DE60311425T2 - Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten und deren salzen Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats oder dessen Salz, das als Zwischenprodukt zur Herstellung eines Mittels gegen Viren, Pilze oder Krebs nützlich ist.
  • STAND DER TECHNIK
  • Ein Imidazolderivat, insbesondere ein 4(5)-Hydroxyalkylimidazolderivat oder dessen Salz ist als Zwischenprodukt zur Herstellung eines Mittels gegen Viren, Pilze oder Krebs nützlich (siehe WO 99/28314, WO 99/27928, WO 00/23438 und WO 00/53596). Beispielsweise ist 4-(3-Hydroxypropyl)imidazol ein nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung von Mitteln gegen Krebs (WO 01/09128).
  • Imidazolderivate oder deren Salze können durch diverse Verfahren hergestellt werden, beispielsweise wie offenbart in WO 97/18813; Holger Stark et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1220: G.A.A. Kivits et al., Heterocyclic Chem., 1975, 12, 577; Jürg R. Pfister et al., J. Heterocyclic Chem., 1981, 831; Arch. Pharm., 1974, 517 und S.W. Fox et al., J. Am. Chem. Soc., 1945, 496.
  • Das in WO 97/18813 offenbarte Verfahren kann wie im folgenden Reaktionsschema 1 veranschaulicht zusammengefasst werden: Reaktionsschema 1
    Figure 00010001
  • Im obigen Reaktionsschema 1 steht Tr für eine Triphenylmethylgruppe.
  • Im Verfahren nach Reaktionsschema 1 ist das Startmaterial relativ teuer und das Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) muss unter wasserfreien Bedingungen gehandhabt werden. Demgemäß gibt es Schwierigkeiten, das Verfahren nach Reaktionsschema 1 auf eine Massenproduktion im industriellen Maßstab anzuwenden.
  • Das in Holger Stark et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1220 offenbarte Verfahren kann wie im folgenden Reaktionsschema 2 veranschaulicht zusammengefasst werden: Reaktionsschema 2
    Figure 00020001
  • Im obigen Reaktionsschema 2 steht Tr für eine Triphenylmethylgruppe. Das obige Verfahren verwendet Urocaninsäure als Startmaterial, welche ein sehr teures Reagens ist sowie Lithiumaluminiumhydrid (LiAlN4) als Reduktionsmittel, welches zur Massenproduktion im industriellen Maßstab unvorteilhaft ist. Ferner umfasst das Verfahren mehrere komplizierte Reaktionen. Demgemäß gibt es ebenfalls Schwierigkeiten, das Verfahren nach Reaktionsschema 2 auf eine Massenproduktion im industriellen Maßstab anzuwenden.
  • Das in G.A.A. Kivits et al., Heterocyclic Chem., 1975, 12, 577 und Jürg R. Pfister et al., J. Heterocycl. Chem., 1981, 831 offenbarte Verfahren kann wie im folgenden Reaktionsschema 3 veranschaulicht zusammengefasst werden: Reaktionsschema 3
    Figure 00020002
  • Im obigen Reaktionsschema steht R für Wasserstoff oder Methyl; m beträgt 1 oder 2.
  • Die in Reaktionsschema 3 gezeigte Reaktion wird bei hoher Temperatur, wie etwa 165 °C, durchgeführt, was zu einem Abbau des Reaktanden und des Produkts führt. Solche abgebauten Verbindungen können sich zu Teer wandeln, was die Isolierung und Aufreinigung des Produkts erschwert, wodurch dessen Ausbeute verringert wird. Ferner verwendet das Verfahren Formamid, wodurch zur Entfernung von im Reaktionssystem verbleibendem, nicht umgesetztem Formamid mehrstufige Isolierungsverfahren, wie etwa Vakuumdestillation, Ionenaustauschadsorption und Kieselsäuregel-Säulenchromatographie durchgeführt werden sollten. Demgemäß ist es schwierig, das Verfahren nach Reaktionsschema 3 auf eine Massenproduktion im industriellen Maßstab anzuwenden.
  • Das in Arch. Pharm., 1974, 517 offenbarte Verfahren kann wie in Reaktionsschema 4 veranschaulicht zusammengefasst werden: Reaktionsschema 4
    Figure 00030001
  • Das Verfahren nach Reaktionsschema 4 ist relativ einfach und die Produktausbeute ist relativ bescheiden. Quecksilbersulfat(II) (HgSO4) zur Herstellung von 1,4-Dihydroxybutan-2-on ist jedoch sehr giftig, was zu einem ernsthaften Problem bei der Nachbehandlung führt. Ferner erfordert der Imidazol-Zyklisierungsschritt einen weiteren Hochdruckreaktor.
  • Das in S. W. Fox et al., J. Am. Chem. Soc., 1945, 496 offenbarte Verfahren kann wie im folgenden Reaktionsschema 5 veranschaulicht zusammengefasst werden: Reaktionsschema 5
    Figure 00040001
  • Bei dem obigen Verfahren nach Reaktionsschema 5 ist die Ausbeute des Oxim-Zwischenprodukts sehr gering (d.h. unter 10 %), so dass die Ausbeute des Endprodukts 4-Methyl-5(β-hydroxyethyl)-imidazol ebenfalls sehr gering ist.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats oder dessen Salz von hoher Reinheit und Ausbeute unter milden Bedingungen bereit, so dass dieses vorzüglich auf eine Massenproduktion im großen Maßstab angewandt werden kann.
  • In einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 oder deren Salz bereitgestellt, welches die Reaktion einer Verbindung der Formel 2 mit Formamidin oder dessen Salz in Gegenwart einer Base umfasst:
    Figure 00040002
    wobei R1 beziehungsweise R2 Wasserstoff, eine C1–C4 Alkyl- oder eine Phenylgruppe darstellen; R3 eine Sauerstoff enthaltende Abgangsgruppe oder ein Halogen ist; R4 ein Halogen ist und n 1 oder 2 beträgt.
  • Die obigen und weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die ausführliche Beschreibung einer ihrer bevorzugten Ausführungsformen deutlicher.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSART DER ERFINDUNG
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Imidazolderivat oder dessen Salz von hoher Reinheit und Ausbeute durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 2 mit Formamidin oder dessen Salz in Gegenwart einer Base hergestellt. Die daraus entstehende Verbindung kann weiter aufgereinigt und isoliert werden, wodurch sich eine Verbindung der Formel 1 oder deren Salz ergibt.
  • Das Salz der Verbindung der Formel 1 kann in Form eines Salzes einer organischen Säure oder eines Salzes einer anorganischen Säure hergestellt werden, z. B. in Salzformen von Hydrochlorid, Hydrobromid, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Meleinsäure, Oxalsäure, Pikrinsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, etc.
  • Die Verbindung der Formel 2, welche ein Startmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, kann durch ein im Stand der Technik bekanntes Verfahren hergestellt werden (Cecilia H. Marzabadi et al.. J. Org. Chem., 1993. 58, 3761–3766; Athelstan L. J. Beckwith, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1993, 1673; Emile M. Gaydou, Tetrahedron Letters No. 40, 4055–4058, 1972; M. Smietana, Tetrahedron Leiters, 193–195, 2000; Shelton J.R., J. Org. Chem., 1958, 23).
  • In der Verbindung nach Formel 2 ist R3 ein Halogen oder eine Sauerstoff enthaltende Abgangsgruppe. Die Sauerstoff enthaltende Abgangsgruppe ist eine Abgangsgruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, wie etwa Hydroxy, Acetoxy, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, etc.
  • Das Formamidinsalz kann Formamidinacetat oder Formamidinhydrochlorid sein, die im Handel erhältlich sind. Die Menge an Formamidin oder dessen Salz beträgt vorzugsweise etwa 1–10 Äq., insbesondere 2–5 Äq. gegenüber 1 Äq. der Verbindung nach Formel 2.
  • Die Base kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einem sekundären Amin, einem tertiären Amin, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumacetat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat. Das sekundäre Amin umfasst Diethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, und das tertiäre Amin umfasst Triethylamin, Pyridin und Diisopropylethylamin. Unter diesen werden in Anbetracht der Reinheit und der Ausbeute des Produkts Diethylamin oder Kaliumcarbonat bevorzugt. Die Menge der Base beträgt vorzugsweise etwa 2–5 Äq. gegenüber 1 Äq. der Verbindung nach Formel 2.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur im erfindungsgemäßen Verfahren von dem verwendeten Reaktanden und dem Lösemittel abhängen, kann die Reaktion vorzugsweise bei 70 °C–100 °C, insbesondere bei 85 °C–95 °C in Anbetracht der Reinheit und Ausbeute des Produkts durchgeführt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise in etwa 1–20 Stunden, insbesondere etwa 2–6 Stunden abgeschlossen werden.
  • Die erfindungsgemäße Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösemittels durchgeführt werden. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Reaktion ohne ein Lösemittel durchgeführt werden, wenn eine flüssige Base wie Diethylamin verwendet wird. Wenn ein Lösemittel verwendet wird, umfassen Beispiele von Lösemitteln Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Ethylacetat, 1,4-Dioxan, Toluol, 2-Ethoxyethanol, Ethylenglykol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Unter diesen werden in Anbetracht der Löslichkeit des Formamidinsalzes und der Ausbeute des Produkts N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bevorzugt. Die Menge des Lösemittels beträgt vorzugsweise etwa das 5–20 fache Volumen, insbesondere das 5–10 fache Volumen bezogen auf das Gewicht der Verbindung aus Formel 2.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann ferner einen Schritt der Destillation unter reduziertem Druck umfassen, um Verunreinigungen und Lösemittel von niedrigem Siedepunkt zu entfernen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann ferner einen Schritt der Kristallisation umfassen, beispielsweise durch Zugabe einer Säure in Gegenwart eines Lösemittels.
  • Die Säure zur Kristallisation kann gemäß der Salzform des zu erhaltenden Produkts gewählt werden. Beispielsweise können bei Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Pikrinsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure die entsprechenden Salze der Verbindung der Formel 1 erhalten werden. Beispielsweise wird bei Verwendung von Salzsäure die Hydrochloridsalzform der Verbindung der Formel 1 erhalten. Und, bei Verwendung von Oxazsäure, wird deren Oxalatform erhalten.
  • Die Menge der Säure beträgt vorzugsweise etwa 1–10 Äq., insbesondere 2–5 Äq. gegenüber 1 Äq. der Verbindung der Formel 2.
  • Das im Kristallisationsschritt verwendete Lösemittel umfasst Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylacetat oder ein Gemisch davon. Unter diesen werden Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton, welches in der Lage ist, das Produkt bei einmaliger Anwendung zu kristallisieren, bevorzugt. Die Menge an Lösemittel kann der Menge entsprechen, die zum Lösen der Säure genügt, z. B. etwa das 2–20 fache Volumen, insbesondere etwa das 5–10 fache Volumen in Bezug auf das Gewicht der verwendeten Säure.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht und beschrieben, welche nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend angesehen werden sollten.
  • Beispiel 1
  • Eine Suspension von N-Bromacetamid (3,3 g) in Wasser wurde bei 0 °C gekühlt. Eine Lösung von 3,4-Dihydro-2H-pyran (2,0 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 0 °C gerührt und bei verringertem Druck eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der daraus entstehende Rückstand wurde mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und zur Bildung von 3,5 g 3-Bromtetrahydropyran-2-ol als blassgelbes Öl (Ausbeute: 81 %) unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,93–4,74 (m, 1H), 4,33–4,28 (m, 0,5H), 3,72–3,50 (m, 1H), 4,16–3,96 (m, 2,5H), 2,54–1,50 (m, 4H)
  • Beispiel 2
  • Es wurden dieselben Verfahrenschritte wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3,2 g N-Chlorsuccinimid anstelle von N-Bromacetamid verwendet wurden, wobei 2,65 g 3-Chlortetrahydropyran-2-ol (Ausbeute 81 %) entstanden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,96–4,94 (m, 1H), 4,79–4,77 (m, 0,5H), 4,42–4,01 (m, 2,5H), 3,62–3,57 (m, 1H), 2,33–1,50 (m, 4H)
  • Beispiel 3
  • Es wurden dieselben Verfahrenschritte wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5,4 g N-Iodsuccinimid anstelle von N-Bromacetamid verwendet wurden, wobei 4,65 g 3-Iodtetrahydropyran-2-ol (Ausbeute 85 %) entstanden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,86–4,80 (d, 1H), 4,33–4,28 (m, 0,5H), 4,08–4,03 (m, 2,5H), 3,63–3,59 (m, 1H), 2,50–1,60 (m, 4H)
  • Beispiel 4
  • Einer Lösung von N-Bromsuccinimid (4,5 g) in Essigsäure (14,5 ml) wurden tropfenweise 2,3 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran bei 10 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Diethylether verdünnt und dreifach mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit 1 N NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und daraufhin zur Bildung von 4,1 g 2-Acetoxy-3-bromtetrahydropyran als farbloses Öl (Ausbeute: 73 %) unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,87–5,84 (d, 1H), 4,06–3,91 (m, 1H), 3,80–3,68 (m, 1H), 2,50–2,32 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,1–1,88 (m, 3H), 1,72–1,50 (m, 1H)
  • Beispiel 5
  • Es wurden dieselben Verfahrenschritte wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,36 g 2-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran anstelle von 3,4-Dihydro-2H-pyran verwendet wurden, wobei 3,28 g 3-Brom-6-methyltetrahydropyran-2-ol (Ausbeute: 70 %) entstanden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,3 (d, 1H), 4,33–4,28 (m, 0,5H), 3,72–3,50 (m, 1H), 4,16–3,96 (m, 2,5H), 2,54–1,50 (m, 4H)
  • Beispiel 6
  • Es wurden dieselben Verfahrenschritte wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,69 g 2-Ethyl-3,4-dihydro-2H-pyran anstelle von 3,4-Dihydro-2H-pyran verwendet wurden, wobei 4,47 g 3-Brom-6-ethyltetrahydropyran-2-ol (Ausbeute: 89 %) entstanden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,3 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,95–3,93 (m, 1H), 2,43–1,79 (m, 4H), 1,60–1,47 (m, 2H), 0,98–0,88 (m, 3H)
  • Beispiel 7
  • Es wurden dieselben Verfahrenschritte wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 1,68 g 2,3-Dihydrofuran anstelle von 3,4-Dihydro-2H-pyran verwendet wurden, wobei 3,6 g 3-Bromtetrahydrofuran-2-ol (Ausbeute: 90 %) entstanden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,59 (m, 1H), 4,11–4,52 (m, 3H), 2,62–2,74 (m, 1H), 2,21–2,24 (m, 1H)
  • Beispiel 8
  • Es wurden dieselben Verfahrenschritte wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,02 g 5-Methyl-2,3-dihydrofuran anstelle von 3,4-Dihydro-2H-pyran verwendet wurden, wobei 2,91 g 3-Brom-2-methyltetrahydrofuran-2-ol (Ausbeute: 67 %) entstanden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,55–4,58 (m, 1H), 3,74–3,85 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18–2,30 (m, 1H), 2,09–2,12 (m, 1H)
  • Beispiel 9
  • Es wurden dieselben Verfahrenschritte wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,02 g 2-Methyl-2,3-dihydrofuran anstelle von 3,4-Dihydro-2H-pyran verwendet wurden, wobei 3,04 g 3-Brom-5-methyltetrahydrofuran-2-ol (Ausbeute: 70 %) entstanden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,56 (d, 1H), 4,60–4,54 (m, 1H), 4,27 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 2,35–2,25 (m, 2H), 1,40 (d, 3H)
  • Beispiel 10
  • Es wurden dieselben Verfahrenschritte wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3,51 g 2-Phenyl-2,3-dihydrofuran anstelle von 3,4-Dihydro-2H-pyran verwendet wurden, wobei 4,90 g 3-Brom-5-phenyltetrahydrofuran-2-ol (Ausbeute: 84 %) entstanden.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,43–7,30 (m, 5H), 5,68–5,67 (m, 1H), 5,45–5,41 (m, 1H), 4,34–4,32 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 2,64–2,52 (m, 2H)
  • Beispiel 11
  • 5,0 g des in Beispiel 1 hergestellten 3–Bromtetrahydropyran-2-ol und 5,75 g Formamidinacetat wurden zu 25 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und 9 ml Diethylamin wurden tropfenweise hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 4 Stunden lang bei 80 °C gerührt und in vacuo 1 Stunde lang bei derselben Temperatur destilliert, um das Lösemittel zu entfernen. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit 25 ml Aceton verdünnt, und 4,97 g Oxalsäure wurden zur Kristallisierung langsam hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1 Stunde lang gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei 2,5 g 3-(1H-imidazol-4-yl)propanoloxalat (Ausbeute: 42 %) entstanden.
    1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,60 (t, J=6,4 Hz 2H), 2,76 (t, J=7,6 Hz 2H), 1,87 (m, 2H)
  • Beispiel 12
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 11 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass kein N,N-Dimethylformamid verwendet wurde, wobei 2,39 g 3-(1H-imidazol-4-yl)propanoloxalat (Ausbeute: 40 %) entstanden.
  • Beispiel 13
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 11 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass Kaliumcarbonat (9,54 g) anstelle von Diethylamin verwendet wurde, wobei 2,1 g 3-(1H-imidazol-4-yl)propanoloxalat (Ausbeute: 35 %) entstanden.
  • Beispiel 14
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 11 wiederholt, mit der Ausnahme, dass Isopropanol (35 ml) anstelle von Aceton verwendet wurde, wobei 2,15 g 3-(1H-imidazol-4-yl)propanoloxalat (Ausbeute: 36 %) entstanden.
  • Beispiel 15
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 11 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 6,16 g des in Beispiel 4 hergestellten 2-Acetoxy-3-bromtetrahydropyran anstelle von 3-Bromtetrahydropyran-2-ol verwendet wurden, wobei 2,11 g 3-(1H-imidazol-4-yl)propanoloxalat (Ausbeute: 35 %) entstanden.
  • Beispiel 16
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 11 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3,77 g des in Beispiel 2 hergestellten 3-Chlortetrahydropyran-2-ol anstelle von 3-Bromtetrahydropyran-2-ol verwendet wurden, wobei 2,33 g 3-(1H-imidazol-4-yl)propanoloxalat (Ausbeute: 39 %) entstanden.
  • Beispiel 17
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 11 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 6,29 g des in Beispiel 3 hergestellten 3-Iodtetrahydropyran-2-ol anstelle von 3-Bromtetrahydropyran-2-ol verwendet wurden, wobei 2,04 g 3-(1H-imidazol-4-yl)propanoloxalat (Ausbeute: 34 %) entstanden.
  • Beispiel 18
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 11 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass 4,45 g Formamidinhydrochlorid anstelle von Formamidinacetat verwendet wurde, wobei 2,17 g 3-(1H-imidazol-4-yl)propanoloxalat (Ausbeute: 36 %) entstanden.
  • Beispiel 19
  • 3,74 g Formamidinacetat wurden 3,0 g des in Beispiel 7 hergestellten 3-Bromtetrahydrofuran-2-ol hinzu gegeben. 3,94 g Diethylamin wurden dem Reaktionsgemisch langsam zugegeben, das daraufhin etwa 4 Stunden lang bei 80 °C gerührt und in vacuo etwa 1 Stunde lang bei derselben Temperatur destilliert wurde. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit 15 ml Ethanol verdünnt und das unlösliche Material abgefiltert. Ethanolischer Chlorwasserstoff wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 1 Stunde lang gerührt wurde. Der entstehende Feststoff wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 1,02 g 3-(1H-imidazol-4-yl)ethanolhydrochlorid (Ausbeute: 38 %) entstanden.
    1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 7,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,67 (br, 1H), 3,58 (t, J=7,2 Hz 2H), 2,64 (t, J=7,2 Hz 2H)
  • Beispiel 20
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 19 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass N,N-Dimethylformamid (15 ml) als Lösemittel verwendet wurde, wobei 0,88 g 3-(1H-imidazol-4-yl)ethanolhydrochlorid (Ausbeute: 33 %) entstanden.
  • Beispiel 21
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 19 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass Kaliumcarbonat (6,18 g) anstelle von Diethylamin verwendet wurde, wobei 0,99 g 3-(1H-imidazol-4-yl)ethanolhydrochlorid (Ausbeute: 37 %) entstanden.
  • Beispiel 22
  • 5,0 g 3-Brom-2-methyltetrahydrofuran-2-ol und 5,75 g Formamidinacetat wurden 15 ml N,N-Dimethylformamid hinzu gegeben. 5 g Diethylamin wurden dem Reaktionsgemisch langsam zugegeben, welches dann etwa 4 Stunden lang bei 80 °C gerührt und in vacuo etwa 1 Stunde lang bei derselben Temperatur destilliert wurde. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit 25 ml Aceton verdünnt, 4,95 g Oxalsäure wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 1 Stunde lang gerührt wurde. Der entstehende Feststoff wurde filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei 2,5 g 2-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethanoloxalat (Ausbeute: 42 %) entstanden.
    1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 8,83 (s, 1H), 4,85 (br, 1H), 3,59 (t, J=6,4 Hz 2H), 2,71 (t, J=6,4 Hz 2H), 2,21 (s, 3H)
  • Beispiel 23
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 22 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass kein N,N-Dimethylformamid verwendet wurde, wobei 2,32 g 2-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethanoloxalat (Ausbeute: 39 %) entstanden.
  • Beispiel 24
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 22 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass Kaliumcarbonat (9,54 g) anstelle von Diethylamin verwendet wurde, wobei 1,95 g 2-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethanoloxalat (Ausbeute: 33 %) entstanden.
  • Beispiel 25
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 22 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass Isopropanol (35 ml) anstelle von Aceton verwendet wurde, wobei 2,13 g 2-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethanoloxalat (Ausbeute: 36 %) entstanden.
  • Beispiel 26
  • 5,2 g Formamidinacetat wurden 6,08 g des in Beispiel 10 hergestellten 3-Brom-5-phenyltetrahydrofuran-2-ol hinzu gegeben. 16 ml Diethylamin wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 3 Stunden lang bei 80 °C gerührt und in vacuo etwa 1 Stunde lang bei derselben Temperatur destilliert wurde. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit 30 ml Aceton verdünnt. 4,5 g Oxalsäure wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 1 Stunde lang gerührt wurde. Der entstehende Feststoff wurde filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei 2,9 g 2-(1H-imidazol-4-yl)-1-phenylethanoloxalat (Ausbeute: 42 %) entstanden.
    1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,11–7,43 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 4,82–4,86 (m, 1H), 2,85–2,97 (m, 2H)
  • Beispiel 27
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 26 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass N,N-Dimethylformamid (20 ml) als Lösemittel verwendet wurde, wobei 2,43 g 2-(1H-imidazol-4-yl)-1-phenylethanoloxalat (Ausbeute: 35 %) entstanden.
  • Beispiel 28
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 26 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass Kaliumcarbonat (8,64 g) anstelle von Diethylamin verwendet wurde, wobei 2,6 g 2-(1H-imidazol-4-yl)-1-phenylethanoloxalat (Ausbeute: 37 %) entstanden.
  • Beispiel 29
  • Es wurden dieselben Verfahrensschritte wie in Beispiel 26 beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass Isopropanol (32 ml) anstelle von Aceton verwendet wurde, wobei 2,13 g 2-(1H-imidazol-4-yl)-1-phenylethanoloxalat (Ausbeute: 31 %) entstanden.
  • Beispiel 30
  • 5,2 g Formamidinacetat wurden 4,5 g des in Beispiel 9 hergestellten 3-Brom-5-methyltetrahydrofuran-2-ol hinzu gegeben. 16 ml Diethylamin wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 2,5 Stunden lang bei 80 °C gerührt und in vacuo etwa 1 Stunde lang bei derselben Temperatur destilliert wurde. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit 32 ml Aceton verdünnt. 13,5 g Oxalsäure wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 1 Stunde lang gerührt wurde. Der entstehende Feststoff wurde filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei 2,9 g 1-(1H-imidazol-4-yl)-propan-2-ol-oxalat (Ausbeute: 54 %) entstanden.
    1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 8,92 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,84–3,89 (m, 1H), 2,58–2,73 (m, 2H), 1,05–1,06 (d, J=Hz 3H)
  • Beispiel 31
  • 3,2 g Formamidinacetat wurden 3,0 g des in Beispiel 5 hergestellten 3-Brom-6-methyltetrahydropyran-2-ol hinzu gegeben. 3,29 g Diethylamin wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 3 Stunden lang bei 80 °C gerührt und in vacuo etwa 1 Stunde lang bei derselben Temperatur destilliert wurde. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit 15 ml Aceton verdünnt. 4,05 g Oxalsäure wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 1 Stunde lang gerührt wurde. Der entstehende Feststoff wurde filtriert und mit Methanol gewaschen, wobei 1,38 g 4-(1H-imidazol-4-yl)-butan-2-ol-oxalat (Ausbeute: 40 %) entstanden.
    1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 8,88 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,57–3,76 (m, 1H), 2,62–2,71 (m, 2H), 1,58–1,65 (m, 2H), 1,05–1,07 (d, 3H)
  • Beispiel 32
  • 4,48 g Formamidinacetat wurden 4,5 g des in Beispiel 6 hergestellten 3-Brom-6-ethyltetrahydropyran-2-ol hinzu gegeben. 3,9 g Diethylamin wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 3 Stunden lang bei 80 °C gerührt und in vacuo etwa 1 Stunde lang bei derselben Temperatur destilliert wurde. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit 25 ml Aceton verdünnt. 5,8 g Oxalsäure wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann etwa 1 Stunde lang gerührt wurde. Der entstehende Feststoff wurde filtriert und mit Methanol gewaschen, wobei 1,89 g 1-(1H-imidazol-4-yl)-pentan-3-ol-oxalat (Ausbeute: 36 %) entstanden.
    1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 8,39 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,29–3,35 (m, 1H), 2,55–2,74 (m, 2H), 1,51–1,76 (m, 2H), 1,25–1,42 (m, 2H), 0,82–0,86 (t, 3H)

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 oder deren Salz, welches die Reaktion einer Verbindung der Formel 2 mit Formamidin oder dessen Salz in Gegenwart einer Base umfasst:
    Figure 00160001
    wobei R1 beziehungsweise R2 Wasserstoff, eine C1–C4 Alkyl- oder eine Phenylgruppe darstellen; R3 eine Sauerstoff enthaltende Abgangsgruppe oder ein Halogen ist; R4 ein Halogen ist und n 1 oder 2 beträgt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Formamidin-Salz Formamidinacetat oder Formamidinhydrochlorid ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Formamidin oder dessen Salz mit der Verbindung der Formel 2 in einem äquivalenten Verhältnis von 1:1 bis 10:1 umgesetzt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem sekundären Amin, einem tertiären Amin, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumacetat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base zu 2 ~ 5 Äq. auf 1 Äq. der Verbindung der Formel 2 zugegeben wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion bei 70°C ~ 100°C durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Lösemittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Ethylacetat, 1,4-Dioxan, Toluol, 2-Ethoxyethanol, Ethylenglykol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, welches ferner die Zugabe einer Säure in Gegenwart eines Lösemittels umfasst.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Säure zu 1 ~ 10 Äq. auf 1 Äq. der Verbindung der Formel 2 zugegeben wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Lösemittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylacetat und einem Gemisch dieser.
  12. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Säure Oxalsäure ist.
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