KR20050036412A

KR20050036412A - 카바졸온 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20050036412A
Application number: KR1020030072099A
Authority: KR
Inventors: 이태오; 박상선; 이두병; 김상중
Original assignee: 주식회사유한양행
Priority date: 2003-10-16
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2005-04-20
Also published as: KR100566319B1

Abstract

본 발명은 온화한 반응조건에서 고순도 및 고수율로 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있는 방법으로써, 공업적 대량생산에 적용될 수 있는 제조방법에 관한 것이다.

Description

카바졸온 유도체의 제조방법 {A PROCESS FOR PREPARING CARBAZOLONE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1의 화합물은 5-히드록시 트립타민3 (5-HT3) 수용체에 선택적 길항작용을 가지며, 화학요법에 따른 암치료시 수반되는 구토 증세를 완화시키는데 널리 사용되고 있다.

상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 다양한 방법으로 제조될 수 있으며, 예를들어 GB 2,153,821(대한민국특허공고번호 제92-3064호), EP 219,929 (대한민국특허공고번호 제92-1670호), EP 221,629 (대한민국특허공고번호 제92-1671호), 대한민국특허공고번호 제99-217466호, 대한민국특허공고번호 제99-216422호, 대한민국특허공고번호 제03-377578호 및 대한민국특허공개번호 제2002-0039223호에 개시된 제조방법으로 제조될 수 있다.

GB 2,153,821 (대한민국특허공고번호 제92-3064호)에 개시한 제조방법은 예를들어 다음 반응식 1과 같이 요약할 수 있다.

즉, 상기 선행기술은 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-디메틸아미노메틸-4H-카바졸-4-온 염산염(5) 또는 4차 알킬 암모늄 요오드염(6) 또는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온(7)을 2-메틸 이미다졸과 반응시키므로서 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 선행기술에서 개시하고 있는 제조방법들은 다단계 반응경로를 거쳐야 하며, 각 단계별로 걸리는 반응시간이 매우 길고, 수율이 낮은 문제점을 지니고 있다.

EP 219,929 (대한민국특허공고번호 제92-1670호)에 개시되어 있는 제조방법은 다음 반응식 2와 같이 요약할 수 있다.

즉, 상기 선행기술은 1,3-시클로헥산디온 모노에테르(8)를 강염기 및 N,N-디메틸메틸렌암모늄 요오드와 반응시켜 2-메틸 이미다졸 치환기가 도입된 화합물(10)을 제조하고 이를 2-메틸-2-페닐히드라진(11)과 반응시켜 히드라존 중간체(12)를 얻은 후 염화아연을 이용하여 고리화 반응을 수행함으로써 화학식 1의 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 반응식 2에 따른 제조방법은 디메틸아미노기를 도입하기 위해 무수조건이 요구되며, 고가의 시약이 사용되고, 다단계 반응을 거쳐야하므로, 공업적 대량생산에 적용하는데 어려움이 있다.

EP 221,629 (대한민국특허공고번호 제92-1671호)에 개시되어 있는 제조방법은 다음 반응식 3과 같이 요약할 수 있다.

즉, 상기 선행기술은 이미다졸메틸-1,3-시클로헥산디온 모노에테르(10)와 요오도아닐린(13)을 반응시켜 얻어진 엔아민(14)을 팔라듐 촉매 존재하에서 고리화 반응을 수행하여 화학식 1의 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 반응식 3에 따른 제조방법 역시 수율이 매우 저조하고 고가의 촉매를 사용하여야 하므로 공업적 대량생산에 적용하는데 어려움이 있다.

대한민국특허공고번호 제99-217466호에 개시되어 있는 제조방법은 다음 반응식 4와 같이 요약할 수 있다.

즉, 상기 선행기술은 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온(3)을 빙초산 용매 환류조건에서 포름알데히드 및 2차 아민과 반응시켜 중간체 화합물(2)을 얻고 이를 과량의 알루미나 존재하에서 2-메틸 이미다졸과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 반응식 4에 따른 제조방법은 중간체(2)를 합성하기 위하여 과량의 초산을 용매로 사용하여야 하므로 반응 후 처리가 어려우며 더욱이 다수의 불순물이 생성되어 정제과정이 추가로 필요하고 수율이 낮은 문제점이 있다.

또한, 대한민국특허공고번호 제99-216422호에는 2-메틸 이미다졸과 유기산을 반응시켜 얻은 2-메틸 이미다졸 염을 상기 반응식 4에서 개시된 제조방법에 따라 얻어진 중간체(2)와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 제조방법은 130 ℃ 이상의 고온에서 반응을 수행하여야 하는 문제점이 있다.

대한민국특허공고번호 제03-377578호와 대한민국특허공개번호 제2002-0039223호에 개시되어 있는 제조방법은 다음 반응식 5와 같이 요약할 수 있다.

즉, 상기 선행기술들은 2-메틸 이미다졸과 2차아민 및 포름알데히드를 반응시켜 디알킬아미노메틸이미다졸 중간체(16)를 합성하여 분리한 후 이를 카바졸온 화합물(3)과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 반응식 5에 따른 제조방법들은 중간체인 디알킬아미노메틸이미다졸(16)을 합성하기 위하여 추가의 반응단계가 필요하며, 고진공 증류방법에 의해 상기 중간체를 분리하여야 하므로 공업적 대량생산에 적용하기가 어렵다.

이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고 온화한 조건에서 고순도 및 고수율로 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있는 방법을 개발함으로써, 공업화가 용이한 제조방법을 완성하였다.

따라서 본 발명은 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 (a) 화학식 3의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 산 존재하에서 용매중에 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 화학식 2의 화합물을 할라이드 촉매 존재하에서 화학식 5의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 및 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기에서, n 은 0 또는 1 을 나타내며,

n 이 0 일 경우, R¹, R², R³, R⁴는 각각 독립된 변수로서 직쇄상 또는 분지상 C_1-6 알킬기 또는 페닐기, -(CH₂)_m으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH ₂)_a-X-(CH₂)_b-로 나타낼 수 있는 환형태를 나타내고, m, a, b는 1 내지 5의 정수를 의미하며, X는 N, O 또는 S를 나타내고,

n 이 1 일 경우 R³ 및 R⁴는 각각 -CH₂-를 나타내며, R¹, R² 및 R⁵는 각각 독립된 변수로서 C_1-6의 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.

상기에서 R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립된 변수로 C_1-6 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.

이하, 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.

본 발명의 일태양에 따른 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온을 제조하는 방법을 도시하면 하기 반응식 6과 같다.

여기서, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵.R ⁶, R⁷및 R⁸는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 6에 있어서, 화학식 3 내지 5의 화합물들은 공지된 방법에 의해 쉽게 합성하여 사용할 수 있으며(J. Org. Chem., 1980, 45, 2938; Synthesis 1990, 215; Tetrahedron., 1997, 53, 2941; J. Chem. Soc, Perkin Trans, I., 1989, 2117; Org. Syn., coll VI, 474; J. Org. Chem., 2000, 65, 8384; Corn. J. Chem., 1980, 58, 609), 또한 상업적으로도 용이하게 구입하여 사용할 수 있다.

상기 화학식 2의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온은 상기 반응식 6에 따라 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 즉, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 얻기 위하여 종래기술이 다단계 반응을 거치거나 과량의 포름알데히드 및 과량의 산 존재하에서 제조하는 것과는 달리 화학식 3의 화합물을 상업적으로 구입이 용이한 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 반응단계를 단축하고 추가 정제과정없이 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.

상기 반응식 6에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 n 이 0 일 경우 예를들어 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄, N,N,N',N'-테트라에틸디아미노메탄, N,N,N',N'-테트라부틸디아미노메탄, 디피페리디노메탄, 1,1'-메틸렌비스(3-메틸피페리딘), 4,4'-메틸렌디몰포린 등이 사용될 수 있으며, n 이 1 일 경우 1,3,5-트리벤질헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 1,3,5-트리에틸헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 1,3,5-트리메틸헥사하이드로-1,3,5-트리아진 등이 사용될 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물의 사용량은 화학식 3의 화합물에 대하여 0.3 당량 내지 10 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 반응식 6에 있어서, 단계 (a)의 반응은 적절한 산 존재하에서 수행될 수 있으며, 이때 사용가능한 산으로는 클로로트리메틸실란, 트리클로로메틸실란, 초산, 무수초산, 트리플루오로아세트산, 아세틸클로라이드 또는 이들의 혼합물 등이 있다. 상기 산의 사용량은 화학식 4의 화합물에 대하여 0.1 ~ 10 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 단계 (a)의 반응은 반응시간 단축 및 수율을 높이기 위하여 반응 중간에 추가로 염기를 사용할 수 있다. 이때 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유리염기와 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기염기가 있으며, 염기의 사용량은 사용되는 산과 동일한 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 단계 (a)에서 사용가능한 반응용매로는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합용매 등이 사용될 수 있다. 상기 단계 (a)의 반응은 사용되는 용매의 환류온도 범위에서 수행할 수 있으며, 예를들어 아세토니트릴의 경우에는 80 ℃ ~ 85 ℃, 에틸아세테이트의 경우에는 75 ℃ ~ 80 ℃, 테트라히드로퓨란의 경우에는 65 ℃ ~ 70 ℃, 톨루엔의 경우에는 110 ℃ ~ 115 ℃, 1,4-디옥산의 경우에는 100 ℃ ~ 105 ℃, 디메틸포름아미드의 경우에는 80 ℃ ~ 120 ℃ 에서 수행할 수 있다.

상기 단계 (a)의 반응은 부반응이 적어 반응 후 얻어진 화학식 2의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온을 추가의 정제과정없이 다음 반응에 사용할 수 있다.

다음으로 상기 반응식 6의 단계 (b)의 반응에 따라, 상기 단계 (a)에서 얻어진 화학식 2의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온을 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 제조방법은 화학식 2의 화합물을 할라이드 촉매 존재하에서 화학식 5의 실릴기로 보호된 이미다졸 유도체와 반응시킴으로써 하기 화학식 1의 화합물을 보다 온화한 조건에서 단시간내에 고수율, 고순도로 제조할 수 있다. 상기 화학식 5의 화합물은 예를들어 트리메틸실릴이미다졸, t-부틸디메틸실릴이미다졸 등이 사용될 수 있다.

상기 단계 (b)의 반응에서 할라이드 촉매는 테트라알킬암모늄할라이드, 예를들어 테트라부틸암모늄플루오라이드가 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 촉매의 사용량은 화학식 2의 화합물에 대하여 0.05 당량 내지 1당량 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 단계 (b)의 반응은 용매 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 이때 사용가능한 반응용매로는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 등이 바람직하다. 그러나, 상기 단계 (b)의 반응은 용매없이도 수행될 수 있다. 상기 단계 (b)의 반응은 사용되는 용매의 환류온도 범위에서 수행할 수 있으며, 예를들어 아세토니트릴의 경우에는 80 ℃ - 85 ℃ 에서, 에틸아세테이트의 경우에는 75 ℃ - 80 ℃ 에서, 테트라히드로퓨란의 경우에는 65 ℃ - 70 ℃ 에서, 톨루엔의 경우에는 110 ℃ - 115 ℃ 에서, 1,4-디옥산의 경우에는 100 ℃ - 105 ℃ 에서, 디메틸포름아미드의 경우에는 80 ℃ - 120 ℃ 에서 수행할 수 있다.

반응 완결후 반응용매를 감압 농축하에서 제거하거나 농축 과정없이 정제수를 투입하여 결정화한 후 여과과정을 거쳐 분리함으로써 높은 수율과 고순도로 화학식 1의 화합물을 분리할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온

40 ml의 아세토니트릴에 10 ml의 무수초산과 3.93 g의 염화아세틸을 가하고 5.1 g의 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄을 서서히 적가하였다. 반응 현탁액에 2 g의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 가해 약 1시간 동안 환류한 후 4.1 g의 아세트산나트륨을 가하고 환류하였다. 반응 완결후 초산 에틸을 가해 희석한 다음 순차적으로 묽은 염산, 포화 탄산수소 나트륨수용액, 물, 포화식염수을 가해 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 유기용매를 감압증류하여 1.69 g의 조생성물을 획득하였다.(수율: 80%) 얻어진 생성물은 정제과정없이 다음 반응에 사용하였다.

실시예 2. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온

상기 실시예 1에서 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄 대신 4.43 ml의 N,N,N',N'-테트라에틸디아미노메탄을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 1.77 g의 표제화합물을 얻었다.(수율: 84%)

실시예 3. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온

상기 실시예 1에서 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄 대신 4.47 ml의 디피페리디노메탄을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 1.90 g의 표제화합물을 얻었다.(수율: 90%)

실시예 4. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온

상기 실시예 1에서 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄 대신 5.33 ml의 1,1'메틸렌비스(3-메틸피페리딘)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 1.90 g의 표제화합물을 얻었다.(수율: 90%)

실시예 5. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온

20 ml의 무수초산에 2 g의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 가하고, 약 100℃로 가온하였다. 15 ml의 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄을 1시간 30분 동안 적가하였다. 반응 종료 후 감압 증류하여 무수초산을 제거하고 초산 에틸을 가해 희석한 다음 묽은 염산, 포화 탄산수소 나트륨수용액, 물, 포화식염수를 차례로 가하여 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 유기용매를 감압증류하여 1.50 g의 조생성물을 획득하였다.(수율: 70%) 얻어진 생성물은 추가 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.

실시예 6. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온

40 ml의 톨루엔에 3.9 g의 1,3,5-트리메틸헥사히드로-1,3,5-트리아진을 가하고 0 ℃로 냉각한 후 3.4 g의 트리플루오로아세트산을 서서히 적가하였다. 반응혼합물을 동일 온도에서 약 30분간 교반한 후 2 g의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 가하고 환류온도에서 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료후 감압 증류하고 초산 에틸을 가해 희석한 다음 정제수, 포화 탄산수소 나트륨수용액, 포화식염수를 차례로 가하여 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 유기용매를 감압증류하여 얻어진 고체를 아세토니트릴로 정제하여 1.30 g의 수율로 표제화합물을 얻었다.(수율: 62%)

실시예 7. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온

40 ml의 아세토니트릴에 2.2 ml의 아세틸클로라이드를 투입하고 0 ℃로 냉각한 후 4.1 ml의 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄을 적가하였다. 반응혼합물을 약 10분간 교반하고 2 g의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 가하여 2시간 환류하였다. 반응 혼합물에 2.46 g의 아세트산 나트륨을 추가적으로 가하고 6시간 30분동안 환류하였다. 반응 완료후 감압증류하여 아세토니트릴을 제거한 후 정제수를 가하고 생성된 결정을 1시간 동안 교반하고 여과, 감압 건조하여 1.90 g 미색의 표제화합물을 얻었다.(수율: 90%)

실시예 8. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온 (5 g, 23.7 mmol)과 2-메틸-1-트리메틸실릴이미다졸 (11 g, 71 mmol)을 아세토니트릴 (25 ml)에 현탁하였다. 반응혼합물을 환류하면서 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드 (23.7 ml, 23.7 mmol)를 10분동안 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온까지 냉각한 후 증류수 (100 ml)를 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 (100 ml)로 세척하여 흰색 고체의 표제화합물 5.85 g을 얻었다.(수율: 84.2%)

실시예 9. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

상기 실시예 8에서 반응용매로 아세토니트릴 대신 테트라히드로퓨란을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 표제화합물 6.14 g을 얻었다.(수율: 88.3%)

실시예 10. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

상기 실시예 8에서 반응용매로 아세토니트릴 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 표제화합물 5.56 g을 얻었다.(수율: 80%)

실시예 11. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

상기 실시예 8에서 반응용매로 아세토니트릴 대신 톨루엔을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 표제화합물 6.32 g을 얻었다.(수율: 91%)

실시예 12. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온 (5 g, 23.7 mmol)과 2-메틸-1-트리메틸실릴이미다졸 (11 g, 71 mmol)을 아세토니트릴 (25 ml)에 현탁하였다. 반응혼합물을 환류하면서 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.9 ml, 1.185 mmol)를 투입하고 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온까지 냉각한 후 증류수 (100 ml)를 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 (100 ml)로 세척하여 흰색 고체의 표제화합물 5.85 g을 얻었다.(수율: 87%)

실시예 13. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온 (5 g, 23.7,mmol)과 2-메틸-1-트리메틸실릴이미다졸 (22 g, 142 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 가열한 후 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드 (23.7 ml, 23.7 mmol)를 10분동안 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온까지 냉각한 후 증류수 (100 ml)를 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 (100 ml)로 세척하여 흰색 고체의 표제화합물 6.20 g을 얻었다.(수율: 92%)

실시예 14. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온 (5 g, 23.7 mmol)과 2-메틸-1-트리메틸실릴이미다졸 (22 g, 142 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 가열한 후 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드 (2.37 ml, 2.37 mmol)를 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온까지 냉각한 후 증류수 (100 ml)를 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 (100 ml)로 세척하여 흰색 고체의 목적화합물 6.61 g을 얻었다.(수율: 98%)

실시예 15. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온 (5 g, 23.7 mmol)과 2-메틸-1-트리메틸실릴이미다졸 (11 g, 71 mmol)을 아세토니트릴 (35 ml)에 현탁하였다. 반응혼합물을 환류하면서 테트라부틸암모늄플루오라이드 수화물 (6.2 g, 23.7 mmol)을 아세토니트릴 (15 ml)에 녹인 후 10분동안 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각한 후 반응용매를 감압 농축하고 잔사에 증류수 (100 ml)를 가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 (100 ml)로 세척하여 흰색 고체의 표제화합물을 6.61 g을 얻었다.(수율: 98%)

실시예 16. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

상기 실시예 15에서 반응용매로 아세토니트릴 대신 테트라히드로퓨란을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 표제화합물 6.57 g을 얻는다.(수율: 94.5%)

실시예 17. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

상기 실시예 15에서 반응용매로 아세토니트릴 대신 에틸 아세테이트를 사용한 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 표제화합물 6.72 g을 얻는다.(수율: 96.7%)

실시예 18. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온 (5 g, 23.7 mmol)과 2-메틸-1-트리메틸실릴이미다졸 (22 g, 142 mmol)을 아세토니트릴 (35 ml)에 현탁하였다. 반응혼합물을 환류하면서 테트라부틸암모늄플루오라이드 수화물 (6.2 g, 23.7 mmol)을 아세토니트릴 (15 ml)에 녹인 후 10분동안 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각한 후 반응용매를 감압 농축하고 잔사에 증류수 (100 ml)를 가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 (100 ml)로 세척하여 흰색 고체의 표제화합물 6.75g을 얻었다.(수율: 100%)

실시예 19. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온 (5 g, 23.7 mmol)과 2-메틸-1-트리메틸실릴이미다졸 (22 g, 142 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄플루오라이드 수화물 (6.2 g, 23.7 mmol)을 가하고 80℃로 가열한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온까지 냉각한 후 증류수 (100 ml)를 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 (100 ml)로 세척하여 흰색 고체의 표제화합물 6.48 g을 얻었다.(수율: 96.1%)

실시예 20. 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 염산염 이수화물

상기 실시예 19에서 얻은 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 (6 g)을 60 ml의 에탄올과 6 ml의 정제수 혼합용매에 현탁하고 2.1 g의 진한 염산을 서서히 적가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 70 ℃로 가온하여 용해시키고 여과하여 불순물을 제거한 후 상온으로 냉각하여 약 3시간 동안 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 냉각된 에탄올로 세척한 후 25℃에서 진공 건조하여 순수한 백색 표제화합물 6.51 g을 얻었다.(수율: 87%)

본 발명은 온단세트론의 제조공정을 단축하고 온화한 조건에서 고수율 및 고순도로 제조하므로서 공업적 대량생산에 적용이 용이하다.

Claims

(a) 화학식 3의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 산 존재하에서 용매중에 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 화학식 2의 화합물을 할라이드 촉매 존재하에서 화학식 5의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 및 그 염을 제조하는 방법:

상기에서, n 은 0 또는 1 을 나타내며;

n 이 0 일 경우, R¹, R², R³, R⁴는 각각 독립된 변수로서 직쇄상 또는 분지상 C_1-6 알킬기 또는 페닐기, -(CH₂)_m으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH ₂)_a-X-(CH₂)_b-로 나타낼 수 있는 환형태를 나타내고, m, a, b 는 1 내지 5의 정수이고, X는 N, O 또는 S를 나타내고,

n 이 1 일 경우, R³ 및 R⁴는 각각 -CH₂-를 나타내며, R¹, R ² 및 R⁵는 각각 독립된 변수로서 C_1-6의 알킬기 또는 아릴기를 나타내며;

R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립된 변수로 C_1-6 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄, N,N,N',N'-테트라에틸디아미노메탄, N,N,N',N'-테트라부틸디아미노메탄, 디피페리디노메탄, 1,1'-메틸렌비스(3-메틸피페리딘), 4,4'-메틸렌디몰포린, 1,3,5-트리메틸헥사히드로-1,3,5-트리아진, 1,3,5-트리에틸헥사히드로-1,3,5-트리아진, 또는 1,3,5-트리벤질헥사히드로-1,3,5-트리아진인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 4의 화합물의 사용량이 화학식 3의 화합물에 대하여 0.3 당량 내지 10 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 사용되는 산이 클로로트리메틸실란, 트리클로로메틸실란, 초산, 무수초산, 트리플로로아세트산, 아세틸클로라이드 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 산의 사용량이 화학식 4의 화합물에 대하여 0.1 당량 내지 10 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응이 염기 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응용매는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응이 사용되는 용매의 환류온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 5의 화합물의 사용량이 화학식 2의 화합물에 대하여 1 당량 내지 10 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (b)의 할라이드 촉매는 테트라부틸암모늄플루오라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제11항에 있어서, 할라이드 촉매의 사용량이 화학식 2의 화합물에 대하여 0.05 당량 내지 1 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (b)의 반응이 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 단계 (b)의 반응이 사용되는 용매의 환류온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.