JP4066223B2 - ユーディストミン合成中間体およびその合成方法 - Google Patents
ユーディストミン合成中間体およびその合成方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、何れの絶対立体配置の化合物も対応するアミノ酸の立体配置を規定することにより容易に合成できる一般式Ｃで表されるアルデヒドを用いた、高立体選択的反応を持って合成されるユーディストミン合成中間体の４つのジアステレオマーおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ユーディストミン類はカリブ海のホヤから単離され既に構造決定されている（文献１）化合物群であり、特徴的なオキサチアゼピン環を有するテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体（一般式Ｄ）を含んでいる。その中でも特にユーディストミンＣ（式Ｄにおいて、Ｒ1がＨ、Ｒ2がＯＨおよびＲ3がＢｒの化合物）およびＥ（式Ｄにおいて、Ｒ1がＢｒ、Ｒ2がＯＨおよびＲ3がＨの化合物）は強い抗ウィルス活性を示すことが報告され、抗ウィルス剤のリード化合物として期待されている。これまでに、いくつかのグループによって全合成が達成されている(文献２、文献３)。しかしながら、特に７員環オキサチアゼピン骨格の立体選択的構築をはじめとして収率、立体選択性に問題があり、商業ベースにのるような化合物の供給ができる合成法は実現されていない。
【０００３】
【化５】
【０００４】
前記文献２に記載の発明は、Ｎ−ヒドロキシトリプタミンとアミノアルデヒドから得られるニトロンのピクテット−スペングラ−（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応を鍵工程とし、メチルスルフィドのプンメラー（Ｐｕｍｍｅｒｅｒ）反応を応用した７員環オキサチアゼピン構造の構築に特徴があるが、前者の鍵工程によって合成した中間体を用いる７員環オキサチアゼピン環の形成は極めて効率が悪いという問題点がある。また、前記文献３に記載の発明は、末端にエステル基を有するＯ−アルキルヒドロキシルアミンの還元的環化反応により一挙にユーディストミンの基本骨格を構築する点に特徴があるが、アミノ酸由来のアミノ基の立体化学の影響による１位の立体化学の制御が天然のユーディストミンが持つ立体構造とは反対になるという問題点がある。いずれの先行技術においても、合成経路の効率性、立体構造の構造選択性、換言すればジアステレオ選択性が良くないと言う問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、前記先行技術の問題点を改善した収率、立体選択性の良いユーディストミンを合成することができる、特に７員環オキサチアゼピン骨格の立体選択的構築をはじめとして収率が改善されたユーディストミン合成中間体および該中間体の合成方法を提供することである。ピクテット−スペングラー（Pictet-Spengler）反応を、ユーディストミン合成工程の一工程とする合成反応は公知であるが、該反応の反応原料として用いる化合物により構造選択性および収率が良くないと言う問題点があった。そこで本発明者等は出発原料の検討から始め、最終目的物であるユーディストミン類縁体を立体構造を高度に制御して合成できる新規なユーディストミン合成中間体を製造できる出発原料と前記中間体の合成方法を確立することにより、前記本発明の課題を解決した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１は、前記一般式Ａで表される２種のジアステレオマー構造のユーディストミン合成中間体である〔なお、本発明におけるユーディストミン骨格の番号付けは、図１に示すＲｉｎｅｈａｒｔらにより用いられた方法による（文献１）。一般式Ａでは、前記ユーディストミン骨格の番号付を敷衍して番号付けした。〕。
本発明の第２は、前記一般式Ｂの化合物と前記式Ｃのアルデヒドとからピクティット−スペングラー（Pictet-Spengler）反応により前記一般式Ａの化合物を製造する方法であり、好ましくは、酸としてハロゲン置換酢酸を使用し、反応溶媒としてトルエンまたはベンゼンを用いて（１Ｓ、１０Ｒ）の絶対立体配置を示す一般式Ａの化合物を高選択的に製造する方法である。
本発明の第３は、一般式１で表される７位がＯＲ３（Ｒ３はＨ、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはトリフルオロメタンスルホニル基である。）であることを特徴とする、種々の誘導体が合成可能、例えば鈴木カップリング反応による７位に炭素と結合する残基を導入した化合物を合成可能中間体として有用なユーディストミン類縁体化合物に関する。
【０００７】
【本発明の実施の態様】
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明は前記一般式Ｂの化合物と一般式Ｃ、特に化合物１（式中、Ｂｏｃはターシャリーブトキシカルボニルなどの置換基である。）とを反応させて得られる一般式Ａに含まれる化合物は、１位と１０位の立体配置を制御して所望の立体配置のユーディストミン類縁体を合成できる有用な中間体を製造できるという特徴がある。
【０００８】
【化６】
【０００９】
Ｂ．また、前記一般式１の新規なユーディストミン類縁体の特徴は、７位の置換基を種々の置換基に容易に変換できるという特徴を持ち、ユーディストミン類縁体の置換基と抗ウイルス剤などとしての特性を考察する上で重要な化合物である。
【００１０】
【実施例】
実施例１
一般式ＢにおいてＲ1が水素、Ｒ2がメトキシ基、Ｒ3がＢｒ、そしてＲ7がＨである化合物２と一般式Ｃの化合物として、前記化合物１を用いて一般式Ａに含まれる化合物３を合成する。
【００１１】
【化７】
【００１２】
【化８】
【００１３】
前記化合物２（１．２５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、前記アルデヒド１（１．０７ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に氷冷下でジクロロ酢酸（０．０３０ｍｌ，０．３６２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で１５分撹拌した後、反応液を酢酸エチルエステルで希釈した後、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（４／１）溶出部より無色油状化合物３を２．０１ｇ（ｑｕａｎｔ，１１：１ｄｒ）得た。
【００１４】
化合物３の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３４６９，３３５９，２９７８，２９８１，１６９９，１３６６，１１７１，８５２，７５９；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５．６，１９．８，２６．９，２８．４，５２．１，５６．８，６３．８，６４．７，６４．９，７７．９，８１．２，９５．１，１００．６，１０６．８，１１０．２，１１５．３，１２６．１，１３１．５，１３１．８，１５０．１．
【００１５】
実施例２
実施例１と同様な方法により、前記化合物３の６位―ＯＭｅおよび７位―Ｂｒが水素の化合物４が得られる。
化合物４の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３４７２，１７００，１２５４，１１７１，１０９５，８５３，７４１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５．６，１９．９，２６．８，２８．５，５２．４，５８．２，６３．８，６４．９，７７．９，８１．１，９５．１，１１０．３，１１０．９，１１８．１，１１９．４，１２１．８，１２６．３，１３６．３，１５３．９．
【００１６】
実施例３
実施例１と同様な方法により、前記化合物３の６位―ＯＭｅが水素、７位―ＢｒがＭｓＯ（Ｍｓはメタンスルホニル）の化合物５が得られる。
化合物５の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）２９７９，２９３５，１７４８，１６９７，１４７８，１３７５，１１８１，９６７，８３６，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４３−１．７２（ｍ，１５Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６-４．６１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５．０，２５．４，２７．７，２８．４，３７．０，５８．６，５８．８，６４．３，７７．２，７７．９，８０．０，８３．４，９５．２，１１０．８，１１６．９，１１７．７，１１８．７，１２８．７，１３４．９，１４６．６，１４６．７，１４９．１．
【００１７】
参考例１
ここで、前記化合物３からユーディストミン類縁体を合成する概略の工程を説明する。先ず、９位のアミノ基のＨをＡＣＥ（アルファクロロエトキシカルボニル）化する。得られた化合物のＭＴＭ（メチルチオメチル）基をクロロメチルエーテル基に変換し、チオアセテート化する。得られた化合物６から以下に示す反応１の７員オキサチアゼピン環の形成によりユーディストミン類縁体７を合成することができる。
【００１８】
【化９】
【００１９】
前記環形成反応は次のようにして行った。
化合物６（１．１５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１５分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後メチレンクロライドで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（１／１）溶出部より無色粉末である化合物７を４９８ｍｇ（６５％）得た。前記環形成反応後も、前記立体構造を決定する鍵反応である前記「００１３」において、対応するアミノ酸より合成したＲー体のアルデヒドをジクロロ酢酸とトルエン溶媒を用いて反応させることにより形成される（１Ｓ、１０Ｒ）の立体配置が前記化合物７でも維持されていた。
【００２０】
化合物７の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３３８，１６８５，１４９７，１１６４，１０４０，８２９，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．７，２８．０，３２．４，４８．５，５４．８，５６．７，６９．５，７０．９，８０．１，１００．３，１０６．７，１０９．３，１１５．７，１２５．９，１３２．１，１３２．４，１４９．８，１５６．１．
【００２１】
実施例４
前記化合物５を用いて、前記参考例と同様の方法により、７位がＭｓＯ−（メＭｓはメタンスルホニル）で置換されたユーディストミン類縁体８が得られた。
【００２２】
【化１０】
【００２３】
化合物８の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３２９，２９７６，２９２５，２８４８，１６８６，１４９７，１３６５，１１８０，１１１２，８３５，７５４；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１７（ｓ，９Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．７，２８．１，３２．５，３６．８，４８．６，５４．９，６９．５，７１．０，８０．２，１０５．１，１０９．５，１１３．７，１１８．８，１２５．４，１３２．７，１３６．８，１４４．９，１５６．２．
【００２４】
実施例４’
化合物８の保護基（Ｂｏｃ）を取り除いた化合物８’の製造は以下の方法により行った。
【００２５】
【化１１】
【００２６】
化合物８（１１．０ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１６．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液にクロロトリメチルシラン（６．０μＬ、０．０４６８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で加える。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出する。抽出物はブラインで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。ろ過、ロータリー蒸発器で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物は精製用薄膜クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％のメタノールを混合した溶媒を使用）により精製して化合物８’を得た。
化合物８’の物性：
〔α〕Ｄ−９４．６ー（ｃ０．６２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３７７，３１６８，２９１９，１５５９，１４７３，１１７８，１１００，９５５，８３９，７５０；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．９，３４．１，３７．０，５０．６，５３．８，６９．６，７１．５，１０５．３，１１０．７，１１３．９，１１８．９，１２５．５，１３２．７，１３６．７，１４４．８．
【００２７】
実施例５
前記化合物８から、以下に記載の合成法により、ＭｓをＨとする化合物９が得られる。
化合物８（２０．７ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液にＫＯＨ（６０．４ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５分加熱還流する。冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、ついで減圧下で乾燥する。化合物９の化合物は、精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に４０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）にかけて得られた。
【００２８】
化合物９の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３４４，２９７０，２８４４，１６８，１６３４，１４９８，１３６６，１１６４，１０３８，７８７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．８，２８．１，３２．５，４８．８，５４．９，６９．５，７１．０，８０．１，９７．４，１０９．１，１０９．４，１１８．６，１２０．９，１２２．８，１２９．４，１３８．１，１５１．９．
【００２９】
実施例５’
化合物９の保護基（Ｂｏｃ）を取り除いた化合物９’は前記化合物８’の製造方法と同様の方法によって得られる。
化合物９’の物性：
〔α〕Ｄ−９３．７ー（ｃ０．３７，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３２８１，２９１８，１６３３，１４５７，１１５１，１０３８，８３２，７２２；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２１．８，３４．０，５０．８，５５．２，７１．３，７２．０，９７．９，１１０．１，１１１．２，１１９．３，１２１．６，１３０．０，１４０．１，１５４．３．
【００３０】
実施例６
化合物９のＯＨをトリフルオロメタンスルフォニル（Ｔｆ）化した化合物１０は、以下の方法により合成される。この化合物は遷移金属触媒を用いたカップリング反応、特に鈴木カップリング反応、薗頭カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、Ｈｅｃｋ反応の原料として有用である。
化合物１０の合成。前記化合物９（１８．９ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、ピリジン（１２μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルフォン酸（１２μＬ、０．０７２５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温まで暖め、飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ついでＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物はブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過、減圧下で蒸発させる。化合物１０は、精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）にかけて得られた。
【００３１】
化合物１０の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３２１，２９７６，１６８５，１４９８，１３６７，１１４３，１０９７，９４８，８６８，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１７（ｓ，９Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．７，２８．１，３２．５，４８．６，５５．０，６９．６，７１．１，８０．５，１０４．６，１０９．８，１１２．９，１１９．０，１２０．５，１２６．２，１３３．５，１３６．６，１４５．４，１５６．３．
【００３２】
実施例７
化合物１０のＴｆＯ−をｐ−メトキシフェニルにし、保護基（Ｂｏｃ）を取り除いた化合物１１は以下の方法により合成される（いわゆる、鈴木カップリング法）。
化合物１１の合成。化合物１０（８．７ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルホウ酸（５．１ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３ｍＬ）−飽和Ｎａ2ＣＯ3（０．１ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（２．０ｍｇ、０．００１６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間８０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。ろ過、ロータリー蒸発器で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物は、精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）で精製されて所望の生成物を得た。該所望の生成物およびＮａＩ（１２．５ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌのＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（４．５μＬ、０．０３３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン気流下の室温において加えた。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。抽出物は、ブラインで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥される。ろ過、ロータリー蒸発器上で濃縮することにより粗生成物を得た。粗生成物は、精製用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中に１０％のメタノールを混合した溶媒を使用）で精製され化合物１１を得た。
【００３３】
化合物１１の物性：
〔α〕Ｄ−１５４．３ー（ｃ０．５５，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌm、ｃｍ-1）３３１１，２９１６，２８３８，１５０９，１４６５，１２４５，１１７９，１０３７，８２３，７３４；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９８（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．５，３３．１，５０．３，５３．７，５５．７，６８．５，７１．１，１０９．９，１１４．２，１１６．１，１１８．５，１１９．７，１２４．６，１３０．４，１３４．３，１３５．９，１３７．２，１４９．６，１５３．７．
【００３４】
実施例８
前記前記化合物９から、水素をアリル基にし、保護基（Ｂｏｃ）を取り除いたた化合物１２が以下の方法により得られる。
化合物１２の合成。化合物９（１２．５ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（２３．６ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）および粉末化Ｋ2ＣＯ3（２２．１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）溶液に、臭化アリル（２８μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物は３０分間加熱還流する。冷却後、反応混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥される。ろ過、ロータリー蒸発器上で濃縮することにより粗生成物を得た。粗生成物を精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）にかけ、所望の生成物を得た。該所望の生成物およびＮａＩ（２３．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌのＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（８．１μＬ、０．０６３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン気流下の室温において加えた。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。抽出物はブラインで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥される。ろ過、ロータリー蒸発器上で濃縮することにより粗生成物を得た。粗生成物は、精製用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中に１０％のメタノールを混合した溶媒を使用）で精製され化合物１２を得た。
【００３５】
化合物１２の物性：
〔α〕Ｄ−９８．５ー（ｃ０．４５，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３２４６，２９２１，１５０７，１２７１，１１５４，１０３１，８１７，７７３；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝５．４，１０．５，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．６，３３．２，５０．２，５３．７，６８．５，６９．４，７１．１，９６．５，１１０．２，１１０．８，１１７．７，１１８．９，１２０．２，１２８．７，１３３．４，１３７．４，１５５．７．
【００３６】
実施例９
化合物１０のＴｆＯを−ＣＯ2Ｍｅ基にした化合物１３は以下の方法により合成される。
化合物１０（７．４ｍｇ，０．０１４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ、０．０７０５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）−ＤＭＦ（０．０１４１ｍｍｏｌ）溶液にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１．１ｍｇ、０．００１４１ｍｍｏｌ）をＣＯ雰囲気（１気圧＝０．１０１３２５ＭＰａ）下で加えた。反応混合物は１５分間８０℃で加熱した。冷却後、反応混合物は酢酸エチルで希釈、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。ろ過、ロータリー蒸発器で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）で精製し、化合物１３を得た（３．７ｍｇ、収率６０％）。
【００３７】
化合物１３の物性：
〔α〕Ｄ−７８．４ー（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３２６，２９２５，１７１４，１５０５，１３２１，１２１１，１１６４，１０８９，７６７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１６（ｓ，９Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．７，２８．１，３２．５，４８．６，５１．９，５４．９，６９．７，７１．１，８０．３，１０９．７，１１３．６，１１７．５，１２０．６，１２９．８，１３４．６，１３８．６，１４８．７，１５６．２，１６８．２．
【００３８】
引用文献リスト：
文献１：Rinehart, K. L., Jr.; Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Hughes, R. G., Jr.; Mizsak, S. A.; Scahill, T. A.J.Am.Chem.Soc.，1984, 106,1524.,
文献２：M.Nakagawa et al.,J.Chem.Soc.,Perkin 1,3487(2000),
文献３：P.H.H.Hermkens et al.,Tetrahedron,49,2325(1993)，
文献４：P.H.H.Hermkens et al.,J.Org.Chem.,55,3998-3946(1990),
【００３９】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の中間体を用いることにより、７員環オキサチアゼピン骨格の形成工程の収率および立体選択性が改善されるという優れた効果がもたらされ、また、新規なユーディストミン類縁体は種々の置換基を導入した化合物が合成できる点で、ユーディストミン類縁体の置換基と機能の検討に役立つという、優れた効果がもたらされる。
【００４０】
略語一覧
Boc :ターシャリーブトキシカルボニル
Me :メチル
Ns :オルトニトロベンゼンホンスルホニル
DEAD :ジエチルアゾジカルボキシレート
PPh3 :トリフェニルフォスフィン
TFA :トリフルオロアセティクアシッド
Me2S :ジメチルスルフィド
PhSH :チオフェノール
DMF :ジメチルカーボネート
iPr2Net :ジイソプロピルエチルアミン
AcSH :チオアセティックアシッド
AcOH :アセティックアシッド
Ms :メタンスルホニル
ACE :アルファクロロエトキシカルボニル
TMSCl :トリメチルシリルクロライド
Tf2O :トリフルオロメタンスルフォニックアンハイドライド
PdCl2(dppf):ジクロロパラジウムジフェニルフォスフィノフェロセン
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラインハートらによるユーディストミン骨格の順番の付与方法
【図２】 一般式Ａの１、１０位の立体構造の違いに基づく４つの異性体
【発明の属する技術分野】
本発明は、何れの絶対立体配置の化合物も対応するアミノ酸の立体配置を規定することにより容易に合成できる一般式Ｃで表されるアルデヒドを用いた、高立体選択的反応を持って合成されるユーディストミン合成中間体の４つのジアステレオマーおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ユーディストミン類はカリブ海のホヤから単離され既に構造決定されている（文献１）化合物群であり、特徴的なオキサチアゼピン環を有するテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体（一般式Ｄ）を含んでいる。その中でも特にユーディストミンＣ（式Ｄにおいて、Ｒ1がＨ、Ｒ2がＯＨおよびＲ3がＢｒの化合物）およびＥ（式Ｄにおいて、Ｒ1がＢｒ、Ｒ2がＯＨおよびＲ3がＨの化合物）は強い抗ウィルス活性を示すことが報告され、抗ウィルス剤のリード化合物として期待されている。これまでに、いくつかのグループによって全合成が達成されている(文献２、文献３)。しかしながら、特に７員環オキサチアゼピン骨格の立体選択的構築をはじめとして収率、立体選択性に問題があり、商業ベースにのるような化合物の供給ができる合成法は実現されていない。
【０００３】
【化５】
前記文献２に記載の発明は、Ｎ−ヒドロキシトリプタミンとアミノアルデヒドから得られるニトロンのピクテット−スペングラ−（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応を鍵工程とし、メチルスルフィドのプンメラー（Ｐｕｍｍｅｒｅｒ）反応を応用した７員環オキサチアゼピン構造の構築に特徴があるが、前者の鍵工程によって合成した中間体を用いる７員環オキサチアゼピン環の形成は極めて効率が悪いという問題点がある。また、前記文献３に記載の発明は、末端にエステル基を有するＯ−アルキルヒドロキシルアミンの還元的環化反応により一挙にユーディストミンの基本骨格を構築する点に特徴があるが、アミノ酸由来のアミノ基の立体化学の影響による１位の立体化学の制御が天然のユーディストミンが持つ立体構造とは反対になるという問題点がある。いずれの先行技術においても、合成経路の効率性、立体構造の構造選択性、換言すればジアステレオ選択性が良くないと言う問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、前記先行技術の問題点を改善した収率、立体選択性の良いユーディストミンを合成することができる、特に７員環オキサチアゼピン骨格の立体選択的構築をはじめとして収率が改善されたユーディストミン合成中間体および該中間体の合成方法を提供することである。ピクテット−スペングラー（Pictet-Spengler）反応を、ユーディストミン合成工程の一工程とする合成反応は公知であるが、該反応の反応原料として用いる化合物により構造選択性および収率が良くないと言う問題点があった。そこで本発明者等は出発原料の検討から始め、最終目的物であるユーディストミン類縁体を立体構造を高度に制御して合成できる新規なユーディストミン合成中間体を製造できる出発原料と前記中間体の合成方法を確立することにより、前記本発明の課題を解決した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１は、前記一般式Ａで表される２種のジアステレオマー構造のユーディストミン合成中間体である〔なお、本発明におけるユーディストミン骨格の番号付けは、図１に示すＲｉｎｅｈａｒｔらにより用いられた方法による（文献１）。一般式Ａでは、前記ユーディストミン骨格の番号付を敷衍して番号付けした。〕。
本発明の第２は、前記一般式Ｂの化合物と前記式Ｃのアルデヒドとからピクティット−スペングラー（Pictet-Spengler）反応により前記一般式Ａの化合物を製造する方法であり、好ましくは、酸としてハロゲン置換酢酸を使用し、反応溶媒としてトルエンまたはベンゼンを用いて（１Ｓ、１０Ｒ）の絶対立体配置を示す一般式Ａの化合物を高選択的に製造する方法である。
本発明の第３は、一般式１で表される７位がＯＲ３（Ｒ３はＨ、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはトリフルオロメタンスルホニル基である。）であることを特徴とする、種々の誘導体が合成可能、例えば鈴木カップリング反応による７位に炭素と結合する残基を導入した化合物を合成可能中間体として有用なユーディストミン類縁体化合物に関する。
【０００７】
【本発明の実施の態様】
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明は前記一般式Ｂの化合物と一般式Ｃ、特に化合物１（式中、Ｂｏｃはターシャリーブトキシカルボニルなどの置換基である。）とを反応させて得られる一般式Ａに含まれる化合物は、１位と１０位の立体配置を制御して所望の立体配置のユーディストミン類縁体を合成できる有用な中間体を製造できるという特徴がある。
【０００８】
【化６】
Ｂ．また、前記一般式１の新規なユーディストミン類縁体の特徴は、７位の置換基を種々の置換基に容易に変換できるという特徴を持ち、ユーディストミン類縁体の置換基と抗ウイルス剤などとしての特性を考察する上で重要な化合物である。
【００１０】
【実施例】
実施例１
一般式ＢにおいてＲ1が水素、Ｒ2がメトキシ基、Ｒ3がＢｒ、そしてＲ7がＨである化合物２と一般式Ｃの化合物として、前記化合物１を用いて一般式Ａに含まれる化合物３を合成する。
【００１１】
【化７】
【化８】
前記化合物２（１．２５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、前記アルデヒド１（１．０７ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に氷冷下でジクロロ酢酸（０．０３０ｍｌ，０．３６２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で１５分撹拌した後、反応液を酢酸エチルエステルで希釈した後、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（４／１）溶出部より無色油状化合物３を２．０１ｇ（ｑｕａｎｔ，１１：１ｄｒ）得た。
【００１４】
化合物３の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３４６９，３３５９，２９７８，２９８１，１６９９，１３６６，１１７１，８５２，７５９；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５．６，１９．８，２６．９，２８．４，５２．１，５６．８，６３．８，６４．７，６４．９，７７．９，８１．２，９５．１，１００．６，１０６．８，１１０．２，１１５．３，１２６．１，１３１．５，１３１．８，１５０．１．
【００１５】
実施例２
実施例１と同様な方法により、前記化合物３の６位―ＯＭｅおよび７位―Ｂｒが水素の化合物４が得られる。
化合物４の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３４７２，１７００，１２５４，１１７１，１０９５，８５３，７４１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５．６，１９．９，２６．８，２８．５，５２．４，５８．２，６３．８，６４．９，７７．９，８１．１，９５．１，１１０．３，１１０．９，１１８．１，１１９．４，１２１．８，１２６．３，１３６．３，１５３．９．
【００１６】
実施例３
実施例１と同様な方法により、前記化合物３の６位―ＯＭｅが水素、７位―ＢｒがＭｓＯ（Ｍｓはメタンスルホニル）の化合物５が得られる。
化合物５の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）２９７９，２９３５，１７４８，１６９７，１４７８，１３７５，１１８１，９６７，８３６，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４３−１．７２（ｍ，１５Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６-４．６１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５．０，２５．４，２７．７，２８．４，３７．０，５８．６，５８．８，６４．３，７７．２，７７．９，８０．０，８３．４，９５．２，１１０．８，１１６．９，１１７．７，１１８．７，１２８．７，１３４．９，１４６．６，１４６．７，１４９．１．
【００１７】
参考例１
ここで、前記化合物３からユーディストミン類縁体を合成する概略の工程を説明する。先ず、９位のアミノ基のＨをＡＣＥ（アルファクロロエトキシカルボニル）化する。得られた化合物のＭＴＭ（メチルチオメチル）基をクロロメチルエーテル基に変換し、チオアセテート化する。得られた化合物６から以下に示す反応１の７員オキサチアゼピン環の形成によりユーディストミン類縁体７を合成することができる。
【００１８】
【化９】
前記環形成反応は次のようにして行った。
化合物６（１．１５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１５分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後メチレンクロライドで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（１／１）溶出部より無色粉末である化合物７を４９８ｍｇ（６５％）得た。前記環形成反応後も、前記立体構造を決定する鍵反応である前記「００１３」において、対応するアミノ酸より合成したＲー体のアルデヒドをジクロロ酢酸とトルエン溶媒を用いて反応させることにより形成される（１Ｓ、１０Ｒ）の立体配置が前記化合物７でも維持されていた。
【００２０】
化合物７の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３３８，１６８５，１４９７，１１６４，１０４０，８２９，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．７，２８．０，３２．４，４８．５，５４．８，５６．７，６９．５，７０．９，８０．１，１００．３，１０６．７，１０９．３，１１５．７，１２５．９，１３２．１，１３２．４，１４９．８，１５６．１．
【００２１】
実施例４
前記化合物５を用いて、前記参考例と同様の方法により、７位がＭｓＯ−（メＭｓはメタンスルホニル）で置換されたユーディストミン類縁体８が得られた。
【００２２】
【化１０】
化合物８の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３２９，２９７６，２９２５，２８４８，１６８６，１４９７，１３６５，１１８０，１１１２，８３５，７５４；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１７（ｓ，９Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．７，２８．１，３２．５，３６．８，４８．６，５４．９，６９．５，７１．０，８０．２，１０５．１，１０９．５，１１３．７，１１８．８，１２５．４，１３２．７，１３６．８，１４４．９，１５６．２．
【００２４】
実施例４’
化合物８の保護基（Ｂｏｃ）を取り除いた化合物８’の製造は以下の方法により行った。
【００２５】
【化１１】
化合物８（１１．０ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１６．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液にクロロトリメチルシラン（６．０μＬ、０．０４６８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で加える。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出する。抽出物はブラインで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。ろ過、ロータリー蒸発器で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物は精製用薄膜クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％のメタノールを混合した溶媒を使用）により精製して化合物８’を得た。
化合物８’の物性：
〔α〕Ｄ−９４．６ー（ｃ０．６２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３７７，３１６８，２９１９，１５５９，１４７３，１１７８，１１００，９５５，８３９，７５０；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．９，３４．１，３７．０，５０．６，５３．８，６９．６，７１．５，１０５．３，１１０．７，１１３．９，１１８．９，１２５．５，１３２．７，１３６．７，１４４．８．
【００２７】
実施例５
前記化合物８から、以下に記載の合成法により、ＭｓをＨとする化合物９が得られる。
化合物８（２０．７ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液にＫＯＨ（６０．４ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５分加熱還流する。冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、ついで減圧下で乾燥する。化合物９の化合物は、精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に４０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）にかけて得られた。
【００２８】
化合物９の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３４４，２９７０，２８４４，１６８，１６３４，１４９８，１３６６，１１６４，１０３８，７８７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．８，２８．１，３２．５，４８．８，５４．９，６９．５，７１．０，８０．１，９７．４，１０９．１，１０９．４，１１８．６，１２０．９，１２２．８，１２９．４，１３８．１，１５１．９．
【００２９】
実施例５’
化合物９の保護基（Ｂｏｃ）を取り除いた化合物９’は前記化合物８’の製造方法と同様の方法によって得られる。
化合物９’の物性：
〔α〕Ｄ−９３．７ー（ｃ０．３７，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３２８１，２９１８，１６３３，１４５７，１１５１，１０３８，８３２，７２２；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２１．８，３４．０，５０．８，５５．２，７１．３，７２．０，９７．９，１１０．１，１１１．２，１１９．３，１２１．６，１３０．０，１４０．１，１５４．３．
【００３０】
実施例６
化合物９のＯＨをトリフルオロメタンスルフォニル（Ｔｆ）化した化合物１０は、以下の方法により合成される。この化合物は遷移金属触媒を用いたカップリング反応、特に鈴木カップリング反応、薗頭カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、Ｈｅｃｋ反応の原料として有用である。
化合物１０の合成。前記化合物９（１８．９ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、ピリジン（１２μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルフォン酸（１２μＬ、０．０７２５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温まで暖め、飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ついでＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物はブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過、減圧下で蒸発させる。化合物１０は、精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）にかけて得られた。
【００３１】
化合物１０の物性：
ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３２１，２９７６，１６８５，１４９８，１３６７，１１４３，１０９７，９４８，８６８，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１７（ｓ，９Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．７，２８．１，３２．５，４８．６，５５．０，６９．６，７１．１，８０．５，１０４．６，１０９．８，１１２．９，１１９．０，１２０．５，１２６．２，１３３．５，１３６．６，１４５．４，１５６．３．
【００３２】
実施例７
化合物１０のＴｆＯ−をｐ−メトキシフェニルにし、保護基（Ｂｏｃ）を取り除いた化合物１１は以下の方法により合成される（いわゆる、鈴木カップリング法）。
化合物１１の合成。化合物１０（８．７ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルホウ酸（５．１ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３ｍＬ）−飽和Ｎａ2ＣＯ3（０．１ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（２．０ｍｇ、０．００１６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間８０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。ろ過、ロータリー蒸発器で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物は、精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）で精製されて所望の生成物を得た。該所望の生成物およびＮａＩ（１２．５ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌのＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（４．５μＬ、０．０３３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン気流下の室温において加えた。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。抽出物は、ブラインで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥される。ろ過、ロータリー蒸発器上で濃縮することにより粗生成物を得た。粗生成物は、精製用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中に１０％のメタノールを混合した溶媒を使用）で精製され化合物１１を得た。
【００３３】
化合物１１の物性：
〔α〕Ｄ−１５４．３ー（ｃ０．５５，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌm、ｃｍ-1）３３１１，２９１６，２８３８，１５０９，１４６５，１２４５，１１７９，１０３７，８２３，７３４；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９８（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．５，３３．１，５０．３，５３．７，５５．７，６８．５，７１．１，１０９．９，１１４．２，１１６．１，１１８．５，１１９．７，１２４．６，１３０．４，１３４．３，１３５．９，１３７．２，１４９．６，１５３．７．
【００３４】
実施例８
前記前記化合物９から、水素をアリル基にし、保護基（Ｂｏｃ）を取り除いたた化合物１２が以下の方法により得られる。
化合物１２の合成。化合物９（１２．５ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（２３．６ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）および粉末化Ｋ2ＣＯ3（２２．１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）溶液に、臭化アリル（２８μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物は３０分間加熱還流する。冷却後、反応混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥される。ろ過、ロータリー蒸発器上で濃縮することにより粗生成物を得た。粗生成物を精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）にかけ、所望の生成物を得た。該所望の生成物およびＮａＩ（２３．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌのＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（８．１μＬ、０．０６３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン気流下の室温において加えた。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。抽出物はブラインで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥される。ろ過、ロータリー蒸発器上で濃縮することにより粗生成物を得た。粗生成物は、精製用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中に１０％のメタノールを混合した溶媒を使用）で精製され化合物１２を得た。
【００３５】
化合物１２の物性：
〔α〕Ｄ−９８．５ー（ｃ０．４５，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３２４６，２９２１，１５０７，１２７１，１１５４，１０３１，８１７，７７３；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝５．４，１０．５，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．６，３３．２，５０．２，５３．７，６８．５，６９．４，７１．１，９６．５，１１０．２，１１０．８，１１７．７，１１８．９，１２０．２，１２８．７，１３３．４，１３７．４，１５５．７．
【００３６】
実施例９
化合物１０のＴｆＯを−ＣＯ2Ｍｅ基にした化合物１３は以下の方法により合成される。
化合物１０（７．４ｍｇ，０．０１４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ、０．０７０５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）−ＤＭＦ（０．０１４１ｍｍｏｌ）溶液にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１．１ｍｇ、０．００１４１ｍｍｏｌ）をＣＯ雰囲気（１気圧＝０．１０１３２５ＭＰａ）下で加えた。反応混合物は１５分間８０℃で加熱した。冷却後、反応混合物は酢酸エチルで希釈、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。ろ過、ロータリー蒸発器で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を精製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを混合した溶媒を使用）で精製し、化合物１３を得た（３．７ｍｇ、収率６０％）。
【００３７】
化合物１３の物性：
〔α〕Ｄ−７８．４ー（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ-1）３３２６，２９２５，１７１４，１５０５，１３２１，１２１１，１１６４，１０８９，７６７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１６（ｓ，９Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０．７，２８．１，３２．５，４８．６，５１．９，５４．９，６９．７，７１．１，８０．３，１０９．７，１１３．６，１１７．５，１２０．６，１２９．８，１３４．６，１３８．６，１４８．７，１５６．２，１６８．２．
【００３８】
引用文献リスト：
文献１：Rinehart, K. L., Jr.; Kobayashi, J.; Harbour, G. C.; Hughes, R. G., Jr.; Mizsak, S. A.; Scahill, T. A.J.Am.Chem.Soc.，1984, 106,1524.,
文献２：M.Nakagawa et al.,J.Chem.Soc.,Perkin 1,3487(2000),
文献３：P.H.H.Hermkens et al.,Tetrahedron,49,2325(1993)，
文献４：P.H.H.Hermkens et al.,J.Org.Chem.,55,3998-3946(1990),
【００３９】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の中間体を用いることにより、７員環オキサチアゼピン骨格の形成工程の収率および立体選択性が改善されるという優れた効果がもたらされ、また、新規なユーディストミン類縁体は種々の置換基を導入した化合物が合成できる点で、ユーディストミン類縁体の置換基と機能の検討に役立つという、優れた効果がもたらされる。
【００４０】
略語一覧
Boc :ターシャリーブトキシカルボニル
Me :メチル
Ns :オルトニトロベンゼンホンスルホニル
DEAD :ジエチルアゾジカルボキシレート
PPh3 :トリフェニルフォスフィン
TFA :トリフルオロアセティクアシッド
Me2S :ジメチルスルフィド
PhSH :チオフェノール
DMF :ジメチルカーボネート
iPr2Net :ジイソプロピルエチルアミン
AcSH :チオアセティックアシッド
AcOH :アセティックアシッド
Ms :メタンスルホニル
ACE :アルファクロロエトキシカルボニル
TMSCl :トリメチルシリルクロライド
Tf2O :トリフルオロメタンスルフォニックアンハイドライド
PdCl2(dppf):ジクロロパラジウムジフェニルフォスフィノフェロセン
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラインハートらによるユーディストミン骨格の順番の付与方法
【図２】 一般式Ａの１、１０位の立体構造の違いに基づく４つの異性体
Claims (4)
- 一般式Ａで表される構造において、１位および１０位の絶対立体配置が（１Ｓ、１０Ｒ）または（１Ｒ、１０Ｒ）であるユーディストミン合成中間体。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルまたはアシルアミノ基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルオキシ基から独立に選択される基である。Ｒ４はアルコキシカルボニル基、アシル基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニル基を示す。Ｒ６はＨ、シリル基、アシル基、または、他の低級アルコールとアセタール構造を形成してもよい。また、Ｒ５はＨ、またはＲ６と分子内アセタール構造を形成してもよい。Ｍｅはメチル基、Ｒ７はＨ、アルキル基、アルコキシカルボニル基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニル基を示す。 - 一般式Ｂの化合物と式Ｃのアルデヒドとからピクティット−スペングラー（Pictet-Spengler）反応により請求項１に記載の一般式Ａの化合物を製造する方法。
（一般式ＢおよびＣにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は一般式Ａと同じ。） - 請求項２に記載の一般式Ｂの化合物と式Ｃのアルデヒドとからピクティット−スペングラー（ Pictet-Spengler ）反応により請求項１に記載の一般式Ａの化合物を製造する方法において、酸としてハロゲン置換酢酸を使用し、反応溶媒としてトルエンまたはベンゼンを用いて前記式Ｃの立体配置に対応した請求項１に記載の（１Ｓ、１０Ｒ）の絶対立体配置を示す一般式Ａの化合物を高選択的に製造する方法。
- 一般式１で表される少なくとも７位がＯＲ３である、ユーデストミン類縁体。
（Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の一般式ＡにおけるＲ１およびＲ２にそれぞれ同じ、Ｒ３ は低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはトリフルオロメタンスルホニル基、Ｒ４はアルコキシカルボニル基、アシル基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニル基を示す。Ｒ７はＨ、アルキル基、アルコキシカルボニル基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニル基を示す。）
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