbonylamino, benzoylamino, N-alkylcarbamoylamino dont le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 1 à 5 atomes de carbone, N-cyclohexylcarbamoyla-mino, N-phénylcarbamoylamino, N-paraméthoxy-phényl carbamoylamino, N-N-diméthyl carbamoy-lamino, morpholinocarbonylamino, N-N' diméthyl .;
carbamoylamino, ou éthoxycarbonylamino ; soit `~
les encha;nements hydroxyméthyle, cyanométhyle, acétate d'éthyle, carboxamidométhyle et N-méthylcarboxamido méthyle.
. p-l OU 3; R"7=R"8=H; R"g représente alors les groupes acétyle, acétamido ou N-méthylcar-bamoylamino, ;
sont obtenus par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon des composés de formule (XI) --0--~R " g ( X I ) \ 9 (ClI2) p dans laquelle p, R"7, R"8 et R"g ont les mêmes signifi-cations què dans (VIIk).
5) Le composé (VII) correspondant à la formule (VII 1) ~ - 14 -1~97;~46 HO _~--CC3H7n (VI I 1 ) C~O

est obtenu par une transposition de Fries du composé de formule (XII) ~ 3 7 (XII) ~ ', .

6) Le composé (VII) correspondant à la formule VIIm :

HO ~ NH-CO-CH3 (VII m) -.
o /o-' est obtenu par un réarrangement de Beckmann, en milieu acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique, des composés de formule XIII 3 Ho$~ ( XI I I ) ' Le composé (XIII) est lui-même obtenu par action de l'hydroxylamine sur le composé de formule (VIIi) HO ~_ COCH3 (VII i) 0~0

7) Le composé de formule (VII) correspondant à la formule (VIIn).
HO- ~ -CH3 (VII n) o~ ~ ' est obtenu par hydrogénolye, en présence de palladium sur charbon à 5~ du composé de formule (XI p) employé brut.

~,~^0 ~0~ ~, O (XI p) i - 1 5 ~!~97346 Les composés de formule (XI) ci-dessus nécessaires à la préparation des composés de formule (VII k) sont en partie nouveaux et sont obtenus par différents procédés selon la nature de p, R"7~ R"8 et R"9.
De même, est nouveau le composé de formule (XIa) :

~ 0 ~ 3 (XIa) ~0 '~`' ' que l'on peut utiliser pour la synthèse d'un composé de formule (VII k')connus HO ~ - OCH3 (VII k') o\ o ~` .

Plus précisément : "
1) Le composé répondant à la formule (XIa) : -0 ~ - OCH3 (XIa) ~ b :

est obtenu par action du sulfate de méthyle sur le composé de formule (XIV) ~ ^ 0 ~ - OH (XIV) O ~ `

Le composé (XIV) est obtenu par action du carbonate de potassium sur le composé (XI b) suivant :

'~~ ~ OCOCH3 (XI b) O I :

qui est lui-même obtenu par réaction de Baeyer Williger sur le composé de formule (XV) :

1~)97346 ':
- ~ COCH3 (XV) ~ 0 Le composé XV nouveau est obtenu par action du chlorure de benzyle, en solution dans l'acétonitrile ou l'acé-tone, en présence de carbonate de potassium sur le composé ~:

(VII i) : ;
HO ~ COCl~3 (VII i) /
~ 0 :

2) Les composés (XI) correspondant à la formule (XI c) : -O ~ COOR15 (XI c) dans laquelle R15 représente les groupés éthyle, isopropyle, tertiobutyle, n-pentyle, ou cyclohexyle sont obtenus :
- lorsque dans (XIc)R15 représente les groupes isopropyle, t-butyle, n-pentyle et cyclohexyle par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter le composé de ~ormule (XVI) :
~3~ O_ ~ _ COOI-I (XvI) 0\ 0 par le chlorure de thionyle puis à faire réagir sur le produit brut ainsi obtenu les alcools de formule (XVII) R15 - OH (XVII) dans laquelle R15 a la même signification que dans la formule ~XIc) à l'exception du groupe éthyle, et - lorsque dans ~XIC), R15 représente le groupe éthyle, par action de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique sur le composé de formule (XVI).
Le composé de formule XVI également nouveau est obtenu par oxydation par le complexie iode-pyridine, en présence de soude, ~r - , . -. . -- ......................... . ....... , ,, . :
.: :; ,, , . - .. : . . : ~. .: .

du composé de formule (XV) :

~ O _ ~ COCH3 (XV) . .
O o :~
/
3) Les composés (XI) correspondant à la formule (XId) ~ :

~ ~ ~ CONH-R16 (XI d) dans laquelle R16 représentent soit l'atome d'hydrogène, soit les groupes méthyle, cyclohexyle ou phényle sont obtenus~
- lorsque R16 prend les significations ci-dessus à l'exception du groupe méthyle, par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter le composé
de formule (XVI) par le chlorure de thionyle, puis à faire réagir sur le produit brut ainsi obtenu les amines de formule (XVIII) R - NH2 (XVIII) dans laquelle R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupe cyclohexyle ou phényle, et - lorsque R16 représente le groupe méthyle, à partir du composé de formule (XVI) selon le procédé des anhydrides mixtes (avec la méthylamine).
4) Les composés (XI) correspondant à la formule (XI e) ~ 0 ~ -NH~X~R17 (XI e) ~) dans laquelle R17 représente soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 2 à 5 atomes de carbone, soit le groupe cyclohexyle, soit le groupe phényle, sont obtenus par action des chlorures d'acide de formule (XIX) 1~)97346 17 (XIX) dans laquelle R17 a les mêmes significations que dans XIe, sur :~
les composés de formule (XX) :
~/\ O ~ NH 2 ( XX ) ,~
0~0 en milieu tétrahydrofurannique.
5) Les composés de formule (XI) correspondant à
la formule (XIf) ~ ~ NH-CONH-R18 (XIf) . .

O 0/ :
(CH2) p dans laquelle p et R18 prennent simultanément les valeurs ~:
suivantes ~. `
. p=2 ; R18 représente soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 5 atomes de carbone, soit les groupes cyclohexyle, phényle, ou paraméthoxyphényle, . p=l ou 3 ; R18 représente le groupe méthyle, sont obtenus par action des isocyanates de formule (XXI) R18 NCO (XXI) sur les composés de formule (XX) ci-dessus et (XXa) :
NH2 (XXa) O O

(CH2)p, dans laquelle p' prend les valeurs 1 ou 3.

6) Le composé (XI) correspondant à la formule (XIg) ~9~346 ':

~ O - ~ NH-COOC2H5 (XI g) 0 ~0 ~ ~

est obtenu par action du chlorofomiate d'éthyle sur le composé de formule (XX) ci-dessus Les composés de formule (XX) et XXa) utilisés dans les synthèses données sous les points 4) 5) et 6) ci-dessus sont nouveaux et obtenus par hydrolyse par la potasse éthanolique des composés de formule (XIh) !
,", , ~ ~ O ~ NHCOCH3 (XI h) ~ ~ .
C(\~ ~'"~''' `
\~CH2)p dans laquelle p prend les valeurs 1,2 ou 3.
Les composés de formule (XIh) sont quant à eux obtenus :
- soit par un réarrangement de Beckmann, en milieu acide, des composés de formule (XXII) ~ o ~ \ (XXII) / \ N-OH .
O / ` ~
(CH2)p, dans laquelle p' prend les valeurs 1 ou 3.
- soit par action du chlorure de benzyle sur le composé
de formule (VIIm) HO_ ~ NH CO-CH3 (VII m) O O

~ J
en solution acétonique, en présence de carbonate de potassium.
Les composés de formule (XXII) ci-dessus sont obtenus :~

par action du l'hydroxylamine sur les compo~és de formule XIi) :

- 20 - ::

10~73~6 ~ O ~ OCH3 (XI i) \ t (CH2)p, dans laquelle p' prend les valeurs l ou 3.
Les composés de formule (XI i) sont eux, obtenus par action d'un dérivé diodé ou dibromé de formule (XXIII) : ~
I-(CH2)p. -I ou Br-(CH2)p, - Br (XXIII) ~ ~.
dans lesquelles p' prend les valeurs l ou 3 sur le composé
de formule(XXIV) .
O _ ~ COCH3 (XXIV) OH OH
en solution dans le diméthyl sulfoxyde, ou le N-N-diméthyl formamide en présence de potasse.
Le composé (XXIV) est obtenu par action du chlorure de benzyle sur la gallacétophénone. ~:
7) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI j) : .
~ O _ ~ _ N 3 (XI j) / ~ \ CONH-CH3 O O .-est obtenu par action de l'isocyanate de méthyle sur le composé (XXV) :
O ~ NH-CH3 (XXV) O O

Le composé (XXV) est obtenu par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter le composé de formule (XX) par un mélange d'aldéhyde formique et de diméthyl-5,5 hydantoine en solution éthanolique, puis à faire réagir sur le composé brut de réaction le borohydrure de sodium ..

, - . . .

109~346 en solution dans le diméthylsulfoxyde, à une température de 100C.

8) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI k) ~ O ~ - NH-CO-N O (XI k) O O ~ ~ !

est obtenu par action de la morpholine à reElux sur le composé de formule (XI g) NHCOOEt (XI g) O\Jo

9) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI 1) - ~ NH-CON (XI 1 ) O O

est obtenu par action du chlorure de N-N diméthylcarbamoyle sur le oomposé de formule (XX)

10) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI m) O - ~ CH2- CN (XI m) est obtenu par action du cyanure de sodium sur le composé de formule (XXVI) CH2-Cl (XXVI) O

Le composé (XXVI) est obtenu par action du chlorure de thionyle sur le composé (XIp) décrit ci-après.

11) Le composé (XI) correspond à la formule (XI n) ~ - 22 -1097;~46 ~ C~12--CNH2 (XI n) O\Jo est obtenu en traitant le composé (XIm) par la potasse en solution :~
dans le tertiobutanol O - ~ CN (XI m) 0\~0

12) Le oomposé (XI) correspondant à la formule (XI o) ~ 2 CoNH-cH3 (XI o) 0 /0 .

est obtenu par action de la méthylamine selon le procédé des anhydrides mixtes sur le oomposé de ~ormule (XXVII) :
0_ ~ CH2-COOH (XXVII) O O
Le cGmposé (XXVII) est obtenu par saponification par une solution aqueuse de soude du composé (XIm)

13) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI p) O - ~ OH (XI p) 0~ 0 est obtenu par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du composé de formule (XI c) pour lequel 30R15 représente le groupe éthyle.

14) Le composé (XI) correspondant à la Lormule (XI q) .~

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0, /0 ~ ~ ' est obtenu par action du pentachlorure de phosphore sur le composé (XI d) pour lequel R16 représente l'atome d'hydrogène.

15) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI r) ~ ~ ~ CH2-COO C2H5 (XI r) O O '' / ' ~ ., est obtenu par action de l'éthanol en présence d'acide ~ :
chlorhydrique sur le composé de formule XXVII

~ ~ o_ ~ CH2-COOH (XXVII) O O
/

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule I dans laquelle :

- ~ représente le motif ~ OH ou dans laquellè

- le radical Ar représente le motif ~ _ OH

' O O

consiste à hydrolyser le groupe acétoxy des composés de formules (Ia) et (Ib) ,"~

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CH30 ~ ~ N A ~ ^ï ~" ~ -OCOCH3 (Ib) CH30 OH o .: .
par une solution alcoolique de bicarbonate de soude . ~-Les composés de formules (Ia) et(Ib) sont obtenus par un procédé identique à celui mis en oeuvre pour la synthèse ;
des composés de formule ~I) décrite précédemment.
Le procéde selon l'invention pour la préparation du composé
de formule (I) dans laquelle X représente le groupe méthylamino :
`N

consiste à condenser un époxyde de formule (IIIh) ~ ~ 9 N~_~ (III h) avec la N-méthylaniline en milieu alcoolique.
Le composé de formule (III h) est obtenu en condensant l'épibromhydrine sur latriméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine de formule (IIc) : CH30 CH30 ~ N/ ~ (II c) en solution dans l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium.

Le procédé selon la présente invention pour la preparation des composés de ~ormule I, dans laquelle Rl représente l'atome d'hydrogène consiste à condenser la pipérazine de formule (II
ci-dessusavec dérivé chloré de formule (XXVIII) C1`- ~ - ~ R12 (XXVIII) O O

dans laquelle R12 représente les groupes acétyle, acétamido, N-méthyl carboxamido ou N méthylcarbamoyl amino, en solution dans l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium.

Les composés de formule (XXVIII) nouveaux sont obtenus par condensation du bromo-l chloro-3 propane avec les phénols de formule (VII) : :
H - X' - Ar' (VII) :.
dans laquelle X' représente l'atome d'oxygène et Ar' représente le motif ~ R dans lequel R12 a les mêmes significations o o que dans la formule (XXVIII).
2~ Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.

~ - 25a -Exemple 1 :~(méthyl-2 acéthyl-4) phén~l-3 hydroxy -2 propylJ -1 (triméthoxy -3, 4, 5 cinnamoyle)-4 pipérazine chlorhydrate (I) Numéro de code ; 770 993 On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de 9,2 g de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine et de 6,2 g de (méthyl-2 acéthyl-4 phényl)-l époxy-2,3 propane dans 65 ml d'éthanol.
Puis on évapore le solvant, et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élué par le mélange chloroforme-méthanol :
98 gO / 2 ~; on obtient 12 g d'une huile que l'on dissout dans ~ .
l'acétone. On fait alors passer un courant gazeux d'acide chlorhydrique sec jusqu'à ph acide, puis on filtre le précipité
obtenu.
Rendement : 45 %
Point de fusion : 140C
Formule brute ; C28H37ClN2O7 Poids moléculaire : 549,05 Analyse élémentaire :
C H N
Calculé ~ 61,25 6,79 5,10 Trouvé ~O 61,12 6,62 5,04 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspon-dants, on obtient les composés de formule I répertoriés dans le tableau I suivant, à l'exception des composés de formule I pour lesquels Rl = H qui sont obtenus selon le procédé de l'exemple 3, des composés de numéro de code 770274, 780120 (obtenus à
l'exemple 2) et 770495 (obtenu à l'exemple 4).

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. . , ,;: : . ':::; .. J.' .: ' ::-, , ., -: `. ,` .. , cemple 2 : [(acétyl-4 éthylène dioxy -2,3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]-1 (diméthoxy -3,5 hydroxy-4 cinnamoyle)-4 pipérazine ; oxalate (I) ~uméro de code : 770 274 On porte 5 heures au reflux un mélange de 9,6 g (0,0155 moles) de 5 [(acétyl -4 éthylène dioxy -2,3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl~-1 (diméthoxy -3,5acétoxy-4 cinnamoyle)-4 pipérazine (Ib) (utilisé brut) et de 3,9 g (0,0465 moles) de bicarbonate de soude dans 60cm3 d'éthanol. Puis on évapore le solvant,reprendle résidu dans l'acétone et ajoute une solution de 1,4 g (0,0155 mole) d'acide oxalique dans l'acétone. On filtre, on obtient ainsi 6,3 g de produit.
Rendement : 65 %
Point de fusion : 170 C

Poids moléculaire : 646,12 Analyse élémentaire :

C H N
Calculé % 55,76 5585 4,34 Trouvé % 55,81 5,74 4,07 ... .
Par le meme procédé, mais à partir du composé de formule ~Ib) .

CN30 ~ ~ ~ OCOCN3 (Ib) 30 de numéro de code 7PoO04 on obtient l' r(hydroxy-4 éthylène dioxy -2,3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl3-1 (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle)-4 pipérazine ;chlorhydrate hydraté

Numéro de code : 780 120 Rendement : 22 %
35 Point de fusion : 174 C
Formule brute : C27H37ClN2010 Poids moléculaire : 585,o4 Analyse élémentaire :

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:' '' ' . . . ' '' ' ` 66 1097~6 C H N
Calculé % 55,43 6,37 ~,79 Trouvé % 55,25 6,22 5,00 Exemple 3 : r(acétyl-4 éthylène dioxy-2,3 phénoxy)-3 propyl~-1 (triméthoxy -3,4,5 cinnamoyle)-4 pipérazine (I) Numéro de code 760 939 . 1ère étape : (acétyl ~-4 éthylène dioxy -2,3 phénoxy)-3 chloro-1 propane ~VIII) Ce composé est obtenu selon le meme mode opératoire que l'(acétamido-4 éthylène dioxy -2,3 phénoxy)-3 chloro-1 propane de numéro de code 771171 pour lequel :
On porte à reflux trois heures, un mélange de 25 g d'acétamido -5 hydroxy-8 benzodioxanne, de 50 g de carbonate de potassium et de 35,5 ml de bromo-1 chloro-1 propane dans 500 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore, et recristallise dans l'ethanol. On obtient 30 g de produit.
Rendement : 88 %
Point de fusion : 163 C
Spectre ~N (D~ilSO) Sppm :
6, 51, d ; 7, 22, d; 4,20 , s : 6 protons benzodioxanniques 9,31, s et 2,00, s : ~H-COCH3 4,00, t (J=6Hz) -O-CH2 ~ Cl ~5 3,74~ t (J=6Hz) -O ~ CH Cl 2,07, t (J=6Hz) -O 1 CH2 ~ Cl Spectre IR : bandes NHCOCH3 à 1660-1555 et 3380 cm Par le meme procédé, mais ~ partir des réactifs correspondants, on obtient les com~osés de formule (XXVIII) répertoriés dans le tableau II suivant-..... . ~ . . . . . ... . .... .. . .. . ... . ... . .

67 ~097346 TABLEAU II

Cl ~ ~ R12 XXVIII

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Numéro de code 12Point de Rendement Spectre RNM ou fusion C % analyse elémentaire 771162 -CONH-CH3103 100 R~N (D~O)~pm :
7,4 d (J=10Hz) ; 6,5 d (J-10Ez) et ~,3 s (6 pro~ns benzod~oxanniques) 7,8 (m) et 2,88 d ~3=5 Hz) CONHCH3;4~1~t (J=6Hz);
3,75,t, (J=6Hz) et 2,1 q (J=6Hz) O~ Cl . .*
780039 -NHCO~HCH3 216 70 C H N
Calculé% 51,92 5,70 9,32 , Trouv~ 5 51 58 5,57 9,38 ... . .

. 2ème etape : [(acétyl-4 éthylènedio~y-2,3 phénoxy)-3 propyl~-1 (triméthoxy -3,4~5 cinnamoyle)-4 ~ipérazine (I) On porte a re~lux 12 heures un mélange de 15~3 g ~0,05 moles) de triméthoxy -3,4,5 cinnamoyle pipérazine, de 13,6 g d'(acétyl -4 éthylène-dioxy -2,3 phénoxy)-3 chloro-1 propane, employé brut, et de 2077 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile. Puis, on filtre, évapore le solvant, filtre le résidu sur une colonne de silice, élue ~ l'aide de chloroforme, et cristallise le produit obtenu dans l'~ther.
On obtient 5 g de produit.
Rendement : 21 %
Point de fusion : 134 C
Formule brute : C29H36N28 Poids moléculaire : 540,59 Analyse élémentaire :

C H N
Calculé ~ 64,43 6,71 5,18 40 Trouvé % 64,10 6,77 5,00 ~ .

Par le même procédé mais à partir des réactifs correspondants on obtient les composés de formule (I) répertoriés dans le tableau I et portant les numéros de code : 771163, 771172 et 780040.
Exemple 4 : ~(N-méthylanilino-3 hydroxy-2) -propylJ-l (trimé-thoxy -3,4,5 cinnamoyle)-4 pipérazine, oxalate hydraté (I) Numéro de code : 770495 . lère étape.: (époxy -2,3 propyl)-l (triméthoxy -3,4,5 cinnamoyle)-4 pipérazine.
Numéro de code : 770319 .
On porte à reflux pendant 8 heures une solution de 61,2 g de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine, de 137 g d'épibromhydrine et de 138 g de carbonate de potassium .
dans 300 ml d'acétonitrile. Puis, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur une colonne de silice.
Elué par le chloroforme, on obtient le produit que l'on cristallise dans l'éther éthylique.
Poids obtenu : 26,4 g Rendemant : 36 %
Point de fusion : 126C
Formule brute : ClgH36N205 Poids moléculaire : 362,41 Analyse élémentaire :
C H N
Calculé ~ 62,96 7,23 7,73 Trouvé % 62,48 7,33 7,47 . 2ème étaPe : ~(N-méthyl anilino -3 hydroxy -2)-propy~
(triméthoxy -3,4,5 cinnamoyle)-4 pipérazine, oxalate hydraté
On porte 93 heures à reflux, une solution de 3,62 g (0,01 mole) d'(epoxy -2,3 propyl)-1, (triméthoxy -3,4,5 cinnamoyle)-4 pipérazine (IIIh) et de 1,07 g (0,01 mole) ~097346 de N-méthyl-aniline dans 20 ml d'éthanol. Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, extrait par une solution aqueuse d'acide méthane sulfonique, basifie la phase aqueuse à l'aide de bicarbonate de soude, extrait au chloroforme, évapore le solvant, reprend le résidu dans 40 mL d'acétone et ajoute 0,75 g d'acide oxalique en solution dans 10 ml d'acétone. Puis, on filtre. On obtient 1,9 g de produit.
Rendement : 34 %
Point de fusion : 154C
Formule brute : C29H38N3011 Poids moléculaire : 615,427 Analyse élémentaire :
C H N
Calculé % 56,54 6,42 6,83 Trouvé ~ 56,80 6,28 6,82 Exemple 5 : parafluoro cinnamoyle pipérazine IIa Numéro de code : 770125 A une solution toluènique de 20 g d'acide parafluoro cinnamoique, on ajoute 20 cm3 de chlorure de thionyle, et porte le mélange à 70-80C pendant 1 heure.
Puis on évapore les solvants, et ajoute lentement le résidu (14 g) à une solution de 13,2 g de pipérazine dans 150 ml d'acide acétique. On laisse en contact 3 jours à température ambiante puis évapore le solvant, reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'acide chlorhydrique dilué, décante et basifie la phase aqueuse par ulle solution de soucle concentrc~e, extrait au chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et filtre le résidu sur silice. On obtient 14,5 g de produit.
Rendement : 81 ~
Point de fusion : 90C

Spectre RMN :

1097;~46 ~ppm = 6,82 d, et 7,68,d, (J=16Hz) -CH=CH-= 7,52 m, et 7.08 m, protonsaromatiques = 3,62, m, 2,91, m; et 1,92, s, protons pipéraziniques.
Par le même procédé mais à partir des réactifs correspon-dants on obtient: :
- la triméthoxy -3,4,5 cinnamoyle homopipérazine chlorhydrate (IIb) de numéro de code 760360:
Rendement: 73 %
Point de fusion: 164C
Formule brute: C17H25ClN204 H2 Poids moléculaire : 374,859 Analyse élémentaire:

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Calculé % 54,47 7,26 7,47 Trouvé % 54,52 7,26 7,34 .
:~' _ leS composés de formule ~ a)figurant dans le tableau III suivant~et _l'acétoxy-4 diméthoxy-3,5 cinnamoyle pipérazine I~a qui est em~loyé brute pour la synthèse du ~ompos~ Is utilisé d~ns l'exe~le 2.

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~097346 Exemple 6 : acide éthoxy-4 diméthoxy-3,5 cinnamoique (V) Numéro de code : 770431 On porte 6 heures à reflux une solution de 100 g d'ester éthylique de l'acide sinapique, de 208 g d'iodure d'éthyle et de 184 g de carbonate de potassium dans 15Q0 ml d'acétonitrile.
Puis, on filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu que l'on dissout dans une solution de 36 g de soude dans 360 ml d'eau. On porte 2 heures au reflux, puis lave avec du chloroforme, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait au , chloroforme. On évapore le solvant et cristallise l'huile obtenue dans l'éther isopropylique : on obtient 18,5 g de produit.
Rendement : 20 %
Point de fusion : 120C
Spectre de RMN : ~ppm : 6,71, d î et 7,62 d, (J=16 Hz) :
CHOCH 7,08, s, protons aromatiques.
3,82, s, : 2 CH30-Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres-pondants, on obtient l'acide isopropoxy~4 diméthoxy-3,5 cinnamo;que (V) qui est utilisé brut dans la synthèse du composé de formule IIa de numéro de code 770623 et figurant dans le tableau III.
Exemple 7 : (cyano-4 éthylènedioxy-2,3 phénoxy)-l époxy-2,3 propane (III) Numéro de code : 770584 On porte à reflux pendant 12 heures un mélange de 31 g de cyano-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 (VII) (numéro de code :
770583), de 38,35 g d'épibromhydrine et de 133 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. On filtre, le produit cristallise alors dans le filtrat, on le filtre et le recris-tallise dans l'acétonitrile.
On obtient 31,6 g.
Rendement : 79 ~

Point de fusion : 167C

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Frmule brute : C12HllNO4 Poids moléculaire : 233,116 Analyse élémentaire :
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Calculé % 61,82 4,76 6,01 Trouvé % 61,92 4,76 5,95 Par le même procédé, mais à part.ir des réactifs corres-pondants, on /

- 72a -1~

73 ~097346 tient les composés de formule III figurDnt dans le tableau IV ci-après, ainsi que les composés de formule III suivants :
- (acétyl-2 triméthoxy-3,4,5 phénoxy)-1 époxy-2,3 ?ropane - (cyanométhyl-4, pl1'noxy)-1 époxy-2,3 propane - (n propylcarbonyl-4 éthy].ènedioxy -2,3 phénoxy)-1 époxy-293 propane - (acétyl-5 éthylène dioxy-2,3 phénoxy)-1 époxy-2,3 propane - époxy-2,3 propoxy-7 acétamido-4 indane qui sont em loyes bruts dans la synthèse des composés de formule I correspondants, figurant dans le tableau I selon le procédé mis en oeuvre dans l'exemvle 1.

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Exemple 8 : méthyl-2 N-méthylcarbamoylamino-4-phénol (VIIa) Numéro de code : 770 702 A une suspension de méthyl-2 hydroxy-4aniline (12,3 g) dans 300 cm3 de chloroforme, on ajoute lentement 5,9 cm3 dlisocyanate de méthyle. On laise en contact 3 heures à tempé- -rature ambiante puis évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 5,5 g de produit.
Rendement : 30 %
Point de fusion : 198 C
Formule brute : CgH12N202 Poids moléculaire : 180,20 Analyse élémentaire :
C H N
Calculé % 59,98 6,71 15,55 Trouvé % 59,57 6,70 15,96 Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres-pondants, on prépare les composés de formule VIIa de numéro de code : 770920, 780290, et 780355, le composé de formule VIIb de numéro de code 771029, ainsi que les composés de formule VIIc de numéro de code 771151 et 771155, figurant dans le tableau V ci-après.
Exem~e 9 : acétamido-4 hydroxy-7 indane (VII d) Numéro de code : 77 1304 On agite pendant 30 minutes un mélange de 25 g dlhydroxy-7 amino-4 indane et de 8 ml d'anhydride acétique dans 400 ml d'eau glacée. Ensuite, on filtre, lave le précipité à l'eau et à l'éther éthylique et recristallise dans l'isopropanol. On obtient 25 g de produit.
Rendement : 78 %
Point de fusion 220C
Formule brute : CllH13NO2 Poids moléculaire : 191,22 Analyse élémentaire :

- ~6 -109~346 C H N
Calculé % 69,09 6,85 7r33 Trouvé % 69,17 7,08 7,08 ~ --Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (VIId) portant le numéro de code 780042 et figurant dans le tableau (V) ci-après.
Exemple 10 : acéthyl-4 méthoxy-2 thiophénol (VII e) Numéro de code ; 780472 .
lère étaPe : acéthyl -4 méthoxy-2 phénol O-N-N-diméthylthiocarbamoyle (X) Numéro de code : 780470 On porte à 70C pendant 30 minutes une solution de 3,3 g d'acétovanillone, de 2,9 g de diméthyl thiocarbamoyle et de 8,2 g de carbonate de potassium dans 80 cm3 d'acétoni-trile. Puis, on filtre, évapore le solvant et recristal-lise le résidu dans l'éthanol. On obtient 3,3 g de produit.
Rendement ; 66 ~
Point de fusion : 130 C
Spectre RMN :
~ppm = 7,54, m et 7,11, d, (J=9Hz) protons aromatiques = 3,82, s, : -OCH

= 2,56, s, : COCH3 Par le même procédé mais à partir de réactifs correspon-dants, on obtient les composés de formule (Xa) suivant :
- O-N,N-diméth~lthiocarbamoyloxy-5 benzodioxanne -1,4 Numéro de code 780385 )~

~ -~ ` 1097346 Rendement : 98 ~
Point de fusion : 9fl C
Formule brute : C11H13N03S
Poids moléculaire : 239,39 Analyse élémentaire :

C H N
Calculé % 55,21 5,48 5,85 :~
Trouvé % 55,10 5,40 5,62 - acétyl-5, N,N-diméthylthiocarbamoyle oxy-8 benzodioxanne-1,4 Numéro de code : 780380 , Rendement : 75 %
Point de fusion : 149C
Formule brute : C13H15~04S :~
Poids moléculaire : 281,32 Analyse élémentaire :

C H N
Calcule % 55,50 5,37 4,98 ~ ::
Trouvé % 55,34 5,21 4,68 ~ ~
!
. 2ème étape : acétyl-~ méthoxy-2 thiophénol S-~-~-diméthylcarbamoyl (IX) Numéro de code : 780471 On chauffe, sous courant d'argon, pendant 35 minutes à 250 C, t3 g d'acétyl-4 methoxy-2 phénol O-N-N-diméthyl thiocarbamoyle obten~
l'étape nrécédente. Puis, on chromatoeraphie le résidu sur une colonne 3o de silice,élue par le chloroforme, on obtient 6 g de produit.
Rendement : 46 %
Point de fusion : 116 C
Spectre de RM~ : ~Dpm = 7,57, s, protons aromatiques = 3,91, s, : -OMe CH

= 3,03, s, - ~ ~ 3 ~CH3 = 2,52, s, : COCH3 ~ Par le même procédé mais à partir des réactifs correspondants, on ; obtient les com~osés de formule IXa suivants :

`~J

- . . : ,. , ., , . : : , ,, , : ,: " , ~ .

`--" 1097346 - S-N-N-diméthyl carbamoyl -thio-5 benzodioxanne-1,4 Numéro de code : 780386 Rendement : 59 %
Point de fusion : 78C
Spectre de RMN :
~ppm = 6,98, m ; et 4,22, s : protons benzodioxanniques.
= 3,02, s, -N' 3 Spectre IR : bande à 1640 cml -S-CO N/ 3 - acétyl-5 S-N,N-diméthylcarbamoyle thio-8 benzodioxanne-1,4 Numéro de code : 780381 Rendement : 39 %
Point de fusion : 155C
Formule brute : C13H15NO4S
Poids moléculaire : 281,32 Analyse élémentaire :

C H N
Calculé % 55,50 5,37 4,98 Trouvé % 55,73 5,54 5,05 . 3ème étape : acéthyl-4 méthoxy-2 thiophénol (VII e) Numéro de code : 780472 On porte 2 heures à reflux une solution de 5,6 g de N,N diméthyl thiocarbamoyle-4 méthoxy-3 acétophénone obtenue à l'étape précédente, de 2,6 g de soude dans 210 ml de methanol et 60 ml d'eau. Puis, on evapore les sol~ants, reprend le résidu dans l'eau, lave à
l'acétate d'éthyle, acidifie la phase aqueuse à l'aide chlorhydrique concentré, extrait au chloroforme, sèche et évapore le solvant. On obtient 3,5 g de produit.

'~ .

~097346 Rendement : 87 ~
Point de fusion 50C
Spectre de RMN :
~ppm = 7,20, m : protons aromatiques = 4,16, s : -SH
= 3,96, s : -OCH3 ;- = 2,57, s, : -COCH3 Par le même procédé, mais à partir de réactifs corres-pondants, on obtient les composés de formule VII f, portant les numéros de code : 780387 et 780382 et figurant dans le tableau (V) ci-après.
Exemple 11 : N-cyclohexyl carboxamido-8 hydroxy-5 benzodioxanne-1,4 VIIk Numéro de code : 770 829 On hydrogénolyse, en autoclave, à pression et température ambiante, une solution de 34,5 g de benzyloxy-5 N-cyclohexyl-carboxamido-8-benzodioxanne-1,4 (XI d) numéro de code 770828, en présence de 6,8 g de palladium sur charbon à 5 %. L'absorption d'hydrogène terminée, on filtre, et évapore le filtrat.
Rendement : 92 %
Point de fusion : 182C
Spectre RMN :
~ppm = 7,24, d ; 6,48, d, (J=lOHz) et 4,18 s, protons dioxanniques = 7,62, d, (J-7H) : -CONH-= 10,1, m, : -OH
= 3,78, m et 1,5 m, : ~
Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres-pondants on obtient les composés de formule VII correspondant à la formule VII k indiqués dans le tableau V ci-après.
Exemple 12 : hydroxy-5 n-propylcarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 (VIIIj Numéro de code 750769 ~097346 ~ On refroidit à une température inférieure à 10C une solution de 44,4 g (0,2 moles) de n-propyl carbony.1 oxy-5 benzodioxanne dans 240 ml de nitrobenzène et on additionne :-lentement 40 g (0,3 mole) de chlorure d'aluminium. On laisse 48 heures en contact à température ambiante, dilue par l'eau, décante la phase organique, évapore le solvant et chromatographie .
le résidu sur une colonne de silice. Par des mélanges toluène-chloroforme on élue 27 g (61 ~) d'hydroxy-5 n propyl carbonyl-6 benzodioxanne, puis par le mélange chloro~orme-90% - méthanol-10 %, on élue 5 g)de l'hydroxy-5n- propylcarbonyl-8 benzodioxanne-1,4 Rendement ~
Point de fusion : 84C
Formule brute : C12H14O4 ; Poids moléculaire : 222,23 Analyse élémentaire :
C H
Calculé % 64,87 6,35 Trouvé 64,84 6,24 ExemPle 13 : hydroxy-5 acétamido-8 benzodioxanne-1,4 (VII m) Numéro de code : 750 548 . lère étaP~ : oxime de l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 (XIII) Numéro de code : 750527 On porte 7 heures à reflux une solution de 19,4 g (0,1 mole) d'acétyl - 5 hydroxy-8 benzodioxanne 1-4 (VIIi) et de 10,4 ~ (0,15 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de pyridine et 50 ml d'éthanol. Puis, on évapore les solvants et cristallise dans l'eau. On obtient 12 g de produit.

-`- 109~346 Rendement : 55 ~
Point de fusion : 145C
Formule brute : CloHllNO4 1/2 H2O
Poids moléculaire : 218,20 Analyse élémentaire :
C H N
Calculé % 55,04 5,54 6,42 Trouvé ~ 55,24 5,68 6,31 . 2ème étape : hydroxy-5 acétamido-8 benzodioxanne-1,4 ; 10 On sature 250 ml d'acide acétique par de llacide chlorhy~
; drique gazeux, puis on ajoute 20,9 g (0,1 mole) d'oxime de l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'étape précédente. On porte à reflux 5 heures, puis évapore les solvants, cristallise le résidu dans l'eau et recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 7 g de produit.
Rendement : 33 ~
Point de fusion : 170C
Formule brute : CloHllNO4 Poids moléculaire : 209,20 Analyse élémentaire :
C H N
Calculé % 57,41 5,30 6,70 Trouvé % 57,17 5,31 6,54 Exemple 14 : hydroxy-5 méthyl-8 benzodioxanne-1,4 (VII n) Numéro de code : 760844 On hydrogénolyse sous pression et à température ambiante, en présence de 3 g de palladium sur charbon à 5 % une solution de ; 14, 7 g (0,05 mole ) de benzyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 ; (XI p) numéro de code 760701, brut, non recristallisé, dans 300 ml d'alcool absolu. L"addition d'hydrogène terminée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant. On obtient un liquide - ~2 -.'~

,V97346 Spectre de RMN :
~pmm = 8,90, s, 1 proton phénolique = 6,42 et 6,21, d, (J= 10Hz~

= 4,17, s f protons J benzodioxanniques = 1,98, s -CH3 Exemple 15 : benzyloxy-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 XIa Numéro de code : 780 006 . lère étaPe : acétyl-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XV) Numéro de code : 760 694 On porte à reflux 24 heures, une suspension de 97 g (0,5 mole) d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 (VIIi), de 127 g (1 mole) de chlorure de benzyle et de 155 g (1,12 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de soude lN, évapore le solvant et cristallise dans l'alcool. On obtient 135 g de produit attendu.
- Rendement : 95 ~
- Point de fusion : 133C
- Formule brute : C17H1604 - Poids moléculaire : 284,29 - Analyse élémentaire :
C H
Calculé % 71,82 5,67 Trouvé % 71,76 5,76 . 2ème étape : acétoxy-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XIb) Numéro de code : 780 001 A une solution de 58 g d'acétyl-5 benzyloxy-8 benzo-dioxanne-1,4 (XV) obtenue à l'étape précédente dans ~097;~46 300 ml d'acide formi~ue, on additionne à -5 C, 25 g d'une solution à 36 % d'eau oxygénée dans 100 ml d'acide formique. On laisse le mélange à 0C pendant 72 heures, puis on le verse sur un mélange d'eau et de glace, filtre le précipité formé, 12 lave à
l'eau et le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique.
- Rendement : 89 % ;~:
- Point de fusion : 104C
- Formule brute : C17H1605 - Poids mo~éculaire : 300,39 .~
- Analyse élémentaire : `;;
C H
Calculé % 67,97 5,37 ;
Trouvé % 68,15 5,55 ~.
. 3ème étape : benzyloxy-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 (XIV) Numéro de code : 780 005 A une solution de 58,3 g d'acétoxy-5 benzyloxy-8 ;~ ;
benzodioxanne-1,4 obtenu à l'étape précédente, dans 400 ml méthanol, on ajoute 75 g de carbonne de potassiu~
à température ambiante, puis après 30 mn, on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.
On filtre le précipité obtenu et recristallise dans l'alcool. On obtient 47,3 g de produit.
- Rendement : 94 %
- Point de fusion : 131C
-Formule brute : clsHl4o4 - Poids moléculaire : 258,25 - Analyse élémentaire :

' :
CH
Calculé % 69,75 5,46 Trouvé ~ 69,83 5,39 . 4ème étape : benzyloxy-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 (XIa) Numéro de code : 780 006 A une solution de 45 g de benzyloxy-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'étape précédente, et de 52 g de carbonate de potassium dans 500 ml d'acétone, on ajoute lentement 33,5 g de diméthylsulfate puis 20 ml d'une solution à 10 ~ de po-tase méthanolique. On porte alors la solution à reflux pendant 2hrs et 30 mn, filtre, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'éther éthylique, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 47 g de produit.
- Rendement : 98 %
; - Point de susion : 70C
S~ectre de RMN :
~ppm - 7,36 d, et 6,47, d, (J = 2Hz) et 4,23 s, protons benzodioxannes = 7,35, m et 5,03, s : -CH2-0 = 3,78, s, : -OCH3 Exemple 16 : isopropoxycarbonyl-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (XIc) Numéro de code : 780 370 . lère étaPe : (acide benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4) yl-8 carboxylique (XVI) Numéro de code : 760 695 A une solution de 29 g (0,1 mole) d'acétyl-5 benzodioxanne-1,4 (XV) obtenu à la lère étape de l'exemple 15 dans 150 ml de pyridine, on ajoute 25,8 g (0,1)mole d'iode. Puis on porte le mélange 1 heure à
100 C, chasse l'exès de pyridine, reprend le résidu dans l'eau, filtre et met le précipité obtenu en ~ .

- .....

..
,t ' solution dans 450 ml d'un mélange alcool-eau 50/50. On ajoute lentement une solution de 70 g de soude dans 200 ml d'eau, puis lave au chloroforme, filtre le précipité -formé et le dissout dans une solution aqueuse de soude. ~ -On a acidifie)jusqu'à ph ~1 à l'aide d'acide chlorhydrique, concentre et filtre On obtient 25 g de produit.
- Rendement : 95 %
- Point de fusion : ~200C
- Formule brute : C16H140 -Poids moléculaire : 286,27 - Analyse élémentaire :
`:
C H
Calculé % 67,12 4,93 Trouvé % 66,91 5,00 . 2ème étape : isopropoxycarbonyl-8 benzyloxy-5 benzodio-Kanne-1,4 A une solution t~luènique de 31 g d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4)yl- 8 carboxylique obtenu à
l'étape précédente, on ajoute 50 ml de chlorure de thionyle et on porte le mélange à 70-80 C pendant 2 heures. Puis, on évapore les solvants, dissout le résidu dans 200 ml de tétrahydrofuranne, et ajoute 15 cm3 d'alcool isopro- ;;
pylique et 70 cm3 de triéthylamine. On porte le mélange ;
3 heures à 60C, puis filtre le précipité formé, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élue au chloroforme; on obtient 20 g de produit que l'on recristallise dans l'éther isopropylique.
- Rendement : 71 %
- Point de fusion : 96C

S~ectre RMN :
~ppm = 7,38 (d), et 6,57, d, (J = 10 Hz) et 4,23, s, Protons benzodioxanniques .

... . . .. . ... . . .

~097346 = 7,2~, s~ et 5,08 s : CH2 - 0 ~ = 5,09, quintet, et 1,14, d ~J = 6 Hz) - COO~
- sPe-tre IR :
1710 et 1200 cm 1 bande : COO-<
Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres-pondants, on prépare les composés de formule (XIc) figurant dans le tableau VI et portant le numéros de code : ~ :
780 366, 780 298 et 780 330. ..
Exemple 17 : (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4)yl-8 carboxylate d'éthyle (XIc) Numéro de code : 760 696 On porte 4 heures à reflux une solution de 25 g (0,095 ~:
mole) d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4) yl-8 obtenu à la lère étape de l'exemple 16, dans 500 ml d'alcool et -50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 4,4 N. Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de bicarbonate de soude, à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 26 g d'ester.
: 20 - Rendement : 90 %
S~ectre IR : bande à 1708 et 1200 cm 1 (COOEt) ;
Spectre de RMN : :~
~ppm = 7,22, d ; 6,51, d ; (J = 10 Hz) et - 4,38, s, : protons benzodioxanniques) = 7,18, s : protons aromatiques benzyliques = 5,20, s : O-CH2-0 = 4,35, q, et 1,35, t, (J = 8 llz) : COOEt.
xemPle 18 : benzyloxy-5 N-cyclohexyl carboxamido-8 benzodioxanne -1,4 (XId) Numéro de code . 770 828 A une solution toluènique de 30 g d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1~4) yl-8 carboxylique obtenu à la lère étape _ 97 -de l'exemple 16, on ajoute 30 cm3 de chlorure de thionyle et on porte à 70-80C pendant 2 heures Puis, on évapore les solvants, dissout le résidu dans 20~ ml de tétrahydro-furanne et ajoute 24 ml de triéthylamine et 19 ml de cyclohesy-lamine. On porte ensuite le mélange 3 heures à 60C, filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.
- Rendement : 82,5 %
; Point de fusion : 117C
- Formule brute : C22H2sN4 - Poids moléculaire : 367,49 Analyse élémentaire ~
C H N
Calculé ~ 71,91 6,86 3,81 Trouvé % 71,99 6,78 3,69 ~ .
Par lemême procédé, mais à partir des réactifs correspon-; dants, on obtient les composés de formule (XId) figurant dans le tableau VI et portant les numéros de code suivants:
770 202 et 770 849.
Exemple 19 : benzyloxy-5N-méthylcarboxamido-8 benzodioxanne-1,4 (XId) Numéro de code : 760 706 A une solution refroidie au-dessous de 0C de 20 g (0,07 mole) d'acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4)yl carboxylique obtenu à la lère étape de l'exemple 16 dans 200 ml de tétrahy-drofuranne anhydre, on ajoute 11 ml de triéthylamine, puis 6,9 ml de chloroformiate d'éthyle. On agite à 0C pendant 2 heures, puis fait passer un courant gazeux de méthylamine pendant 90 mn.
On laisse ensuite une heure à température ambiante, évapore le tétrahydrofuranne, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et recristallise dans l'alcool.
On obtient 18 g de produit.

.
1~ , \ ---lV97346 - Rendement : 8 S~ectre de RMN :
~ppm = 7,70, d ; 6,60, d, (J = lOHz) et 4,32 s, :
protons benzodioxanniques = 7,35,s : protons aromatiques benzyliques = 5,18, s~ : O-CH2~0 = 7,36, m, -NH-CO-= 2r91r d, (J = 6 Hz) ; : CH3-CO-N-Exemple 20 : propionamido-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (XIe) Numéro de code : 770 542 A une solution de 30 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XX) : numéro de code 760 727, dans 250 ml de chloroforme et 21, 3 ml de triéthylamine, refroidie à 0C, on ajoute lentement ~ -12,1 cm3 de chlorure de propionyle. Puis, on agite 17 heures, lave une solution d'acide chlorhydrique dilué, à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, puis à l'eau, évapore la phase organique et recristallise le résidu dans l'acé-: tate d'ethyle.
- Rendement : 73 %
- Point de fusion : 139C
S~ectre de RMN :
~ppm = 7,42, d ; 6,51, d, (J = 10 Hz) et 4,20,s :
protons benzodioxanniques ; = 7,78, d, (J = 9 Hz) : -NH-CO-= 7,35, s et 5,03, s : CH2-0 = 2,17, q, et 1,11, t ~J = 7 Hz) : CO-CH2CH3 S~ectre IR : bandes à 3400, 1670 et 1510 cm : -NH-CO-Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspon-dants, on obtient les composés de formule XIe figurant dans le tableau VI et portant les numéros de code suivants :
770 598 ; 770 689 ; 770 611 ; 770 530 ; 770 526 et 770 607.

_ 99 _ ` -~097346 ~ .
Exemple 21 : benzyloxy-4 méthylène dioxy-2,3 aniline (XXa) Numéro de code : 730 405 On traite une solution de 34 g de benzyloxy-4 méthylène dioxy-2,3 acétanilide (XIh), numéro de code 780 343) dans 120 ml de méthanol par 34 g de potasse, pendant 1 h 30 à reflux. Puis, on filtre le précipité formé et le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient 13,4 g de produit.
-Rendement : 50 %
- Point de fusion : 59C
S~ectre de RMN :
~ppm = 6,22, q, (J = 9 Hz) protonas aromatiques du cycle benzodioxole = 5,84, s, -O~ 2`o-= 7,36, s et 5,03, s, : -CH2-~ ;

= 3-17, s, -NH2 Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres-pondants, on prépare les composés de formule XXa portant le numéro de code 780 464 : l'amino-6 benzyloxy-9 benzodioxépine -1,5.
- Rendement : 82 %
- Point de fusion : 92C
- Formule brute : C16H17NO3 - Poids moléculaire : 217,29 - Analyse élémentaire :
C H N
Calculé % 70,89 6,32 5,16 Trouvé ~ 70,72 6,39 5,13 ainsi que le composé de formule XX portant le numéro de code 760 727 : l'amino-6 benzyloxy-8 benzodioxanne :
- Rendement : 78 %
- Point de fusion : 130C

Formule brute : C15HlSNO3 - Poids moléculaire : 257,28 ,, j~ ..

: . . . ~.. ,, .. . , - .

- Analyse élémentaire :
C H N
Calculé ~ 70,02 5,88 5,44 Trouvé ~ 69,73 5,94 5,24 Exemple 22 : benzyloxy-4 méthylène dioxy-2,3 acétanilide (XIh) Numéro de code: 780 343 A une suspension de 100 g d'oxime de la benzyloxy-4 méthylène dioxy-2,3 acétophénone (XXII), numéro de code 780 342, dans 500 ml d'acide acéti~ue, on ajoute lentement 500 ml d'anhy~
dride acétique, puis on fait passer pendant 1 heure un courant d'acide chlorhydrique gazeux, à 10C. Puis, on porte la solution à 40-50C pendant 5 heures, évapore les solvants, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et ~:
recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
- Rendement : 84 C
- Point de fusion : 148C
S~ectre de RMN :
____________ ~ppm = 7,18 m et 5J18 s : -CH2 0 ~ppm = 7,18, m (protons aromatiques du noyau benzodioxole et de CH20) ` CH

= 2,09, s, CH3-CO-N-= 6,51 d, (J.= 9 Hz) : NH-CO-S~ectre IR : 3260, 1650 cm 1 : bande -NH-CO-________ :
Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres-pondants, on obtient les composés de formule (XIh) portant le numéro de code 780 463 et figurant dans le tableau VI.
Exemple 23 : oxime de la benzyloxy-4 méthylène dioxy-2,3 acétophénone (XXII~
Numéro de code : 780 342 On porte à reflux pendant 2 heures une solution de 192 g de benzyloxy-4, méthylène dioxy-2,3 acétophénone (XIi) ;

- , .. -. .,. .. :. ,: . .. ,. :, - . - . , 1~)9734~i numéro de code 780 305 et de 64 g de chlorhydrate d'hydroxy-lamine dans 500 ml de pyridine et 500 ml d'éthanol. Puis, on évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau et filtre ~
le précipité formé. :
- Rendement : 98 %
- Point de fusion : 168C - ~.
- Formule brute : C16H15NO4 - Poids moléculaire : 285,29 - Analyse élémentaire :
. C ll N
Calculé % 67,36 5,30 4,91 !
Trouvé % 67,31 5,30 4,91 Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres~
pondants, on obtient l'oxime de l'acétyl-6 benzyloxy-9 benzodioxé-pine-1,5 (XXII), numéro de code 780 390.
- Rendement : 90 %
- Point de fusion : 134C
S~ectre de RMN :
~ppm = 13,00 , m, = N-OH
= 6,51, d ; 6,88, d, (J = 10Hz) : 4,10, m ; : ::
2,08, m: protons benzodioxépinniques = 5,17 s et 7,19, s. = CH2-~ ~:
= 2,20, s : -CH3 Exemple 24 : acétamido-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XIh) Numéro de code : 760 606 Suivant le mode opératoire décrit dans la lère étape de ; l'exemple 15, mais à partir de l'acétamido-5 hydroxy-8 benzo-dioxanne-1,4 (VIIm), numéro de code 750 548, on obtient 91 de produit.
- Point de fusion : 148C

~97346 ~ S~ectre de RMN :
____________ ~ppm = 7,35, d ; 6,56, d, (J = 10 Hz) et 4,24, s, protons benzodioxanniques = 7,36, s, et 5, 07, s, : CH2-0 = 7,76, d, (J = 9 Hz) : NH-CO-= 2,17, s, : CH3 - S~ectre IR : bandes à 3270, et 1660 cm : -NH-CO-CH3 Exemple 25 : N-éthyl carbamoyl amino-8 benzyloxy-5 benzcdioxanne-1,4 (XIf) Numéro de code : 770 304 On maintient à reflux pendant 20 heures, un mélange de 25 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4, numéro de code 760 727, et de 8 ml d'isocyanate d'éthyle dans 300 ml de chloroforme. Puis, on évapore les solvants sous vide, et recristallise le résidu dans l'éthanol.
- Rendement : 80 ~
- Point de fusion : 188C
S~ectre de RMN :
~ppm = 7,41, d ; 6,56, d, (J = 10 Hz) et 4,19, s, protons benzodioxanniques = 7,38, s, et 4,97m sm : -CH2-~
= 6,60, m et 7,40, m : NH-CO-NH
=3,02, q et 1,00, t, (J = 7 Hz) : -CH2-CH3-Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres-pondants, on obtient les composés de formule (XIf) figurant dans le tableau VI et portant les numéros de code suivants : 770 074 -770 480 - 770 627 - 770 631 - 770 708 - 77 07~ - 770 082 -- 780 220 - 780 406 - 780 465.
Exemple 26 : benzyloxy-5 éthoxy carbonylamino-8 benzodioxanne-1,4 (XIg) Num.ro de code : 770 522 )97396 A une solution de 30 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne- -1,4, (XX) numéro de code 760 727, dans 250 ml de chloroforme, on ajoute 21,3ml de triéthylamine, puis lentement, à 0C, 15,2 g de chloroformiate d'éthyle. Puis, on laisse agiter 7 heures, filtre, lave le filtrat avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, à l'eau, avec une solution de bicarbonate de soude, et à l'eau. On évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
-Rendement : 74 %
- Point de fusion : 108C
S~ectre de RMN :
~ppm = 6,52, d ; 7,41, d, (J = 10Hz) et 4,22, s, : protons benzodioxanniques = 7,38, s et 5,08, s : CH2-~= 4,10 q, et 1,14, t, (J = 7 Hz) : CH2-CH3 = 6,80, s, -NH-S~ectre IR : 3315 et 1692 cm = NHCOOEt ExemPle 27 : benzyloxy-4 méthylène dioxy-2,3 acétophénone (XIi) Numéro de code : 780 305 On porte à reflux, pendant 5 heures, un mélange de 140 g de benzyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (XXIV), numéro de code 780 304, de 295 g de diiodométhane et de 300 g de carbonate de potassium dans 1200 ml de diméthyl-formamide. Puis, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et di~ther 50/50, lave à l'eau, évapore la phase organique, et cristallise le résidu dans l'éthanol.
- Rendement : 93 ~
- Point de fusion : 101C
Spectre de RMN :
.
~ppm = 6,55, d ; 7,35, d, (J = 10 Hz) : protons aromatiques du noyau benzodioxole ~ ~097346 = 6,0o, s, o/ H2~o = 7,38, s et 5,1~, s, : CH2-~
= 2,44 s, : -C~13 - Spectre IR : 1670 cm : -CO-CH3 Par le même précédé, mais à partir des réactifs corres-pondants, on obtient le composé (XIi) portant le numéro de code 780 238 et figurant dans le tableau VI.
Exemple 28 : benzyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (XXIV) Numéro de code : 780 304 On agite pendant 2 heures à température ambiante un mélange de 349 g de gallacétophénone, de 1750 g de bicarbonate de soude et de 260 g de chlorure de benzyle dans 4000 ml d'acétone. Puis, on porte le mélange à reflux pendant 36 heures, filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et dilue dans l'éther isopropylique. On obtient 58 % de produit cristal-:
lisé.
- Point de fusion : 128C
- Formule brute : C15H14O4 - Poids moléculaire : 258,26 - Analyse élémentaire :
C H
Calculé ~ 69,75 5,46 Trouvé ~ 69,48 5,60 Exemple 29 : benzyloxy-5 N-N'-diméthyl carbamoyl amino-8 benzodioxanne-1,4 (XIj) Numéro de code : 771 235 . lère étape : benzyloxy-5 N-méthylamino-8 benzodioxanne-1,4 (XXV) Numéro de code : 771 234 On porte à reflux pendant 12 heures un mélange de 40 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XX), numéro de code 760 727, de 120 ml d'aldéhyde formique tà 38 % en solution aqueuse) et de 29 g de 5,5 diméthyl- hydantoîne dans 300 ml d'éthanol. ~ `
Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme et lave à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique.
On évapore la phase organique et dissoùt le résidu dans 500 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute lentement 23 g de borohydrure de sodium, et porte à 100C pendant 30 mn. Puis, on dilue dans 1500 ml d'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Elués au chloroforme, on obtient 34 % de produit.
- Point de fusion : 62C
- Formule brute :
- Poids moléculaire : 271,30 - Analyse élémentaire : -C H N
Calculé ~ 70,83 6,32 5,16 Trouvé % 70,70 6,29 4,90 . 2ème étape : benzyloxy-5 N-N'-diméthyl carbamoyl amino-8 benzodioxanne-1,4 On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 22,4 g de N-méthyl amino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4, obtenu à
l'étape précédente et de 10 ml d'isocyanate de méthyle dans 100 ml de chloroforme, puis on évapore le solvant et recristal-lise le résidu dans l'alcool.
- Rendement : 74 %
- Point de fusion : 140C
; - Formule brute : C18H20N204 - Poids moléculaire : 328,36 Analyse élémentaire :
C H N

Calculé % 65,84 6,14 8,53 Trouvé ~ 65,71 6,07 8,62 ..;,i ~ - 106 -Exemple 30 : morpholinocarbonylamino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,4 (XIk) Numéro de code : 771 146 On porte à reflux pendant 16 heures, en présence d'une pincée de chlorure d'ammonium, un mélange de 38 g d'éthoxycar-bonylemino-8 benzylox~-5 benzydioxanne-1,4 (XIg), numéro de code 770 522, et de 300 ml de morpholine. Puis, on évapore la mor-phol~ne en excès et recristallise le résidu dans l'éthanol à

- Rendement : 72 % ~
- Point de fusion : 184C ~ ~:
- Formule brute : C20H22N205 - Poids moléculaire : 370,39 - analyse élémentaire :
C H N
Calculé % 64,85 5,67 7,56 Trouvé % 64,85 5,95 7,74 :~
Exemple 31 : N-N.diméthylcarbamoyl amino-8 ~enzyloxy-5 benzo-dioxanne-1,4 (XIl) Numéro de code : 771 230 A une solution de 100 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4 (XX), numéro de code 760 727, et de 100 ml de triéthylamine, dans 1000ml de chloroforme, on ajoute lentement 47 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle à température ambiante, puis on porte à
reflux pendant 48 heures. On filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 60 g de produit.
- Rendement : 47 %
- Point de fusion : 142C
- Formule brute : C18H20N2 4 - Poids moléculaire : 328,36 - - Analyse élémentaire :

~ - 106a --~97346 C H N
Calculé ~ 65,84 6,14 8,53 Trouvé % 65,67 6,35 8,25 Exemple 32 : benzyloxy-5 cyanométhyl-8 benzodioxanne-1,4 (XIm) Numéro de code : 770 119 lère étaPe : benzyloxy-5 chlorométhyl-8 benzodioxanne-1,4 (XXVI) Numéro de code : 770 188 A une solution refroidie à - 10C de 10 g (0,037 mole) de benzyloxy-5 hydroxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 (XIp), numéro de code 760 701, dans 100 ml de chloroforme, on ajoute lentement 4,6 g (0, 039 mole) de chlorure de thionyle. On laisse en contact 15 minutes, puis évapore les solvants, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution de bicarbonate de soude, sèche évapore le solvant. On obtient 10,4 g de produit instable qui, après contrôle par chromatographie sur couche mince de silice, est employé brut dans la synthèse du composé de formule (XIm) et de numéro de code 770 119.
. 2ème étape : benzyloxy-5 cyanométhyl-8 benzodioxanne-1,4 - ;
On porte 45 minutes à 60 C une solution de 99 g (0,34 mole) de benzyloxy-5 chlorométhyl-8 benzodioxanne-1,4 obtenu à l'étape précédente, de 19 g (0,4 mole) de cyanure de sodium et de 0,5 g d'iodure de sodium dans 1000 ml de diméthylformamide anhydre.
Puis, on chasse le solvant sous vide, reprend le résidu dans 600 ml d'une solution saturée de bicarbonate de soude et 300 ml de chloroforme, décante la phase organique, sèche et évapore le solvant. On obtient 85 g de produit.
- Rendement : 89 %
- Point de fusion : 95C
- Formule brute : C17H15N 03 - Poids moléculaire : 281,29 - Analyse élémentaire :

- 106b -~ .. .

., . . .. ~ ;, :., .. .. , .. , , . - . ; .

~097346 C H N
Calculé ~ 72,58 5,18 4,98 Trouvé 72,15 5,47 4,84 Exemple 33 : benzyloxy-5 carboxamidométhyl-8 benzodioxanne-1,4 (XIn) ; Numéro de code : 770 383 A une solution de 50 g de benzyloxy-5 cyanométhyl-8 : benzodioxanne-1,4, obtenu selon le procédé de l'exemple 32, dans 250 ml de tertiobutanol, on ajoute lentement 39 9 de potasse pulvérisée, puis on porte 20 mn à reflux. On verse ensuite le mélange dans 500 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'éthanol.
- Rendement : 90%
- Point de fusion : 166C
S~ectre de RMN :
~ppm = 6,51, d ; 6,72, d; (J = 10Hz) et 4,30, s, :
protons benzodioxanniques = 7,37, s,et 5,16, s, = CH2-0 ~ppm = 5,76. m : -CONH2 = 3,43, s, -CH2-CO-Exemple 34 : benzyloxy-5 N-méthylcarboxamidométhyl-8 benzodioxanne-1,4 (XIo) Numéro de code : 770 379 . lère étaPe : acide acétique-2~(benzyloxy-8 benzodioxanne) 1,4)yl-5~ (XXVII) Numéro de code : 770 308 A une solution de 57 g de soude dans 1 1 d'éthanol aqueux a 50 %, refroidie à 0, on ajoute 200 g de benzyloxy-5 cyanomé-thyl-8 benzodioxanne-1,4, obtenu selon le procédé de l'exemple 32, ; puis on distille l'éthanol, ajoute une solution d'acide chlorhy-drique jusqu'à ph acide, lave au chloroforme, acidifie jusqu'à
ph = 3 et filtre.
~ - 106c -~097346 - Rendement : 78 ~
- Point de fusion : 150C
S~ectre de RMN :
~ppm = 6,43, d ; 6,65, d, et 4,23, s, : Protons benzodioxanniques = 7,38, s, et 5,08, s~ : CH2-~= 3,58, 2, : -CH2-COO-= 9,20, m, -COOH
.2èmeéta~e : benzyloxy-5 N-méthylxarboxamidométhyl-8 benzodioxanne-1,4 A une solution de 80 g d'acide acétique -2 ~tbenzyloxy-8 benzodioxanne-1,4)yl-5~7, obtenu à 1'étape précédente, dans 500 ml de diméthyl formamide, refroidie à 0C, on ajoute 50 ml de triéthylamine puis 31 ml de chloroformiate d'éthyle. Puis, on fait passer un courant gazeux de méthylamine, et contrôle la - réaction en chromatographie sur couche mince de silice. Puis, on verse dans de l'eau glacée, filtre le précipité formé et le reprend dans le chloroforme. On lave la phase organique avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, évapore la phase organique et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 70 g de produit.
- Rendement : 85 %
- Point de fusion : 160C
S~ectre de RMN :
____________ ., ~ppm = 6,02, d, 6,23, d (J = 9Hz) et 3,82, s, :
protons benzodioxanniques = 6,94, s et 4,63, s, : -Cl-l2-0 = 3,02, s, : CH2-CO-- = 2,30, d, (J = 5 Hz) : -CH3 = 5,12, m, -NH-S~ectre IR : 3295 et 1640 cm : -CONH-- 106d -- ~a Exemple 35 : benzyloxy-5 h~droxyméthyl-8 benzodioxanne-1,4 (XIp) Numéro de code : 760 701 On ajoute lentement une solution de 12,8 g (0,04 mole) de ((benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4)yl-5 carboxylate d'étyle obtenu selon le procédé de l'exemple 17, dans 50 ml de tétrahydrofu-ranne anhydre à une suspension de 1,54 g (0,04 mole ) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne, et laisse à température ambiante 30 mn. Puis, on hydrolyse par une solution de sulfate de sodium humide, puis par une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant, recristallise dans le benzène. On obtient ainsi 11 g de produit.
- Rendement : 97 %
- Point de fusion : 106C
SPectre de RMN :
____________ ~ppm = 6,78, d ; 6,51, d ; (J = 10Hz) et 4,25, s, :
protons benzodioxanniques = 7,32, s,et 5,12, s ; : -CH2-~= 4,60 m, et 2,20 m, : -CH2O~
Exemple 36 : benzyloxy-5 cyano-7 benzodioxanne -1,4 (XIq) Numéro de code : 770 582 A une solution de 84,5 g de benzyloxy-5 carboxamido-8 benzodioxanne-1,4 (XId), numéro de code 770 202, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18, dans 1000 ml de benzène, on ajoute 80 g de pentachlorure de phosphore. La température monte à 40 C, après 45 mn, on évapore le solvant, et reprend le résidu dans le toluène, on évapore le solvant et reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, et évapore le solvant. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.

- Rendement : 62 %
- Point de fusion : 145C
Spectre_de RMN :

- 106e) ~097346 ~ppm = 6,50, d, 7,01, d, (J = la Hz) et 4,25, s, : :
protons benzodioxanniques = 7,38 s, et 5,~5 s, : CH2-0 S~ectre IR ; 2210 cm : bande -CN
________ Exemple 37 : benzyloxy-5 éthoxycarbonylméthyl-8 benzodioxanne-1,4 ~XIr) Numéro de code : 770 309 A une solution de 72 g d'acide acétique-2 ~ (benzyloxy-8 benzodioxanne-1,4)yl-5 ~, obtenu selon le mode opératoire de la lè~e étape de l'exemple 34, dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'éthanol chlorhydrique 7,5 N, puis on porte à reflux, pendant 30 mn, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloro-forme, lave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, à l'eau, et évapore le solvant. On obtient 98 % de produit cristallisé, ~ :
- Point de fusion : 86C
S~ectre de RMN :
; ~ppm = 6,40, d ; 6,61, d (J = 10Hz) et 4,18, s, : protons benzodioxanniques = 7,36, m, et 5,03, s : -CH2-0 :' ; = 4,18, q et 1,10, t, (J = 8 Hz) : -COO-CH2- r .~ 3 On trouvera ci-après le tableau VI dans leq~el sont rassemblés les divers composés de formule XI.

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-~097346 Les composés de formule I on été étudiés chez l'animal de laboratoire etont montré une activité antiangoreuse, ainsi que des activités sur la circulation périphérique et cérébrale.
_ctivité antianqoreuse ; L'activité antiangoreuse est recherchée chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mn/kg/ï.v.).
- La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimée par le produit de débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène (volume %).
Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veineux-coronaire au moyen d'une cannyle de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique.
L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (IL Meter 213).
- L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de KATZ, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque.
La fréquence cardiaque est évaluée!à partir de l'élec-trocardiogramme enregistré en dérivation D2.
La pression artérielle systémique est mesurée à
l'artère fémorale avec un capteur de pression (SANBORN 267-BC).
Les résultats obtenus en injectant les composés de formule I et les composés de référence suivants : LIDOFLAZI~E
et AMIODARONE, sont rapportés dans le tableau VII suivant.
Il est à noter que les composés testés sont injectés par voie intraveineuse en perfusion lente.

~LV9 7 3 4 6 .... .

i , TABLEA L~ .1 Composés Toxicité X Dose Diminution de la Diminution testés : ~Mortalité) (mg/kg/i.v. consommation de 0, de l'effort Nb. de code (mn/kg/i.v. i ' cardiaque(IK) en % I en temps en % en temps ; ! (en mn.)l (en mn.) _.... . . _ 760382 260 2,5 40 30 24 30 760385 351 (10%) 2,2 65 15 16 15 ~ ~
760389 245 4,5 70 60 55 60 -:
760390 227 9.1 64 53 60 45 o 760392 _ 2,5 31 30 11 30 ; :~
760393 319 2,5 47 15 5 15 760394 214 2,1 60 60 46 45 760455 255 ~5~%) 2,5 45 15 24 30 760476 185 2,3 70 23 5 15 760501 _ 2,3 75 45 4 15 :~
760506 182 2,3 67 60 26 60 760507 185 4,6 68 60 32 30 760519 218 2,5 51 15 11 15 760520 157 2,3 45 40 13 30 760529 115 2,3 53 30 19 15 760538 185(10%) 2,3 48 15 37 30 : 760542 400 (0%) 2,5 64 45 32 50 760580 294 2,3 19 30 26 15 760619 158 2,3 55 30 44 30 760620 285 2,5 22 30 lo 30 760700 367 (o%) o,6 59 45 47 60 760705 400(20%) 1,25 51 38 26 75 760710 345(70%) 0,54 64 60 36 30 760781 377(0~) 2,4 70 go 115 45 760784 372 2,3 44 30 l12 1 30 760847 169(20~) 2,5 47 60 114 , -- ,. .... . -- ,- .-- .... .- .- .. -, .. -, .

~ ~097346 . TABLEAU VII (SVITE) Cbmposés Toxicité X Dose ¦ Diminution de la Diminution testés : (Mortalité) (mg/kg/i.v.) consommation de 2 de l'effort ~o. de code (mn/kg/i.v.) cardi aque (IK) en % en temps en % en temps (en mn.) (en mn.) .: . . _ 760852 _ 2,5 44 30 23 45 760866 360(30%) 0,6 54 30 20 30 760868 215(40%~ 0,12 33 30 18 30 : 760892 400(40%) 2,5 74 60 22 45 760939 400(20%) 1,25 . 27 30 11 23 760986 218 2,5 61 60 27 60 770056 160 0,625 49 15 22 15 770058 315 2,5 36 30 35 30 770060 195 2,3 58 23 35 30 770073 158 0,12 24 30 16 15 770077 400(0%) 0,15 44 20 28 30 770081 148 0,14 58 53 20 15 770085 p.o.:1855(0%) 0,15 44 60 14 60 770112 224 2,3 34 23 7 15 770135 400(0%) 1,25 40 30 28 30 770142 116 1,1 29 30 _ _ 770188 219 2,5 770199 328 1,02 29 15 5 15 770274 336(30%) 2,5 41 30 10 15 : 770276 248 2,5 59 23 _ 770307 367(10%) 0,15 43 30 11 30 770312 259 0,14 30 30 9 _ :~ 770382 400(30%) 0,625 36 15 16 15 770386 400(20%) 0,625 41 30 20 30 770458 250 2,5 72 23 25 15 770483 p.o.:2000(0%) 0,15 74 45 16 30 ~ - 122 -~ ~097346 ___ _ _ rABLEAU VII (SUITE) ,__ Composés Toxicité X Dose Diminution de la Diminution testés : (Mortalité) tmg/kg/i.v.) consommation de 2 de l'effort No~ de code (mn/kg/i.v.) cardi ~que (IK) en % en pemps en % en tempc (en mn.) (en mn.) . _ . . , 770487 400(30%) 2,5 47 60 14 _ ;
770488 225 2,5 78 30 17 15 770495 175 2,5 74 45 43 30 770504 145 2,5 52 15 10 _ 770525 325 0,625 66 60 43 60 770529p.o.:2000(22%) 0,625 56 30 29 30 700533p.o.:2000(10%) 0,625 30 25 28 25 770538 198 2,5 54 15 28 25 770545 400(40%) 0,625 61 30 16 15 770585 p.o.:2000(0%) 2,5 75 30 41 30 770590 290 2,5 60 45 33 45 ; 770601p.o.:2000(22%) 0,625 69 30 25 30 770610 p.o.:2000(0%) 0,625 56 60 34 45 770614p.o.:2000(11%) 0,625 49 30 45 30 760622 400(40%) 1,25 20 30 17 15 770630 400(40%) 0,15 58 60 32 60 ~ - 122a -~ ,. .. . , , , - - . .

- 123 1~973~
. ` ' . ... _ .
Composés testés Toxicité ~ Dose Diminution de la ~ nution N de code ¦~lort llté) (mg/kg/i~v.) consom~ation de 0 ~ de 1 e fort : en en temps en en temps . (en mn.) (en ~n.) ,, . . . _ 770634 400 (30%) 0,15 69 30 27 30 770692 200 (60/o)0,625 60 15 45 30 770727 130 2,5 5~ 15 27 30 770738 400 (40%) 2,5 63 45 40 45 770831 p o 2000(00~) 1,25 45 30 27 ~i5 770844 400 (0%) 2,5 58 23 35 30 770848 400 (10%) 0,1541 30 5 _-770854 300 (~o% 2,5 41 40. 18 ~0 770855 260 2,5 60 60 45 60 770858 260 0,1516 30 15 30 77085g 150 2,5 30 30 52 60 770898 4 (%) 2,5 45 45 36 38 770963 190 2,5 5~ 30 66 30 770966 _ 2,5-~ 7 _ 46 30 770992 400 (0%) 2,5 77 ~0 36 30 7.70993 _ 2,5 53 23 15 13 771014 140 2,5 66 30 li 15 771031 _ 0,1520 30 25 30 771036 ~ . 2,5 15 _ 25 - 15 771076 400 (oO 2,5 16 15 22 3Q
771077 400 (100 2,5 61 45 39 30 771124 270 2,5 34 15 13 23 771149 _ 0,1512 30 14 .30 771153 ~ 2,5 31 23 63 40 771157 210 2,5 53 30. 46 30 771163 ._ 0,62561 30 20 !. o 771172 ~ 2,5 25 15 29 23 771233 310 0,1529 15 9 15 771238 400 (oO 1,2540 30 38 30 771281 _ 2,5 23 30 44 30 771306 _ 1,2558 15 38 30 771309 _ 2,5 63 45 31 15 771315 _ l,251i _ 29 15 771318 _ 2,5 63 . 60 31 15 771348 _ 2,5 59 30 42 30 , ~ .

4~

_omposés testés ~oxicité ~ Dose Diminution de la Diminution :. . N de code (Mortalité) (mg/kg/i~v.) consommation de 2 d~ l'effort (mg/kg/i.v.) _ c~rd i~q~ (IK) ~ :
en % en temps en ~ en te~ps (en mn.) ~en mn.) . . .. _ . ___ . ,._ 780004 400 (10~) 1,25 22 30 .1~ 15 780009 _ 1,25 4~ 35 20 30 780040 400 (3~O 2,5 59 15 9 _ 780044 400 (10O 2,5 49 30 36 15 780120 340 2,5 65 30 29 15 780128 _ 2,5 57 23 17 : 23 780138 150 2,5 46 45 19 30 780150 162 2,5 54 45- 19 15 780189 _ 2,5 63 30 30 ~5 780223 _ 2,5 62 90 35 90 780269 _ 2,5 34 30 ~0 60 780272 _ 2,5 40 90 51 90 780292 _ 2,5 59 90 34 45 `;`
780301 _ 0,15 40 30 28 60 780333 _ 0,15 51 30 21 23 780339 _ 2,5 74 45 42 ~0 . . , 780369 _ 0,625 37 15 4 15 :i 780373 _ 2,5 66 30 25 30 780374 _ 2,5 39 30 31 15 ~: 780384 _ 0,15 43 30 25 ~0 780389 ~ 2,5 32 15 15 30 : 770545 400 (40%) 0,625 61 30 16 15 770711p.o.:2000 (0% po 12,5 . _ _ 32 _ 780225 _ 2,5 36 30 22 30 780241 _ 0,15 30 23 13 23 780267 _ 2,5 27 30 8 _ 780302 _ 2,5 46 30 14 30 78030~ 400 (10%) 2,5 49 45 37 45 780329 _ 2,5 21 30 t3~ 30 780346 _ 0,15 43 30 2 _ 780353 ~ 2,5 46 15 16 15 780357 _ 2,5 43 15 21 15 780359 _ 0,625 60 45 32 30 780361 _ 2,5 68 30 3~ 45 780393 400 (10~) 0,625 24 30 h5 30 ;

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125 ~)97346 Composés testés ; Toxicité ~ Dose Diminution de la Diminution N de code (~ortalité) (mg/kg/i.v.) consommation de 0~ de l'effort (mg/kg/i.v.) _ _ ~ ca.-aiaque (IK~
en temps ~ en ~- en te~ps (en mn.) (en mn.) . _ . ___ ,._ 780401 _ 2~5 64 30 6 _ 780409 400 (20/o) 2~5 54 90 43 90 780415 305 2 ~ 5 29 30 10 30 780456 _ 0~625 13 1~ 32 30 780404 _ 2~5 69 15 44 30 .' . ~:
LIDOFLAZIN~ 25 (50~ ) 1,5 48 30 40 15 ~IODARONE 180 t 50% ) 10 11 15 22 15 DL50 Ou pourcentage de mortalité qui est alors indiqué entre parenthèse :. : . . : . : . ": . i :

:, ~ ,, , , :' : ::: : . .. ::: ,.. - .. .. , -:. ' ': :' 11)97346 Activité sur la circulation cérébrale L'activité sur la circulation cérébrale est recherchée chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i.v.).
Le débit de l'artère vertébrale est mesuré à l'aide d'une sonde périvasculaire électromagnétique ou ultrasonique à effet Doppler.
La résistance vasculaire intracérébrale est estimée par la pression rétrograde de l'artère carotide interne.
La pression artérielle systémique est mesurée à ;
l'artère fémorale avec un capteur de pression (SANBORN 267-BC).
; 10 L'augmentation de l'extraction de l'oxygène cérébral est estimée par l'équation suivante : A V dans laquelle: ;
. A représente le volume de l'oxygène dans le sang artériel (en volume~) mesuré par hémoreflectométrie (appareil de KIPP et ZONEN) et dosage de l'hémoglobine (Méthode de DRABKIN).
. V représente le volume de l'oxygène dans le sang veineux cérébral. (veine maxillaire interne).
Les résultats obtenus en injectant les composés de formule (I) et les composés de référence suivants : papavérine, naphtidrofuryl et cinnarizine sont rapportés dans le tableau VIII suivant.

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` -1~397346 Activité sur la circulation ~ériPhérique L'activité sur la circulation périphérique est étudiée chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i,v.).
Le débit de l'artère fémorale est mesuré à l'aide d'une sonde ;; périvasculaire électromagnétique ou ultrasonique à effet Doppler. -La pression artérielle systémique est mesurée à
l'artère fémorale avec un capteur de pression (Sanborn 267-BC).
Les résultats obtenus en injectant les composés de formule I et les composés de référence suivants : papavérine, naphtidrofuryl et cinnarizine sont rapportés dans le tableau IX suivant. (injection par voie intraveineuse en perfusion lente).
TABLEAU IX

` Composé testé Dose D~bit de l'artère férale Pression artérielle No. de oode mg/kg/i.v. ;enne en % en temps en % en temps _ (min.) _ _ _(min.) 760392 10 +56 45 -28 138 760501 5 +61 23 -22 35 760502 5 +190 35 -22 15 760505 5 +24 15 -21 23 760521 5 +34 15 -19 30 760503 5 +87 15 -6 15 .
760504 5 +49 15 -23 10 Papavérine 2 +100 1 _ _ ~` Naphtidrofuryl 2,5 +100 5 -50 2 ` Cinnarizine 5 ~100 30 -20 15 `
Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est ~ , . ............... .. .

~097;~46 suffisament grand pour permettre l'emploi des composés de formule I dans le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, notamment comme antiangoreux et comme agents actifs sur la circulation cérébrale et périphérique.
; Ils seront administrés par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables'contenant de 60 à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif. (1 à 3 par jour).

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. ' .

'~ ' ~ ~ .

- - 128a _

Claims (11)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des cinnamoyles pipéra-zines et homo pipérazines répondant à la formule générale:

dans laquelle :

1) représente le groupe 3, 4, 5 triméthoxyphényl auquel cas l'ensemble des paramètres (n, R1, X, m) prend:
+ soit la valeur (l, OH, Oxygène, O), le radical Ar représen-tant alors:

- un noyau phényle mono ou polysubstitué : dans lequel R2, R3, R4, R5 et R6 représentent simultanément les valeurs suivantes:
? R3=R4=R5=R6=H ; R2 représente alors soit l'atome de chlore ou de fluor, soit les groupes acétamido, acétyle, cyano, méthoxy-, méthyle, allyle ou allyloxy;
? R2=R4=R5=R6=H ; R3 représente les groupes acétamido, méthyle, acétyle, cyano, méthoxy, ou l'atome de chlore;
? R2=R3=R5=R6=H ; R4 représente alors l'atome de chlore ou les groupes cyano, nitro, méthylthio, benzoyle, carboxylate d'éthyle, méthyle, alkyles linéaires ou ramifiés possédant de 3 à 5 atomes de carbone, cyclohexyle, alcanoyles dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, alcanoylamino dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone, carboxamido ou N-méthyl carboxamido, ou les enchaînements cyano-méthyle, carboxamidométhyle, ou N-méthyl-carbamoylamino;
? R3=R5=R6=H ; R2 représente l'atome de fluor et R4 représente le groupe acétyle;
? R3=R5=R6=H ; R2 représente l'atome de chlore et R4 représente soit les groupes nitro ou acétyle, soit l'enchaînement N-méthylcarbamoylamino;
? R3=R5=R6=H ; R2 représente le groupe méthyle et R4 représente soit l'atome de chlore, soit les groupes acétyle ou acétamido; soit l'en-chaînement N-méthyl carbamoylamino;
? R3=R5=R6=H ; R2 représente le groupe méthoxy et R4 représente les groupes acétyle, propionyle, formyle, cyano, acétamido, ou N-méthyl carboxamido;
? R4=R5=R6=H ; R2 et R3 représentent le groupe méthoxy;
? R3=R4=R5=H ; R2 et R6 représentent le groupe méthoxy;
? R2=R4=R6=H ; R3 et R5 représentent le groupe méthoxy;
? R2=R5=R6=H ; R3 et R4 représentent ensemble le motif méthylène dioxy;
? R2=R5=R6=H ; R3 représente le groupe méthyle et R4 représente les groupes nitro, ou acétamido ou l'enchaînement N-méthylcarbamoylamino;
? R2=R6=H ; R3; R4 et R5 représentent le groupe méthoxy.
? R2=R6=H ; R3 et R5 représente le groupe méthyle et R4 représente l'atome de chlore;
. R5=R6=H ; R2 et R3 représentent le groupe méthoxy et R4 le groupe N-methyl carbamoylamino:
. R3=R5=H ; R2 et R6 représentent l'atome de chlore et R4 représente le groupe acétyle ou l'enchaînement N-méthyl carbamoylamino;
. R3=R5=H ; R2 et R6 représentent le groupe méthoxy et R4 représente les groupes acétyle, ou carboxylate d'éthyle ou l'enchaînement N-méthyl carbamoylamino;
. R6=H ; R3, R4 et R5 représentent le groupe méthoxy et R2 représente le groupe acétyle;

- un hétérocycle de formule R9 dans lequel : p, R7, R8 et R9 prennent simultanément les significations suivantes:
. p=2 ; R7=R8=H , R9 représente soit l'atome d'hydrogène, soit les groupes hydroxy, acétoxy, méthoxy, méthyle, éthyle, cyano, acétyle, n-buty-royle, alkoxy carbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclo hexyloxy carbonyle, carboxamido, N-méthyl carboxamido, N-cyclohexyl carboxamido, N-phényl-carboxamido, alcanoyl amino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 5 atomes de carbone, cyclohexyl carbonylamino, benzoylamino, N-alkylcarbamoylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 1 à 5 atomes de carbone, N-cyclohexylcarbamoylamino, N-phénylcarbamoylamino, N-(paraméthoxy-phényl)-carbamoylamino, N-N-diméthyl carbamoylamino, morpholinocarbonylamino, N-N'-diméthyl carbamoylamino ou éthoxy carbonylamino, soit les enchaînements hydroxyméthyle, cyanométhyle, acétate d'éthyle, carboxamido méthyle ou N-méthyl carboxamido méthyle;
. p=2 ; R7=R9=H ; R8 représente le groupe acétyle;
. p=2 ; R8=R9=H ; R7 représente le groupe acétamido;
. p=1 ou 3; R7=R8=H ; R9 représente soit l'atome d'hydrogène soit les groupes acétyle, acétamido ou N-méthylcarbamoyl amino;

- un noyau naphtalène du type dans lequel R10 représente les groupes acétyle, acétamido ou N-méthyl carbamoyl amino;
- un hétérocycle du type dans lequel q prend les valeurs 1 ou 2 et R10 a les mêmes significations que précédemment;
- les motifs (oxo-1, tétrahydro 1-2-3-4 naphtyl)-5 de formule et (oxo-1, tétrahydro 1-2-3-4 naphtyl)-6 de formule ;
+ soit la valeur (2, OH, Oxygène, O), le radical Ar représentant alors:
- soit le groupe phényle :
- soit un motif aromatique du type : dans lequel R11 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy;
- soit un hétérocycle du type dans lequel R10 a la même signification que précédemment;
- soit la valeur (1, H, Oxygène, O), le radical Ar représen-tant alors un hétérocycle du type : dans lequel R12 représente les groupes acétyle, acétamido, N-méthyl carboxamido ou N-méthylcarbamoylamino;
+ soit la valeur (1, OH, S, O), le radical Ar représentant alors:
- soit les groupes phényle, méta-méthoxyphényle ou paratolyle, - soit un motif aromatique du type dans lequel R11 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, - soit un hétérocycle du type dans lequel R13 représente 1'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle;
+ soit la valeur (1, OH, -N-, O), le radical Ar représentant alors le groupe phényle;
+ soit la valeur (1, OH, Oxygène, 1), le radical Ar représentant alors le groupe phényle; ou 2) représente + soit les groupes 4-fluorophényle; 3,5 diméthoxyphényle, ou 3,4-méthylènedioxyphényle;
+ soit un motif aromatique du type dans lequel R14 représente l'atome d'hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié possédant 2 à 3 atomes de carbone, auquel cas l'ensemble de paramètre (n, R1, X, m) prend la valeur (1, OH, Oxygène, O) et le radical Ar représente le motif ; ou 3) représente le motif auquel cas l'ensemble des paramètres (n, R1, X, m) prend la valeur (1, OH, Oxygène, O) et le radical Ar représente le motif ledit procédé étant caractérisé en ce que :

a) l'on condense une pipérazine ou une homopipérazine de formule (II) :

(II) dans laquelle n prend les valeurs 1 et 2 et a les mêmes significations que dans la formule I à l'exception de la valeur , avec un époxyde de formule (III) :

(III) dans laquelle Ar' a la même signification que Ar dans la formule (I) à l'exception de la valeur , et X' représente l'atome d'oxygène ou de soufre ou avec l'époxy -2,3 benzyloxy-l propane, pour obtenir un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus à l'exception des composés de formule (I) dans laquelle soit représente le motif , soit X représente le groupe méthylamino, soit R1 représente l'atome d'hydrogène, soit Ar représente le motif ; ou b) on hydrolyse le groupe acétoxy des composés de formules (la) et (Ib) :

(Ia) (Ib) par une solution alcoolique de bicarbonate de soude, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle représente le motif ou bien dans laquelle le radical Ar représente le motif ; ou c) on condense un époxyde de formule (IIIh) :

(IIIh) avec la N-méthylamiline en milieu alcoolique, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X représente le groupe méthylamino; ou d) on condense une pipérazine de formule (IIc):

(IIc) avec un dérivé chloré de formule (XXVIII) :

(XXVIII) dans laquelle R12 représente les groupes acétyle, acétamino, N-méthyl carboxamido ou N-méthylcarbamoyl amino, en solution dans l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.

2. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 à l'exception des composés de formule (I) dans laquelle soit représente le motif , soit X représente le groupe méthyl-amino, soit R1 représente l'atome d'hydrogène, soit Ar repré-sente le motif , caractérisé en ce qu'il consiste à
condenser une pipérazine ou une homopipérazine de formule (II):

(II) dans laquelle n prend les valeurs 1 et 2 et a les mêmes significations que dans la formule (I) à l'excep-tion de la valeur avec un époxyde de formule (III) :

(III) dans laquelle Ar' a la même signification que Ar dans la formule (I) à l'exception de la valeur , et X' représente l'atome d'oxygène ou de soufre ou avec l'époxy -2,3 benzyloxy-1 propane.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que la condensation entre la pipérazine ou homopipérazine de formule (II) et l'époxyde de formule (III) est réalisée dans l'éthanol à reflux.

4. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle représente le motif ou bien dans laquelle le radical Ar représente le motif , carac-térisé en ce qu'il consiste à hydrolyser le groupe acétoxy des composés de formules (Ia) et (Ib) :

(Ia) (Ib) par une solution alcoolique de bicarbonate de soude.

5. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle X représente le groupe méthylamino, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un époxyde de formule (IIIh) :

(IIIh) avec la N-méthylaniline en milieu alcoolique.

6. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le pipérazine de formule (IIc) :

(IIc) avec un dérivé chloré de formule (XXVIII) :

(XXVIII) dans laquelle R12 représente les groupes acétyle, acétamido, N-méthyl carboxamido ou N-méthylcarbamoyl amino, en solution dans l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium.

7. Les composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

8. Les composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

9. Les composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Les composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 5, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Les composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 6, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.