ES2279093T3 - Procedimiento para preparar derivados imidazolicos y sus sales. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con formamidina o su sal en presencia de una base: (Ver fórmula) en las que, R1 y R2 son respectivamente hidrógeno, alquilo C1~C4, o un grupo fenilo; R3 es un grupo saliente que contiene oxígeno o es un halógeno; R 4 es halógeno y n es 1 ó 2.
Description
Procedimiento para preparar derivados
imidazólicos y sus sales.
La presente invención se refiere un
procedimiento para preparar un derivado de imidazol o su sal, que es
útil como producto intermedio para la preparación de un agente
antiviral, antifúngico, o anticanceroso.
Un derivado de imidazol, más específicamente un
derivado de 4(5)-hidroxialquilimidazol, o su
sal, es útil como producto intermedio para la preparación de un
agente antiviral, antifúngico, o anticanceroso (véanse los
documentos, WO 99/28314, WO 99/27928, WO 00/23438 y WO 00/53596).
Por ejemplo, 4-(3-hidroxipropil)imidazol es
un producto intermedio útil para la preparación de agentes
anticancerosos (documento WO 01/09128).
Se pueden preparar derivados de imidazol o sales
de los mismos por diversos procedimientos, por ejemplo, según se
describe en el documento WO 97/18813; Holger Stark, y col., J.
Med. Chem., 1996, 39, 1220; G. A. A. Kivits, y col.,
Heterocyclic chem., 1975, 12, 577; Jurg R. Pfister y col.,
J. Heterocyclic Chem., 1981, 831; Arch. Pharm., 1974, 517; y
S. W. Fox y col., J. Am. Chem. Soc., 1945, 496.
El procedimiento que se describe en el documento
WO 97/18813 se puede resumir según se ilustra en el siguiente
Esquema de Reacción 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
En el anterior Esquema de Reacción 1, Tr es un
grupo trifenilmetilo.
En el procedimiento según el Esquema de Reacción
1, el material de partida es relativamente caro y el agente
reductor, hidruro de litio aluminio (LiAlH_{4}), necesita ser
manejado en condiciones anhidras. Por consiguiente, el
procedimiento en conformidad con el Esquema de Reacción 1 tiene
dificultades para ser aplicado en una producción masiva a escala
industrial.
El procedimiento descrito por Holger Stark, y
col., J. Med. Chem., 1996, 39, 1220 se puede resumir según se
ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción
2
En el anterior Esquema de Reacción 2, Tr es un
grupo trifenilmetilo.
El procedimiento anterior emplea ácido urocánico
como material de partida, que es un reactivo muy caro, e hidruro de
litio aluminio (LiAlH_{4}) como agente reductor, que es
desfavorable para producción masiva a escala industrial.
Adicionalmente, en el procedimiento hay implicadas varias reacciones
complicadas. Por consiguiente, el procedimiento en conformidad con
el Esquema de Reacción 2 también tiene dificultades para ser
aplicado en una producción masiva a escala industrial.
Los procedimientos descritos por G. A. A.
Kivits, y col., Heterocyclic chem., 1975, 12, 577 y Jurg R.
Pfister y col., J. Heterocyclic Chem., 1981, 831 se pueden
resumir según se ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
3
En el anterior Esquema de Reacción 3, R es
hidrógeno o metilo; m es 1 ó 2.
La reacción, según se muestra en el Esquema de
Reacción 3, se lleva a cabo a una temperatura alta, tal como 165ºC,
lo que provoca degradación del reactivo y del producto. Compuestos
degradados de este tipo se pueden transformar en un alquitrán, que
hace difícil aislar y purificar el producto, haciendo descender con
ello el rendimiento del mismo. Adicionalmente, el procedimiento
emplea formamida, así que, para retirar la formamida sin reaccionar
que queda en el sistema de reacción, se debería realizar un
procedimiento de aislamiento multietápico, tal como destilación a
vacío, adsorción por intercambio iónico, y cromatografía en columna
de gel de sílice. Por consiguiente, el procedimiento en conformidad
con el Esquema de Reacción 3 es difícil de aplicar a una producción
masiva a escala industrial.
El procedimiento descrito en Arch.
Pharm., 1974, 517 se puede resumir según se ilustra en el
siguiente Esquema de Reacción 4:
\newpage
Esquema de Reacción
4
El procedimiento según el Esquema de Reacción 4
es relativamente sencillo y el rendimiento del producto es
relativamente moderado. Sin embargo, el sulfato de mercurio (II)
(HgSO_{4}) para la preparación de
1,4-dihidroxibutano-2-ona
es muy tóxico, lo que provoca un grave problema de postratamiento.
Adicionalmente, la etapa de ciclación de imidazol necesita un
reactor de alta presión adicional.
El procedimiento descrito por S. W. Fox y col.,
J. Am. Chem. Soc., 1945, 496 se puede resumir según se
ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 5:
Esquema de Reacción
5
En el procedimiento anterior según el Esquema de
Reacción 5, el rendimiento de producto intermedio de oxima es muy
bajo (es decir menos de 10%), de modo que el rendimiento del
producto final,
4-metil-5-(\beta-hidroxietil)imidazol,
también es muy bajo.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar un derivado de imidazol o su sal con
pureza y rendimiento altos bajo condiciones suaves, de modo que se
aplica favorablemente a una producción masiva a gran escala del
mismo.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
1 o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2
con formamidina o su sal en presencia de una base:
en las que, R^{1} y R^{2} son
respectivamente hidrógeno, alquilo C_{1}\simC_{4}, o un grupo
fenilo; R^{3} es un grupo saliente que contiene oxígeno o es un
halógeno; R^{4} es halógeno y n es 1 ó
2.
Las características y ventajas anteriores y
otras de la presente invención llegarán a ser más evidentes
describiendo con detalle una realización preferida de la misma.
En la presente invención, se prepara un derivado
de imidazol o su sal con pureza y rendimiento altos haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula 2 con formamidina o su sal en
presencia de una base. El compuesto resultante se puede aislar y
purificar adicionalmente para dar un compuesto de fórmula 1 o su
sal.
La sal del compuesto de fórmula 1 se puede
producir en las formas de una sal de ácido orgánico o una sal de
ácido inorgánico, por ejemplo, en formas de sal de ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico,
ácido acético, ácido maleico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido
salicílico, ácido p-toluenosulfónico, o ácido
metanosulfónico, etc.
El compuesto de fórmula 2, que es un material de
partida en el procedimiento de la presente invención, se puede
preparar por un procedimiento que es conocido en la técnica (Cecilia
H. Marzabadi, y col., J. Org. Chem., 1993, 58,
3761\sim3766; Athelstan L. J. Beckwith, J. Chem. Soc.
Perkin Trans, 1993, 1673; Emile M. Gaydou, Tetrahedron
Letters Nº 40, 4055\sim4058, 1972; M. Smietana, Tetrahedron
Letters, 193\sim195, 2000; Shelton J. R., J. Org.
Chem., 1958, 23).
En el compuesto de formula 2, R^{3} es
halógeno o un grupo saliente que contiene oxígeno. El grupo saliente
que contiene oxígeno es un grupo saliente que contiene átomo de
oxígeno, tal como hidroxi, acetoxi, metanosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi, y etc.
La sal de formamidina puede ser acetato de
formamidina o hidrocloruro de formamidina, que está disponible
comercialmente. La cantidad de formamidina o su sal es
preferiblemente aproximadamente 1\sim10 eq., más preferiblemente
2\sim5 eq., a 1 eq. del compuesto de fórmula 2.
La base se puede seleccionar entre el grupo que
consiste en una amina secundaria, una amina terciaria, acetato
sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, acetato potásico,
carbonato potásico, y bicarbonato potásico. La amina secundaria
incluye dietilamina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno,
y la amina terciaria incluye trietilamina, piridina, y
diisopropiletilamina. Entre ellas, considerando la pureza y el
rendimiento del producto, es preferible dietilamina o carbonato
potásico. La cantidad de la base es preferiblemente aproximadamente
2\sim5 eq., a 1 eq. del compuesto de fórmula 2.
Aunque la temperatura de reacción en el
procedimiento de la presente invención depende del reactivo y del
disolvente empleados, la reacción se puede realizar preferiblemente
a 70ºC\sim100ºC, más preferiblemente a 85ºC\sim95ºC,
considerando la pureza y el rendimiento del producto. La reacción se
puede completar preferiblemente en aproximadamente 1\sim20 horas,
más preferiblemente aproximadamente 2\sim6 horas.
La reacción de la presente invención se puede
realizar en presencia o ausencia de disolvente. Por ejemplo, cuando
se va a usar una base líquida tal como dietilamina, la reacción de
la presente invención se puede realizar sin disolvente. Cuando se
va a usar un disolvente, ejemplos de disolvente incluyen metanol,
etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
diclorometano, acetato de etilo, 1,4-dioxano,
tolueno, 2-etoxietanol, etilenglicol,
N,N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido. Entre
ellos, considerando la solubilidad de la sal de formamidina y el
rendimiento de producto, es preferible
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La cantidad
de disolvente es preferiblemente aproximadamente 5\sim20 veces en
volumen, más preferiblemente aproximadamente 5\sim10 veces en
volumen, referido al peso del compuesto de fórmula 2.
El procedimiento de la presente invención puede
incluir adicionalmente una etapa de destilación bajo presión
reducida de modo que se retiren impurezas y disolvente que tengan
puntos de ebullición bajos.
\newpage
El procedimiento de la presente invención puede
incluir adicionalmente una etapa de cristalización, por ejemplo
añadiendo un ácido en presencia de un disolvente.
El ácido para la cristalización se puede
seleccionar según la forma de sal del producto que se va a obtener.
Por ejemplo, usando ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido acético, ácido maleico, ácido oxálico, ácido
pícrico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico,
o ácido metanosulfónico, se pueden obtener las correspondientes
sales del compuesto de fórmula 1. Por ejemplo, cuando se usa ácido
clorhídrico, se obtiene la forma de sal de hidrocloruro del
compuesto de fórmula 1.y, cuando se usa ácido oxálico se obtiene la
forma de oxalato de la misma.
La cantidad de ácido es preferiblemente
aproximadamente 1\sim10 eq., más preferiblemente 2\sim5 eq., a
1 eq. del compuesto de fórmula 2.
El disolvente usado en la etapa de
cristalización incluye metanol, etanol, isopropanol, acetona,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietiléter, acetato de etilo, o una
mezcla de los mismos. Entre ellos, es preferible metanol, etanol,
isopropanol, o acetona, que es capaz de cristalizar el producto en
uso singular. La cantidad de disolvente puede ser la cantidad
suficiente para disolver el ácido, por ejemplo aproximadamente
2\sim20 veces en volumen, más preferiblemente aproximadamente
5\sim10 veces en volumen, referidas al peso del ácido usado.
La presente invención se ilustra y se describe
adicionalmente por los siguientes Ejemplos, que no deberían ser
tomados para limitar el alcance de la invención.
Se enfrió a 0ºC la suspensión de
N-bromoacetamida (3,3 g) en agua (1 ml). Se añadió
gota a gota a la misma la solución de
3,4-dihidro-2-H-pirano
(2,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 3 horas a 0ºC y se concentró bajo presión reducida para
retirar tetrahidrofurano. El residuo resultante se diluyó con
diclorometano (30 ml) y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica y
se concentró bajo presión reducida para dar 3,5 g de
3-bromotetrahidropiran-2-ol
como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 81%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
4,93-4,74 (m, 1H), 4,33-4,28 (m,
0,5H), 3,72-3,50 (m, 1H), 4,16-3,96
(m, 2,5H), 2,54-1,50 (m, 4H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 3,2 g de
N-clorosuccinimida en lugar de
N-bromoacetamida, para dar 2,65 g de
3-clorotetrahidropiran-2-ol
(rendimiento: 81%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
4,96-4,94 (m, 1H), 4,79-4,77 (m,
0,5H), 4,42-4,01 (m, 2,5H),
3,62-3,57 (m, 1H), 2,33-1,50 (m,
4H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 5,4 g de
N-yodosuccinimida en lugar de
N-bromoacetamida, para dar 4,65 g de
3-yodotetrahidropiran-2-ol
(rendimiento: 85%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
4,86-4,80 (d, 1H), 4,33-4,28 (m,
0,5H), 4,08-4,03 (m, 2,5H),
3,63-3,59 (m, 1H), 2,50-1,60 (m,
4H).
A la solución de
N-bromosuccinimida (4,5 g) en ácido acético (14,5
ml), se añadieron gota a gota 2,3 ml de
3,4-dihidro-2-H-pirano
a 10ºC. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de dietiléter y se
lavó con 50 ml de agua tres veces. La capa orgánica se lavó con
solución de NaHCO_{3} 1 N, se secó, y se concentró luego bajo
presión reducida para dar 4,1 g de
2-acetoxi-3-bromotetrahidropirano
como un aceite incoloro (rendimiento 73%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
5,87-5,84 (d, 1H), 4,06-3,91 (m,
1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,50-2,32
(m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,1-1,88 (m, 3H),
1,72-1,50 (m, 1H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 2,36 g de
2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano
en lugar de
3,4-dihidro-2H-pirano,
para dar 3,28 g de
3-bromo-6-metiltetrahidropiran-2-ol
(rendimiento: 70%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,3
(d, 1H), 4,33-4,28 (m, 0,5H),
3,72-3,50 (m, 1H), 4,16-3,96 (m,
2,5H), 2,54-1,50 (m, 4H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 2,69 g de
2-etil-3,4-dihidro-2H-pirano
en lugar de
3,4-dihidro-2H-pirano,
para dar 4,47 g de
3-bromo-6-etiltetrahidropiran-2-ol
(rendimiento: 89%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,3
(d, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H),
2,43-1,79 (m, 4H), 1,60-1,47 (m,
2H), 0,98-0,88 (m, 3H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 1,68 g de
2,3-dihidrofurano en lugar de
3,4-dihidro-2H-pirano,
para dar 3,6 g de
3-bromotetrahidrofuran-2-ol
(rendimiento: 90%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,59
(m, 1H), 4,11-4,52 (m, 3H),
2,62-2,74 (m, 1H), 2,21-2,24 (m,
1H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 2,02 g de
5-metil-2,3-dihidrofurano
en lugar de
3,4-dihidro-2H-pirano,
para dar 2,91 g de
3-bromo-2-metiltetrahidrofuran-2-ol
(rendimiento: 67%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
4,55-4,58 (m, 1H), 3,74-3,85 (m,
2H), 2,40 (s, 3H), 2,18-2,30 (m, 1H),
2,09-2,12 (m, 1H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 2,02 g de
2-metil-2,3-dihidrofurano
en lugar de
3,4-dihidro-2H-pirano,
para dar 3,04 g de
3-bromo-5-metiltetrahidrofuran-2-ol
(rendimiento: 70%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,56
(d, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,27 (d, 1H), 2,81 (d,
1H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,40 (d, 3H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 3,51 g de
2-fenil-2,3-dihidrofurano
en lugar de
3,4-dihidro-2H-pirano,
para dar 4,90 g de
3-bromo-5-feniltetrahidrofuran-2-ol
(rendimiento: 84%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,43-7,30 (m, 5H), 5,68-5,67 (d,
1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 4,34-4,32
(d, 1H), 3,49 (d, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H).
5,0 g de
3-bromotetrahidropiran-2-ol
preparado en el Ejemplo 1 y 5,75 g de acetato de formamidina se
añadieron a 25 ml de N,N-dimetilformamida y se
añadieron gota a gota a los mismos 9 ml de dietilamina. La mezcla de
reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas a 80ºC y se
destiló a vacío durante aproximadamente 1 hora a la misma
temperatura para retirar el disolvente. El residuo oleoso resultante
se diluyó con 25 ml de acetona y se añadieron lentamente al mismo
4,97 g de ácido oxálico para cristalización. La mezcla de reacción
se agitó durante aproximadamente 1 hora, se filtró, y se lavó con
acetona para dar 2,5 g de oxalato de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol
(rendimiento: 42%).
RMN ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta 8,53
(s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,60 (t, J=6,4 Hz 2H), 2,76 (t,
J=7,6 Hz 2H), 1,87 (m, 2H)
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que no se usó
N,N-dimetilformamida, para dar 2,39 g de oxalato de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol
(rendimiento: 40%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que se usó carbonato
potásico (9,54 g) en lugar de dietilamina, para dar 2,1 g de oxalato
de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol
(rendimiento: 35%).
\newpage
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que se usó isopropanol (35
ml) en lugar de acetona, para dar 2,15 g de oxalato de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol
(rendimiento: 36%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que se usaron 6,16 g de
2-acetoxi-3-bromotetrahidropirano
preparado en el Ejemplo 4 en lugar de
3-bromotetrahidropiran-2-ol,
para dar 2,11 g de oxalato de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol
(rendimiento: 35%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que se usaron 3,77 g de
3-clorotetrahidropiran-2-ol
preparado en el Ejemplo 2 en lugar de
3-bromotetrahidropiran-2-ol,
para dar 2,33 g de oxalato de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol
(rendimiento: 39%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que se usaron 6,29 g de
3-yodotetrahidropiran-2-ol
preparado en el Ejemplo 3 en lugar de
3-bromotetrahidropiran-2-ol,
para dar 2,04 g de oxalato de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol
(rendimiento: 34%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que se usaron 4,45 g de
hidrocloruro de formamidina en lugar de acetato de formamidina, para
dar 2,17 g de oxalato de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol
(rendimiento: 36%).
3,74 g de acetato de formamidina se añadieron a
3,0 g de
3-bromo-tetrahidrofuran-2-ol
preparado en el Ejemplo 7. Se añadieron lentamente 3,94 g de
dietilamina a la mezcla de reacción, que se agitó luego durante
aproximadamente 4 horas a 80ºC y se destiló a vacío durante
aproximadamente 1 hora a la misma temperatura. El residuo oleoso
resultante se diluyó con 15 ml de etanol y se filtró el material
insoluble. Se añadió cloruro de hidrógeno etanólico a la mezcla de
reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 1 hora. El
sólido resultante se filtró y se lavó con etanol para dar 1,02 g de
hidrocloruro de
3-(1H-imidazol-4-il)etanol
(rendimiento: 38%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 7,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,67 (br, 1H), 3,58 (t,
J=7,2 Hz 2H), 2,64 (t, J=7,2 Hz 2H)
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que se usó
N,N-dimetilformamida (15 ml) como disolvente, para
dar 0,88 g de hidrocloruro de
3-(1H-imidazol-4-il)etanol
(rendimiento: 33%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 11, excepto que se usó carbonato
potásico (6,18 g) en lugar de dietilamina, para dar 0,99 g de
hidrocloruro de
3-(1H-imidazol-4-il)etanol
(rendimiento: 37%).
5,0 g de
3-bromo-2-metiltetrahidrofuran-2-ol
y 5,75 g de acetato de formamidina se añadieron a 15 ml de
N,N-dimetilformamida. Se añadieron lentamente 5 g
de dietilamina a la mezcla de reacción, que se agitó luego durante
aproximadamente 4 horas a 80ºC y se destiló a vacío durante
aproximadamente 1 hora a la misma temperatura. El residuo oleoso
resultante se diluyó con 25 ml de acetona. Se añadieron 4,95 g de
ácido oxálico a la mezcla de reacción, que se agitó luego durante
aproximadamente 1 hora. El sólido resultante se filtró y se lavó con
acetona para dar 2,5 g de oxalato de
2-(5-metil-1H-imidazol-4-il)etanol
(rendimiento: 42%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 8,83 (s, 1H), 4,85 (br, 1H), 3,59 (t, J=6,4 Hz
2H), 2,71 (t, J=6,4 Hz 2H), 2,21 (s, 3H).
\newpage
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 22, excepto que no se usó
N,N-dimetilformamida para dar 2,32 g de oxalato de
2-(5-metil-1H-imidazol-4-il)etanol
(rendimiento: 39%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 22, excepto que se usó carbonato
potásico (9,54 g) en lugar de dietilamina, para dar 1,95 g de
oxalato de
2-(5-metil-1H-imidazol-4-il)etanol
(rendimiento: 33%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 22, excepto que se usó isopropanol (35
ml) en lugar de acetona, para dar 2,13 g de oxalato de
2-(5-metil-1H-imidazol-4-il)etanol
(rendimiento: 36%).
5,2 g de acetato de formamidina se añadieron a
6,08 g de
3-bromo-5-feniltetrahidrofuran-2-ol
preparado en el Ejemplo 10. Se añadieron 16 ml de dietilamina a la
mezcla de reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 3
horas a 80ºC y se destiló a vacío durante aproximadamente 1 hora a
la misma temperatura. El residuo oleoso resultante se diluyó con 30
ml de acetona. Se añadieron 4,5 g de ácido oxálico a la mezcla de
reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 1 hora. El
sólido resultante se filtró y se lavó con acetona para dar 2,9 g de
oxalato de
2-(1H-imidazol-4-il)-1-feniletanol
(rendimiento: 42%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 8,53 (s, 1H), 7,11-7,43 (m, 5H), 6,87
(s, 1H), 4,82-4,86 (m, 1H),
2,85-2,97 (m, 2H).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 26, excepto que se usó
N,N-dimetilformamida (20 ml) como disolvente, para
dar 2,43 g de oxalato de
2-(1H-imidazol-4-il)-1-feniletanol
(rendimiento: 35%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 26, excepto que se usó carbonato
potásico (8,64 g) en lugar de dietilamina, para dar 2,6 g de oxalato
de
2-(1H-imidazol-4-il)-1-feniletanol
(rendimiento: 37%).
Se repitieron los mismos procedimientos que se
han descrito en el Ejemplo 26, excepto que se usó isopropanol (32
ml) en lugar de acetona, para dar 2,13 g de oxalato de
2-(1H-imidazol-4-il)-1-feniletanol
(rendimiento: 31%).
5,2 g de acetato de formamidina se añadieron a
4,5 g de
3-bromo-5-metiltetrahidrofuran-2-ol
preparado en el Ejemplo 9. Se añadieron 16 ml de dietilamina a la
mezcla de reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 2,5
horas a 80ºC y se destiló a vacío durante aproximadamente 1 hora a
la misma temperatura. El residuo oleoso resultante se diluyó con 32
ml de acetona. Se añadieron 13,5 g de ácido oxálico a la mezcla de
reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 1 hora. El
sólido resultante se filtró y se lavó con acetona para dar 2,9 g de
oxalato de
1-(1H-imidazol-4-il)propan-2-ol
(rendimiento: 54%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 8,92 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,84-3,89
(m, 1H), 2,58-2,73 (m, 2H),
1,05-1,06 (d, J= Hz 3H).
3,2 g de acetato de formamidina se añadieron a
3,0 g de
3-bromo-6-metiltetrahidropirano-2-ol
preparado en el Ejemplo 5. Se añadieron 3,29 g de dietilamina a la
mezcla de reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 3
horas a 80ºC y se destiló a vacío durante aproximadamente 1 hora a
la misma temperatura. El residuo oleoso resultante se diluyó con 15
ml de acetona. Se añadieron 4,05 g de ácido oxálico a la mezcla de
reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 1 hora. El
sólido resultante se filtró y se lavó con metanol para dar 1,38 g
de oxalato de
4-(1H-imidazol-4-il)butan-2-ol
(rendimiento: 40%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6},
400MHz) \delta 8,88 (s, 1H), 7,36 (s, 1H),
3,57-3,76 (m, 1H), 2,62-2,71 (m,
2H), 1,58-1,65 (m, 2H), 1,58-1,65
(m, 2H), 1,05-1,07 (d, 3H).
4,48 g de acetato de formamidina se añadieron a
4,5 g de
3-bromo-6-etiltetrahidropiran-2-ol
preparado en el Ejemplo 6. Se añadieron 3,9 g de dietilamina a la
mezcla de reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 3
horas a 80ºC y se destiló a vacío durante aproximadamente 1 hora a
la misma temperatura. El residuo oleoso resultante se diluyó con 25
ml de acetona. Se añadieron 5,8 g de ácido oxálico a la mezcla de
reacción, que se agitó luego durante aproximadamente 1 hora. El
sólido resultante se filtró y se lavó con metanol para dar 1,89 g
de oxalato de
1-(1H-imidazol-4-il)pentan-3-ol
(rendimiento: 36%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 8,39 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,29-3,35
(m, 1H), 2,55-2,74 (m, 2H),
1,51-1,76 (m, 2H), 1,25-1,42 (m,
2H), 0,82-0,86 (t, 3H).
Claims (12)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
de formula 1 o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula 2 con formamidina o su sal en presencia de una base:
en las que, R^{1} y R^{2} son
respectivamente hidrógeno, alquilo C_{1}\simC_{4}, o un grupo
fenilo; R^{3} es un grupo saliente que contiene oxígeno o es un
halógeno; R^{4} es halógeno y n es 1 ó
2.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la sal de formamidina es acetato de formamidina o
hidrocloruro de formamidina.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la formamidina o su sal se hace reaccionar con el compuesto
de fórmula 2 en una relación de equivalentes de 1:1 a 10:1.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la base se selecciona entre el grupo que consiste en una
amina secundaria, una amina terciaria, acetato sódico, carbonato
sódico, bicarbonato sódico, acetato potásico, carbonato potásico y
bicarbonato potásico.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la base se añade en 2\sim5 eq. a 1 eq. del compuesto de
fórmula 2.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la reacción se lleva a cabo a 70ºC\sim100ºC.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un
disolvente.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en
metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo,
1,4-dioxano, tolueno, 2-etoxietanol,
etilenglicol, N,N-dimetilformamida y
dimetilsulfóxido.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende además añadir un ácido en presencia de un disolvente.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el ácido se añade en 1\sim10 eq. a 1 eq. del compuesto de
fórmula 2.
11. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en
metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dietiléter, acetato de etilo y una mezcla de los
mismos.
12. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el ácido es ácido oxálico.
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