KR900004129B1 - 포도필로톡신 및 그 관련화합물의 제조용 중간생성물, 및 그 제조방법 - Google Patents

포도필로톡신 및 그 관련화합물의 제조용 중간생성물, 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

포도필로톡신 및 그 관련화합물의 제조용 중간생성물, 및 그 제조방법
본 발명은 항종양제로서 알려져 있는 포도필로톡신 및 그 관련화합물로 전환시킬 수 있는 중간생성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 포도필로톡신의 효율적인 전합성법에 관한 것이다. 이에 더하여, 본 발명은 이러한 중간 화합물의 제조방법, 및 이 중간생성물을 포도필로톡신 및 그 관련화합물로 쉽게 전환될 수 있는 공지의 중간생성물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
여러가지 포도필름종으로부터 단리된 공지의 리그난 락톤인 포도필로톡신(I)은 강력한 세포독소제이다.
자연적으로 존재하거나, 또는 자연적으로 존재하는 어떤 화합물로부터 유도된 특수한 아릴테트랄린 고리구조를 가진 여러가지 관련화합물이 알려져 있다. 이들 화합물중의 약간은 항종양 활성을 갖고 있으나 기타 화합물은 이러한 활성을 가진 화합물로 전환시키는데 사용된다. 포도필로톡신은 항암제 에토포시드 및 그 동족체를 생산하기 위한 중요한 중간 생성물이다. 포도필로톡신은 다음과 같은 구조식을 갖는다.
Figure kpo00001
포도필로톡신의 주요한 분자특징은 (1) C2-C3 트란스(trans) 락톤과 (2) C1 및 C2 치환체 사이의 시스(cis) 형태로 존재한다는 것이다. 에토포시드를 합성하는데 있어서 글리코시드화 단계에서 C4만이 β글리코시드가 얻어지기 때문에 C4 수산기는 α(포도필로톡신) 또는 β(에피포도필로톡신) 배향일 수 있다.
J. Org. Chem., 31, 4004-4008(1966), W.J. Gensler and C.D. Gatsonis에 피크로포도필린의 O-테트라히드로피라닐 유도체의 에놀레이트 퀀칭에 의한 에피머화 반응을 통한 포도필로톡신의 전합성의 완성에 대하여 기재하였다. 그런데 이 에피머화 반응은 완전하게 진행되지 않고 포도필로톡신과 피크로포도필린을 약 45 : 55로 분리시키는 공정이 요구된다. 포도필로톡신의 cis-락톤 이성체인 피크로포도필린은 다음 구조식을 갖는다.
Figure kpo00002
J. Org. Chem., 46, 2826-2828(1981)에 에이.에스. 켄트씨의 공동연구자는 피페로날로부터 전체 수율이 4.5%인 12단계의 공정으로 되는 포도필로톡신의 개선된 전합성법에 관하여 보고하였다. 그러나 켄트씨의 합성법은 전술한 겐슬러의 합성법과 유사한 피크로포도필린을 제조한 후 에피머화시키는 공정이 요구된다.
J. Am. Chem., Soc., 103, 6208-6209(1981)에서 디. 라자파크사 및 알. 로드리고는 상기 겐슬러외 공동연구자 및 켄트외 공동연구자의 문헌에 기재된 내용과 같이 피크로포도필린을 포도필리톡신으로 전환시에 존재하는 열역학적 장애를 피한 포도필로톡신의 새로운 합성법에 대하여 보고하였다. 그런데 이 합성법은 이환식의 전구물질을 제조하는 것을 요구하며 만족할만한 수율은 재순환 공정에 의해서만이 성취될 수 있다.
그러므로 본 발명에 의한 포도필로톡신의 제조방법은 피크로포도필린 중간생성물을 피하고 다음 구조식의 겐슬러 케톤을 출발물질로 한 새롭고 효율적인 입체특성합성법을 제공하는데 그 목적이 있다.
Figure kpo00003
본 발명은 다음 구조식의 겐슬러 케톤이 한정된 안정성을 지니고 있다는 사실에 기초를 두고 있다.
Figure kpo00004
이러한 안정성으로 인하여 C2에 에피머화되지 않고 C3에 있는 히드록시메틸기의 결합이 허용된다.
상기 켄트외 공동연구자[J. Amer. Chem. Soc., 99, 7082-7083(1977) 및 J. Org. Chem., 46, 2826-2828(1981)] 및 머피외 공동연구자 [J. C. S. Perkins I, 271-276(1982)]는 염기 및 포름알데히드를 사용하여 C3에 히드록시메틸화시키기 위한 시도를 한바 있다. 이 방법은 주로 비스알킬화 생성물이 얻어졌으며 그 수율 또한 높지 않았다. 본 발명은 비스알킬화 반응을 피하고 C2에 요구되는 입체화학 특성을 가진 생성물을 제공한다.
본 발명에 의한 포도필로톡신 및 그 관련화합물의 합성은 다음의 반응식(1)으로 표시된다.
[반 응 식 1]
Figure kpo00006
상기식에서 R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R7, R8과 R9는 각각 저급(알킬) 또는 페닐이며, R10는 수소, 저급(알킬), 저급(알콕시) 또는 니트로기이다.
상기 반응식(1)에서 화합물(Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)화합물은 신규의 중간생성물이다.
본 발명의 명세서에 사용된 용어중 "(저급)알킬" 및 "(저급)알콕시"란 말은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 등과 같은 탄소원자수가 1-6개인 가지를 가진 또 가지가 없는 알킬 또는 알콕시기를 의미한다. 이들 기중에 바람직한 것은 1-4개의 탄소원자를 가진 것이며 1 또는 2개의 탄소원자를 가진 것이 가장 적합하다. 특별히 언급되지 않는 한 본 발명에서 사용된 "할로겐"이란 염소, 불소, 브롬 및 요드를 의미한다.
카로복실 관능기를 차단 또는 보호하기 위하여 본 발명에 사용될 수 있는 카르복실 보호기는 본 기술분야에 숙련된 자들에 잘 알려져 있는데 (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 고리치환 페날(저급)알킬, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 알틸, 디페닐메틸 등과 같은 성분들이다. 페놀 관능기를 차단 또는 보호하기 위하여 본 발명에 사용될 수 있는 페놀 보호기는 본 기술분야에 잘 알려져 있으며 (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 고리치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 메톡시메틸, 알릴 등과 같은 성분들이 있다. 기타 적합한 보호기는 테오도라 더블유. 그린(존 윌리 앤드 손스, 1981)의 "유기합성에 있어서 보호기" 제 3 장 페놀 및 제 5 장 카르복실에 대하여 기재되어 있다.
R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3가 수소, CH3또는 C2H5이며, R4와 R6는 메톡시이고 R5는 메틸인 일반식(III)의 화합물인 아릴테트랄론 출발물질은 J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727(1960)에 더블유. 에스. 겐슬러외 공동연구자의 일반적인 방법에 의하여 제조할 수 있다. 또한, R1이 메톡시기이고 R2가 수소이거나 ,R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고 R3는 수소 또는 에틸이며 R4와 R6는 수소이거나 또는 R4와 R6가 메톡시이고, R5가 메틸인 일반식(III)의 화합물은 J. C. S. Perkin I, 271-276(1982)에 더블유. 에스. 머피 및 에스. 와타나신에 의하여 기재한 개선된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
관련 트란스 형태의 에스테르기를 가진 일반식(II)의 화합물은 저온 즉 약 -80℃- -20℃, 바람직하기는 약 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 메틸술피닐메타이드, 리늄 1,1,6,6-테트라메틸피페라이드 및 리늄 디이소프로필아미드와 같은 비친핵 강염기를 사용하여 에놀퀀칭시킨 다음 예컨대, 염산과 같은 무기산을 첨가시켜 일반식(Ⅳ)의 cis-아릴테트랄온으로 에피머화시킨다. 이 반응은 반응식(1)의 반응(A)이다.
반응식(1)의 반응(B)는 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 일반식(Ⅴ)의 화합물인 에놀실릴 에테르의 제조예이다. 이 방법은 다음 구조식을 가진 시약과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시킴으로써 수행된다.
Figure kpo00007
상기식에서, R7, R8과 R9은 앞에서 정의한 것과 같고, X는 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸술포에이트기이다. 이 반응은 트리에틸아민 또는 헥사메틸디실라잔과 같은 비친핵 염기의 존재하에 -78℃ -25℃의 온도에서 진행된다. C2 위치에서 에피머화 반응을 피하기 위하여 가능한 가장 약한 조건을 적용시킨다. 실릴 시약(XI)으로는 예컨대 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOFT), 트리메틸실리 요드화물, t-부틸-디메틸실릴 요드화물 또는 트리에틸실릴 요드화물 등이 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 정제 또는 단리시키지 않고 일반식(VI)의 화합물[반응식(1)의 반응(C)]로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 하기 일반식(XII)의 비스벤질옥시메탄 또는 하기 일반식(XIII)의 벤질옥시메틸 할로겐화물과 일반식(V)의 화합물을 반응시킴으로써 수행된다.
Figure kpo00008
상기식에서 R10은 앞에서 정의한 것과 같으며 X는 할로겐이다. 이 반응은 TMSOTf, AnCl2, ZnBr2및 TiCl4와 같은 루이스산의 존재하에 수행된다. 이 반응은 약 -50℃ -20℃(바람직하게는 약0℃에서)에서 수행되어야만 한다.
일반식(VI)의 화합물은 LiBH4, NaBH4, NaBH3CH, LiBHC2H5또는 Zn(BH4)2등과 같은 환원제를 사용하여 -20℃ -20℃의 온도에서 C4 카르복실기를 환원시켜 일반식(VIII)의 화합물로 전환시킨다. 화합물(VII)의 화합물은 이 반응의 부산물로서 얻어진다.
반응식(1)의 반응( F)는 일반식(IX)의 화합물을 얻기 위한 일반식(VIII)의 화합물을 탈벤질화시키는 반응예이다. 탈벤질화는 Pt, 레니 Ni, Rh와 같은 촉매 및 THF, 에탄올 및 에틸 아세테이트와 같은 용매를 사용하여 표준 수소화반응 조건에서 진행된다. 이 반응은 0℃ -50℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행된다.
반응식(IX)의 화합물은 수성염기를 처리한 다음 축합제, 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)-카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등으로 처리하여 일반식(X)[반응식 1의 반응(G)]의 화합물로 전환시킨다. 이 반응은 약 0℃ -50℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행된다.
본 발명의 방법에 의하여 C2 음이온은 락톤으로서 다시 결합하여 이 락톤이 개환되면 카르복실레이트가 C2에서 탈양성자 반응을 억제하게 되므로 에피머화되지 않는다.
다음의 실시예 1-6에 있어서, 융점은 토머스-후버 모세관 융점장치에 기록되며 수정되지 않았다. 양자 NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서 테트라메틸실란을 사용한 Bruker WM 360에 기록된다. 적외선 스펙트럼은 Nicolet 50X FT IR 분량기로 측정하였다. 크로마토그래피 분리는 플래쉬 크로마토그래피 또는 0.5㎜ E. Merck 실리카겔판(60F-254)에서 실리카겔(0.040-0.063㎜)을 사용하여 수행하였다.
[실시예 1]
d,1 cis-에틸 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트(IVa) (R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시, R3=C2H5,R4및 R6=COH3및 R5=CH3인 화합물 IV).
헥산(1.7M, 16.5ml, 28mmol)중의 nBuLi 용액을 -78℃에서 THF 10ml중의 다이소프로필아민(3.94ml, 28mmol) 용액에 적가하였다. -78℃에서 20분동안 교반한 후 일반식 (IIIa)(R1-R6는 표제의 실시예에서 정의된 화합물 III)(3.0g, 7.0mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 이 용액을 1시간동안 -40℃로 가온하여 진한 HCI 용액(진한 HCI 5ml를 THF로써 10ml로 희석함)으로 처리하였다. 이 반응혼합물을 얼음물로써 희석하여 에틸 아세테이트로써 추출하였다. Na2So4상에서 건조시켜 용매를 건조하여 백색고체를 얻었다.
이것을 뜨거운 에탄올에서 재결정화시켜 표제의 화합물 2.11g(70%)을 수득하였다.
mp 146-148℃ : NMR(CDCL3) δ1.22(t, 3H, J=7Hz), 2.74(dd, 1H, J=18.1, 4.2Hz), 2.93(dd, 1H, J=18.0, 13.3Hz), 3.72(s, 6H), 3.80(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.66(d, 1H, J=4.7Hz), 6.03(s, 1H), 6.04(s, 1H), 6.17(s, 2H), 6.62(s, 1H), 7.54(s, 1H) ; 1R(KBr) 1731, 1674, 1590, 1504, 1481, 1255, 1130, 1038, ㎝-1
C23H24O8·0.25H2O에 대한 분석치 :
이론치 : C ; 63.81, H ; 5.70
실측치 : C ; 63.59, H ; 5.43
[실시예 2]
d,1 cis 에틸(1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-트리메틸실릴옥시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트(Va) (R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시, R3=C2H5,R4및 R6=OCH3,R5=CH3및 R7,R8및 R9=CH3인 화합물 V).
건조 CH2Cl210ml중의 IVa(856㎎, 2mmol)의 용액에 3℃이ㅡ 트리에틸아민(304㎎, 3mmol) 및 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf, 667㎎,3mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음 다시 냉각시켜 트리에틸아민과 TMSOTf의 동일량을 첨가시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하여 냉각한 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2So4상에서 건조시켜 증발한 결과 표제의 조생성물이 생성되었다.
NMR(CDCl3) δ0.15(m, 9H), 1.32(t, 3H, J=7.321Hz), 3.76(s, 6H), 3.78(s, 3H), 4.01(m, 2H), 4.23(1H, dd, J=7.439Hz), 5.17(d, 1H, J=2.776Hz), 5.90(d, 1H, J=9.623Hz), 6.44(s, 2H), 6.6(s, 1H), 7.0(s, 1H)
[실시예 3]
d,1[1α,2α,3β]-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-벤질옥시-메틸-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트, (Vla) (R1과 R2가 다같이 메틸렌디옥시, R3=C2H5,R4와 R6는 OCH3,R5=CH3,R10=H인 화합물 VI).
A. 실시예 2에서 얻은 조제의 화합물(Va)은 CH2Cl25ml에 재용해시켜 TMSOTf 용액(TMSOTf 용액은 CH2Cl210ml에 TMSTf 10g을 용해시켜 제조함) 0.1ml을 함유하는 CH2Cl210ml중의 20℃ 비스벤질옥시메탄(912㎎, 5mmol) 용액에 가하였다. 18시간동안 실온에서 교반한 후 이 반응혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후 잔사(4% 에틸 아세테이트-CH2Cl2)를 SiO2크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물 613㎎을 수득하였다. mp 107-109˚C.
NMR(CDCl3) δ1.19(t, 3H, J=7Hz), 2.99(dt, 1H, J=12.2, 1Hz), 3.63(dd, 1H, J=9.2, 3.3Hz), 3.71(s, 6H), 3.78(s, 3H), 3.83(dd, 1H, J=12.5, 5.0Hz), 4.01(m, 2H), 4.30(dd, 1H, J=9.0, 2.3Hz), 4.36(d, 1H, J=12.2Hz), 4.50(d, 1H, J=12.1Hz), 4.56(d, 1H, J=5.1Hz), 6.01(s, 1H), 6.02(s, 1H), 6.10(s, 2H), 6.59(s, 1H), 7.29(m, 5H), 7.55(s, 1H) ; IR(KBr) 1733, 1672, 1590, 1560, 1532, 1250, 1130, 1035㎝-1.
C31H32O9·0.25H2O에 대한 분석치 :
이론치 : C ; 67.32, H ; 5.92
실측치 : C ; 67.24, H ; 5.93
B. CH2Cl25ml중의 화합물(IVa)(140㎎,0.33mmol)의 용액에 0℃의 트리에틸아민(55μl,0.40mmol)과 TMSOTf(80μL,0.4mmol)을 첨가시켰다. 0℃에서 0.5시간동안 교반한 후 같은양의 트리에틸아민과 TMSOTf를 첨가시켰다. 이 반응혼합물을 0.5시간동안 더 교반한 후 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. CH2Cl2층을 Na2SO4상에서 건조하여 증발시킨 결과 조제의 화합물(Va)을 얻었다. 이 물질을 CH2Cl25ml에 재용해시켜 -78℃로 냉각시켰다. 벤질옥시메틸 클로라이드(100mg, 0.8mmol)를 첨가시킨 후 TiCl4(44μL,0.4mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간동안 계속하여 교반한 후 실온에서 1야중 교반하였다. 이 반응혼합물을 CH2Cl2로써 희석하여 염수로써 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후 용매를 증발시켜 얻은 잔사를 SiO2(5% EtOAc-CH2Cl2)상에서 크로마토그래피 실시하여 화합물(Vla)85㎎을 얻었다(재회수한 출발물질 50㎎을 근거로 한 수율74%). 이 물질을 NMR 및 질량 스팩트로스코피에 의하여 확인한 결과 본 실시예 A항에서 얻은 생성물과 동일하다.
[실시예 4]
d,1[1α, 2α, 3β, 4α]-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-3-벤질옥시-메틸-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트(VIIa)(R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3=C2H5, R4및 R6= OCH3, R5=CH3및 R10=H인 화합물 (VII), 및 네오포도필로톡신 벤질에테르(VIIIa)(R1과 R2가 다같이 메틸렌디옥시, R3=C2H5, R4및 R6=OCH3, R5=CH3및 R10=H인 화합물 VIII).
0℃의 고상의 THF 5ml중의 화합물(ViA)(400㎎,0.55mmol)의 용액에 LiBH4용액 0.6ml(THF중에 2M)를 첨가시켰다. 실온에서 교반한 후 포화 NH4Cl용액을 첨가시켜 반응을 종결시켰다. 반응생성물을 에틸 아세테이트로써 추출하여 에틸 아세테이트층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 얻은 잔사를 SiO2판(10% 엘킬 아세테이트-CH2Cl2)상에서 크로마토그래피 실시한 결과 제 2의 표제의 화합물, 즉 네오포도필로톡신 벤질에테르 120㎎(43%), mp 194-196℃을 얻었다. NMR(CDCl3) δ2.96(t, 1H, J=4.5Hz), 3.25(m, 1H), 3.39(dd, 1H, J=7.9, 7.5Hz), 3.55(dd, 1H, J=7.4, 7.2Hz), 3.71(s, 6H), 3.83(s, 3H), 4.10(d, 1H, J=4.6Hz), 4.45(s, 1H), 5.16(d, 1H, J=4.8Hz), 5.96(s, 2H), 6.21(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.71(s, 1H), 7.29(m, 5H) ; IR(KBr) 1775, 1590, 1508, 1485, 1330, 1255, 1125㎝-1.
C29H28O8·H2O에 대한 분석치 :
이론치 : C ; 66.65, H ; 5.77
설측치 : C ; 66.70, H ; 5.54
더 많은 극성대를 가진 제 1표제의 화합물(Vlla) 70㎎(25%)이 얻어졌다. NMR(CDCl3) δ1.08(t, 3H, J=7.1Hz), 2.75(m, 1H), 2.99(dd, 1H, J=11.9, 5.4Hz), 3.50(t, 1H, J=8.5Hz), 3.68-3.89(m, 4H), 3.75(s, 6H), 3.8(s, 3H), 4.27(d, 1H, J=5.5Hz), 4.49(d, 1H, J=12.0Hz), 4.57(d, 1H, J=12.0Hz), 4.77(d, 1H, J=7.7Hz), 5.90(s, 1H), 5.91(s, 1H), 6.23(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.33(m, 5H). 화합물(VIIa)은 약염기의 존재하에 화합물(VIIIa)로 전환시킬 수 있다.
[실시예 5]
네오포도필로톡신(IXa)(R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6=OCH3이며 R5=CH3인 화합물IX).
메탄올 몇방울과 10% Pd/C 40㎎을 함유하는 에틸아세테이트 10ml중에 화합물(VIIIa)(80㎎,0.16mmol)용액을 실온에서 H230psi로 3시간동안 수소첨가 반응시켰다. 셀라이트를 통하여 여과시킨 후 용매를 제거한 결과 백색고체가 얻어졌다. 이 물질을 SiO2판(CH2Cl2)상에서 크로마토그래피 실시한 결과 표제의 화합물 36㎎(55%), mp 235-237℃이 얻어졌다. NMR(CDCl3) δ3.02(t, 1H, J=4.5Hz), 3.17(m, 1H), 3.67 (t, 1H, J=4.8Hz), 3.76(m, 1H), 3.78(s, 6H), 3.85(s, 3H), 4.25(d, 1H, J=4.7Hz), 5.18(d, 1H, J=4.8Hz), 5.95(d, 1H, J=1.0Hz), 5.97(d, 1H, J=1.0Hz) 6.27(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.74(s, 1H) ; IR(KBr) 3425, 1764, 1592, 1508, 1489, 1333, 1255, 1240, 1125, 1037㎝-1.
C22H22O8·0.5H2O에 대한 분석치 :
이론치 : C ; 62.40, H ; 5.47
실측치 : C ; 62.34, H ; 5.22
[실시예 6]
포도필로톡신(Xa)(R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R5=OCH3및 R5=CH3인 화합물 X).
네오포도필로톡신(IXa)(33㎎,0.08mmol)을 THF 1ml와 물 2ml중에 용해시켜 실온에서 2.5시간동안 1N NaOH용액 0.2ml로써 처리하였다. 이렇게 얻은 용액을 냉각시켜 1N HCl용액으로 산성화시켰다. 에틸아세테이트로써 신속하게 추출하여 에틸 아세테이트층을 염수로써 세척하여 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 얻은 잔사를 고상의 THF 2ml중에서 용해시켜 얼음용 온도에서 2시간동안 디시클로헥실카르보디이미드(25㎎,0.12mmol)로써 처리하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 증발시켜 SiO2판상에서 크로마토그래피 실시하여(20% 에틸아세테이트-CH2Cl2) 표제의 화합물 15㎎(45%)을 얻었다. mp 234-236℃. NMR(CDCl3) δ1.99(d, 1H, J=8.1Hz), 2.77-2.87(m, 2H), 3.76(s, 6H), 3.81(s, 3H), 4.09(t, 1H, J=9Z), 4.59(d, 1H, J=5.1Hz), 4.61(t, 1H, J=6.9Hz), 4.77(t, 1H, J=8Hz), 5.97(d, 1H, J=1.2Hz), 5.98(d, 1H, J=1.2Hz), 6.37(s, 2H), 6.51(s, 1H), 7.11(s, 1H) : IR(KBr) 3420, 1765, 1592, 1508, 1485, 1240, 1130㎝-1
C22H22O8·0.25H2O에 대한 분석치 :
이론치 : C ; 63.08, H ; 5.41
실측치 : C ; 63.00, H ; 5.53.

Claims (31)

  1. 하기 일반식(V)으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7, R8과 R9은 각각 저급(알킬)또는 페닐기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3이 에틸이며, R4와 R6는 각각 메톡시이고, R5는 메틸이며, R7,R8과 R9가 각각 메틸인 것이 특징인 화합물.
  3. 하기 일반식(VI)으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이며, R3은 수소 또는 카르복실 보호기이고, R4과 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R10은 수소, 저급(알킬), 또는 저급(알콕시)이다.
  4. 제 3 항에 있어서, R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 에틸이며, R4와 R6은 각각 메톡시이고, R5는 메틸이며 R10은 수소인 것이 특징인 화합물.
  5. 하기 일반식(VII)으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이며, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R10은 수소, 저급(알킬), 또는 저급(알콕시)이다.
  6. 제 5 항에 있어서, R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 에틸이며, R4및 R6는 각각 메톡시이고, R5는 메틸이며 R10은 수소인 것이 특징인 화합물.
  7. 하기 일반식(VIII)으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀 보호기이고, R10은 수소, 저급(알킬), 또는 저급(알콕시)인 것이 특징인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R4와 R6는 각각 메톡시이며, R5는 메틸이고, R10은 수소인 것이 특징인 화합물.
  9. 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(XII)의 비스벤질옥시메탄과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 3 항에서 정의한 화합물(VI)의 제조방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    상기식중, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R2과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀 보호기이며, R7, R8과 R9은 각각 저급(알킬) 또는 페닐이고, R10은 수소, 저급(알킬), 또는 저급(알콕시)이며 X는 할로겐이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 반응이 약 -50℃ -20℃에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 반응이 루이스산의 촉매적량의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서, R1과 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R3가 에틸이며, R4와 R6가 각각 메톡시이고, R5는 메틸이며, R7, R8과 R9은 각각 메틸이고, R10은 수소이며 X는 클로로인 것이 특징인 제조방법.
  13. 하기 일반식(VI)의 화합물을 환원시키고, 이 반응혼합물로부터 제 5 항에서 정의한 화합물(VII)를 분리시킴을 특징으로 하는 제 5 항에서 정의한 화합물(VII)의 제조방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R10은 수소, 저급(알킬), 또는 저급(알콕시)이다.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 환원반응을 환원제의 존재하에 -20℃-20℃에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 환원제를 LiBH4, NaBH4, NaBH3CN, LiBHC2H5와 Zn(BH4)2중에서 선택함을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 13 항에 있어서, R1과 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 에틸이며, R4와 R6는 각각 메톡시이고, R5는 메틸이며, R10는 수소인 것이 특징인 제조방법.
  17. 하기 일반식의 화합물(VI)을 환원시키고 이 반응혼합물로부터 제 7 항에서 정의한 화합물(VIII)을 분리시킴을 특징으로 하는 제 7 항에서 정의한 화합물(VIII)의 제조방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1과 R2는 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복시 보호기이며, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀 보호기이며, R10은 수소, 저급(알킬), 또는 저급(알콕시)이다.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 환원반응을 환원제의 존재하에 -20℃-20℃에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 환원제가 LiBH4, NaBH4, NaBH3CN, LiBHC2H5과 Zn(BH4)2중에서 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제 17 항에 있어서, R1과 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R3가 에틸이며 R4와 R6는 각각 메톡시이고, R5는 메틸이며, R10은 수소인 것이 특징인 제조방법.
  21. 제 7 항에서 정의한 화합물(XII)을 수소첨가시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(IX)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고 R5는 수소 또는 페놀 보호기이다.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 수소첨가 반응이 Pt , 레니 Ni과 Rh 중에서 선택된 촉매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제 22 항에 있어서, R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 에틸이며, R4와 R6는 각각 메톡시이고 R5는 메틸인 것이 특징인 제조방법.
  24. (a) cis-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트를 헥사메틸디실라진과 트리메틸실릴요드와물과 반응시켜 대응하는 에놀 실릴에테르를 얻고, (b) 트리에틸 실릴 트리플레이트의 촉매량의 존재하에 에놀실릴에테르를 비스벤질옥시메탄과 반응시켜 d,1[1α, 2α, 3β]-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-벤질옥시메틸-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트를 얻은 다음, (c) 상기 d,1[1α, 2α, 3β]-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-벤질옥시-메틸-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트의 C4 카르보닐기를 환원시켜 네오포도필로톡신 벤질에테르를 얻고, (d) 상기 네오포도필로톡신 벤질에테르를 수소첨가시켜 네오포도필로톡신을 수득하고, (e) 상기 네오포도필로톡신을 가수분해시켜 축합제와 반응시킴을 특징으로 하는 포도필로톡신의 제조방법.
  25. 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제 1 항에서 정의한 일반식(V)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R7, R8과 R9은 각각 저급(알킬) 또는 페닐이고 X는 할로겐 또는 트리플루오로메탄술포네이트기이다.
  26. 제 25 항에 있어서, 반응이 비친핵 염기의 존재하에 -78℃ -25℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 일반식(XI)의 화합물이 트리메틸실릴, 요드화물, t-부틸-디메틸실릴 요드화물 또는 트리메틸실릴 요드화물인 것이 특징인 제조방법.
  28. 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(XIII)의 벤질옥시메틸할라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 3 항에서 정의한 화합물(VI)의 제조방법.
    Figure kpo00019
    상기식중, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R4와 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀 보호기이며, R7, R8과 R9은 각각 저급(알킬) 또는 페닐이고, R10은 수소, 저급(알킬), 또는 저급(알콕시)이며 X는 할로겐이다.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 반응이 약 -50℃ -20℃에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 반응이 루이스산의 촉매적량의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제 28 항에 있어서, R1과 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R3가 에틸이며 R4와 R6가 각각 매톡시이고, R5는 메틸이며, R7, R8과 R9는 각각 메틸이고, R10은 수소이며 X는 클로로인것이 특징인 방법.
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