JP3787809B2 - オキサチアゼピン環の合成方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な７員オキサチアゼピン環の形成方法に関する。
特に、一般式Ｃの化合物を得る工程が一般式Ａの化合物を塩化スルフリルで処理するものであること、および、一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を低級アルコール中において塩基で処理してチオアセテートから対応するチオールを生成し分子内アルキル化により７員オキサチアゼピン環を構築することを特徴とする７員オキサチアゼピン環を持つ前記一般式Ｂの化合物の合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ユーディストミン類はカリブ海のホヤから単離され既に構造決定されている（文献１）化合物群であり、特徴的なオキサチアゼピン環を有するテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体（一般式Ｇ）を含んでいる。その中でも特にユーディストミンＣ（式Ｇにおいて、Ｒ1がＨ、Ｒ2がＯＨおよびＲ3がＢｒの化合物）およびＥ（式Ｇにおいて、Ｒ1がＢｒ、Ｒ2がＯＨおよびＲ3がＨの化合物）は強い抗ウィルス活性を示すことが報告され、抗ウィルス剤のリード化合物として期待されている。
【０００３】
【化７】
【０００４】
（式Ｇにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記文献に記載のとおりである。）
７員環オキサチアゼピン骨格は特異な構造であり、これまで一般的な構築法は確立されていない。７員環オキサチアゼピン骨格を含むユーディストミン類全合成は、いくつかのグループによって達成されている(文献２、文献３)。しかしながら、特に７員環オキサチアゼピン骨格の立体選択的構築に関して効率性、環上の置換基の立体選択性に問題があり、商業ベースにのるような化合物の供給ができる合成法は実現されていない。
【０００５】
前記文献２に記載の発明は、７員オキサチアゼピン環の式Ｈのａの位置での閉環反応による構築に特徴があるが、閉環反応の収率が極めて低いという問題点がある。また、前記文献３に記載の発明は７員環オキサチアゼピン構造を式Ｈのｂの位置での閉環反応により構築するという特徴があるが、７員環オキサチアゼピン環の置換基の立体化学に関してＲ2とＲ3の間の相対立体配置の制御に問題点がある。
【０００６】
【化８】
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、前記従来技術の７員オキサチアゼピン環の形成における反応での収率の問題と環形成時の立体構造の制御の問題を同時に改善できる全く新しい発想、すなわち前記式Ｈにおいてｃの位置での閉環反応により７員オキサチアゼピン環の形成を行うもので、閉環前の化合物に対して６６％以上の収率を持ち、かつ式ＨにおけるＲ3によりＲ2の立体配置を反応制御できる７員オキサチアゼピン環の形成方法を見出し、前記本発明の課題を解決した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前記一般式Ａで表されるメチルチオメチルエーテル化合物を出発化合物として、前記一般式Ｂで表されるオキサチアゼピン環を持つ化合物を合成する方法である。好ましくは、前記一般式Ｃで表されるクロロメチルエーテル体を中間体とする工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法であり、より好ましくは、前記一般式Ｃの化合物を得る工程が前記一般式Ａの化合物を塩化スルフリルで塩素化処理するものであることを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法である。
【０００９】
また、好ましくは、前記一般式Ｄで表されるチオアセテート化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする前記各一般式Ｂの化合物の合成法であり、より好ましくは、前記一般式Ｄで表されるチオアセテート化合物を得る工程が前記一般式Ｃの化合物を塩基、特にジイソプロピルエチルアミンの存在下でチオ酢酸で処理するものであることを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法である。
【００１０】
更にまた、好ましくは、前記一般式Ｅで表される一級アルコール化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法であり、更に一層好ましくは、前記一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法であり、より好ましくは、前記一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を得る工程が前記一般式Ｄの化合物を酸またはアルカリ、特に酢酸で処理することで一級アルコールとした後に低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルクロリドと塩基で処理するものであることを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法である。
【００１１】
より一層好ましくは、前記一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を低級アルコール中において塩基で処理して７員オキサチアゼピン環を構築する工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法であり、更により一層好ましくは、低級アルコールがメチルアルコールまたはエチルアルコールであり、塩基が２級アミン、３級アミンまたはアルカリ金属の炭酸塩であることを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法である。
【００１２】
【本発明の実施の態様】
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明の合成出発原料である一般式Ａに含まれる化合物としては、特に前記抗ウイルス剤として有用なユーディストミン類縁体の合成に有用な中間体である一般式Ｊで表される化合物（この化合物は新規であり別個に出願されている。）および一般式Ｋで表される化合物を挙げることができる。
【００１３】
【化９】
【００１４】
（式Ｊで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルまたはアシルアミノ基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルオキシ基から独立に選択される基である。Ｒ4はアルコキシカルボニル基、アシル基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニル基を示す。Ｒ6はＨ、アルキル基、シリル基、アシル基、または、他の低級アルコールとアセタール構造を形成してもよい。また、Ｒ5はＨ、またはＲ6と分子内アセタール構造を形成してもよい。Ｒ7はＨ、アルコキシカルボニル基、または、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニル基を示す。Ｍｅはメチル基）
【００１５】
【化１０】
【００１６】
（式Ｋで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、式Ｊと同じ）
Ｂ．本発明の合成方法における特徴は、「発明が解決しようとする課題」のところで述べたとおりであるが、特に前記一般式Ｆの化合物を設計し、これを７員オキサチアゼピン環の形成前駆体とすることにより立体構造を制御して、高収率で７員オキサチアゼピン環を持つ種々の化合物を合成する方法を確立したことに大きな特徴がある。なお、前記一般式などにおける環の番号付けは図１に示すＲｉｎｅｈａｒｔらによる番号付けにしたがった。
【００１７】
【実施例】
実施例１
【００１８】
【化１１】
【００１９】
化合物１（１．６７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２０ｍｌ）溶液に−７８℃で塩化スルフリル（０．１６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で１５分撹拌した後、室温に戻し、さらに１５分撹拌した。前記反応式１により化合物２が生成する。反応液を減圧下濃縮した後、残留物をメチレンクロライド (２０ｍＬ) に溶解し室温でジイソプロピルエチルアミン (１．８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ)、チオ酢酸 (０．３６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ)を滴下した。同温で５分撹拌した後、反応液をメチレンクロライドで希釈し、飽和食塩水で洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（７／３）溶出部より黄色油状の化合物３を１．６５ｇ（９５％）得た。
【００２０】
【化１２】
【００２１】
化合物３の物性；
赤外（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）２９７９，２９３４，１７４２，１７００，１４６８，１３７７，１２４９，１１３８，１０８３，８５６，７５６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４３−１．５９（ｍ，１２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１６．７，２５．４，２７．７，２８．４，３１．１，５６．６，５６．８，５８．９，６４．７，７０．８，７１．６，７９．９，８０．２，８３．４，１００．１，１００．６，１０８．７，１１５．３，１１６．９，１２０．９，１２９．９，１４９．１，１５２．８，１５３．１，１９４．５．
【００２２】
化合物３（１．９８ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を酢酸−テトラヒドロフラン−水（４：２：１）（２０ｍｌ）に溶解し、８０度に昇温し３０分撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、トルエンで希釈して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（１／１）溶出部より黄色油状化合物４を１．１４ｇ（６１％）得た。
【００２３】
【化１３】
【００２４】
化合物４の物性：
赤外（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３４０３，２９７６，２９４０，１７４２，１６９９，１４６８，１３８０，１１３８，１０４４，８７１，７５５；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．８８−１．１９（ｍ，９Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９１−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１６．５，２５．４，２７．８，３１．１，４７．３，５２．６，５６．６，６４．７，６５．７，７１．５，７９．３，８３．４，１００．０，１０９．１，１１６．９，１１７．０，１２０．８，１２０．９，１２９．３，１４８．９，１５２．６，１５４．９，１９４．６．
【００２５】
化合物４ (１．０９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ)、ジイソプリピルエチルアミン (０．５９ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ) のメチレンクロライド (２０ｍＬ) 溶液に室温でメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、同温で５分撹拌した。反応液をメチレンクロライドで希釈した後、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（１／１）溶出部より黄色油状化合物５を１．１９ｇ（９８％）得た。
【００２６】
【化１４】
【００２７】
化合物５の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３８９，２９７８，１７４２，１７００，１４６８，１３６２，１１７５，１１４０，１０４３，８３４，７５６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０７−１．１７（ｍ，９Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３―６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１６．８，２５．４，２７．９，３１．１，３７．８，５２．０，５３．５，５６．６，６２．９，６９．６，７１．４，８０．１，８３．６，１００．３，１０９．１，１０９．３，１１８．２，１２０．８，１２０．９，１２９．３，１４８．９，１５２．８，１５４．９，１９４．３
【００２８】
化合物５（１．１５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１５分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後メチレンクロライドで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（１／１）溶出部より無色粉末６を４９８ｍｇ（６５％）得た。
【００２９】
【化１５】
【００３０】
化合物６の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３３８，１６８５，１４９７，１１６４，１０４０，８２９，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１９（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．７，２８．０，３２．４，４８．５，５４．８，５６．７，６９．５，７０．９，８０．１，１００．３，１０６．７，１０９．３，１１５．７，１２５．９，１３２．１，１３２．４，１４９．８，１５６．１．
【００３１】
以下に、一般式Ｂの範囲に含まれる化合物を例示する。
【００３２】
【化１６】
【００３３】
化合物７の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３２９，２９７６，２９２５，２８４８，１６８６，１４９７，１３６５，１１８０，１１１２，８３５，７５４；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１７（ｓ，９Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．７，２８．１，３２．５，３６．８，４８．６，５４．９，６９．５，７１．０，８０．２，１０５．１，１０９．５，１１３．７，１１８．８，１２５．４，１３２．７，１３６．８，１４４．９，１５６．２．
【００３４】
【化１７】
【００３５】
化合物８の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３４３２，３３４５，２９７７，２９２３，１６９０，１４９６，１３０６，１１６４，１０３６，７４２；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１７（ｓ，９Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．８，２８．１，３２．５，４８．７，５５．１，６９．６，７１．０，７９．９，１０９．４，１１１．４，１１７．９，１１９．３，１２１．８，１２６．３，１３０．７，１３７．３，１５６．２．
【００３６】
この７員オキサチアゼピン環の形成方法は式Ｌで示されるイソキノリン誘導体の合成にも適応可能である。
【００３７】
【化１８】
【００３８】
（Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルまたはアシルアミノ基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルオキシ基からなる群から選択される。Ｒ4はＨ、アルコキシカルボニルアミノ基、アジド基、アルコキシ基、エステル基を示す。）
【００３９】
実施例２
前記式ＬにおいてＲ1，Ｒ2がＭｅＯの化合物の合成を、経由する中間体のみを記載して説明する。合成の手法は実施例１に従った。
【００４０】
【化１９】
【００４１】
化合物９の物性；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４０−１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８８（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．６５（ｍ，２Ｈ）．
【００４２】
【化２０】
【００４３】
化合物１０の物性；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４０−１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２７（ｍ，２Ｈ），６．０１−６．６２（ｍ，２Ｈ）．
【００４４】
【化２１】
【００４５】
化合物１１の物性；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）．
【００４６】
【化２２】
【００４７】
化合物１２の物性
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．３９（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）．
【００４８】
【化２３】
【００４９】
化合物１３の物性；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００５０】
引用文献リスト：
文献１：Ｒｉｎｅｈａｒｔ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．；Ｈａｒｂｏｕｒ，Ｇ．Ｃ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｒ．Ｇ．，Ｊｒ．；Ｍｉｚｓａｋ，Ｓ．Ａ．；Ｓｃａｈｉｌｌ，Ｔ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，１５２４．，
文献２：Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａ、ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ、１，３４８７（２０００），
文献３：Ｐ．Ｈ．Ｈ．Ｈｅｒｍｋｅｎｓ、ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，２３２５（１９９３），
文献４：Ｐ．Ｈ．Ｈ．Ｈｅｒｍｋｅｎｓ、ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３９９８−３９４６（１９９０），
【００５１】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の７員オキサチアゼピン環の形成方法を用いることにより、立体構造を制御して、高収率で７員オキサチアゼピン環を持つ種々の化合物を合成することができという優れた効果がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）らによるユーディストミン骨格の番号付け
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な７員オキサチアゼピン環の形成方法に関する。
特に、一般式Ｃの化合物を得る工程が一般式Ａの化合物を塩化スルフリルで処理するものであること、および、一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を低級アルコール中において塩基で処理してチオアセテートから対応するチオールを生成し分子内アルキル化により７員オキサチアゼピン環を構築することを特徴とする７員オキサチアゼピン環を持つ前記一般式Ｂの化合物の合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ユーディストミン類はカリブ海のホヤから単離され既に構造決定されている（文献１）化合物群であり、特徴的なオキサチアゼピン環を有するテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体（一般式Ｇ）を含んでいる。その中でも特にユーディストミンＣ（式Ｇにおいて、Ｒ1がＨ、Ｒ2がＯＨおよびＲ3がＢｒの化合物）およびＥ（式Ｇにおいて、Ｒ1がＢｒ、Ｒ2がＯＨおよびＲ3がＨの化合物）は強い抗ウィルス活性を示すことが報告され、抗ウィルス剤のリード化合物として期待されている。
【０００３】
【化７】
（式Ｇにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記文献に記載のとおりである。）
７員環オキサチアゼピン骨格は特異な構造であり、これまで一般的な構築法は確立されていない。７員環オキサチアゼピン骨格を含むユーディストミン類全合成は、いくつかのグループによって達成されている(文献２、文献３)。しかしながら、特に７員環オキサチアゼピン骨格の立体選択的構築に関して効率性、環上の置換基の立体選択性に問題があり、商業ベースにのるような化合物の供給ができる合成法は実現されていない。
【０００５】
前記文献２に記載の発明は、７員オキサチアゼピン環の式Ｈのａの位置での閉環反応による構築に特徴があるが、閉環反応の収率が極めて低いという問題点がある。また、前記文献３に記載の発明は７員環オキサチアゼピン構造を式Ｈのｂの位置での閉環反応により構築するという特徴があるが、７員環オキサチアゼピン環の置換基の立体化学に関してＲ2とＲ3の間の相対立体配置の制御に問題点がある。
【０００６】
【化８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、前記従来技術の７員オキサチアゼピン環の形成における反応での収率の問題と環形成時の立体構造の制御の問題を同時に改善できる全く新しい発想、すなわち前記式Ｈにおいてｃの位置での閉環反応により７員オキサチアゼピン環の形成を行うもので、閉環前の化合物に対して６６％以上の収率を持ち、かつ式ＨにおけるＲ3によりＲ2の立体配置を反応制御できる７員オキサチアゼピン環の形成方法を見出し、前記本発明の課題を解決した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前記一般式Ａで表されるメチルチオメチルエーテル化合物を出発化合物として、前記一般式Ｂで表されるオキサチアゼピン環を持つ化合物を合成する方法である。好ましくは、前記一般式Ｃで表されるクロロメチルエーテル体を中間体とする工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法であり、より好ましくは、前記一般式Ｃの化合物を得る工程が前記一般式Ａの化合物を塩化スルフリルで塩素化処理するものであることを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法である。
【０００９】
また、好ましくは、前記一般式Ｄで表されるチオアセテート化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする前記各一般式Ｂの化合物の合成法であり、より好ましくは、前記一般式Ｄで表されるチオアセテート化合物を得る工程が前記一般式Ｃの化合物を塩基、特にジイソプロピルエチルアミンの存在下でチオ酢酸で処理するものであることを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法である。
【００１０】
更にまた、好ましくは、前記一般式Ｅで表される一級アルコール化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法であり、更に一層好ましくは、前記一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法であり、より好ましくは、前記一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を得る工程が前記一般式Ｄの化合物を酸またはアルカリ、特に酢酸で処理することで一級アルコールとした後に低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルクロリドと塩基で処理するものであることを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法である。
【００１１】
より一層好ましくは、前記一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を低級アルコール中において塩基で処理して７員オキサチアゼピン環を構築する工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法であり、更により一層好ましくは、低級アルコールがメチルアルコールまたはエチルアルコールであり、塩基が２級アミン、３級アミンまたはアルカリ金属の炭酸塩であることを特徴とする前記一般式Ｂの化合物の合成法である。
【００１２】
【本発明の実施の態様】
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明の合成出発原料である一般式Ａに含まれる化合物としては、特に前記抗ウイルス剤として有用なユーディストミン類縁体の合成に有用な中間体である一般式Ｊで表される化合物（この化合物は新規であり別個に出願されている。）および一般式Ｋで表される化合物を挙げることができる。
【００１３】
【化９】
（式Ｊで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルまたはアシルアミノ基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルオキシ基から独立に選択される基である。Ｒ4はアルコキシカルボニル基、アシル基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニル基を示す。Ｒ6はＨ、アルキル基、シリル基、アシル基、または、他の低級アルコールとアセタール構造を形成してもよい。また、Ｒ5はＨ、またはＲ6と分子内アセタール構造を形成してもよい。Ｒ7はＨ、アルコキシカルボニル基、または、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニル基を示す。Ｍｅはメチル基）
【００１５】
【化１０】
（式Ｋで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、式Ｊと同じ）
Ｂ．本発明の合成方法における特徴は、「発明が解決しようとする課題」のところで述べたとおりであるが、特に前記一般式Ｆの化合物を設計し、これを７員オキサチアゼピン環の形成前駆体とすることにより立体構造を制御して、高収率で７員オキサチアゼピン環を持つ種々の化合物を合成する方法を確立したことに大きな特徴がある。なお、前記一般式などにおける環の番号付けは図１に示すＲｉｎｅｈａｒｔらによる番号付けにしたがった。
【００１７】
【実施例】
実施例１
【００１８】
【化１１】
化合物１（１．６７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２０ｍｌ）溶液に−７８℃で塩化スルフリル（０．１６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で１５分撹拌した後、室温に戻し、さらに１５分撹拌した。前記反応式１により化合物２が生成する。反応液を減圧下濃縮した後、残留物をメチレンクロライド (２０ｍＬ) に溶解し室温でジイソプロピルエチルアミン (１．８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ)、チオ酢酸 (０．３６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ)を滴下した。同温で５分撹拌した後、反応液をメチレンクロライドで希釈し、飽和食塩水で洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（７／３）溶出部より黄色油状の化合物３を１．６５ｇ（９５％）得た。
【００２０】
【化１２】
化合物３の物性；
赤外（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）２９７９，２９３４，１７４２，１７００，１４６８，１３７７，１２４９，１１３８，１０８３，８５６，７５６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４３−１．５９（ｍ，１２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１６．７，２５．４，２７．７，２８．４，３１．１，５６．６，５６．８，５８．９，６４．７，７０．８，７１．６，７９．９，８０．２，８３．４，１００．１，１００．６，１０８．７，１１５．３，１１６．９，１２０．９，１２９．９，１４９．１，１５２．８，１５３．１，１９４．５．
【００２２】
化合物３（１．９８ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を酢酸−テトラヒドロフラン−水（４：２：１）（２０ｍｌ）に溶解し、８０度に昇温し３０分撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、トルエンで希釈して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（１／１）溶出部より黄色油状化合物４を１．１４ｇ（６１％）得た。
【００２３】
【化１３】
化合物４の物性：
赤外（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３４０３，２９７６，２９４０，１７４２，１６９９，１４６８，１３８０，１１３８，１０４４，８７１，７５５；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．８８−１．１９（ｍ，９Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９１−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１６．５，２５．４，２７．８，３１．１，４７．３，５２．６，５６．６，６４．７，６５．７，７１．５，７９．３，８３．４，１００．０，１０９．１，１１６．９，１１７．０，１２０．８，１２０．９，１２９．３，１４８．９，１５２．６，１５４．９，１９４．６．
【００２５】
化合物４ (１．０９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ)、ジイソプリピルエチルアミン (０．５９ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ) のメチレンクロライド (２０ｍＬ) 溶液に室温でメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、同温で５分撹拌した。反応液をメチレンクロライドで希釈した後、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（１／１）溶出部より黄色油状化合物５を１．１９ｇ（９８％）得た。
【００２６】
【化１４】
化合物５の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３８９，２９７８，１７４２，１７００，１４６８，１３６２，１１７５，１１４０，１０４３，８３４，７５６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０７−１．１７（ｍ，９Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３―６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１６．８，２５．４，２７．９，３１．１，３７．８，５２．０，５３．５，５６．６，６２．９，６９．６，７１．４，８０．１，８３．６，１００．３，１０９．１，１０９．３，１１８．２，１２０．８，１２０．９，１２９．３，１４８．９，１５２．８，１５４．９，１９４．３
【００２８】
化合物５（１．１５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１５分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後メチレンクロライドで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（１／１）溶出部より無色粉末６を４９８ｍｇ（６５％）得た。
【００２９】
【化１５】
化合物６の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３３８，１６８５，１４９７，１１６４，１０４０，８２９，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１９（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．７，２８．０，３２．４，４８．５，５４．８，５６．７，６９．５，７０．９，８０．１，１００．３，１０６．７，１０９．３，１１５．７，１２５．９，１３２．１，１３２．４，１４９．８，１５６．１．
【００３１】
以下に、一般式Ｂの範囲に含まれる化合物を例示する。
【００３２】
【化１６】
化合物７の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３２９，２９７６，２９２５，２８４８，１６８６，１４９７，１３６５，１１８０，１１１２，８３５，７５４；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１７（ｓ，９Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．７，２８．１，３２．５，３６．８，４８．６，５４．９，６９．５，７１．０，８０．２，１０５．１，１０９．５，１１３．７，１１８．８，１２５．４，１３２．７，１３６．８，１４４．９，１５６．２．
【００３４】
【化１７】
化合物８の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３４３２，３３４５，２９７７，２９２３，１６９０，１４９６，１３０６，１１６４，１０３６，７４２；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１７（ｓ，９Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２０．８，２８．１，３２．５，４８．７，５５．１，６９．６，７１．０，７９．９，１０９．４，１１１．４，１１７．９，１１９．３，１２１．８，１２６．３，１３０．７，１３７．３，１５６．２．
【００３６】
この７員オキサチアゼピン環の形成方法は式Ｌで示されるイソキノリン誘導体の合成にも適応可能である。
【００３７】
【化１８】
（Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルまたはアシルアミノ基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルオキシ基からなる群から選択される。Ｒ4はＨ、アルコキシカルボニルアミノ基、アジド基、アルコキシ基、エステル基を示す。）
【００３９】
実施例２
前記式ＬにおいてＲ1，Ｒ2がＭｅＯの化合物の合成を、経由する中間体のみを記載して説明する。合成の手法は実施例１に従った。
【００４０】
【化１９】
化合物９の物性；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４０−１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８８（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．６５（ｍ，２Ｈ）．
【００４２】
【化２０】
化合物１０の物性；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４０−１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２７（ｍ，２Ｈ），６．０１−６．６２（ｍ，２Ｈ）．
【００４４】
【化２１】
化合物１１の物性；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）．
【００４６】
【化２２】
化合物１２の物性
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．３９（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）．
【００４８】
【化２３】
化合物１３の物性；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００５０】
引用文献リスト：
文献１：Ｒｉｎｅｈａｒｔ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．；Ｈａｒｂｏｕｒ，Ｇ．Ｃ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｒ．Ｇ．，Ｊｒ．；Ｍｉｚｓａｋ，Ｓ．Ａ．；Ｓｃａｈｉｌｌ，Ｔ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，１５２４．，
文献２：Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａ、ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ、１，３４８７（２０００），
文献３：Ｐ．Ｈ．Ｈ．Ｈｅｒｍｋｅｎｓ、ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，２３２５（１９９３），
文献４：Ｐ．Ｈ．Ｈ．Ｈｅｒｍｋｅｎｓ、ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３９９８−３９４６（１９９０），
【００５１】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の７員オキサチアゼピン環の形成方法を用いることにより、立体構造を制御して、高収率で７員オキサチアゼピン環を持つ種々の化合物を合成することができという優れた効果がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）らによるユーディストミン骨格の番号付け
Claims (10)
- 一般式Ａで表されるメチルチオメチルエーテル化合物を出発化合物として、一般式Ｂで表されるオキサチアゼピン環を持つ化合物を合成する方法。
- 一般式Ｃで表されるクロロメチルエーテル体を中間体とする工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
- 一般式Ｃの化合物を得る工程が一般式Ａの化合物を塩化スルフリルで処理するものであることを特徴とする請求項２に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
- 一般式Ｄで表されるチオアセテート化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする請求項１、２または３に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
- 一般式Ｄで表されるチオアセテート化合物を得る工程が一般式Ｃの化合物を塩基の存在下でチオ酢酸で処理するものであることを特徴とする請求項４に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
- 一般式Ｅで表される一級アルコール化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする請求項１、２、３、４または５に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
- 一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を中間体とする工程を含むことを特徴とする請求項１、２、３、４、５または６に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
- 一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を得る工程が一般式Ｄの化合物を酸またはアルカリで処理することで一級アルコールとした後に低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルクロリドと塩基で処理するものであることを特徴とする請求項７に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
- 前記一般式Ｆで表されるスルホネート化合物を低級アルコール中において塩基で処理して７員オキサチアゼピン環を構築する工程を含むことを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
- 低級アルコールがメチルアルコールまたはエチルアルコールであり、塩基が２級アミン、３級アミンまたはアルカリ金属の炭酸塩であることを特徴とする請求項９に記載の一般式Ｂの化合物の合成法。
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