JP2005523272A - イミダゾール誘導体およびその塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、塩基存在下でテトラヒドロフラン誘導体またはテトラヒドロピラン誘導体をホルムアミジンまたはその塩と反応させる段階を含む、イミダゾール誘導体またはその塩を製造する方法を提供する。
Description
技術分野
本発明は抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗ガン剤の製造のための中間体として有用な、イミダゾール誘導体またはその塩の製造方法に関する。
本発明は抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗ガン剤の製造のための中間体として有用な、イミダゾール誘導体またはその塩の製造方法に関する。
背景技術
イミダゾール誘導体、より詳細には4(5)-ヒドロキシアルキルイミダゾール誘導体またはその塩は、抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗ガン剤の製造のための中間体として有用である(国際公開公報第99/28314号、国際公開公報第99/27928号、国際公開公報第00/23438号、および国際公開公報第00/53596号参照)。例えば、4-(3-ヒドロキシプロピル)-イミダゾールは、抗ガン剤製造のための有用な中間体である(国際公開公報第01/09128号参照)。
イミダゾール誘導体、より詳細には4(5)-ヒドロキシアルキルイミダゾール誘導体またはその塩は、抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗ガン剤の製造のための中間体として有用である(国際公開公報第99/28314号、国際公開公報第99/27928号、国際公開公報第00/23438号、および国際公開公報第00/53596号参照)。例えば、4-(3-ヒドロキシプロピル)-イミダゾールは、抗ガン剤製造のための有用な中間体である(国際公開公報第01/09128号参照)。
イミダゾール誘導体またはその塩は多様な方法で製造され、例えば、国際公開公報第97/18813号；Holger Starkら、J.Med.Chem.、1996、39、1220; G.A.A.Kivitsら、Heterocyclic chem.、1975、12、577; Jurg R.Pfisterら、J.Heterocyclic Chem.、1981、831; Arch.Pharm.、1974、517; およびS.W.Foxら、J.Am.Chem.、Soc.、1945、496に開示されるように製造されうる。
国際公開公報第97/18813号で開示される方法は、下記の反応スキーム1に示すように要約できる：
反応スキーム1
反応スキーム1
上記反応スキーム1において、Trはトリフェニルメチル基である。
反応スキーム1に記載される方法において、出発物質は比較的高価であり、かつ還元剤であるリチウムアルミニウム水素化物(LiAlH4)を無水条件下で取扱う必要がある。したがって、反応スキーム1に従った方法は工業規模の量産に対して適用が困難である。
Holger Starkら、J.Med.Chem.、1996、39、1220に開示されている方法は、下記の反応スキーム2に示すように要約できる：
反応スキーム2
反応スキーム2
上記反応スキーム2において、Trはトリフェニルメチル基である。
上記方法は出発物質として非常に高価な試薬であるウロカニン酸を使用し、かつ還元剤として工業規模の量産には好ましくないリチウムアルミニウム水素化物(LiAlH4)を使用する。さらに、この方法には複数の複雑な反応が関与する。したがって、反応スキーム2に従う方法もまた工業的規模の量産に対して適用が困難である。
G.A.A.Kivitsら、Heterocyclic chem.、1975、12,577およびJurg R.Pfisterら、J.Heterocyclic Chem.、1981、831で開示した方法は、下記の反応スキーム3に示すように要約できる：
反応スキーム3
反応スキーム3
上記反応スキーム3において、Rは水素またはメチルであり、mは1または2である。
この反応は、反応スキーム3に示すように165℃のような高温で行われ、反応物および生成物の分解を引き起こす。このような分解生成物はタールに変わり、生成物の分離および精製を困難にし、このため生成物の収率は低くなる。さらに、この方法はホルムアミドを使用し、したがって反応系に残った未反応のホルムアミドを除去するためには、減圧蒸留、イオン交換吸着、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの多段階分離工程を必要とする。したがって、反応スキーム3に従う方法は工業的規模の量産に対して適用が困難である。
Arch.Pharm.、1974、517に開示されている方法は、下記の反応スキーム4に示すように要約できる：
反応スキーム4
反応スキーム4
反応スキーム4に記載される方法は比較的簡単であり、かつ生成物の収率は比較的適当である。しかし、中間体である1,4-ジヒドロキシ-ブタン-2-オンを製造ための硫酸水銀(II)(HgSO4)は非常に有毒であり、処理後に深刻な問題が生じる。さらに、イミダゾール環化段階において追加的な高圧反応器が必要である。
S.W.Foxら、J.Am.Chem.Soc.、1945、496で開示される方法は、下記の反応スキーム5に示すように要約できる：
反応スキーム5
反応スキーム5
反応スキーム5に記載される上記方法において、オキシム中間体の収率は非常に低く(すなわち10%未満)、そのため最終生成物である4-メチル-5-(β-ヒドロキシエチル)-イミダゾールの収率もまた非常に低い。
発明の開示
本発明は、工業規模の量産に有利に適用するための、緩やかな反応条件で高純度かつ高収率のイミダゾール誘導体またはその塩を製造する方法を提供する。
本発明は、工業規模の量産に有利に適用するための、緩やかな反応条件で高純度かつ高収率のイミダゾール誘導体またはその塩を製造する方法を提供する。
本発明の一局面において、塩基存在下で下記式2の化合物をホルムアミジンまたはその塩と反応させる段階を含む、下記式1の化合物またはその塩の製造方法が提供される。
式中、
R1およびR2はそれぞれ水素、C1〜C4アルキル、またはフェニル基であり；
R3は酸素含有脱離基またはハロゲンであり；
R4はハロゲンであり；ならびに
nは1または2である。
R1およびR2はそれぞれ水素、C1〜C4アルキル、またはフェニル基であり；
R3は酸素含有脱離基またはハロゲンであり；
R4はハロゲンであり；ならびに
nは1または2である。
本発明の上記および他の特徴および利点は、それらの好ましい態様の詳細な記載によりさらに明確になると思われる。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、塩基存在下で式2の化合物をホルムアミジンまたはその塩と反応させることによって、イミダゾール誘導体またはその塩を高純度かつ高収率で製造する。得られる化合物をさらに精製および分離させて、式1の化合物またはその塩を得てもよい。
本発明において、塩基存在下で式2の化合物をホルムアミジンまたはその塩と反応させることによって、イミダゾール誘導体またはその塩を高純度かつ高収率で製造する。得られる化合物をさらに精製および分離させて、式1の化合物またはその塩を得てもよい。
式1の化合物の塩は有機酸塩または無機酸塩の形態で製造でき、例えばハイドロクロライド、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、ピクリン酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸などの塩の形態に製造できる。
本発明の方法における出発物質である式2の化合物は、当技術分野において公知の方法(Cecilia H.Marzabadiら、J.Org.Chem.、1993、58、3761-3766; Athelstan L.J.Beckwith、J.Chem.Soc.Perkin Trans、1993、1673; Emile M.Gaydou、Tetrahedron Letters No.40、4055-4058、1972; M.Smietana、Tetrahedron Letters、193-195、2000; Shelton J.R.、J.Org.Chem.、1958,23)によって製造してもよい。
式2の化合物において、R3はハロゲンまたは酸素含有脱離基である。酸素含有脱離基とは酸素原子を含有する脱離基であって、その例としてはヒドロキシ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
ホルムアミジンの塩はホルムアミジンアセテートまたはホルムアミジンハイドロクロライドであってもよく、これらは市販されている。ホルムアミジンまたはその塩の量は、式2の化合物1当量に対して好ましくは約1〜10当量であり、より好ましくは2〜5当量である。
塩基は、2次アミン、3次アミン、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素カリウムからなる群より選択される。2次アミンは、ジエチルアミン、1,5-ジアザビシクロ(diazabicyclo)［4,3,0］ノン-5-エン、および1,8-ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデク(undec)-7-エンを含み、3次アミンはトリエチルアミン、ピリジン、およびジイソプロピルエチルアミンを含む。このうち、生成物の純度および収率を考慮する場合、ジエチルアミンまたは炭酸カリウムが好ましい。塩基の量は、式2の化合物1当量に対して好ましくは2〜5当量である。
本発明の方法における反応温度は使用する反応物および溶媒によって変化するが、生成物の純度および収率を考慮する場合、反応は好ましくは70℃〜100℃、より好ましくは85℃〜95℃で行われる。反応は、好ましくは約1〜20時間、より好ましくは約2〜6時間以内に完了してもよい。
本発明の反応は、溶媒が存在するかまたは存在しなくても行うことが可能である。例えば、ジエチルアミンなどの水溶性塩基(liquid base)を使用する場合、本発明の反応は溶媒を使用せずに実施することが可能である。溶媒を使用する場合、溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルアセテート、1,4-ジオキサン、トルエン、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドなどが含まれる。これらの中で、ホルムアミジンの塩の溶解度および生成物の収率を考慮する場合、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが好ましい。溶媒の量は、式2の化合物の重量に基づき、好ましくは量が約5〜20倍、より好ましくは量が約5〜10倍である。
本発明の方法は、減圧下で蒸留を行うことによって低い沸点を有する不純物および溶媒を除去する段階をさらに含んでもよい。
本発明の方法はまた、例えば溶媒存在下で酸を加えることによる結晶化段階をさらに含んでもよい。
結晶化段階のための酸は得られる生成物の酸の形態に応じて選択することができる。例えば、ハイドロクロライド、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、ピクリン酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸によって、対応する式1の化合物の塩を得てもよい。例えば、ハイドロクロライドを使用する場合、式1の化合物のハイドロクロライドの塩の形態が得られる。シュウ酸を使用する場合はそのシュウ酸塩の形態が得られる。
酸の量は、式2の化合物1当量に対して好ましくは1〜10当量であり、より好ましくは2〜5当量である。
結晶化段階に使われる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルアセテート、またはこれらの混合物が含まれる。これらのうち、単独の使用で生成物を結晶化させることが可能なメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはアセトンが好ましい。溶媒の量は、酸を溶解するのに十分な量であり、例えば、使用する酸の重量に基づき、量が約2〜20倍、より好ましくは量が約5〜10倍である。
本発明は、以下の実施例によってさらに例証および説明されるが、これが本発明の範囲を制限するものと受け取られるべきではない。
実施例1
N-ブロモアセトアミド(3.3g)の水溶懸濁液(1ml)を0℃に冷却した。ここに、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.0g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶かした溶液を滴加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた残渣をジクロロメタン(30ml)によって希釈し、蒸溜水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して3.5gの3-ブロモ-テトラヒドロピラン-2-オールを淡黄色オイルとして得た(収率: 81%)。
N-ブロモアセトアミド(3.3g)の水溶懸濁液(1ml)を0℃に冷却した。ここに、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.0g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶かした溶液を滴加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた残渣をジクロロメタン(30ml)によって希釈し、蒸溜水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して3.5gの3-ブロモ-テトラヒドロピラン-2-オールを淡黄色オイルとして得た(収率: 81%)。
実施例2
N-ブロモアセトアミドの代わりにN-クロロスクシンイミド3.2gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.65gの3-クロロ-テトラヒドロピラン-2-オールを得た(収率: 81%)。
N-ブロモアセトアミドの代わりにN-クロロスクシンイミド3.2gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.65gの3-クロロ-テトラヒドロピラン-2-オールを得た(収率: 81%)。
実施例3
N-ブロモアセトアミドの代わりにN-ヨードスクシンアミド5.4gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、4.65gの3-ヨード-テトラヒドロピラン-2-オールを得た(収率: 85%)。
N-ブロモアセトアミドの代わりにN-ヨードスクシンアミド5.4gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、4.65gの3-ヨード-テトラヒドロピラン-2-オールを得た(収率: 85%)。
実施例4
N-ブロモスクシンイミド(4.5g)の酢酸溶液(14.5ml)に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン2.3mlを10℃で滴加した。反応混合物を50mlのジエチルエーテルで希釈し、蒸留水50mlで3回洗浄した。有機層を1N NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して4.1gの2-アセトキシ-3-ブロモ-テトラヒドロピランを無色オイルとして得た(収率: 73%)。
N-ブロモスクシンイミド(4.5g)の酢酸溶液(14.5ml)に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン2.3mlを10℃で滴加した。反応混合物を50mlのジエチルエーテルで希釈し、蒸留水50mlで3回洗浄した。有機層を1N NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して4.1gの2-アセトキシ-3-ブロモ-テトラヒドロピランを無色オイルとして得た(収率: 73%)。
実施例5
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン2.36gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、3.28gの3-ブロモ-6-メチル-テトラヒドロピラン-2-オールを得た(収率: 70%)。
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン2.36gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、3.28gの3-ブロモ-6-メチル-テトラヒドロピラン-2-オールを得た(収率: 70%)。
実施例6
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン2.69gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、4.47gの3-ブロモ-6-エチル-テトラヒドロピラン-2-オールを得た(収率: 89%)。
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン2.69gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、4.47gの3-ブロモ-6-エチル-テトラヒドロピラン-2-オールを得た(収率: 89%)。
実施例7
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2,3-ジヒドロフラン1.68gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、3.6gの3-ブロモ-テトラヒドロフラン-2-オールを得た(収率: 90%)。
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2,3-ジヒドロフラン1.68gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、3.6gの3-ブロモ-テトラヒドロフラン-2-オールを得た(収率: 90%)。
実施例8
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに5-メチル-2,3-ジヒドロフラン2.02gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.91gの3-ブロモ-2-メチル-テトラヒドロフラン-2-オールを得た(収率: 67%)。
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに5-メチル-2,3-ジヒドロフラン2.02gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.91gの3-ブロモ-2-メチル-テトラヒドロフラン-2-オールを得た(収率: 67%)。
実施例9
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2-メチル-2,3-ジヒドロフラン2.02gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、3.04gの3-ブロモ-5-メチル-テトラヒドロフラン-2-オールを得た(収率: 70%)。
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2-メチル-2,3-ジヒドロフラン2.02gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、3.04gの3-ブロモ-5-メチル-テトラヒドロフラン-2-オールを得た(収率: 70%)。
実施例10
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2-フェニル-2,3-ジヒドロフラン3.51gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、4.90gの3-ブロモ-5-フェニル-テトラヒドロフラン-2-オールを得た(収率: 84%)。
3,4-ジヒドロ-2H-ピランの代わりに2-フェニル-2,3-ジヒドロフラン3.51gを使用する以外は実施例1記載の方法と同じ方法を繰り返し、4.90gの3-ブロモ-5-フェニル-テトラヒドロフラン-2-オールを得た(収率: 84%)。
実施例11
実施例1で製造した3-ブロモテトラヒドロピラン-2-オール5.0gおよびホルムアミジンアセテート5.75gをN,N-ジメチルホルムアミド25mlに添加し、ここにジエチルアミン9mlを滴加した。反応混合物を80℃で約4時間攪拌した後、同じ温度で約1時間真空中で蒸留し溶媒を除去した。得られたオイル状の残渣をアセトン25mlで希釈し、これにシュウ酸4.97gを徐々に加えて結晶化させた。反応混合物を約1時間攪拌して濾過した後、アセトンで洗浄して2.5gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 42%)。
実施例1で製造した3-ブロモテトラヒドロピラン-2-オール5.0gおよびホルムアミジンアセテート5.75gをN,N-ジメチルホルムアミド25mlに添加し、ここにジエチルアミン9mlを滴加した。反応混合物を80℃で約4時間攪拌した後、同じ温度で約1時間真空中で蒸留し溶媒を除去した。得られたオイル状の残渣をアセトン25mlで希釈し、これにシュウ酸4.97gを徐々に加えて結晶化させた。反応混合物を約1時間攪拌して濾過した後、アセトンで洗浄して2.5gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 42%)。
実施例12
N,N-ジメチルホルムアミドを使用しない以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.39gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 40％)。
N,N-ジメチルホルムアミドを使用しない以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.39gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 40％)。
実施例13
ジエチルアミンの代わりに炭酸カリウム(9.54g)を使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.1gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 35％)。
ジエチルアミンの代わりに炭酸カリウム(9.54g)を使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.1gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 35％)。
実施例14
アセトンの代わりにイソプロパノール(35ml)を使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.15gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 36％)。
アセトンの代わりにイソプロパノール(35ml)を使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.15gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 36％)。
実施例15
3-ブロモ-テトラヒドロピラン-2-オールの代わりに実施例4で製造した2-アセトキシ-3-ブロモ-テトラヒドロピラン6.16gを使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.11gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 35％)。
3-ブロモ-テトラヒドロピラン-2-オールの代わりに実施例4で製造した2-アセトキシ-3-ブロモ-テトラヒドロピラン6.16gを使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.11gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 35％)。
実施例16
3-ブロモ-テトラヒドロピラン-2-オールの代わりに実施例2で製造した3-クロロ-テトラヒドロピラン-2-オール3.77gを使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.33gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 39％)。
3-ブロモ-テトラヒドロピラン-2-オールの代わりに実施例2で製造した3-クロロ-テトラヒドロピラン-2-オール3.77gを使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.33gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 39％)。
実施例17
3-ブロモ-テトラヒドロピラン-2-オールの代わりに実施例3で製造した3-ヨード-テトラヒドロピラン-2-オール6.29gを使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.04gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 34％)。
3-ブロモ-テトラヒドロピラン-2-オールの代わりに実施例3で製造した3-ヨード-テトラヒドロピラン-2-オール6.29gを使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.04gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレートを得た(収率: 34％)。
実施例18
ホルムアミジンアセテートの代わりにホルムアミジンハイドロクロライド4.45gを使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.17gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレート(収率: 36％)。
ホルムアミジンアセテートの代わりにホルムアミジンハイドロクロライド4.45gを使用する以外は実施例11記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.17gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノールオキサレート(収率: 36％)。
実施例19
ホルムアミジンアセテート3.74gを実施例7で製造した3-ブロモ-テトラヒドロフラン-2-オール3.0gに加えた。ジエチルアミン3.94gを反応混合物に徐々に加えた後、80℃で約4時間攪拌して同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をエタノール15mlで希釈し、不溶物を濾過して除去した。エタノリックな(ethanolic)塩化水素を反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄して1.02gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)エタノールハイドロクロライドを得た(収率: 38％)。
ホルムアミジンアセテート3.74gを実施例7で製造した3-ブロモ-テトラヒドロフラン-2-オール3.0gに加えた。ジエチルアミン3.94gを反応混合物に徐々に加えた後、80℃で約4時間攪拌して同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をエタノール15mlで希釈し、不溶物を濾過して除去した。エタノリックな(ethanolic)塩化水素を反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄して1.02gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)エタノールハイドロクロライドを得た(収率: 38％)。
実施例20
N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)を溶媒として使用する以外は実施例19記載の方法と同じ方法を繰り返し、0.88gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)エタノールハイドロクロライドを得た(収率: 33％)。
N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)を溶媒として使用する以外は実施例19記載の方法と同じ方法を繰り返し、0.88gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)エタノールハイドロクロライドを得た(収率: 33％)。
実施例21
ジエチルアミンの代りに炭酸カリウム(6.18g)を使用する以外は実施例19記載の方法と同じ方法を繰り返し、0.99gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)エタノールハイドロクロライドを得た(収率: 37％)。
ジエチルアミンの代りに炭酸カリウム(6.18g)を使用する以外は実施例19記載の方法と同じ方法を繰り返し、0.99gの3-(1H-イミダゾール-4-イル)エタノールハイドロクロライドを得た(収率: 37％)。
実施例22
3-ブロモ-2-メチル-テトラヒドロフラン-2-オール5.0gおよびホルムアミジンアセテート5.75gをN,N-ジメチルホルムアミド15mlに加えた。ジエチルアミン5gを反応混合物に徐々に加えた後、80℃で約4時間攪拌して同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン25mlで希釈した。シュウ酸4.95gを反応混合物に加え、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過してアセトンで洗浄し、2.5gの2-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノールオキサレートを得た(収率: 42％)。
3-ブロモ-2-メチル-テトラヒドロフラン-2-オール5.0gおよびホルムアミジンアセテート5.75gをN,N-ジメチルホルムアミド15mlに加えた。ジエチルアミン5gを反応混合物に徐々に加えた後、80℃で約4時間攪拌して同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン25mlで希釈した。シュウ酸4.95gを反応混合物に加え、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過してアセトンで洗浄し、2.5gの2-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノールオキサレートを得た(収率: 42％)。
実施例23
N,N-ジメチルホルムアミドを使用しない以外は実施例22記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.32gの2-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノールオキサレートを得た(収率: 39％)。
N,N-ジメチルホルムアミドを使用しない以外は実施例22記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.32gの2-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノールオキサレートを得た(収率: 39％)。
実施例24
ジエチルアミンの代りに炭酸カリウム(9.54g)を使用する以外は実施例22記載の方法と同じ方法を繰り返し、1.95gの2-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノールオキサレートを得た(収率: 33％)。
ジエチルアミンの代りに炭酸カリウム(9.54g)を使用する以外は実施例22記載の方法と同じ方法を繰り返し、1.95gの2-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノールオキサレートを得た(収率: 33％)。
実施例25
アセトンの代りにイソプロパノール(35ml)を使用以外は実施例22記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.13gの2-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノールオキサレートを得た(収率: 36％)。
アセトンの代りにイソプロパノール(35ml)を使用以外は実施例22記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.13gの2-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノールオキサレートを得た(収率: 36％)。
実施例26
ホルムアミジンアセテート5.2gを実施例10で製造した3-ブロモ-5-フェニル-テトラヒドロフラン-2-オール6.08gに加えた。ジエチルアミン16mlを反応混合物に加えた後、80℃で約3時間攪拌し、同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン30mlで希釈した。シュウ酸4.5gを反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過してアセトンで洗浄し、2.9gの2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-エタノールオキサレートを得た(収率: 42％)。
ホルムアミジンアセテート5.2gを実施例10で製造した3-ブロモ-5-フェニル-テトラヒドロフラン-2-オール6.08gに加えた。ジエチルアミン16mlを反応混合物に加えた後、80℃で約3時間攪拌し、同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン30mlで希釈した。シュウ酸4.5gを反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過してアセトンで洗浄し、2.9gの2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-エタノールオキサレートを得た(収率: 42％)。
実施例27
N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)を溶媒として使用する以外は実施例26記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.43gの2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-エタノールオキサレートを得た(収率: 35％)。
N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)を溶媒として使用する以外は実施例26記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.43gの2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-エタノールオキサレートを得た(収率: 35％)。
実施例28
ジエチルアミンの代りに炭酸カリウム(8.64g)を使用する以外は実施例26記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.6gの2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-エタノールオキサレートを得た(収率: 37％)。
ジエチルアミンの代りに炭酸カリウム(8.64g)を使用する以外は実施例26記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.6gの2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-エタノールオキサレートを得た(収率: 37％)。
実施例29
アセトンの代りにイソプロパノール(32ml)を使用する以外は実施例26記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.13gの2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-エタノールオキサレートを得た(収率: 31％)。
アセトンの代りにイソプロパノール(32ml)を使用する以外は実施例26記載の方法と同じ方法を繰り返し、2.13gの2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニル-エタノールオキサレートを得た(収率: 31％)。
実施例30
実施例9で製造した3-ブロモ-5-メチル-テトラヒドロフラン-2-オール4.5gにホルムアミジンアセテート5.2gを加えた。ジエチルアミン16mlを反応混合物に加えた後、80℃で約2.5時間攪拌し、同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン32mlで希釈した。シュウ酸13.5gを反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、2.9gの1-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロパン-2-オールオキサレートを得た(収率: 54％)。
実施例9で製造した3-ブロモ-5-メチル-テトラヒドロフラン-2-オール4.5gにホルムアミジンアセテート5.2gを加えた。ジエチルアミン16mlを反応混合物に加えた後、80℃で約2.5時間攪拌し、同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン32mlで希釈した。シュウ酸13.5gを反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、2.9gの1-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロパン-2-オールオキサレートを得た(収率: 54％)。
実施例31
実施例5で製造した3-ブロモ-6-メチル-テトラヒドロピラン-2-オール3.0gにホルムアミジンアセテート3.2gを加えた。ジエチルアミン3.29gを反応混合物に加えた後、80℃で約3時間攪拌し、同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン15mlで希釈した。シュウ酸4.05gを反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過してメタノールで洗浄し、1.38gの4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ブタン-2-オールオキサレートを得た(収率: 40％)。
実施例5で製造した3-ブロモ-6-メチル-テトラヒドロピラン-2-オール3.0gにホルムアミジンアセテート3.2gを加えた。ジエチルアミン3.29gを反応混合物に加えた後、80℃で約3時間攪拌し、同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン15mlで希釈した。シュウ酸4.05gを反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過してメタノールで洗浄し、1.38gの4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ブタン-2-オールオキサレートを得た(収率: 40％)。
実施例32
実施例6で製造した3-ブロモ-6-エチル-テトラヒドロピラン-2-オール4.5gにホルムアミジンアセテート4.48gを加えた。ジエチルアミン3.9gを反応混合物に加えた後、80℃で約3時間攪拌し、同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン25mlで希釈した。シュウ酸5.8gを反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄して1.89gの1-(1H-イミダゾール-4-イル)-ペンタン-3-オールオキサレートを得た(収率: 36％)。
実施例6で製造した3-ブロモ-6-エチル-テトラヒドロピラン-2-オール4.5gにホルムアミジンアセテート4.48gを加えた。ジエチルアミン3.9gを反応混合物に加えた後、80℃で約3時間攪拌し、同じ温度で約1時間真空中で蒸留した。得られたオイル状の残渣をアセトン25mlで希釈した。シュウ酸5.8gを反応混合物に加えた後、約1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄して1.89gの1-(1H-イミダゾール-4-イル)-ペンタン-3-オールオキサレートを得た(収率: 36％)。
本発明を詳細に示しかつその好ましい態様を参照しながら説明したが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、その形態および細部に様々な変更が成されうることが当業者には理解されると思われる。
Claims (12)
- 塩基存在下で下記式2の化合物をホルムアミジンまたはその塩と反応させる段階を含む、下記式1の化合物またはその塩の製造方法：
（式中、
R1およびR2は、それぞれ水素、C1〜C4アルキル、またはフェニル基であり；
R3は、酸素含有脱離基またはハロゲンであり；
R4は、ハロゲンであり；ならびに
nは、1または2である） - ホルムアミジンの塩がホルムアミジンアセテートまたはホルムアミジンハイドロクロライドである、請求項1記載の方法。
- 1：1から10：1の当量比でホルムアミジンまたはその塩を式2の化合物と反応させる、請求項1記載の方法。
- 塩基が、2次アミン、3次アミン、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素カリウムからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 塩基を式2の化合物1当量に対して2〜5当量を加える、請求項1記載の方法。
- 70℃〜100℃で反応が行われる、請求項1記載の方法。
- 反応が溶媒の存在下で行われる、請求項1記載方法。
- 溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルアセテート、1,4-ジオキサン、トルエン、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドからなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 溶媒存在下で酸を加える段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 酸を式2の化合物1当量に対して1〜10当量を加える、請求項9記載の方法。
- 溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルアセテート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 酸がシュウ酸である、請求項9記載の方法。
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