WO2006088191A1

WO2006088191A1 - ユージストミン誘導体

Info

Publication number: WO2006088191A1
Application number: PCT/JP2006/302992
Authority: WO
Inventors: Ryoichi Ando; Seima Itami; Tohru Fukuyama; Hidetoshi Tokuyama; Takayuki Ohe; Yoshiki Mori
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 2005-02-21
Filing date: 2006-02-21
Publication date: 2006-08-24
Also published as: JPWO2006088191A1; TW200640934A

Description

ユージストミン誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、抗ウィルス剤として有用な新規なユージストミン誘導体に関する。

背景技術

[0002] 下記式 (II)で示されるユージストミン Cはカリブ海のホヤ力も単離された天然物であり、抗ウィルス活性ゃ抗腫瘍活性を有することが知られている (非特許文献 1参照)。

[0003] 今までユージストミン Cの全合成は何例か報告されて、るが（非特許文献 2、 3参照 )、その誘導体の合成に関する報告は少なぐ特に水酸基部分のみを変換した誘導体は全く報告されていない。

[0004] [化 1]

非特許文献 1 : Journal of American Chemical Society, 109, 3378 (1987)

非特許文献 2 :有機合成化学会誌、 48卷、 891ページ、 1990年

非特許文献 3 Journal of Chemical Society, Perkin Trans 1, 3487 (2000) 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は、抗ウィルス剤として有用な新規なユージストミン誘導体を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは、ユージストミン Cの水酸基部分の構造変換にっ、て鋭意検討したところ、本発明に係るユージストミン誘導体が、強い抗ウィルス活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

[0007] すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。

(1) 下記一般式 (I) [0008] [化 2]

[0009] (式中、 Rは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケ -ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、又は置換基を有していてもよいアルキルスルホ -ル基を表わす。）で示されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

(2) 上記一般式 (I)にお、て、 Rが置換基を有して、てもよ、炭素数 1〜4のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜4のァルケ-ル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜4のアルキ-ル基、置換基を有していてもよいべンジル基、又は置換基を有して、てもよ、炭素数 1〜4のアルキルスルホ-ル基である上記 1記載のュ一ジストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

(3) 上記一般式 (I)にお、て、 Rが置換基を有して、てもよ、炭素数 1〜4のアルキル基である上記 1記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

(4) 上記一般式 (I)にお、て、 Rが置換基を有して、てもよ、メチル又は置換基を有していてもよいェチルである上記 1記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

(5) 上記一般式 (I)にお、て、 Rが置換基を有して、てもよ、プロピルである上記 1 記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物

(6) 抗ウィルス剤として用いることを特徴とする上記 1記載の医薬組成物。

(7) 抗ウィルス剤が、抗 C型肝炎ウィルス剤であることを特徴とする上記 6記載の医薬組成物。

発明の効果

[0010] 本発明によれば、極めて強ヽ抗ウィルス活性を示すユージストミン誘導体を提供することがでさる。

発明を実施するための最良の形態

[0011] 以下、本発明について詳細に説明する。

[0012] 上記一般式 (I)の Rにおけるアルキル基の具体的な例としては、メチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等が挙げられ、そのうち炭素数 1〜4のアルキルが好ましぐ特にメチル、ェチルとプロピルが好ましい。

[0013] 上記一般式 (I)の Rにおけるアルケニル基の具体的な例としては、ビュル、 2 プロぺ -ル、 2 ブテュル、 3 ブテュル、 2—メチルー 2—プロべ-ル、 4 ペンテ-ル、 5 へキセ -ル等が挙げられ、そのうち炭素数 2〜4のァルケ-ルが好ましい。

[0014] 上記一般式 (I)の Rにおけるアルキ-ル基の具体的な例としては、ェチュル、 1ープロビニル、 2 プロピニル、 2 ブチニル、 3 ブチニル、 2 ペンチニル、 2 へキシ -ル等が挙げられ、そのうち炭素数 2〜4のアルキ-ルが好まし、。

[0015] 上記一般式 (I)の Rにおけるァラルキル基の具体的な例としては、ベンジル、フエネチル、ナフチルメチル等が挙げられ、特にベンジルが好ましい。

[0016] 上記一般式 (I)の Rにおけるアルキルスルホ-ル基の具体的な例としては、メチルスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 tert-ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシルスルホ -ル等が挙げられ、そのうち炭素数 1〜4のアルキルスルホ -ルが好ましく、特にメチルスルホ -ルとェチルスルホ -ルが好まし！/、。

[0017] 上記一般式 (I)にお!/、て、 Rで表されるアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ァラルキル基、又はアルキルスルホ -ル基は、置換基で置換されていてもよい。ここで、置換基としては、ハロゲン (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シァ入ニトロ、 C— C アルキニル（ェチニル、 1-プロピニル等）、ヒドロキシ、 c—Cアルコキシ (メトキシ、ェトキシ、プロポキシ等）、メルカプト、 c Cアルキルチオ (メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ等）、アミ入 C—Cアルキルアミノ (メチルアミ入ェチルァミノ、 n-プロピルアミノ等）、 C— Cシクロアルキルアミノ（シクロプロピルアミノ等）、ジ C— Cアルキルアミノ（ジメチルアミ入ジェチルアミ入ェチルメチルァミノ等）、 4 モルホリ入 4 ーメチルビペラジン 1 ィル、 C—C アルカノィルァミノ (ァセチルアミ入プロピオ

2 16

-ルァミノ、ビバロイルアミ入オタタノィルアミ入へキサデカノィルァミノ等)、 c -c

3 7 シクロアルキルカルボニルァミノ（シクロプロピルカルボニルアミ入シクロペンチルカルポ-ルァミノ等）、ァリールカルボ-ルァミノ（ベンゾィルァミノ等）、ヘテロァリール力ルボニルァミノ (2 ピリジンカルボニルアミ入 3 ピリジンカルボニルアミ入 4 ピリジンカルボニルァミノ、 2—ピラジンカルボニルァミノ、 4 チアゾールカルボニルアミノ、 2—チォフェンカルボニルアミ入 3—チォフェンカルボニルアミ入 5—メチルー 4 イソォキサゾールカルボ-ルァミノ等)、ホルミルァミノ、カルボキシ、 C—Cアルコ

1 4 キシカルボ-ル（メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボニル等）

、力ルバモイル、 C—Cアルキル力ルバモイル（メチルカルバモイル、ェチルカルバ

1 4

モイル、プロピル力ルバモイル等）、 C—Cシクロアルキル力ルバモイル（シクロプロ

3 7

ピル力ルバモイル等）、ジ C Cアルキル力ルバモイル（ジメチルカルバモイル等）、

1 4

4 モルホリン— 1 カルボ-ル、 4ーメチルビペラジン 1 カルボ-ル等が挙げられる。

[0018] 上記一般式 (I)で表わされるユージストミン誘導体の具体的な化合物の例としては、次のような化合物が挙げられる。

[0019] [化 3]

[0022] [化 6]

[0025] 上記一般式 (I)で表わされるユージストミン誘導体の塩としては、例えば、塩酸塩等が挙げられる。また、上記ユージストミン誘導体又はその塩が水和物又は溶媒和物として存在するときには、それらも本発明の範囲に包含される。

[0026] 次に上記一般式 (I)で表わされるユージストミン誘導体の製造方法について説明する。上記一般式 (I)で表されるユージストミン誘導体は、特開 2002— 363180号公報に記載されて、る化合物 7を出発原料として、次のような方法で製造することができる製造法 1

特開 2002— 363180号公報に記載されている化合物 7の第三級ブトキシカルボ- ル基 (Boc基)を、塩ィ匕トリメチルシラン Zヨウ化ナトリウム、塩酸 Z酢酸ェチル等を用いて公知の方法ではずすと、化合物 a-1 (—般式 (I)において R力 Sメチル基であるィ匕合物）が得られる。

[0027] [化 9]

化合物 7

[0028] 製造法 2 特開 2002— 363180号公報に記載されている化合物 7に三臭化ホウ素（BBr )等

3 の強い酸を作用させると、メトキシ基カ Sヒドロキシル基に変換されるとともに、 Boc基もはずれるが、引き続いて炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、ピロカルボン酸ジ第三級ブチルエステル (Boc 0)を反応させると、アミノ基のみに Boc基が導入されて、化

2

合物（III)が得られる。次にヒドロキシル基に対して塩基を共存させてのハロゲンィ匕ァルキル等によるアルキル化、またはアル力ノール等を用いて光延反応等を行った後、製造法 1と同様の方法で Boc基を除去すると、一般式 (I)において Rがアルキル基、ァルケニル基、アルキ-ル基、またはァラルキル基である化合物が得られる。また、ィ匕合物（III)に塩基の存在下、アルキルスルホ-ルハライドを反応させてから Boc基を除去すると、一般式 (I)において Rがアルキルスルホ-ル基である化合物が得られる。

[0029] [化 10]

[0030] 一般式 (I)にお!/、て Rがァルケ-ル基、アルキ-ル基又はァラルキル基である化合物についても、上記製造法 1または製造法 2にと同様の方法により得ることができる。

[0031] 一般式 (I)で表わされるユージストミン誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、ユージストミン誘導体力も公知の方法により製造すればよい。

[0032] 上記一般式 (I)で表されるユージストミン誘導体は強、抗ウィルス活性を有するので、抗ウィルス剤として用いることができる。対象となるウィルスとしては、ヘルぺスウイルス、サイトメガロウィルス、パピローマウィルス等の DNAウィルス； C型肝炎ウィルス、インフルエンザウイルス、コロナウィルス、重症急性呼吸器症候群ウィルス、狂犬病ゥィルス、ノロウィルス等の RNAウィルスが挙げられる。

[0033] 本発明に係る医薬組成物は、上記一般式 (I)で表されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と慣用の製剤担体とを、適当な比率で混合した後、常法により処理することにより調製することができる。

[0034] また、本発明に係る医薬組成物を含有する製剤は、投与方法に応じて、適宜、選択すればよぐ経口的又は非経口的に投与することができる。例えば、経口投与の場合には錠剤、顆粒剤等が挙げられ、非経口投与の場合には注射剤等が挙げられる。 [0035] 本発明に係る医薬組成物の有効成分である上記一般式 (I)で表されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重等の条件に応じて、適宜、定めればよい。通常は、経口投与の場合、成人に対し 1曰あたり 0. 01〜： L000mg、好ましくは 0. l〜500mgを、 1 回で又は複数回に分けて投与する。また、非経口投与の場合、成人に対し 1日あたり 0. 001〜100mg、好ましく ίま好ましく ίま 0. 01〜50mgを、 1回で若しく ίま複数回に分けて又は連続して投与する。

実施例

[0036] 以下、実施例及び試験例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

[0037] 実施例 1 化合物 a-1の製造

特開 2002— 363180号公報に記載されて、る化合物 7 (200 mg)及びヨウ化ナトリゥム（248 mg)をァセトニトリル（3 ml)及び塩化メチレン（3 ml)に溶かし、室温で塩化トリメチルシラン (0.16 ml)を加えた。 15分後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水にあけ、クロ口ホルムで 3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (展開溶媒 10%メタノール含有塩化メチレン)で精製すると、目的物（111 mg)が得られた。

[0038] ^JH NMR (CDC1 ) 8.62 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.89 (d, J = 9.2 Hz, 1

3

H), 4.70 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 3.52—3.49 ( m, 1 H), 3.26 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.09 (dt, J = 10.8, 4.4 Hz, 1 H), 2.88—2.82 (m, 1 H), 2.75-2.69 (m, 2 H), 2.15 (s, 2 H)

1³C NMR (CD OD) 151.4, 134.3, 131.8, 127.4, 116.7, 111.7, 108.0, 101.8, 72.0, 6

3

9.5, 57.2, 54.9, 51.4, 32.6, 21.5

実施例 2 化合物 c-1の製造

特開 2002— 363180号公報に記載されている化合物 7 (11.7 mg)の塩化メチレン（ 0.25 ml)溶液を- 78 °Cに冷却し、 BBrの塩化メチレン溶液（1.0 M溶液、 72.5 ml)を滴

3

下した。 -78 °Cで 30分撹拌後、室温まで昇温し、さらに室温で 2時間撹拌した。続いて氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和し、さらに塩化メチレン、水、少量のメタノールをカ卩え、室温に昇温し撹拌を続けた。 30分後、 Boc 0 (15.8 mg)を加え、

2

さらに 30分撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行い粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー (40%酢酸ェチル含有へキサン）により精製し、化合物 (III) (8.5 mg)を得た。

[0039] ^JH NMR (CDC1 ) 8.48 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.72 (d, J = 10.0 Hz, 1

3

H), 5.24 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.62—4.59 (m, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.83-2.70 (m, 2 H), 1.19 (s, 9 H)

化合物（III) (7.2 mg)のアセトン (0.3 ml)溶液に臭化べンジル (3.6 ml)と炭酸力リウム（10.6 mg)を加え、 30分間加熱還流した。反応終了後、飽和アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行い粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ 30%酢酸ェチル含有へキサン）により精製し、ベンジル体 (8.5 mg)を得た。

[0040] 'Η NMR (CDC1 ) 8.52 (s, 1 H), 7.54-7.50 (m, 3 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 7.32 (t, J =

3

7.2 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.94 (d, J = 9 .2 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.63—4.60 (m, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.61-3.57 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.16—3.10 (m, 1 H), 2.95—2.90 (m, 1 H), 2.83— 2.72 (m, 2 H), 1.19 (s, 9 H)

次に実施例 1と同様の方法で上記のベンジル体の Boc基をはずし、目的物を得た。

[0041] ^JH NMR (CDC1 ) 8.07 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41-7.26 (

3

m, 4 H), 7.00 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.56-3.53 (m, 2 H), 3.30 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.11 (dt, J = 10. 8, 4.0 Hz, 1 H), 2.91-2.70 (m, 3 H)

実施例 2と同様の方法により、実施例 3〜実施例 9の化合物を合成した。以下にその物性値を記す。

[0042] 実施例 3 化合物 a-2の物性値 '(Η ΐ 's) 90·， '(Η Ζ '^ΖΗ Ζ' = ί 'Ρ) Z9'f '(Η ΐ '^Η Ζ'6 = ί 'Ρ) 6L'f '(Η ΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) S6' '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'ΖΙ = f 'Ρ) IS'S '(Η ΐ '^Η 9"Ζΐ = f 'Ρ) 2S"S '(Η ΐ '^Η '0 ΐ

'9"Ζΐ = f '^ΡΡ) 2Γ9 '(Η ΐ 's) 6·9 '(Η ΐ 's) ¾·Ζ '(Η ΐ 's) ZVS (\DQD)^nH Η_τ

°(H 9 '^ΖΗ 8·9 = f 'Ρ) 60·ΐ '(Η ΐ 'ω) ΐ — '(Η ΐ 'ω) 9 '(Η Ζ ' ε8Ή6 '(Η ΐ 60·ε— 9ΐ·ε '(Η Ϊ 'ΖΗ Ο· Ϊ = f 'ρ) ιε·ε '(Η Ϊ βνζ '(Η Ϊ

) SS'S— 6S'S '(Η Ζ '^ΖΗ V9 = ί 'Ρ) 08·ε '(Η ΐ 's) 90·， '(Η ΐ '^Η 8·8 = f 'Ρ) 08·， '(Η ΐ

'^ΖΗ S'6 = f 'Ρ) ε6· '(Η ΐ 's) ΐ6·9 '(Η ΐ IS'Z '(Η ΐ 98"Ζ ( Ι α )Η醒 Η_τ

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'ΖΗ Ζ'6 = f 'Ρ) S6' '(Η ΐ 's) ε6·9 '(Η ΐ WL '(Η ΐ S8"Z ODaD)H N Η_τ

°(Η 9 '^ΖΗ V9 = ί 'Ρ)

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'^ΖΗ S'6 = f 'Ρ) 06·， '(Η ΐ 's) 00"Ζ '(Η ΐ 8S'Z '(Η ΐ 90·8 ( Ι α )Η醒 Η_τ

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匪腳

Zl

Z66Z0C/900Zdf/X3d Ϊ6Ϊ880/900Ζ OAV Hz, 1 H), 2.97-2.77 (m, 3 H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.39—2.32 (m, 4H), 2.28 (s 3 H), 2.23-2.15 (m, 2 H), 1.19 (s, 9H)

化合物 e-11の合成と同様の手法でィ匕合物 (IX)力化合物 e-25を合成した。

[0064] 実施例 37 化合物 e-28の製造

[0065] [化 14]

[0066] 化合物 (IV)の合成と同様の手法でィ匕合物 (III)から化合物 (X)を合成した。

[0067] ^JH NMR (CDC1 ) 9.03 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.71 (d, J = 10.5 Hz, 1

3

H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68—4.58 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.10 (s, 1 H), 3.95 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2 H), 3.64—3.62 (m, 1 H ), 3.31 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.77-2.63 (m, 4 H), 2.42 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.17-2. 11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H)

化合物 (X) (19.4 mg)及びピリジン（6.0 ml)を塩化メチレン（0.4 ml)に溶かし、氷冷下にてメシル酸クロライド (3.2 ml)を加え 1時間攪拌した。さらにピリジン (6.0 ml)及びメシル酸クロライド (3.2 ml)を加え室温まで昇温し終夜攪拌した。反応系を飽和食塩水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒 50%酢酸ェチル含有へキサン)で精製すると、化合物（ XI) (20.2 mg)が得られた。

[0068] ^JH NMR (CDC1 ) 8.62 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.71 (d, J = 10.2 Hz, 1

3

H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.58—4.54 (m, 3H), 4.19-4. 08 (m, 3H), 3.33-3.28 (m, 1 H), 3.19—3.09 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.98-2.77 (m, 3 H), 2.34-2.27 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)

化合物 (XI) (10.8 mg)及びモルホリン（15.6 ml)をァセトニトリル（1 ml)に溶かし 4時間半加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣を NH薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒 5%メタノール含有塩化メチレン)で精製すると、化合物 (XII 8.5 mg)が得られた。

[0069] 'Η NMR (CDC1 ) 8.55 (s, 1 H)， 7.47 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 10.5 Hz, 1

3

H)， 4.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)， 4.80 (d， J = 9.0 Hz, 1 H)， 4.62-4.59 (m, 1H), 4.11-4. 07 (m, 3H)， 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.62-3.57 (m, 1 H)， 3.31 (d, J = 14.3 Hz, 1 H) ， 3.13 (dt, J = 10.4, 4.4 Hz, 1 H)， 2.97—2:73 (m, 3 H)， 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2 H)， 2.5 0 (t, J = 4.2 Hz, 4 H)， 2.09-1.98 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)

実施例 20 (化合物 e- 11の合成)と同様の方法で化合物 (XII)から化合物 e-28を合成した。 '

[0070] 以下、同様の方法により各化合物を合成することができる。

差替え用紙（規則 26) 化 15]

差替え用弒（規則 26》

[9i ] [ 00]

91

J66Z0C/900Zdf/X3d 161880/900Z OAV

LI

Z66Z0C/900Zdf/X3d Ϊ6Ϊ880/900Ζ OAV

81

r66Z0C/900rdf/X3d Ϊ6Ϊ880/900Ζ OAV [化 19]

薬理試験例 1 抗 C型肝炎ウィルス (HCV)活性の測定

In vitroで HCVを複製する細胞系として、ヒト肝癌細胞株 Huh7を親株とする HCV- re plicon細胞のクロン、 #5- 15を用いた（ReBLikon GmbHより購入）。 10%ゥシ胎児血清を含むダルベッコィーグノレ MEM培地（シグマ社製）に #5- 15細胞を懸濁し、 5 X loVlO 0 ml Vellとなるよう 96ゥルプレートに播種した (day 0)。

差替え用紙（規則 26) [0077] 5% C02ガス下、 37°Cの湿式インキュベーター内で一昼夜培養後、ヒト組換えインタ一フエロン a (IFNaXBIOMEDICAL LABORATORIES社製、 Cat.No.11105— 1, lot No. #212)及び被験化合物を含む溶液を各ゥエルに 100 mlずつ添加した。 IFNaの最終濃度は、 0、 3、 10、 30、 100国際単位 (IU)Zml、被験化合物の最終濃度は、 0、 0.001、 0. 01、 0.1、 1、 10、 100 (nM)とし、全ゥエルが 200 mlとなるよう調製した (day 1)。

[0078] 72時間培養後、各ゥエルより total RNAを ABI- PRIZM 6100 Nucleic Acid PrepStatio n (アプライドバイォシステム社）により抽出した。抽出方法は装置の操作手引書に従つた。抽出した RNA溶液は- 80°Cに保管した (Day 4)。

[0079] RNAサンプルを解凍後、定量 PCR (Polymerase chain reaction)法により、 HCV- repli conの RNA量を定量した。装置は ABI PRISM7900 (アプライドバイオシステム社）を用い、竹内らの方法（Gastroenterology, 116, 636 (1999).参照）に従い定量を行った。

[0080] T7promoter下流に HCV MKC- 1A株の遺伝子 (Genbank accession No.D45172)をつないだベクターを用いて T7 RiboMAX Express Large Scale RNA production System( プロメガ社製)で in vitro transcriptionを行い調製した後フエノールクロ口ホルム抽出およびエタノール沈殿を行った RNAを、定量 PCRのための標準曲線用 RNAとして用いた。上記定量 PCRにおいて 10²— 10⁸にかけて直線性の得られることを確認した。

[0081] RNA量の測定結果から 50%阻害濃度 (IC )を計算した結果を次の表に示す。

50

[0082] [表 1]

[0083] この結果から、本発明の化合物がユージストミン Cよりもはるかに強い抗ウィルス活性を示すことが明らかになった。

産業上の利用可能性

[0084] 本発明によれば、極めて強ヽ抗ウィルス活性を示すユージストミン誘導体を提供することがでさる。

[0085] なお、本出願は、日本で出願された特願 2005— 044854号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである _c

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I)

[化 1]

Η

Η₂Ν人、'.■ ~ S >

( I )

(式中、 Rは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケ -ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、又は置換基を有していてもよいアルキルスルホ -ル基を表わす。）で示されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

[2] 上記一般式 (I)において、 Rが置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルキル基、置換基を有して、てもよ、炭素数 2〜4のァルケ-ル基、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ炭素数 2〜4のアルキニル基、置換基を有していてもよいべンジル基、又は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜4のアルキルスルホ-ル基である請求項 1記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

[3] 上記一般式 (I)において、 Rが置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルキル基である請求項 1記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

[4] 上記一般式 (I)において、 Rが置換基を有していてもよいメチル又は置換基を有していてもよいェチルである請求項 1記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

[5] 上記一般式 (I)において、 Rが置換基を有していてもよいプロピルである請求項 1記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。

[6] 抗ウィルス剤として用いることを特徴とする請求項 1記載の医薬組成物。

[7] 抗ウィルス剤力 S、抗 c型肝炎ウィルス剤であることを特徴とする請求項 6記載の医薬組成物。