EP1425261A2 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-naphtholethern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-naphtholethern

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Publication number
EP1425261A2
EP1425261A2 EP02797591A EP02797591A EP1425261A2 EP 1425261 A2 EP1425261 A2 EP 1425261A2 EP 02797591 A EP02797591 A EP 02797591A EP 02797591 A EP02797591 A EP 02797591A EP 1425261 A2 EP1425261 A2 EP 1425261A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
general formula
unsubstituted
haloalkyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02797591A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Komoschinski
Herbert Diehl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Saltigo GmbH
Original Assignee
Bayer Chemicals AG
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Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001142461 external-priority patent/DE10142461A1/de
Priority claimed from DE2001154076 external-priority patent/DE10154076A1/de
Application filed by Bayer Chemicals AG filed Critical Bayer Chemicals AG
Publication of EP1425261A2 publication Critical patent/EP1425261A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08

Definitions

  • the present invention relates to a ner process for the preparation of 4-amino-1-naphthol ethers and new intermediates.
  • 4-Amino-1-naphthol ethers are valuable intermediates in the production of active pharmaceutical ingredients (see, for example, WO 00/43384; B. Bachman, J. Wetzel, J. Org. Chem., 11, 1946, pp. 454-462; R. Herbst, P. Johnson, J. Org. Chem. 17, 1952, pp. 693-697).
  • the e.g. from WO 00/43384 known synthetic route starts from 4-amino-1-naphthol hydrochloride and includes the conversion of the amine into a protected derivative, the alkylation of the hydroxy group and then the elimination of the protective group.
  • step a) of the nerfalirene according to the invention preference is given to using substituted or unsubstituted 1- ⁇ -phthols of the general formula (I)
  • R represents hydrogen, halogen or Ci-C 4 alkyl
  • R represents hydrogen, halogen, Ci-C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy and
  • n zero, one, two, three or four
  • R 4 each independently of one another for halogen, nitro, cyano, protected formyl, -Cs-alkyl, C 7 -C 10 arylalkyl, CrCs-hydroxyalkyl, -Cs-haloalkyl or C 6 -C 10 aryl or substituents of the general Formula (II),
  • D is absent or represents a -Cs alkylene radical
  • E represents a carbonyl group or sulfonyl group
  • F represents R ⁇ , OR 6 , NH 2 , SR 6 , NHR 6 or NR 6 R 7 ,
  • R and R each independently represent substituted or unsubstituted d-Cs-alkyl, CrCg-Halpgenalkyl, C 7 -C 12 arylalkyl or C 6 - C 10 aryl or
  • NR 6 R 7 as a whole represents a 5- to 8-membered heterocycle.
  • alkyl or alkylene each independently denotes a straight-chain, cyclic, branched or unbranched alkyl or alkylene radical. The same applies to the alkyl part of an arylalkyl radical.
  • Examples of -CC alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, for d-Cs-alkyl radicals also n-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl, n-heptyl, n-octyl and iso-octyl.
  • d-Cg-alkylene radicals examples are methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,2-
  • C 7 -C 12 arylalkyl radicals are benzyl or p-methylbenzyl.
  • C 1 -C 4 alkoxy radicals are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy or n-butoxy.
  • aryl stands for both carbocyclic and heteroaromatic radicals in which none, one, two or three carbon atoms per cycle, but in the rest of at least one carbon atom, is substituted by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur or oxygen.
  • carbocyclic aromatic radicals or heteroaromatic radicals can be substituted with up to five identical or different substituents per cycle, selected from the group bromine, chlorine, fluorine, nitro, cyano, free or protected formyl, dC 8 alkyl, d-Cs- Hydroxyalkyl or radicals of the general formula (II) with the meaning given there.
  • Carbocyclic, aromatic radicals or heteroaromatic radicals can, for example, be substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl, imidazolyl, or pyrazolyl.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine in the contexts mentioned.
  • Haloalkyl in the abovementioned contexts means in each case independently straight-chain, cyclic, branched or unbranched alkyl radicals which can be substituted by one, more or completely selected from the group fluorine, chlorine or bromine independently of one another by halogen atoms.
  • C 1 -C 8 haloalkyl radicals are trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-
  • Trifluoroethyl, trichloromethyl or 2-chloroethyl Trifluoroethyl, trichloromethyl or 2-chloroethyl.
  • hydroxyalkyl in each case means independently straight-chain, cyclic, branched or unbranched alkyl radicals which are substituted with one or more hydroxy groups in such a way that each carbon atom of the radical carries at most one oxygen, sulfur or nitrogen atom.
  • d-Cs-hydroxyalkyl radicals are hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl.
  • Protected formyl means a formyl radical which is protected by conversion into an aminal, acetal or a mixed aminal acetal, the aminals,
  • Acetals and mixed amino acetals can be acyclic or cyclic.
  • 5- to 8-membered heterocycle stands for heterocycles which, in addition to nitrogen, can also contain up to 3 further heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur.
  • heterocycles are unsubstituted or substituted pyrrolidines, piperidines or morpholines.
  • step a) of the process according to the invention as substituted or unsubstituted 1-naphthols are those of the general formula (I) used in the
  • n zero, one or two
  • R 4 each independently of one another for halogen, nitro, cyano, dC 8 alkyl, C ⁇ -
  • E represents a carbonyl group or sulfonyl group and F represents R 6 , OR ⁇ , NH 2 , NHR 6 or NR 6 R 7 and where
  • 1-Naphthol is very particularly preferably used for step a).
  • step a) the substituted or unsubstituted 1-naphthols are optionally added in the presence of a base with reactive alkyl compounds
  • Reactive alkyl compounds are, for example, those compounds of the general formula (purple) or (IIIb),
  • R 1 represents C 3 -C 12 alkyl, C 2 -C 8 haloalkyl, C 7 -C 13 arylalkyl or substituents of the general formula (IN),
  • B represents ⁇ R 6 R 7 , SR 6 or OR 6 in which
  • R and R each independently represent substituted or unsubstituted dC 8 -alkyl, Ci-C 8 -haloalkyl, C -C 12 arylalkyl or C 6 -do-aryl or
  • NR R as a whole represents a 5- to 8-membered heterocycle
  • Y represents chlorine, bromine, iodine, or a sulfonate.
  • R 1 represents substituents of the general formula (IV) in which
  • A represents C 2 -C 4 alkylene or C 2 -C 4 haloalkylene
  • R and R each independently represent substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or
  • NR 6 R 7 as a whole represents a 5- or 6-membered heterocycle
  • Y represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate, tosylate or trifluoromethanesulfonate.
  • Such compounds of the general formula (purple) are very particularly preferably used as activated alkyl compounds in the
  • R represents substituents of the general formula (IV) in which
  • B represents NR 6 R 7 or OR 6
  • R and R each independently represent substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or
  • NR R as a whole represents pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl and
  • Y represents chlorine, bromine or trifluoromethanesulfonate.
  • N- (2-chloroethyl) morpholine N- (2-bromoethyl) morpholine, N- (2-methanesulfonylethyl) morpholine, with N- (2-chloroethyl) morpholine being even more preferred ,
  • N- (2-chloroethyl) morpholine can preferably be used in the form of the hydrochloride.
  • the compounds of the general formulas (purple) or (IIIb) can, for example, in a molar ratio of 0.8 to 2.0 based on the substituted one used or unsubstituted 1-naphthol, a ratio of 0.9 to 1.5 is preferred, a ratio of 1.0 to 1.4 is very particularly preferred.
  • the conversion of the substituted or unsubstituted 1-Na ⁇ hthole to the 1-Naphtholether can e.g. in the presence of base in a suitable solvent at a suitable temperature.
  • Suitable bases are, for example, hydroxides, alcoholates, hydrides, amides, carbonates or hydrogen carbonates of alkali metals or alkaline earth metals or amines.
  • hydroxides or carbonates of the alkali metals are preferred, and sodium or potassium hydroxide or carbonate are particularly preferred.
  • Sodium hydroxide is very particularly preferred.
  • Alkali metal hydroxides are preferably used in the form of an aqueous solution with a proportion of 30 to 70% by weight of base, and a solution of 30 to 70% by weight sodium hydroxide in water is particularly preferred.
  • the amount of base can be, for example, between 0.8 and 5.0 equivalents based on the substituted or unsubstituted 1-naphthol used, preferably 0.9 to 1.5 equivalents, very particularly preferably 0.9 to 1.2 equivalents.
  • Suitable solvents for step a) of the process according to the invention are aliphatic or aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, or hexane, chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene or methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether, alcohols such as for example methanol, ethanol or isopropanol, esters such as ethyl acetate or polar aprotic solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or mixtures of such solvents.
  • aliphatic or aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, or hexane
  • chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene or methylene chloride
  • ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether
  • alcohols such as for example methanol, ethanol or isopropanol
  • esters such as ethy
  • the reaction is preferably carried out in an alcohol.
  • Ethanol is very particularly preferred as solvent for step a).
  • the temperature for step a) can be chosen, for example, from 0 to 120 ° C., preferably from 20 to 80 ° C., particularly preferably from 40 to 80 ° C.
  • the pressure during the reaction is not critical, preferably at ambient pressure.
  • step a) for example, the substituted or unsubstituted 1-naphthol and as reactive alkyl compound, for example N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride are introduced in ethanol and the sodium hydroxide at 40 to 60 ° C. as 30-70- % aqueous solution added.
  • reactive alkyl compound for example N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride
  • R, R, R, R and n have the meanings given above with the preferred ranges mentioned.
  • the acylamination of electron-rich aromatics such as. of 1-methoxy-naphthalene is known from T. Cablewski et al, 1 Org. Chem., 1994, 59, pp. 5814-5817, but the process described there is only slightly regio-selective.
  • step b) the conversion of the 1-naphthol ether into 4-acylamino-1-naphthol ether is carried out, for example,
  • 1-naphthol ethers are reacted with a hydroxylammonium salt and a carboxylic acid in the presence of polyphosphoric acid.
  • polyphosphoric acid is understood to mean, for example, those polyphosphoric acids which have a content of more than 100% based on orthophosphoric acid.
  • a content of 100% to 300% is preferred, particularly preferably 100% to 150%.
  • Commercially available polyphosphoric acid with a content of 116% based on orthophosphoric acid is very particularly preferred.
  • the amount of polyphosphoric acid used can be, for example, 5 to 12 times, preferably 5 to 8 times, based on the molar ratio of the unsubstituted or substituted 1-naphthol ether used.
  • the molar amount of polyphosphoric acid is given based on the content based on orthophosphoric acid.
  • Suitable hydroxylammonium salts can be, for example, hydroxylamine hydrochloride, hydrogen sulfate or dihydrogen phosphate.
  • Hydroxylamine hydrochloride is preferred.
  • Suitable carboxylic acids are, for example, those of the general formula (VI)
  • Acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid and their anhydrides are preferred; acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid are particularly preferred. Acetic acid is even more preferred.
  • the amount of the carboxylic acid of the general formula (VI) used can be, for example, 0.8 to 20 times based on the molar ratio to the unsubstituted or substituted 1-naphthol ether used, preferably 1.0 to 3.0 times, more preferably preferably 1.2 to 1.5 times.
  • the temperature during the reaction can be, for example, 50 to 130 ° C., 70 to 120 ° C. are preferred.
  • the total reaction time can be, for example, 1 to 48 hours, preferably 2 to 10 hours, particularly preferably 5 to 8 hours.
  • step b) carboxylic acid, hydroxylammonium salt and polyphosphoric acid are introduced, and the 1-naphthol ether at a temperature between 70 and 90 ° C. over a period of 0.5 to
  • the work-up can preferably be carried out in such a way that the reaction mixture is brought together with ice and, if appropriate after addition of water, the pH is adjusted to a value of 9 to 10 with a base, preferably sodium hydroxide.
  • the temperature is preferably kept below 40 ° C, particularly preferably at 25 ° C or less.
  • R represents C -C 12 alkyl, C 2 -C 8 haloalkyl, C -C 13 arylalkyl or substituents of the general formula (IV),
  • R and R each independently represent substituted or unsubstituted dC 8 -alkyl, d-Cs-haloalkyl, C -Ci 2 -arylalkyl or C 6 -do-aryl or
  • R 2 for hydrogen, halogen or .
  • R 3 represents hydrogen, halogen, -CC 4 alkyl or dC 4 alkoxy and
  • n zero, one, two, three or four
  • R 4 each independently of one another for halogen, nitro, cyano, protected formyl, dC 8 alkyl, C 7 -C 10 arylalkyl, C 1 -C 8 -hydroxyalkyl, C 1 -C 8 haloalkyl or C 6 -do-aryl or substituents of the general formula (II),
  • D is absent or represents a dC 8 alkylene radical
  • E represents a carbonyl group or sulfonyl group
  • R 6 and R 7 each independently of one another are substituted or unsubstituted Ci-Cg-alkyl, d-Cs-haloalkyl, C 7 -C 12 - arylalkyl or C 6 -
  • C 10 aryl or NR R as a whole represents a 5- to 8-membered heterocycle
  • R s is dC 6 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl.
  • Examples of individual compounds are 4- (2- [l] -naphthyloxy- [4] -acetamino-ethyl) -morpholine, 4- (2- [l] -naphthyloxy- [4] -propionylamino-ethyl) -mo holin and 4
  • the compounds of the general formula (VIIa) can either be stored or reacted further.
  • the compounds of the general formula (VIIIa) are to be stored and R 1 also contains amine nitrogen, the compounds can also be converted into their analogous ammonium compounds.
  • Preferred acids H-An are mineral acids such as e.g. Sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, tetrafluoroboric acid, hydrogen halides such as e.g. Hydrogen chloride, hydrogen bromide, carboxylic acids such as those of the general
  • the anions An are derived accordingly from the acids H-An.
  • step c) the 4-acylamino-1-naphthol ethers can be converted into the corresponding 4-
  • Amino-1-naphthol ether are transferred.
  • This step can be carried out analogously to the literature (e.g. to B. Bachman, J. Wetzel, J. Org. Chem., 11, 1946, pp. 454-462), for example by acidic or alkaline acyl group elimination, saponification with an acid is preferred , where the 4-amino-1-naphthol ether in the form of their ammonium salts attack.
  • radicals R 1 which contain amine nitrogen
  • the 4-amino-1-naphthol ethers are obtained in the form of the diammonium salts.
  • suitable acids are those which have a pKa of 2 or less.
  • these are hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid or mixtures of such acids.
  • Hydrochloric acid and sulfuric acid are preferred, and concentrated hydrochloric acid is very particularly preferred.
  • X stands for an anion of an acid. If the radical R 1 has amine nitrogen, the formula (VIIIb) also includes its ammonium salts.
  • Vlla The compounds of the general formulas (Vlla), (VHb), (Villa) and (Vlllb) are particularly suitable for use in a process for the preparation of medicaments.
  • the process according to the invention is characterized in particular by the fact that it uses the inexpensive 1-naphthols as starting substances and leads selectively to the desired 4-amino-1-naphthol ethers or their ammonium salts in high yields in a few steps.
  • the salt formed is filtered off and washed with ethanol.
  • the combined filtrates are evaporated to dryness on a rotary evaporator in the bath and 10 mbar at 80 ° C.
  • the cooled residue is dissolved in 1200 ml of diethyl ether and first with 180 ml of water, then twice with 450 ml of 5% sodium hydroxide solution and finally twice The Etheiphase is dried with sodium sulfate and concentrated to dryness at 60 ° C and 10 mbar.
  • the filter cake is suspended in 10 liters of water and dissolved with heating to 90 ° C.
  • the solution is clarified with activated carbon.
  • 530 g of 50% sodium hydroxide solution are added with stirring in 1 h until a pH of 10 is reached.
  • Crystal suspension is filtered off at 50 ° C and the filter cake washed neutral with plenty of water. The filter cake is then dried in a vacuum drying cabinet.

Landscapes

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-naphtholethern das dadurch gekennzeichnet ist, dass aus 1-Naphtholen zunächst Naphtholether hergestellt werden, diese dann in die entsprechenden 4-Acetamino-1-naphtholether überführt werden und danach die Acylgruppe abgespaltet wird. Bestimmte 4-Acetamino-1-naphtholether sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung.

Description

Nerfahren zur Herstellung von 4-Ammo-l-naphthoIethern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Nerfahren zur Herstellung von 4-Amino-l- naphtholethern und neue Zwischenprodukte.
4-Amino-l -naphtholether sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (siehe zum Beispiel WO 00/43384; B. Bachman, J. Wetzel, J. Org. Chem., 11, 1946, S. 454-462; R. Herbst, P. Johnson, J. Org. Chem.17, 1952, S. 693-697). Die z.B. aus der WO 00/43384 bekannte Syntheseroute geht von 4-Amino-l-naphthol-Hydrochlorid aus und umfasst die Überführung des Amins in ein geschütztes Derivat, die Alkylierung der Hydroxygruppe und anschließend die Abspaltung der Schutzgruppe. Dieses Nerfahren besitzt den Nachteil, dass sowohl das Edukt als auch die verwendeten Schutzgruppen- Reagentien sehr teuer sind und die Überfülirung in die gewünschten 4-Amino-l- naphtholether dennoch drei Stufen benötigt. Analog verläuft auch die Synthese von 4-Amino-l-methoxynaphtalin gemäß B. Bachman, J. Wetzel, J. Org. Chem., 11, 1946, S. 454-462 und besitzt daher die gleichen Nachteile.
Es bestand daher das Bedürfnis ein effizientes Nerfahren zu entwickeln, das ausgehend von preiswerten 1-Νaphtholen in wenigen Stufen die Herstellung von 4- Amino-1 -naphtholethern ermöglicht.
Es wurde nun ein Nerfahren zur Herstellung von 4-Amino-l -naphtholethern gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
a) substituierte oder unsubstituierte 1-Νaphthole mit reaktiven Alkylver- bindungen gegebenfalls in Gegenwart einer Base zu 1 -Naphtholethern umgesetzt werden, b) die 1 -Naphtholether anschließend mit Hydroxylammoniumsalzen und Carbonsäuren in die entsprechenden 4-Acylamino-l -naphtholether überführt werden und
c) diese 4-Acylamino-l -naphtholether durch saure oder basische Acylgruppen- abspaltung in die freien 4-Amino-l -naphtholether oder analoge Ammoniumsalze überführt werden.
Bevorzugt werden für Schritt a) des erfindungsgemäßen Nerfalirens als substituierte oder unsubstituierte 1-Νaphthole solche der allgemeinen Formel (I) eingesetzt
in der
R für Wasserstoff, Halogen oder Ci-C4-Alkyl steht und
R für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht und
n für null, eins, zwei, drei oder vier steht
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, geschütztes Formyl, -Cs-Alkyl, C7-C10-Arylalkyl, CrCs-Hydroxyalkyl, -Cs-Halo- genalkyl oder C6-C10-Aryl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II) ,
D-E-F (II)
in der unabhängig voneinander D fehlt oder für einen -Cs-Alkylenrest steht und
E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
F für Rδ, OR6, NH2, SR6, NHR6 oder NR6R7 steht,
und wobei
R und R jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubsti- tuiertes d-Cs- Alkyl , CrCg-Halpgenalkyl, C7-C12-Arylalkyl oder C6- C10-Aryl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocyclus steht.
Alkyl beziehungsweise Alkylen bedeutet in den genannten Zusammenhängen jeweils unabhängig einen geradkettigen, cyclischen, verzweigten oder unverzweigten Alkyl- beziehungsweise Alkylen-Rest. Gleiches gilt für den Alkylteil eines Arylalkyl- Restes.
Beispiele für Cι-C -Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl, für d-Cs-Alkylreste darüber hinaus n-Pentyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, n-Heptyl, n- Octyl und iso-Octyl.
Beispiele für d-Cg-Alkylenreste sind Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,2-
Propylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,2-Cyclohexylen.
Beispiele für C7-C12-Arylalkylreste sind Benzyl oder p-Methylbenzyl.
Beispiele für C1-C4-Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy oder n-Butoxy. Die Bezeichnung Aryl steht sowohl für carbocyclische als auch heteroaromatische Reste, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten Rest mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiert ist.
Weiterhin können die carbocyclischen aromatischen Reste oder heteroaromatische Reste mit bis zu fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten pro Cyclus substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyano, freies oder geschütztes Formyl, d-C8-Alkyl, d-Cs-Hydroxyalkyl oder Resten der allgemeinen Formel (II) mit der dort genannten Bedeutung.
Carbocyclische, aromatischen Reste oder heteroaromatische Reste können beispielsweise sein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl.
Gleiches gilt für den Arylteil eines Arylalkyl-Restes.
Halogen bedeutet in den genannten Zusammenhängen Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Halogenalkyl bedeutet in den genannten Zusammenhängen jeweils unabhängig geradkettige, cyclische, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, die mit einem, mehreren oder vollständig mit Halogenatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor- , Chlor-, oder Brom substituiert sein können.
Beispiele für Cι-C8-Halogenalkylreste sind Trifluormethyl, Pentafluor ethyl, 2,2,2-
Trifluorethyl, Trichlormethyl oder 2-Chlorethyl.
Hydroxyalkyl bedeutet in den genannten Zusammenhängen jeweils unabhängig geradkettige, cyclische, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, die in der Art mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind, dass jedes Kohlenstoffatom des Restes höchstens ein Sauerstoff- , Schwefel- oder Stickstoffatom trägt. Beispiele für d-Cs-Hydroxyalkylreste sind Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl.
Geschütztes Formyl bedeutet einen Formyl-Rest, der durch Überführung in ein Aminal, Acetal oder ein gemischtes Aminalacetal geschützt ist, wobei die A inale,
Acetale und gemischten Aminalacetale acyclisch oder cyclisch sein können.
5- bis 8-gliedriger Heterocyclus steht für Heterocyclen, die neben Stickstoff auch noch bis zu 3 weiter Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können.
Beispiele für solche Hetercyclen sind unsubstituierte oder substituierte Pyrrolidine, Piperidine oder Morpholine.
Besonders bevorzugt werden für Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole solche der allgemeinen Formel (I) eingesetzt in der
R ,2 für Wasserstoff und
R3 für Wasserstoff und
n für null, eins oder zwei steht und
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, d-C8-Alkyl, C\-
C8-Halogenalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (LU) stehen, in der unabhängig voneinander
D fehlt und
E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Grappe steht und F für R6, ORδ, NH2, NHR6 oder NR6R7 steht und wobei
jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubsti- tuiertes C1-C -Alkyl stehen.
Ganz besonders bevorzugt wird für Schritt a) 1-Naphthol eingesetzt.
Die substituierten oder unsubstituierten 1-Naphthole werden im Schritt a) gegebenfalls in Gegenwart einer Base mit reaktiven Alkylverbmdungen zu
1 -Naphtholethern umgesetzt.
Reaktive Alkylverbmdungen sind beispielsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) oder (Illb),
R]-Y (Dia)
(R1-O)2SO2 (Illb)
in denen beispielsweise
R1 für C3-C12 Alkyl, C2-C8-Halogenalkyl, C7-C13-Arylalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (IN) steht,
A-B (IN)
in der
A für C2-C8-Alkylen, C2-C8-Halogenalkylen und
B für ΝR6R7, SR6 oder OR6 steht wobei
R und R jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder un-sub- stituiertes d-C8-Alkyl , Ci-C8-Halogenalkyl, C -C12 Arylalkyl oder C6-do-Aryl stehen oder
£ 7
NR R als Ganzes für einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocyclus steht und
Y für Chlor, Brom, lod, oder ein Sulfonat steht.
Besonders bevorzugt werden als aktivierte Alkylverbindungen Nerbindungen der allgemeinen Formel (lila) eingesetzt, in der
R1 für Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht, in der
A für C2-C4-Alkylen oder C2-C4-Halogenalkylen steht und
B für ΝR6R7 oder OR6 steht
wobei
R un R jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubsti- tuiertes C1-C4-Alkyl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus steht und
Y für Chlor, Brom, lod, Methansulfonat, Tosylat oder Trifluormethansulfonat steht. Ganz besonders bevorzugt werden als aktivierte Alkylverbindungen solche Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) eingesetzt in der
R für Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht, in der
A für 1,2-Ethylen steht und
B für NR6R7 oder OR6 steht
wobei
R und R jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsub- stituiertes C1-C4-Alkyl stehen oder
NR R als Ganzes für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht und
Y für Chlor, Brom oder Trifluormethansulfonat steht.
Am meisten bevorzugt sind N-(2-Chlorethyl)-morpholin, N-(2-Bromethyl)-mor- pholin, N-(2-Methansulfonylethyl)-morpholin, wobei N-(2-Chlorethyl)-morpholin noch weiter bevorzugt ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IUa) und (Illb) werden, sofern sie Aminstickstoff enthalten bevorzugt in Form ihrer Ammoniumsalze eingesetzt.
Beispielsweise kann N-(2-Chlorethyl)-morpholin bevorzugt in Form des Hydro- chlorids eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) oder (Illb) können beispielsweise in einem molaren Verhältnis von 0,8 bis 2,0 bezogen auf das eingesetzte substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthol betragen, bevorzugt ist ein Verhältnis von 0,9 bis 1,5, ganz besonders bevorzugt ein Verhältnis von 1,0 bis 1,4.
Die Umsetzung der substituierten oder unsubstituierten 1-Naρhthole zu den 1- Naphtholethern kann z.B. in Gegenwart von Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei geeigneter Temperatur durchgeführt werden.
Geeignete Basen sind beispielsweise Hydroxide, Alkoholate, Hydride, Amide, Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen oder Amine.
Bevorzugt sind die Hydroxide oder Carbonate der Alkalimetalle, besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kalium-hyroxid oder -carbonat. Ganz besonders bevorzugt ist Natriumhydroxid.
Der Einsatz von Alkalimetall-hydroxiden erfolgt bevorzugt in Form einer wässrigen Lösung mit einem Anteil von 30 bis 70 Gew.-% an Base, besonders bevorzugt ist eine Lösung von 30 bis 70 Gew.-% Natriumhydroxid in Wasser.
Die Basenmenge kann beispielsweise zwischen 0,8 und 5.0 Äquivalenten bezogen auf das eingesetzte substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthol betragen, bevorzugt sind 0,9 bis 1,5 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt 0,9 bis 1,2 Äquivalente.
Werden beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) oder (Illb) mit Aminstickstoff in Form ihrer Ammoniumsalze eingesetzt, ist die Basenmenge molar entsprechend zu erhöhen.
Als Lösungsmittel für Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich besipielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol, Xylol, oder Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Chlorbenzol oder Methylenchlorid, Ether wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diethy lether, Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ester wie z.B. Ethylacetat oder polar apro tische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen von solchen Lösungsmitteln.
Bevorzugt wird die Reaktion in einem Alkohol durchgeführt.
Ganz besonders bevorzugt als Lösungsmittel für Schritt a) ist Ethanol.
Als Temperatur für Schritt a) können beispielsweise 0 bis 120°C gewählt werden, bevorzugt sind 20 bis 80°C, besonders bevorzugt 40 bis 80°C.
Der Druck bei der Reaktion ist unkritisch, bevorzugt wird bei Umgebungsdruck gearbeitet.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Schrittes a) werden beipielsweise das substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthol und als reaktive Alkylverbindung beispielsweise N-(2-Chlorethyl)-morpholin-Hydrochlorid in Ethanol vorgelegt und bei 40 bis 60°C das Natriumhydroxid als 30-70-% ige wässrige Lösung hinzugegeben.
Auf erfindüngsgemäße Weise werden beispielsweise 1 -Naphtholether der allgemeinen Formel (V) erhalten,
in der
R , R , R , R und n die oben angegebenen Bedeutungen mit den genannten Vorzugsbereichen besitzen. Die Acylaminierung von elektronenreichen Aromaten wie zB. von 1-Methoxy- naphtalin ist aus T. Cablewski et al, 1 Org. Chem., 1994, 59, S. 5814-5817 bekannt, jedoch ist das dort beschriebene Verfahren nur wenig regio-selektiv.
Erfmdungs gemäß wird Schritt b), die Überführung der 1 -Naphtholether in 4-Acyl- amino-1 -naphtholether beispielsweise derart durchgeführt,
dass die 1 -Naphtholether in Gegenwart von Polyphosphorsäure mit einem Hydroxyl- ammoniumsalz und einer Carbonsäure umgesetzt werden.
Unter Polyphosphorsäure sind im Rahmen der Erfindung beispielsweise solche Polyphosphorsäuren zu verstehen, die einen Gehalt von über 100 % bezogen auf ortho-Phosphorsäure besitzen.
Bevorzugt ist ein Gehalt von 100 % bis 300 %, besonders bevorzugt 100 % bis 150 %. Ganz besonders bevorzugt ist handelsübliche Polyphosphorsäure mit einem Gehalt von 116 % bezogen auf ortho-Phosphorsäure.
Die Menge der eingesetzten Polyphosphorsäure kann beispielsweise das 5 bis 12- fache bevorzugt das 5 bis 8-fache bezogen auf das molare Verhältnis des eingesetzten unsubstituierten oder substituierten 1-Naphtholethers betragen. Dabei ist die Angabe der molaren Menge an Polyphosphorsäure auf den Gehalt bezogen auf ortho- Phosphorsäure angegeben.
Geeignete Hydroxylammoniumsalze können beispielsweise sein Hydroxylamin- Hydrochlorid, -Hydrogensulfat, oder -Dihydrogenphosphat.
Bevorzugt ist Hydroxylamin-Hydrochlorid.
Geeignete Carbonsäuren sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel (VI)
in der
R > 5 Λ fü;r d-C6-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl steht oder deren Anl ydride.
Bevorzugt sind Essigsäure, Trifluoressigsäure , Propionsäure und deren Anhydride, besonders bevorzugt sind Essigsäure, Propionsäure und Trifluoressigsäure. Noch weiter bevorzugt ist Essigsäure.
Die Menge der eingesetzten Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) kann beispielsweise das 0,8 bis 20-fache bezogen auf das molare Nerhältnis zum eingesetzten unsubstituierten oder substituierten 1 -Naphtholether betragen, bevorzugt ist das 1,0 bis 3,0-fache, besonders bevorzugt das 1,2 bis 1,5 fache.
Die Temperatur bei der Umsetzung kann beispielsweise 50 bis 130°C betragen, bevorzugt sind 70 bis 120°C.
Die gesamte Reaktionsdauer kann beispielsweise 1 bis 48 Stunden betragen, bevorzugt sind 2 bis 10 Stunden, besonders bevorzugt 5 bis 8 Stunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Schrittes b) werden Carbonsäure, Hydroxylammoniumsalz und Polyphosphorsäure vorgelegt, und der 1 -Naphtholether bei einer Temperatur zwischen 70 und 90°C über einen Zeitraum von 0,5 bis
8 Stunden, bevorzugt 1 bis 5 Stunden und besonders bevorzugt 2 bis 4 Stunden zudosiert und anschließend für einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden, bevorzugt 1 bis 4 Stunden auf 100-120°C erwärmt. Die Aufarbeitung kann bevorzugt so erfolgen, dass die Reaktionsmischung mit Eis zusammengebracht wird und gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser der pH- Wert mit einer Base, bevorzugt Natriumhydroxid auf einen Wert von 9 bis 10 eingestellt wird. Dabei wird die Temperatur bevorzugt unter 40°C, besonders bevorzugt auf 25 °C oder weniger gehalten.
Auf erfindungsgemäße Weise erhält man beispielsweise 4-Acylamino-l -naphtholether der allgemeinen Formel (Vlla),
in der
R für C -C12-Alkyl, C2-C8-Halogenalkyl, C -C13-Arylalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht,
A-B (IN)
in der
A für d-d-Alkylen, C2-C8-Halogenalkylen und
B für ΝR6R7 SR6 oder OR6 steht.
wobei fi 7
R und R jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsub- stituiertes d-C8-Alkyl , d-Cs-Halogenalkyl, C -Ci2-Arylalkyl oder C6-do-Aryl stehen oder
als Ganzes für einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocyclus steht und
R2 für Wasserstoff, Halogen oder. C1-C -Alkyl steht und
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkyl oder d-C4-Alkoxy steht und
n für null, eins, zwei, drei oder vier steht
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, geschütztes Formyl, d-C8-Alkyl, C7-C10-Arylalkyl, Cι-C8-Hydroxyalkyl, Cι-C8-Halo- genalkyl oder C6-do-Aryl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II) ,
D-E-F (II)
in der unabhängig voneinander
D fehlt oder für einen d-C8-Alkylenrest steht und
E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
für R6, OR6, NH2, SR6, NHR6 oder NR6R7 steht,
und wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubsti- tuiertes Ci-Cg-Alkyl , d-Cs-Halogenalkyl, C7-C12- Arylalkyl oder C6-
C10-Aryl stehen oder NR R als Ganzes für einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocyclus steht und
Rs für d-C6-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Vlla) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Als Beispiele für Einzelverbindungen seien 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-acetamino- ethyl)-morpholin, 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-propionylamino-ethyl)-mo holin und 4-
(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-trifluoracetamino-ethyl)-moφholin genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Vlla) können entweder gelagert oder weiter umgesetzt werden.
Bevorzugt ist die weitere Umsetzung. Will man die Verbindungen der allgemeinen Formel (Vlla) lagern und enthält R1 weiterhin Aminstickstoff, so kann man die Verbindungen auch in ihre analogen Ammoniumverbindungen überführen.
Beispielsweise kann man 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-acetamino-ethyl)-morpholin, 4-
(2- [ 1 ] -Naphthyloxy- [4] -propionylamino-ethyl)-morpholin und 4-(2- [ 1 ] -Naphthyl- oxy-[4]-trifluoracetamino-ethyl)-morpholin in die entsprechenden Morpholinium- salze überführen indem man die Verbindungen gegebenenfalls in einem Lösungsmittel mit einem Äquivalent einer Säure H-An umsetzt.
Von der Erfindung sind dementsprechend auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (Vllb)
erfasst,
wobei
R > 5 für einen d-C6-Alkyl oder Cι-C4-Halogenalkylrest
und An"
für das Anion einer Säure steht.
Bevorzugte Säuren H-An sind Mineralsäuren wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Tetrafluorborsäure, Halogenwasserstoffe wie z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Carbonsäuren wie solche der allgemeinen
Formel (VI), wobei R5 die dort genannte weiteste Bedeutung besitzt oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure. Die Anionen An leiten sich entsprechend von den Säuren H-An ab.
Die 4-Acylamino-l -naphtholether können gemäß Schritt c) in die entsprechenden 4-
Amino-1 -naphtholether überführt werden. Dieser Schritt kann literaturanalog (z. B. zu B. Bachman, J. Wetzel, J. Org. Chem., 11, 1946, S. 454-462) beispielsweise durch saure oder alkalische Acylgruppenabspalrung erfolgen, bevorzugt ist die Verseifung mit einer Säure, wobei die 4-Amino-l -naphtholether in Form ihrer Ammoniumsalze anfallen. Bei Verwendung von Resten R1 die Aminstickstoff enthalten fallen die 4- Amino-1 -naphtholether in Form der Diammoniumsalze an.
Als Säure sind beispielsweise solche geeignet, die einen pKa-Wert von 2 oder darunter besitzen. Beispielsweise sind das Halogenwasserstoffe wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, Mineralsäuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Sulfon- säuren wie Methansulfonsäure oder Mischungen solcher Säuren.
Bevorzugt sind Salzsäure und Schwefelsäure, ganz besonders bevorzugt ist konzentrierte Salzsäure.
Auf erfindungsgemäße Weise erhält man nach Schritt c) 4-Amino-l -naphtholether der allgemeinen Formel (Villa) beziehungsweise deren Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (VHIb)
(VHIb)
wobei
R1, R2, R3, R4 und n die unter Formel (Vlla) angegebene Bedeutung
besitzen und
X für ein Anion einer Säure steht. Besitzt der Rest R1 Aminstickstoff sind von der Formel (Vlllb) auch deren Ammoniumsalze erfasst.
Als Einzelverbindung sei 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-amino-ethyl)-moιpholin-di- hydrochlorid genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Vlla), (VHb), (Villa) und (Vlllb) eignen sich insbesondere zur Verwendung in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass es als Ausgangssubstanzen die preiswerten 1-Naphthole verwendet und mit hohen Ausbeuten in wenigen Schritten selektiv zu den gewünschten 4-Amino-l -naphtholethern oder deren Ammoniumsalzen führt.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von 4-(2-[l]-Naphthyloxy-ethyl)-morpholin
In 2680 ml Ethanol werden 441 g 1-Naphthol und 648 g N-(2-Chlorethyl)- morpholin-Hydrochlorid bei 50°C vorgelegt. Hierzu werden 554 g 50 %-ige Natronlauge innerhalb von 3 h zugetropft. Anschließend wird 3 h bei 50°C und dann 1 h am Rückfluss nachgerührt.
Das gebildete Salz wird ab filtriert und mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden am Rotationsverdampfer „zur Trockene" bei 80°C im Bad und 10 mbar eingeengt. Der erkaltete Rückstand wird in 1200 ml Diethylether gelöst und erst mit 180 ml Wasser, dann zweimal mit jeweils 450ml 5 %-iger Natronlauge und zuletzt zweimal mit jeweils 150 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Etheiphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und bei 60°C und 10 mbar zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 741g 4-(2-[l]-Naphthyloxy-ethyl)-morpholin mit einer Reinheit von 97,7 % (GC). Das entspricht 93,8 % der Theorie bezogen auf 1-Naphthol.
Beispiel 2
Herstellung von 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-acetamido-ethyl)-morpholin
Im Rührkolben werden 376 g Eisessig und 224 g Hydroxylammoniumchlorid in 2090 g Polyphosphorsäure bei 80°C vorgelegt. Unter gutem Rühren werden 830 g 4- (2-[l]-Naphthyloxy-ethyl)-morpholin innerhalb von 3 h zudosiert. Die Temperatur sollte während der Dosierung nicht über 90°C steigen. Anschließend wird erst 1 h bei 80 - 90°C und danach weitere 3 h bei 115 °C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80 °C abkühlen gelassen und mit 1800 g Eis verrührt. Dabei wird die Temperatur auf 30 - 35 °C sinken gelassen. Nach Zugabe von 9,75 1 Wasser wird mit 50 %-iger Natronlauge (2005 g) bis zu einen pH- Wert von 4 - 5 gefällt. Während der Fällung sollte die Temperatur nicht über 25 °C steigen. Es wird 30 min nachgerührt und dann ab filtriert. Der Filterkuchen wird mit wenig
Wasser gewaschen.
Der Filterkuchen wird in 10 1 Wasser suspendiert und unter Erhitzen auf 90°C gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt. Unter Rühren werden 530g 50 %-ige Natronlauge in 1 h zugegeben, bis ein pH- Wert von 10 erreicht ist. Die
Kristallsuspension wird bei 50°C abfiltriert und der Filterkuchen mit viel Wasser neutral gewaschen. Anschließend wird der Filterkuchen im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Auswaage : 846 g 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-acetamido-ethyl)-morpholin
mit einer Reinheit von 99,3% (HPLC). Das entspricht 85,1 % der Theorie berechnet auf 4-(2- [ 1 ] -Naphthyloxy-ethyl)-morpholin
Elementaranalyse:
Theor. Werte: C=68,77% H=7,05% N=8,91%
Gef. Werte: C=68,65% H=6,9% N=8,8%
Beispiel 3
4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-amino-ethyl)-morpholin-Dihydrochlorid
846 g 4-[2-[l]-Naphthyloxy-[4]-acetamido-ethyl]-morpholin werden mit 1340 ml
Wasser suspendiert und mit 2470 g 37 %-iger Salzsäure verrührt. Danach wird 5 h bei 95 °C verseift. Am Ende der Reaktionszeit werden 1600 g Isopropanol zugegeben und die Suspension unter Rühren abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 4530 g Isopropanol gewaschen, bis das Filtrat weitgehend farblos ist. Anschließend wird aus Ethanol umkristallisiert und das Produkt im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 839 g 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-amino-ethyl)-morpholin-Dihydrochlorid.
Beispiel 4
Herstellung des freien 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-amino-ethyl)-morpholins
839 g des Dihydrochlorides aus Beispiel 3 werden in 5600 ml Wasser gelöst. In einem Becherglas werden 450 ml Wasser mit 50 %-iger Natronlauge auf einen pH-
Wert von 12 eingestellt. Nach der Erzeugung von Impfkristallen in der vorgelegten Natronlauge wird die restliche Lösung simultan mit 50 %-iger Natronlauge so zugetropft, dass ein pH- Wert von 10 - 12 gehalten wird. Es werden 390 g 50 %-ige Natronlauge verbraucht. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 3300 ml Wasser gewaschen, bis das Filtrat einen pH- Wert von 8 hat. Anschließend wird der Filterkuchen im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Die Ausbeute an freiem Amin ist nahezu quantitativ (620 g), mit einer Reinheit von 99,4 % (HPLC).

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-l -naphtholethern, dadurch gekeimzeichnet, dass
a) substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole mit reaktiven Alkylverbindungen zu 1 -Naphtholethern umgesetzt werden,
b) die 1 -Naphtholether anschließend mit Hydroxylammoniumsalzen und Carbonsäuren in die entsprechenden 4-Acylamino-l -naphtholether überführt werden und
c) die 4-Acylamino-l -naphtholether durch saure oder basische Acyl- gruppenabspaltung in die freien 4-Amino-l -naphtholether oder analoge Ammoniumsalze überführt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden,
in der
R >2 für Wasserstoff, Halogen oder d-C4-Alkyl steht und
R für Wasserstoff, Halogen, C1-C -Alkyl oder d-C -Alkoxy steht und n für null, eins, zwei, drei oder vier steht
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, geschütztes Formyl, d-C8-Alkyl, C7-C10-Arylalkyl, d-C8-Hydroxy- alkyl, d-C8-Halogenalkyl oder C6-C10-Aryl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II) steht,
D-E-F (II)
in der unabhängig voneinander
D fehlt oder für einen d-Cs-Alkylenrest steht und
E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
für R6, OR6, NH2, SR6, NHR6 oder NR6R7 steht,
und wobei
jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsub- stituiertes d-C8-Alkyl , d-C8-Halogenalkyl, C -C12-Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocyclus steht.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden,
in der R2 für Wasserstoff und
R für Wasserstoff und
n für null, eins oder zwei steht und
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, d-C8- Alkyl, d-C8-Halogenalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II) stehen,
in der unabhängig voneinander
D fehlt und
E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
F für R6, OR6, NH2, NHR6 oder NR6R7 steht und wobei
jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes d-Gr Alkyl stehen.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) 1-Naphthol eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) die substituierten oder unsubstituierten 1- Naphthole mit reaktiven Alkylverbindungen der allgemeinen Formel (Lila) oder (Illb) umgesetzt werden,
R!-Y (lila)
in denen
R1 für C3-C12-Alkyl, C2-C8-Halogenalkyl, C7-C13- Arylalkyl oder
Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht,
A-B (IV)
in der
A für C2-C8-Alkylen, C2-C8-Halogenalkylen und
B für NR6R7 SR6 oder OR6 steht
wobei
unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes d-C8-Alkyl , d-C8-Halogenalkyl, C7-C12- Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocyclus steht und
Y für Chlor, Brom, lod, oder ein Sulfonat steht.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) die substituierten oder unsubstituierten 1- Naphthole mit reaktiven Alkylverbindungen der allgemeinen Formel (lila) umgesetzt werden,
wobei R1 für Substituenten der allgemeinen Formel (TV) steht, in der
A für C2-C4-Alkylen oder C2-C4-Halogenalkylen steht und
B für NR6R7 oder OR6 steht und
wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C -Alkyl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus steht
und
Y für Chlor, Brom, lod, Methansulfonat, Tosylat oder Trifluor- methansulfonat steht.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) als reaktive Alkylverbindungen 2-N- Morpholinyl-ethylchlorid, -bromid oder -methansulfonat, oder deren Ammoniumsalze eingesetzt werden.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) als reaktive Alkyl Verbindung N-(2-Chlorethyl)- morpholin-Hydrochlorid eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn- zeichnet, dass Schritt a) in Gegenwart einer Base erfolgt.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid mit einem Gehalt von 30 bis 70 Gew.-% erfolgt.
11. Verfahren nach einem oder melxreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) in Ethanol diirchgeführt wird.
12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) bei einer Temperatur von 0 bis 120°C durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt b) in Gegenwart von Polyphosphorsäure durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Polyphosphorsäure zu 1- Naphtholether 5,0 bis 12,0 beträgt.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydroxylammoniumsalz Hydroxylamin-Hydro- chlorid verwendet wird.
16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure verwendet wird.
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) die Temperatur 50 bis 130°C beträgt.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) die 4-Acylamino-l -naphtholether durch saure Verseifung in die Ammoniumsalze von 4-Amino-l -naphtholethern überführt werden.
19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) die saure Verseifung in Gegenwart von Säuren mit einem pKa-Wert von 2 oder darunter durchgeführt wird.
20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19 dadurch gekennzeichnet, dass die saure Verseifung in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird.
21. 4- Acylamino- 1 -naphtholether der allgemeinen Formel (Vlla),
in der
R1 für C3-C12-Alkyl, C2-C8-Halogenalkyl, C7-C13-Arylalkyl oder Substi- tuenten der allgemeinen Formel (TV) steht,
A-B (IV)
in der A für C2-C8-Alkylen, C2-C8-Halogenalkylen und
B fürNR6R7 SR° oder OR° steht
wobei
R und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes d-C8-Alkyl, d-C8-Halogenalkyl, C7-C12- Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
NR R als Ganzes für einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocyclus steht
und
R2 für Wasserstoff, Halogen oder d-C4-Alkyl steht und
R3 für Wasserstoff, Halogen, d-C4- Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht und
n für null, eins, zwei, drei oder vier steht
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, geschütztes Formyl, d-C8-Alkyl, C7-C10-Arylalkyl, d-C8-Hydroxyalkyl, d- C8-Halogenalkyl oder C6-C10-Aryl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II)
D-E-F (II)
in der unabhängig voneinander
D fehlt oder für einen Cι-C8-Alkylenrest steht und für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
für R > 6°, r OvRo ö°, NH2, SR°, NHR° oder NR 6°Rτ, 7' steht
und wobei
R und R jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes d-C8-Alkyl , d-C8-Halogenalkyl, C7-C12- Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder.
NR ι 6 Rr>7 als Ganzes für einen 5- bis 8- gliedrigen Heterocyclus steht und
R5 für d-C6-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl steht.
22. 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-acetamino-ethyl)-morpholin,
4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-propionylamino-ethyl)-morpholin und 4-(2-[l]-Naphthyloxy-[4]-trifluoracetamino-ethyl)-morpholin.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel (VITb)
in der R für einen d-C6-Alkyl oder d-C4-Halogenalkylrest
und An
für das Anion einer Säure steht.
24. Verwendung von Verbindungen der Formel (Vlla) und (Vllb), worin R1, R2, R , R4, R und n, die in Anspruch 21 genannte Bedeutung besitzen in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln oder Verbindungen der allgemeinen Formeln (Villa) oder (Vlllb).
25. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (Villa) und (Vlllb),
(Vlllb)
wobei
R1, R2, R3, R4 und n die unter Formel (VII) in Anspruch 22 angegebene Bedeutung besitzen und X für das Anion einer Säure steht
und
die nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20 hergestellt wurden in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE827951C (de) * 1949-07-29 1952-01-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Alkyloxy-amino-acylamino-naphthalinen
US3933913A (en) * 1971-06-01 1976-01-20 Smithkline Corporation N,N'-bis[3-substituted-4-hydroxypheyl)-2-hydroxyethyl)]-polymethylenediamines
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1994001394A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-20 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Preparation of n-aryl amides
JPH11180966A (ja) * 1997-09-09 1999-07-06 Sankyo Co Ltd アゾール誘導体
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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