CN114605309A - 一种氮杂双环衍生物的合成方法 - Google Patents

一种氮杂双环衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氮杂双环衍生物的合成方法，包括以下步骤；(1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；(2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；(3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；(4)化合物e进行环合反应得到化合物f；(5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；(6)化合物g脱去保护基，得到氮杂双环衍生物。该合成方法原料价廉、易得、安全性好，无毒性；反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应收率高，分离容易，得到氮杂双环衍生物的纯度高。

Description

一种氮杂双环衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氮杂双环衍生物的合成方法。
背景技术
氮杂双环衍生物是一种重要的医药中间体，可以用于合成多种药物，例如可以用于合成博昔普韦(Boceprevir)、治疗新冠病毒的口服药(PF-07321332)以及其他多种抗病毒药物，其结构式如下：
Figure BDA0003561708470000011
氮杂双环衍生物目前主要有以下几种合成路线：
(1)：WO2004113295公开了使用6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮为原料，经过醇解、酰胺化、还原酰胺基和酯基、将氨基保护后氧化醇成醛、成环、氰基化、水解、去保护得到该氮杂双环衍生物，反应路线如下：
Figure BDA0003561708470000012
(2)：WO2007075790公开了利用6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮将内酯内酰胺化、羰基还原、还原加成氰基、水解、拆分得到该氮杂双环衍生物，反应式如下：
Figure BDA0003561708470000021
(3)陈贝贝(2015年浙江理工大学硕士论文)报道了利用6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮为原料，一次经过内酯内酰胺化、羰基还原、脱保护、卤代、消去、加成、取代和水解反应得到氮杂双环衍生物，具体路线如下：
Figure BDA0003561708470000022
上述合成路线都存在着以下缺陷：(1)6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮这一原料结构比较复杂，本身含有双环结构，不是工业化易得的原料，价格较为昂贵；(2)反应中需要用到剧毒的氰化物来进行取代，有一定的危险性；(3)反应步骤较长，反应总收率不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种氮杂双环衍生物的合成方法，该合成方法原料易得、反应条件温和并且总反应收率高。
本发明的技术方案如下：
一种氮杂双环衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；
所述的化合物a的结构如式(1)所示：
Figure BDA0003561708470000031
所述的化合物b的结构如式(2)所示：
Figure BDA0003561708470000032
R1和R2独立地选自氨基保护基；
R2选自C1～C4烷基；
(2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；
所述的化合物c的结构如式(3)所示：
Figure BDA0003561708470000033
所述的化合物d的结构如式(4)所示：
Figure BDA0003561708470000034
R3为C1～C6烷酰基；
(3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；
所述的化合物e的结构如式(5)所示：
Figure BDA0003561708470000035
(4)化合物e进行环合反应得到化合物f；
所述的化合物f的结构如式(6)所示：
Figure BDA0003561708470000041
(5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；
化合物g的结构如式(7)所示：
Figure BDA0003561708470000042
(6)化合物g脱去保护基，并同时与甲醇反应得到氮杂双环衍生物。
所述的氮杂双环衍生物的结构如式(8)所示：
Figure BDA0003561708470000043
本发明所采用原料为2-氨基-3-羟基丙酰胺的衍生物，比较容易获得，同时整个路线避免了剧毒的氰化物的使用，并且整个路线的反应收率较高，是一条新的适合大规模实施的路线。
步骤(1)中，所述的R1可以为各种常用的胺基保护基，优选为Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Troc、Meoc、Etoc、Pht、Tos、oNbs、pNbs、SES、Tfa、Trt、DMB、PMB或Bn等保护基中的一种；作为进一步的优选，所述的R1为Boc或Tfa保护基。所述的R2选自C1～C4烷基，进一步选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
步骤(1)中，所述的氧化反应的氧化剂为沙瑞特试剂、柯林斯试剂或Dess-Martin试剂；作为优选，所述的氧化剂为Dess-Martin试剂，所述Dess-Martin试剂与化合物a的摩尔比为1～1.5：1，采用Dess-Martin试剂反应收率更高，副反应更少。
步骤(1)中，所述的氧化反应的溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)及乙腈中的任意一种，最优选为二氯甲烷，采用二氯甲烷时氧化反应收率高，副反应少。所述溶剂与化合物a的体积质量比为150～400mL：1g。
步骤(1)中，所述氧化反应的温度为-10～50℃，优选为0～30℃；所述氧化反应的反应时间为2～4h。
步骤(1)结束后，加入硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。淬灭毕，加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(或者直接加入含有硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应)，然后用二氯甲烷萃取，并用饱和食盐水洗涤有机层。有机层用柱层析分离，得到化合物b。
步骤(2)中，所述的R3优选为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基。
步骤(2)中，所述的化合物b和化合物c的摩尔比为1：2～4。
步骤(2)中，所述wittig反应的温度为-10～50℃，优选为0～30℃；所述wittig反应的反应时间为20～30h。
步骤(2)中，所述的wittig反应的溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)及乙腈中的任意一种，优选为二氯甲烷。所述溶剂与化合物b的体积质量比为30～8 0mL：1g。
步骤(2)结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，然后柱层析得到化合物d。
步骤(3)中，所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。所述的碱性试剂和化合物d的摩尔比为1.5～8：1。
步骤(3)中，所述的水解反应的温度为20～80℃；所述水解反应的反应时间为5～15h。
步骤(3)中，所述的水解反应的溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、环己烷中的任意一种，优选为二氯甲烷。所述溶剂与化合物d的体积质量比为10～30mL：1g。
步骤(3)结束后，分出有机层，经水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得到化合物e。
步骤(4)中，所述的环合反应是在磺酰氯和有机碱的存在下进行的，所述磺酰氯、有机碱和化合物e的摩尔比为1～1.5：1～1.5：1；
所述磺酰氯为烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯，结构式为
Figure BDA0003561708470000061
在磺酰氯中，R4选自C1～C4烷基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素，进一步优选为甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯；
所述有机碱为三烷基胺，优选为三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺或二异丙基乙基胺。
作为最优选，所述的磺酰氯为甲基磺酰氯，所述的有机碱为三乙胺，此时，环合反应收率最高。
步骤(4)中，所述环合反应的温度为-10～50℃；所述环合反应的反应时间为2～4h。
步骤(4)中，所述的环合反应的溶剂可为本领域该类环合反应常规的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，更优选为CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氢呋喃、乙醚、石油醚、正己烷、苯和甲苯中的一种或多种，最优选为二氯甲烷。所述溶剂与化合物d的体积质量比为40～100mL：1g。
步骤(4)结束后，将反应液加入水中。用二氯甲烷萃取有机相，柱层析得到化合物f。
步骤(5)中，所述卡宾试剂为2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷、2,2-二碘丙烷、2-重氮丙烷中的任意一种或多种。所述卡宾试剂与化合物f的摩尔比为1～5:1。
步骤(5)中，所述催化剂为双(三苯基膦)二溴化钴，双(三苯基膦)氯化锰，双(三苯基膦)氯化锌组成的组中的任意一种或多种。所述催化剂与化合物f的摩尔比为0.05～0.3:1。
步骤(5)中，所述还原剂选自锌单质、铜单质、铝单质、Zn-Cu、ZnEt2组成的组中的任意一种或多种。所述还原剂与化合物f的摩尔比为1～5:1
步骤(5)中，反应温度为-80℃～50℃，进一步优选为-30℃～30℃。
步骤(6)中，所述脱去保护基在氯化氢的作用下进行，脱去保护基所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；最优选为甲醇，此时甲醇即作为溶剂，也作为反应试剂。
步骤(6)中，所述氯化氢与化合物g的摩尔比为1～10:1，反应温度为-10℃～50℃。
同现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明的合成方法原料价廉、易得、安全性好，无毒性；反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应收率高，分离容易，得到氮杂双环衍生物的纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1：化合物a制备化合物b
在500mL的二氯甲烷中加入化合物a(R1为Boc保护基、R2为甲基)(2.62g，12mmol)，降温至0℃，搅拌。慢慢加入Dess-Martin试剂(7.63g，18mmol)。加毕，升温至20℃，搅拌反应3h。然后慢慢加入含5％硫代硫酸钠(Na2S2O3)的饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液80mL。淬灭毕，然后用400mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，并用100mL饱和食盐水洗涤有机层。有机层用柱层析分离，得到化合物b(2.36g，10.9mmol，收率91％)(1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.85(d,1H)，4.50(m,1H)，2.61(s,3H)，1.31(s,9H))。
实施例2：化合物b制备化合物d
在50mL的二氯甲烷中加入化合物c(R3为乙酰基)(6.48g，18.60mmol)，在N2保护下降温至0℃，搅拌30min。然后在溶液中加入化合物b(1.73g，8.02mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液。加毕，升温至20℃，搅拌反应24h，然后加入120mL的饱和氯化铵水溶液淬灭2次。有机相用乙酸乙酯150mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。然后柱层析得到化合物d(1.95g，6.81mmol，收率85％)(1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.96–5.84(m,1H)，5.65–5.59(m,1H)，5.02(m,1H),4.91(s,2H)，2.86(s,3H),2.11(s,3H)，1.40(s,9H))。
实施例3：化合物d制备化合物e
将1.78g(6.22mmol)化合物d加入到30mL二氯甲烷中，加入15.62g氢氧化钠水溶液(质量分数5％)，60℃下水解8h，水解结束，分出有机层，经水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱层析，得到化合物e(1.46g，5.98mmol，收率96％)(1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)5.96–5.84(m,1H)，5.65–5.59(m,1H)，5.29(m,1H),4.48(s,2H)，2.86(s,3H),1.40(s,9H))。
实施例4：化合物e制备化合物f
化合物e(1.34g，5.50mmol)溶解在110mL二氯甲烷中，在20℃下加入甲基磺酰氯(0.699g，6.11mmol)和三乙胺(0.675g，6.67mmol)。在N2保护下，20℃反应2h，将反应液加入100mL水中。水层用100mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，柱层析得到化合物f(871.18mg，3.85mmol，收率70％)(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ(ppm)5.97-5.94(m,1H),5.65-5.62(m,1H),4.93-4.90(m,1H),4.22-4.14(m,2H),2.89(s,3H),1.44-1.38(s,9H))。
实施例5：化合物f制备化合物g
ZnEt2(444.6mg,3.6mmol)在-10℃下加入在10mL的二氯甲烷中，然后缓慢滴加10.5mL双(三苯基膦)二溴化钴(0.27g,0.36mmol)的二氯甲烷溶液。然后加入2,2-二碘丙烷CH3CI2 CH3(1.07g,3.6mmol)，搅拌反应1h，然后加入化合物f(681.10mg,3.01mmol)。加毕，搅拌反应24h。反应毕，加入饱和氯化铵水溶液20mL淬灭反应，然后用20mL饱和食盐水洗涤，有机层浓缩得到化合物g粗品(657.60mg，2.45mmol，收率82％)(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.39-4.36(m,1H),4.06(d,1H),3.88(d,1H),2.88(s,3H),1.56-1.53(m,1H),1.43-1.38(s,9H),1.33-1.18(m,1H),1.11(s,3H),1.05(s,3H))。
实施例6：化合物g制备氮杂双环衍生物
化合物g的粗品(420mg，1.57mmol)加入甲醇(10mL)，加入37％HCl5mL，升温至130℃回流15h，反应毕，蒸馏除去甲醇。加入甲基叔丁基醚(20mL)，控温25℃，结晶得到目标化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐(309.59mg，1.51mmol，纯度为99.02％)(1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.13(d,J＝2Hz,1H),3.79(s,3H),3.61-3.57(m,1H),3.03(dd,J＝10Hz,J＝2Hz,1H),1.90-1.87(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H))。
实施例7-9
在实施例1的基础上，改变R1、氧化剂摩尔量、溶剂种类及用量、反应温度、反应时间，结果如下表所示。
Figure BDA0003561708470000091
实施例10-12
在实施例2的基础上，改变R3的种类、化合物c的摩尔量、溶剂种类及用量、反应温度、反应时间，结果如下表所示。
Figure BDA0003561708470000092
实施例13-15
在实施例3的基础上，改变碱性试剂的种类及摩尔量、溶剂种类及用量、反应温度、反应时间，结果如下表所示。
Figure BDA0003561708470000101
实施例16-18
在实施例4的基础上，改变磺酰氯的种类及用量、有机碱的种类及用量、溶剂种类及用量、反应温度、反应时间，结果如下表所示。
Figure BDA0003561708470000102

Claims (14)

1.一种氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；
所述的化合物a的结构如式(1)所示：
Figure FDA0003561708460000011
所述的化合物b的结构如式(2)所示：
Figure FDA0003561708460000012
R1选自氨基保护基；
R2选自C1～C4烷基；
(2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；
所述的化合物c的结构如式(3)所示：
Figure FDA0003561708460000013
R3为C1～C6烷酰基；
所述的化合物d的结构如式(4)所示：
Figure FDA0003561708460000014
(3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；
所述的化合物e的结构如式(5)所示：
Figure FDA0003561708460000021
(4)化合物e进行环合反应得到化合物f；
所述的化合物f的结构如式(6)所示：
Figure FDA0003561708460000022
(5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；
所述的化合物g的结构如式(7)所示：
Figure FDA0003561708460000023
(6)化合物g脱去保护基，并同时与甲醇反应得到氮杂双环衍生物；
所述的氮杂双环衍生物的结构如式(8)所示：
Figure FDA0003561708460000024
2.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的氧化剂为Dess-Martin试剂，所述Dess-Martin试剂与化合物a的摩尔比为1～1.5：1；
所述氧化反应的溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜及乙腈中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的温度为-10～50℃；所述氧化反应的时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述wittig反应的温度为-10～50℃；所述wittig反应的反应时间为20～30h；所述的化合物b和化合物c的摩尔比为1：2～4。
5.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述wittig反应的溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及乙腈中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种；
步骤(3)中，所述水解反应的溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、环己烷中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解反应的温度为20～80℃；所述水解反应的时间为5～15h。
8.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述环合反应在磺酰氯和有机碱的存在下进行，所述磺酰氯、有机碱和化合物e的摩尔比为1～1.5：1～1.5：1；
所述磺酰氯为烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯；
所述环合反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述环合反应的温度为-10～50℃；所述环合反应的时间为2～4h。
10.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述卡宾试剂为2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷、2,2-二碘丙烷、2-重氮丙烷中的任意一种或多种；所述卡宾试剂与化合物f的摩尔比为1～5:1。
11.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述催化剂为双(三苯基膦)二溴化钴，双(三苯基膦)氯化锰，双(三苯基膦)氯化锌组成的组中的任意一种或多种；所述催化剂与化合物f的摩尔比为0.05～0.3:1。
12.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述还原剂选自锌单质、铜单质、铝单质、Zn-Cu、ZnEt2组成的组中的任意一种或多种；所述还原剂与化合物f的摩尔比为1～5:1。
13.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中反应温度为-80℃～50℃。
14.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述脱去保护基在氯化氢的作用下进行，脱去保护基所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；
所述氯化氢与化合物g的摩尔比为1～10:1。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004113295A1 (en) * 2003-06-17 2004-12-29 Schering Corporation Process and intermediates for the preparation of (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3,1,0]hexane-2-carboxylates or salts thereof
CN101421238A (zh) * 2006-04-17 2009-04-29 住友化学株式会社 多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法
CN105330589A (zh) * 2015-11-16 2016-02-17 江苏大学 一种波普瑞韦中间体的制备方法
CN114057627A (zh) * 2022-01-18 2022-02-18 南京桦冠生物技术有限公司 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法
CN114085180A (zh) * 2022-01-18 2022-02-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法
CN114133350A (zh) * 2021-12-16 2022-03-04 浙江乐普药业股份有限公司 一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004113295A1 (en) * 2003-06-17 2004-12-29 Schering Corporation Process and intermediates for the preparation of (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3,1,0]hexane-2-carboxylates or salts thereof
CN101823965A (zh) * 2003-06-17 2010-09-08 先灵公司 制备(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体
CN101421238A (zh) * 2006-04-17 2009-04-29 住友化学株式会社 多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法
CN105330589A (zh) * 2015-11-16 2016-02-17 江苏大学 一种波普瑞韦中间体的制备方法
CN114133350A (zh) * 2021-12-16 2022-03-04 浙江乐普药业股份有限公司 一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法
CN114057627A (zh) * 2022-01-18 2022-02-18 南京桦冠生物技术有限公司 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法
CN114085180A (zh) * 2022-01-18 2022-02-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法

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