JPH0441478A

JPH0441478A - ３―［４―（１―イミダゾリルメチル）フェニル］―２―プロペン―１―オールの製造方法

Info

Publication number: JPH0441478A
Application number: JP14853390A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ikawa; 伊川　博; Akihito Kakuiri; 角入　章仁; Yasuko Konagai; 小長井　靖子; Yasuo Sekine; 関根　安男
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1990-06-08
Filing date: 1990-06-08
Publication date: 1992-02-12
Anticipated expiration: 2011-10-09
Also published as: JP2542275B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、３−　Ｃ４−（１−イミダゾリルメチル）フ
ェニルクー２−プロペン−１−オールに関する。

前記（Ｉ）で表される化合物は、カルシウム拮抗作用に
基づく血管拡張作用と血小板凝集抑制作用を有する化合
物に誘導することができる。（特願平１−２５０３７５
参照）〔従来の技術〕従来３−　Ｃ４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル
ツー２−プロペン−１−オールヲ製ｉｔ　ｔ　ル方法と
しては、４−（１−イミダゾリルメチル）桂皮酸エチル
エステルを水素化リチウムアルミニウムなどを用いて還
元する方法が知られている（特開昭６ｌ−１９７５７８
）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、従来の方法は、水素化リチウムアルミニ
ウムを大量に用いなければならず、反応操作自体もさる
ことながら、後処理操作に際し、細心の注意を要する、
等の欠点を有する。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、従来の欠点を克服すべく検討した結果、
穏和な条件下、危険を伴う試薬などを用いずに、４−　
（３−（１−イミダゾリルメチル）フェニルクー２−プ
ロペン−１−オールを製造する方法を完成したものであ
る。

本発明は、前記式ＣＩ）で表される化合物と一般式〔Ｉ
［）で表される化合物を塩基の存在下反応させることに
より、又は−船蔵（ＩＩ）で表される化合物を塩基で処
理した後、前代（Ｉ）で表される化合物と反応させるこ
とにより前記式〔■〕で表される化合物を製造するもの
である。

反応は、溶媒を用いて行うことが出来、その好ましい溶
媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン
、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、メタノール、エタノールを挙げること
ができる。

又、反応は、−８０〜１５０°Ｃで行うことができるが
、反応操作の容易さから、０〜８０°Ｃで行うのが好ま
しい。

使用する塩基の例としては、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ
−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等を挙げることがで
きる。

尚、保護基としては、テトラヒドロピラニル基、アセチ
ル基等を挙げることができる。

本発明の前記式ＣＩ）で表される化合物は、４−ハロゲ
ノメチルベンズアルデヒド、とイミダゾールとを反応さ
せることにより（特開昭６１２４５７４参照）、又は４
−（メタンスルホニルオキシ）メチルベンズアルデヒド
、あるいは４（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）メチル
ベンズアルデヒドとイミダゾールを反応させることによ
り容易に得ることができる。又前記式〔■〕で表される
化合物は、トリフェニルフォスフインと２クロロエタノ
ール、２−ブロモエタノール又ハ２−ヨードエタノール
もしくはそれらの水酸基が保護された化合物とを反応さ
せることにより得ることができる。

参考例１ α−ブロモ−ｐ−トルニトリルの合成Ｎ−ブロモコハク酸イミド３２．５７２ｇ（１８３ｍｍ
ｏｆｆｉ）及び過酸化ベンゾイル２．０１ｇ（８，３ｍ
ｍｏｆｆｉ）に乾燥ベンゼン３０Ｏｆｆ＋ｊ２を加えて
１時間加熱還流した後、室温にて不溶物を濾別した。

水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、・ベンゼン
を減圧留去し、粗α−ブロモ−ｐ−）ルニトリルを得た
。イソプロピルエーテルより再結晶し、標記化合物１９
．５７７ｇ（収率６０％）を得た。

融点　１１５−１１７’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　：ｌ）δｐｐｍ　　：　４．４
　Ｂ　（２１１，ｓ）　、　７．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８）１ｚ）　、　７．６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）参考例２４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズニトリルの合成ｐ−トルニトリル１９．４８２ｇ　（１６６ｍｍｏＩ！
、）、α−プロモーｐトルニトリル１５．４８８ｇ（７９ｍｓ＋ｏｆ）を５００ｍ１のアセトニトリルに溶解した
。イミダゾール２６．８９　ｇ　（３９５ｍ　ｍｏｆ）
を加え、室温で４時間攪拌した。アセトニトリルを減圧
留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。水洗したのち
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを留去し、
粗４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズニトリル１３
．１８０ｇ（収率９１．１％）を得た。

トルエンより再結晶し、標記化合物１１．２０３ｇ（収
率７７％）を得た。

融点　１００．９−１０２゜４℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，ｚ）　　δｐｐｍ　　　＝　　
５．２　３　　（２０，ｓ）　　、６．９　１（ＩＨ，
ｓ）　、　７．１６　（ＩＨ，ｓ）　、　７．２３　（
２Ｂ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　７．６６　（２Ｂ、
　ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　。

７、６７　（ＩＨ，ｓ）Ｉ　Ｒ（Ｃ１１１−’　、　ＫＢｒ　）νＣＮ＝２２３
６　、シｃ−ｃ　１５１４参考例３４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズアルデヒドの合
成ｐ−イミダゾイルメチルベンズニ斗すル１．８３ｇ（１
０ｎ＋ｍｏｆ）、ラネーニッケル１．８３　ｇ及び７５
％ギ酸２７．４ｍｆの混合物を１３０°Ｃで１時間加熱
還流した。冷接、触媒を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和した。塩化メチレンで抽出し、水洗した
のち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンを減
圧留去し、粗ｐ−イミダゾイルメチルベンズアルデヒド
１．７ｇ（９１，４％）を得た。減圧蒸留（ｂｐ、１５
０°／　０．２　ｗｍ　）で精製し、標記化合物１．３
３ｇ（収率７１．６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２ｘ　）δｐｐａ＋　　：５−２２
　（２Ｈ，ｓ）　＋６、９２　（ＩＨ，ｓ）　、　７゜
１４　（ＩＨ，ｓ）　、　７．２８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８）１ｚ）　、　７．５９　（１Ｂ、ｓ）　、　７
．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

１０．０１　（ＩＨ，ｓ）Ｉ　Ｒ（Ｃｍ−’　　、ｆｉｌｍ） ν。、。　２８４０　、　２７６０　、　１６９６　。

ν（−ｃ　　１５０８参考例４ α−クロロ−ｐ−）ルニトリルの合成ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　　δｐｐｍ　　：　４．６０
　（２８，ｓ）　　。

７、５１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　　７．６
６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　）参考例５４−（１−イミダプリルメチル）ベンズアルデヒドの合
成ｐ４ルニトリル５．８５　ｇ　（５０ｓ　ｎ＋ｏＩ２．
）　、Ｎクロロコハク酸イミド７．３４　ｇ　（５５ｍ
　５ｏｊ２）、過酸化ベンゾイル０．６　ｇ　（２，５
ｍ　ｌｌ１ｏＩｌ）およびベンゼン１２０ｏ＋４２の混
合物を６時間加熱還流した。

反応液を水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ベ
ンゼンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン−５％酢酸エチル）で
精製しα−クロロＰ−トルニトリル　３．６ｇ（収率４
８％）を得た。

塩化第−スズ４．４８　ｇを、無水エーテル６８＋／！
に懸濁し、氷冷上塩化水素ガスを約２時間吹き込んだ。

α−クロロ−ｐ−１−ルニトリル２．８ｇ（１８，６ｍ
ｍｏｊりを無水エーテル１０＋ｎｆに溶かし、反応液中
に加えた。水冷下、塩化水素ガスをさらに２時間吹き込
んだ後室温で３日間攪拌した。

析出した結晶を濾取し、水を加えて６０〜７０°Ｃで１
時間加熱後エーテルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテ
ルを減圧留去すると粗ｐ−クロロメチルベンズアルデヒ
ド１．７ｇ（収率５８．３％）を得た。粗ｐ−クロロメ
チルベンズアルデヒド０．９２　ｇ　（６ｎ＋　ｍｏｆ
）　、イミダゾール１．２２　ｇ（１８ｍｍｏｆ）およ
びアセトニトリル１０＋ｎｆの混合物を４時間加熱還流
した。アセトニトリルを減圧留去した後、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、ＩＮ−塩酸で抽出した。水層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減
圧留去して、ｐ−イミダゾイルメチルベンズアルデヒド
　０．８１４ｇ（収率４２％）を得た。

参考例６Ｐ−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの合成不活性ガ
ス（Ａｒ）中、テレフタルアルデヒド２５０　ｇ　（１
，８６ｍｏ１）及び１０％Ｐｄ／Ｃ１，２５ｇ（ｌに対
して２重量％）を、８０％エタノール１、２５１！、に
懸濁した。２０°Ｃで、アルゴンを水素により置換した
後、理論量の１．０５倍の水素が吸収されるまで強力に
攪拌した。水素を除去するために排気した後、触媒を吸
引濾過し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン１゜２
５４２に溶解し、水５００ＩＩＩＩｌで３回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去
し、粗生成物（淡黄色油状物）２４８ｇ　（組数率９８
％）を得た。ガスクロマトグラフィー分析より、この標
記粗生成物の純度は、約９９％であった。

ＮＭＲ（ＣＤ　１．　）δｐｐｍ　：　　１．８９　（
１Ｂ、ｓ）　。

４、８１　　（２８，ｓ）　　、　　７．５４　　（２
Ｂ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）７、８８　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝９Ｈｚ）　　、　　１０．０１　　（ＬＨ，ｓ）参考
例７Ｐ−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの合成テレフタ
ルアルデヒド１３．４１３　ｇ　（０，１ｍｏｆ）を水
冷下エタノールに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム１．
０６　ｇ　（０，０２８ｍｏｆ）を徐々に加える。

さらに３０分間攪拌したのちＩＮ−塩酸で酸性とした。

エタノールを減圧留去したのち残渣をクロロホルムに溶
解し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちク
ロロホルムを減圧留去すると標記化合物８．ＯＯｇ（収
率５９％）を得た。

参考例８４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズアルデヒドの合
成粗ｐ−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド２４８　ｇ　
（１，８２ｍｏｆ）を、酢酸エチル１．２２にン容解し
、トリエチルアミン２０２　ｇ　（２ｍｏｆ）を加え、
０°Ｃ以下でメタンスルホニルクロライド２２９　ｇ　
（２ｍｏｆ）を滴下した。１時間攪拌した後、析出した
不溶物を吸引濾過し、不溶物を酢酸エチルＯ，：Ｍ！で
洗い、濾液と合わせた。濾液を、イミダゾール３７２　
ｇ　（５，４６ｍｏＡ）の酢酸エチル１，９１溶液に、
水冷上滴下した。室温で１夜攪拌したのち、不溶物を吸
引濾過し、濾液を水洗したのち、１０％〜塩酸０．６２
で２回抽出した。水冷下、水層を１０％水酸化ナトリウ
ム１．６１で中和し、クロロホルムＩＩ！で３回抽出し
た。クロロホルム層を水洗した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、クロロホルムを減圧留去して、標記粗生成物
２７７ｇを得た。分子蒸留装置（Ｂａｔｈ温１５０°Ｃ
１０，２ｍｍＨｇ）で精製し、標記化合物２２１ｇを得
た。（収率６５％）実施例１３−　Ｃ４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−
２−プロペン−１−オールの合成不活性ガス雰囲気下、イミダゾリルメチルベンズアルデ
ヒド０．９３　ｇ　（５ＩＩＩＩＩｌｌ）　、２−ヒド
ロキシエチルトリフェニルフォスフオニウムブロマイド
２．１３ｇ　（５，５ｍＭ　）及びテトラヒドロ７：ｔ
　ン１０ｍ１の混合物をドライアイス−アセトン浴で一
７６°Ｃに冷却した。カリウム−Ｌ−ブトキシド０．６
２　ｇ　（５，５ｍＭ　）を３０分間かけて加え、更に
１時間攪拌した。飽和食塩水２０ｍ１を加え、続いて飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪカラム乾燥した
のち、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー
に供し、標記化合物０．６４　ｇ（収率６０％）を得た
。

融点９７．３〜１００．９°ＣＩ　Ｒ（ｃｍ−’、　ＫＢｒ　）　ｖＣ，ｃ９８０．１
５１８Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＲ３）δｐｐｍ　：　２．２
１（１Ｂ、ｓ）、　４．３３（２Ｌｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　５．０９（２Ｈ，ｓ）、　６．３７（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ
＝１５Ｈｚ、６Ｈｚ）、６．６１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５
Ｈｚ）、　６．８９（ＩＨ。

ｓ）、７．０８（ＩＨ，ｓ）、　７．０９（２８，ｄ、
Ｊ＝９ｔｌｚ、）、７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、　７．５３（ＬＨ，ｓ）、７．０８（ＬＨ，ｓ）。

７．０９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、）７．３６＜２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、）。

７．５３（ＩＨ，ｓ）質量分析　Ｃ＋Ｊ＋４ＮｚＯ理論値　２１４．１１０６７実測値　２１４．１１１８７〔発明の効果〕本発明の方法により得られる化合物は、カルシウム拮抗
作用に基づく血管拡張作用と、血小板凝集抑制作用を併
せ持つ有用な化合物に誘導することができる。又本発明
は、本発明化合物を得るための反応操作が面側であり、
工業的大量生産に有用な方法である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）構造式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズアル
デヒドと一般式〔II〕Ｒ＾１＿３Ｐ−ＣＨ＿２−Ｒ＾２・Ｘ＾− で表される化合物とを反応させることからなる、構造式
〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェ
ニル〕−２−プロペン−１−オールの製造方法（式中、
Ｒ＾１は低級アルキル基、ジアルキルアミノ基又は置換
あるいは無置換のフェニル基であり、Ｒ＾２はヒドロキ
シメチル基又は保護されたヒドロキシメチル基であり、
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素である）。