HU198938B - Process for producing podophyllotoxin and podophyllotoxin derivatives - Google Patents

Process for producing podophyllotoxin and podophyllotoxin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU198938B
HU198938B HU865028A HU502886A HU198938B HU 198938 B HU198938 B HU 198938B HU 865028 A HU865028 A HU 865028A HU 502886 A HU502886 A HU 502886A HU 198938 B HU198938 B HU 198938B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
podophyllotoxin
formula
preparation
compounds
derivatives
Prior art date
Application number
HU865028A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47114A (en
Inventor
Takushi Kaneko
Henry S Wong
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HUT47114A publication Critical patent/HUT47114A/hu
Publication of HU198938B publication Critical patent/HU198938B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a podoflllotoxin és ezzel rokon vegyületek előállítására, amelyek egy része ismert antineoplaszlikus anyagok.
A találmány szerint előállítható podofillotoxin-származékok a (X) általános képlettel jellemezhetők.
A podoflllotoxin, amely az (I) képletnek felel meg, egy ismert lignán-lakton, amely néhány Podophyilum-fajtából izolálható és hatásos citotoxikus anyag. Számos más olyan vegyület ismert, amely jellegzetes aril-tetralin-gyürűszerkezettel rendelkezik és a természetben fordul elő vagy a természetben előforduló anyagokból leszármaztatható. Ezek közül egyes vegyületek antineoplaszlikus hatásúak, míg mások felhasználhatók ilyen hatású vegyületekké való átalakításra. A podoflllotoxin fontos közbenső vegyület a tumorgátló hatású etopozid és analógjai előállításánál.
A podoflllotoxin kulcsfontosságú molekulajellemzői: 1) a C2-C3 transz-lakton-rész jelenléte és 2) cisz viszony a Cl és C2 helyettesítők között. Az etozopid szintéziséhez a C4 hidroxilcsoport akár «-(mint a podoflllotoxin) esetében, akár β(mint az epipodofillotoxin) esetében helyzetű lehet, mivel a glikozidációs lépésben csak a C4 βglikozid kapható.
A J. Org. Chem. 31, 4004-4008 (1966) irodalmi helyen W. J. Gensler és C. D, Gatsonis a podofillotoxin totlálszintézisét írják le epimerizálással, amit a (II) képletű pikropodofíllin O-tetrahidro-piranil-származékának enolát-hasításával hajtanak végre. Az epiraerizálás azonban nem megy végbe teljesen, és a 45:55 arányú podofillotoxin pikropodofíllin elegy szétválasztására van szükség.
A pikropodofíllin a podofillintoxin cisz-lakton-izomerje és a (II) szerkezeti képletnek felel meg.
A J. Org. Chem., 46, 2826-2828 (1981) irodalmi helyen A.S.Kende és munkatársai egy 12 lépéses javított totálszitézist ínak le a podofillotoxin, előállítására,amelynek során 4,5%-os teljes hozamot érnek el piperonálból kiindulva. A Kende-féle szintézis a piropodofílloin előállítását és ezt követő epimerizálását követli meg hasonlóan a fent említett Gensler-féle szintézishez.
A J.Am.Chem.Soc., 103, 6208-6209 (1981) irodalmi helyen D.Rajapaksa· és R.Rodgrigo szerzők a podoflllotoxin olyan új szintézisét írják le, amely elkerüli a termodinamikai gát jelenlétét a pikropodofillinnek podofillotoxinná történő átalakításnál, amelyet Gensler és munkatársai, valamint Kende és munkatársai is említenek a fenti irodalmi helyeken. A szintézis azonban egy biciklusos prekurozor előállítását követeli meg és kielégítő hozam csak visszakeringtető eljárások alkalmazásával érhető el. Az utolsó lépés racém neopodofillotoxinból a podoflllotoxin előállítása, 24%-os termeléssel.
A podoflllotoxin és származékai találmány szerinti előállítása-szintén elkerüli a pikropodofillint és ezenkívül új és hatásos eljárást biztosít egy sztereospeciflkus szintézisre a (XIV) képletű Gensler-féle, ketonból illetve.alkilhomológjaibót kiindulva. A találmány azon & felismerésen alapszik, hogy A (XV) képletű cisz Gensler-féle keton meghatározott stabilizálással rendelkezik. Ez a stabilitás lehetővé teszi egy hidroxi-metilcsoportnak a beépítését a C3-as helyzetbe a C2helyzetben való epimerizáció nélkül.
Előzőleg Kende és munkatársai [J.Amer.Chem.Soc., 99, 7082-7083 (1977) és J.Org.Chem., 46, 2826-2828 (1981)], valamint Murphy és munkatársai [J.C.S.Perkins I, 271276 (1982)] megpróbálták a hidroxi-metilezést a C3-as helyzetben bázis és formaldehid alkalmazásával. Ez főként egy biszalkilezési terméket eredményezett és a hozam nem volt nagy. A találmány szerinti eljárás elkerüli a biszalkilezést és olyan terméket eredményez, amely a kívánt szterokémiai elrendeződést mutatja a C2-es helyzetben.
A podofillotioxin és rokon vegyületek találmány szerinti szintézisét az 1) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az itt szereplő általános képletekben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; R3 hidrogénatom vagy karboxilcsoportot védő csoport; R4 és R6 mindegyike egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxiesoport; R5 1—4 szénatomos alkilcsoport; R7, r8 és R9 mindegyike egymástól függetlenül rövidszénláncú alkixicsoport vagy nitrocsoport.
A reakcióvázlaton megadott (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletnek megfelelő vegyületek újak.
A leírásban és az igénypontokban használt rövidszénláncú alkilcsoport és rövidszénláncú alkoxiesoport megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportokra vonatkozik. Ilyen csoportok a metil-, etil-, propíl-, izopropil-, buti!-, izobutil-, terc-butilcsoport és hasonló csoport, illetve az alkilrészként ezeket tartalmazó alkoxiesoportok. Ezen csoportok közül legelőnyösebbek az 1 — 2 szénatomosak.
Azok a karboxilcsoportot védő csoportok, amelyeket a találmány szerinti eljárás során használunk a karboxilcsoport blokkolására vagy védelmére, jól ismertek a szakterületen. Ilyen csoportok pl. a rövidszénláncú alkilcsoportok a fenil-(rővidszénláncú alkil)-csoportok, a gyűrűben helyettesített fenil-(rövidszénláncú alkil)csoportok, a metoxi-metil-, benzil-oxí-metíl-, allíl- és difenil-metil-csoportok.
Az előnyös aril-tetralon kiindulási anyag egy (III) általános képletnek megfelelő vegyület, e képletben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportót alkot, R3 hidrogénatom, metil vagy etilcsoport, R4 és R6 metoxiesoport, míg R’metilcsoport, a J.Am.Chem.Soc„ 82, 1714-1727 (1960) irodalmi helyen WJ.Gensler és munkatársai által leírt módon állítható elő. A (III) általános képletű vegyületek egy részét előállíthatjuk a J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982) irodalmi helyen W.S. Murphy és S. Wattanasin által ismertetett módon: a képletben R1 metoxiesoport és R2 hidrogénatom vagy R1 és R2 együtt metilén-dioxicsoportot alkot, R3 hidrogénatom vagy etilcsoport, R4 41 hidrogénatom vagy R4 és R6 met-21
HU 198938 Β oxicsoport és R5 metilcsoport.
Olyan (III) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely észtercsoporttal rendelkezik a relatív transz-konfigurációban, (IV) általános képletű cisz-aril-tetralonná epimerizálunk alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -80 °Ctól -20 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, különösen pedig körülbelül -78 °C-on, enol-hásítással valamely nem nukleofil erős bázis használatával, így lítium-hexamctil-diszilaziddal, nátrium-metilszulfinil-metiddel, lítium-l,l,6,6-tetrametil-piperidinnel és lítium—diizopropil-amiddal valamely közömbös szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-metánban, hexametil-foszforamidban vagy etrametil-karbamidban és utána valamely ásványi savat, például sósavat adunk hozzá. Ez az A) reakció az 1) reakcióvázlaton. Az 1) reakcióvázlat b) reakcióját, azaz az (V) általános képletű enol-szilil-éterek előállítását (IV) általános képletű cisz-ariltetralonokból a T/47560 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük; a C) reakciót, azaz a (VI) általános képletű vegyületek előállítását (V) általános képletű enol-szilil-éterekből — ez a reakció az (V) általános képletű vegyület tisztítása vagy elkülönítése nélkül is végrehajtható — a T/7559 számú nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben írjuk le; az E) és D) reakciót, azaz a (VII), illetve a (VIII) általános képletű vegyületek előállítását a (VI) általános képletű vegyületekből a T/48878 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük; az F) reakciót, azaz a (IX) általános képletű neopodofillotoxin-származékok új előállítását a (Vili) általános képletű kiindulási anyagokból a T/48888 számú nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben közöljük.
A jelen bejelentésünk találmány értelmében (IX) általános képletű neopodofillotoxin-származékot (X) általános képletű podofillotoxinszármazékká alakítunk; ez az 1) reakcióvázlat G) reakciója. Az átalakítást úgy végezzük, hogy a kiindulási vegyületet vizes bázissal, majd valamilyen kondenzálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel, l-ciklohexil-3-(2-moroflino-etil)karbodimiddel, meto-p-toluolszulfonáttá, klórhangyasav-izopropilészterrel kezeljük. Ezt a reakciót körülbelül 0 — 50 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 *C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás esetén a C2 nem epimerizálódik, mivel laktonként kötődik és ha a lakton felnyílik, akkor a karboxilátsó visszaszorítja a C2 deprotonizálódását
A következő példában az olvadáspontot Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspontmérő készüléken mért és korrigálatlan adatként adjuk meg. Az NMR-spektrumot Bruker WM 360 tlEusú spektrométeren kaptuk és belső standardént tetrametil-szilánt használtunk. Az infravörös spektrumot Nívóiét 5DX FT IR spektrofotométerrel mértük. A kromatográfiás szétválasztást Woelm szilikagélen (0,04-0,063 mm) végeztük pillanat-kromatográfiás úton vegy 0,5 mm-es E. Merck-féle szilikagél lapokon (60F254).
Példa
Podofillotoxin /(I) képletű vegyület, azaz olyan (X) általános képletű vegyület, amelyben R* és R2 együtt «* metilén-dioxi-csoport, R4 és R6 külön-külön metoxicsoport és R5 metilcsoport./ mg (0,08 mmól) neopodofillotoxint /(IX) általános képletű vegyület, amelyben R‘ és R2együtt, metilén-dioxi-csoportot jelent, R4 és R6 jelentése külön-külön metoxi-csoport, R5 jelentése metilcsoport/ feloldunk 1 ml tetrohidrofuránban és 2 ml vízben, majd az oldatot 0,2 mi i normál NaOH-oldattal kezeljük szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat. A keletkező oldatot lehűtjük és 1 normál HCl-oldattal megsavanyítjuk, majd gyorsan extraháljuk etil-acetáttal. Az etilacetátos réteget telített konyhasó-oldattal mossuk és NA2S04 felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és 25 mg (0,12 mmól) ciklo-hexil-karbodiimiddel kezeljük jeges fürdő hőmérsékletén 2 óra hosszat. A keletkező elegyet bepároljuk és a maradékot SiO2 lapokon kromatografáljuk (20% etil-acetát/C^C^) és így 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk 45%-os kitermeléssel. Op. 234 — 236 °C.
NMR-spektrum (CDC13): 6 1,99 (d, 1H, J 8.1 Hz), 2,77-2,87 (m, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,09 (t, 1H, J = 9z), 4,59 (d, 1H, J - 5,1 Hz), 4,61 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,77 9t, 1H, J = 8 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,98 (d, 1H, J 1.2 Hz), 6,37 (s, 1H), 6, 51 (s, 1H), 7,11 (s, 1H);
IR spektrum (KBr): 3420, 1765, 1592, 1508,
1485,1240,113M cm'f
Analízis a C22H22O8.0,25 H2O képletre: számított: C 63,08; H 5,41%; talált: C 63,00; H 5,33%.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (X) általános képletű epipodofillotoxi-származékok - a képletben
    R* 1 2 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot,
    R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül fórvidszénláncú aikoxicsoport, és
    R5 jelentése 1 — 4 szénatomos alkílcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy (IX) általános képletű neopodillotoxi-származékot vizes bázissal, majd kondenzálószerrel kezelünk, ahol a képletben R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű podofillotoxin előállítására, azzal jellemezve, hogy neopodofillotoxint vizes bázissal hidrolizálunk és kondenzálószerrel kezelünk.
HU865028A 1985-12-05 1986-12-04 Process for producing podophyllotoxin and podophyllotoxin derivatives HU198938B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/805,484 US4734512A (en) 1985-12-05 1985-12-05 Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47114A HUT47114A (en) 1989-01-30
HU198938B true HU198938B (en) 1989-12-28

Family

ID=25191684

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864862D HU198465B (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for producing 3-/benzyloxymethyl/-aryl-tetralone derivatives
HU864865A HUT47560A (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for production of enol-silil-esthers
HU864864A HU198940B (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for producing neopodophyllotoxin derivatives
HU865028A HU198938B (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for producing podophyllotoxin and podophyllotoxin derivatives
HU884863A HU198939B (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for producing neopodophyllotoxin benzylether derivatives

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864862D HU198465B (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for producing 3-/benzyloxymethyl/-aryl-tetralone derivatives
HU864865A HUT47560A (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for production of enol-silil-esthers
HU864864A HU198940B (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for producing neopodophyllotoxin derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884863A HU198939B (en) 1985-12-05 1986-12-04 Process for producing neopodophyllotoxin benzylether derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4734512A (hu)
EP (1) EP0224938B1 (hu)
JP (1) JPS62145093A (hu)
KR (1) KR900004129B1 (hu)
AT (1) ATE77380T1 (hu)
AU (2) AU599937B2 (hu)
CA (4) CA1318321C (hu)
DE (1) DE3685727T2 (hu)
ES (1) ES2042488T3 (hu)
GR (1) GR3005053T3 (hu)
HU (5) HU198465B (hu)
IL (3) IL94000A (hu)
ZA (1) ZA869184B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JPS6393796A (ja) * 1986-10-09 1988-04-25 Shin Etsu Chem Co Ltd ペプチド合成の脱保護基用薬剤
GB9422946D0 (en) * 1994-11-14 1995-01-04 Univ Salamanca Antineoplastic cyclolignan derivatives
AU2005285953B2 (en) 2004-09-22 2011-01-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient
KR20080106254A (ko) 2006-03-28 2008-12-04 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 탁산류의 고분자 결합체
WO2007135910A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ポドフィロトキシン類の高分子結合体
CA2664852A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
WO2009041570A1 (ja) * 2007-09-28 2009-04-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ステロイド類の高分子結合体
US8920788B2 (en) * 2008-03-18 2014-12-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of physiologically active substances
EP2284209B1 (en) 2008-05-08 2016-08-31 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
CN102421827B (zh) 2009-05-15 2014-07-30 日本化药株式会社 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体
KR20140024833A (ko) 2010-11-17 2014-03-03 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
RU2623426C2 (ru) 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294763A (en) * 1980-03-05 1981-10-13 University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4391982A (en) * 1980-03-05 1983-07-05 The University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0224938A3 (en) 1989-11-02
IL94000A (en) 1991-09-16
CA1321597C (en) 1993-08-24
EP0224938A2 (en) 1987-06-10
DE3685727D1 (de) 1992-07-23
CA1321595C (en) 1993-08-24
HUT47114A (en) 1989-01-30
AU631216B2 (en) 1992-11-19
CA1321596C (en) 1993-08-24
IL93999A (en) 1991-09-16
HUT48888A (en) 1989-07-28
IL94000A0 (en) 1991-01-31
CA1318321C (en) 1993-05-25
AU5715190A (en) 1990-10-04
GR3005053T3 (hu) 1993-05-24
EP0224938B1 (en) 1992-06-17
HUT47560A (en) 1989-03-28
KR900004129B1 (ko) 1990-06-16
AU6587086A (en) 1987-06-11
US4734512A (en) 1988-03-29
IL80853A (en) 1991-09-16
DE3685727T2 (de) 1993-01-21
ES2042488T3 (es) 1993-12-16
HU198939B (en) 1989-12-28
HUT48878A (en) 1989-07-28
ZA869184B (en) 1987-07-29
HUT47559A (en) 1989-03-28
KR870006032A (ko) 1987-07-08
AU599937B2 (en) 1990-08-02
IL93999A0 (en) 1991-01-31
HU198940B (en) 1989-12-28
HU198465B (en) 1989-10-30
US4845248A (en) 1989-07-04
ATE77380T1 (de) 1992-07-15
JPS62145093A (ja) 1987-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198938B (en) Process for producing podophyllotoxin and podophyllotoxin derivatives
EP0045118A2 (en) Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2Z-enes
AU607337B2 (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
CA1338475C (en) Stereospecific process for the preparation of furo ¬3,4-c| pyridine enantiomers and compounds thus obtained
US5106996A (en) Process for the preparation of podophyllotoxin
KR0144684B1 (ko) 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법
SU1277897A3 (ru) Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты
US5011948A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4728740A (en) Intermediates for the production of epipodophylotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5013851A (en) Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds
US4866189A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US6051721A (en) Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
US4795819A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5086182A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5120862A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
EP0218415B1 (en) Process for intermediates to 1-carbapenems and 1-carbacephems
US4845229A (en) Process for intermediates to 1-carbapenems and 1-carbacephems
US4148995A (en) Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics
Peterse et al. Dieckmann cyclisations in the synthesis of functionalised decalins
US4985571A (en) 6-membered lactones useful as intermediates for antilipemic mevalonic acid lactones
KR100543172B1 (ko) 테레인 화합물의 제조방법
JP3857353B2 (ja) ピロロキノリン誘導体
JP2512550B2 (ja) ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法
IE59446B1 (en) Pyran derivatives
HU193573B (en) Process for producing 6-amino-methyl-/2,2-dimethyl/-pename-carboxylic acid-/1,1-dioxide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee