PT673947E - Derivados de psicofuranose e psicopiranose - Google Patents

Description

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repetidamente a cromatografia em coluna ou outra semelhante para a separação da hidantocidina de amino ácidos, ácidos nucleicos, etc., que com ela estão misturados, provocando assim grandes dificuldades [M. Nakajima et al., J. Antibiot., 44, 293 (1991)]. Assim, como método convencional para a síntese de hidantocidina, foram descritas (1) uma síntese em que é realizada uma reacção de espirociclização do anel utilizando um derivado do ácido tartárico e um derivado de hidantoína como substâncias de partida [S. Mio et al, Tetrahedron, 47, 2111, 2121 (1991) e Publicação Provisória da Patente Japonesa (Kokai) N° Hei 2-85287], (2) um método sintético utilizando uma reacção de N-glicosilação de um derivado de D-psicose obtido a partir de D-frutose [S. Mio et al, Tetrahedron, 47, 2133 (1991)] e (3) um método sintético em que é realizada uma reacção de formação de hidantoína utilizando um derivado de D-ribose como a substância de partida [S. Mirza, Publicação da Patente Alemã DE 4129728 Al (1991)]. Contudo, foi utilizado um número elevado de reagentes que são dispendiosos e têm toxicidade elevada, i.e. tetróxido de ósmio e hexametildissilazida de lítio no método (1), trimetilsililazida no método (2) e anidrido trifluorometanossulfónico e tetróxido de ósmio no método (3). Assim, a preparação industrial de hidantocidina por estes métodos sintéticos tem envolvido grandes dificuldades.

Os presentes inventores realizaram estudos intensivos sobre o desenvolvimento de um processo para a preparação industrial de hidantocidina que é uma substância com excelente actividade herbicida, e consequentemente verificaram que um derivado de D-psicofuranose e um derivado de D-psicopiranose que são os compostos da presente invenção são intermediários de preparação chave extremamente úteis, para realizar a presente invenção.

Descrição da Invenção A presente invenção relaciona-se com um derivado de D-psicofura- -3-

nose representado pela fórmula seguinte:

(em que R1, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de um grupo hidroxilo, e X representa um grupo hidroximetilo, um grupo carboxilo, um grupo carbamoílo ou um grupo alofanoílo, que pode estar protegido), e um derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula seguinte:

8

X

Cm] 5 6 7 8 (em que R , R , R e R podem ser iguais ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de um grupo hidroxilo, e X representa um grupo hidroximetilo um grupo carboxilo, um grupo carbamoílo ou um grupo alofanoílo, que pode estar protegido). O grupo protector de um grupo hidroxilo pode ser exemplificado por um grupo arilmetilo tal como um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo 2,4-dimetoxibenzilo, um grupo p-clorobenzilo, um grupo m-bromobenzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo benzidrilo, um grupo di-p-anisilmetilo e um grupo tritilo; um grupo sililo tal como um grupo trimetilsililo,

-4- um grupo trietilsililo, um grupo tripropilsililo e um grupo t-butildimetilsililo; um grupo alquilo tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo alilo, um grupo metoximetilo, um grupo 2-metoxietoximetilo, um grupo benziloximetilo, um grupo metiltiometilo, um grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, um grupo tetra-hidropiranilo e um grupo 1-etoxietilo; um grupo acilo tal como um grupo formilo, um grupo acetilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo pivaloílo, um grupo benzoílo, um grupo p-metoxibenzoílo, um grupo p-clorobenzoílo, um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo e um grupo t-butoxicarbonilo, etc.

Além disso, os grupos protectores de dois grupos hidroxilo de R e R3, R5 e R6 ou R6 e R7 que são adjacentes um ao outro conjuntamente podem representar um grupo alquilideno ou arilmetilideno representado pela fórmula seguinte:

Λ| <JI (em que R e R podem ser iguais ou diferentes um do outro e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo arilo substituído ou não substituído, e conjuntamente podem formar um anel). Exemplos seus podem incluir um grupo alquilideno tal como um grupo isopropilideno, um grupo 1-metilpropilideno, um grupo 1-metilbutilideno, um grupo ciclopentilideno e um grupo ciclo-hexilideno; um grupo arilmetilideno tal como um grupo benzilideno, um grupo p-metoxinbenzilideno, um grupo p-clorobenzilideno, um grupo 1-metilbenzilideno, um grupo 1-etilbenzilideno, um grupo difenilmetilideno, etc. -5-

Na fórmula [II] acima, quando R2 e R3 são grupos protectores de grupos hidroxilo, é preferido que R2 e R3 conjuntamente representem o grupo alquilideno ou arilmetilideno representado pela fórmula [IV] acima.

Um grupo hidroximetilo protegido refere-se a um grupo hidroxi-metilo em que o seu grupo hidroxilo está substituído pelo grupo protector de um grupo hidroxilo tal como um grupo arilmetilo, um grupo sililo, um grupo alquilo, um grupo acilo, etc., que está descrito acima. Um grupo carboxilo protegido refere-se a um grupo carboxilo que está esterifícado por um grupo alquilo inferior, um grupo sililo ou outro semelhante, ou um grupo carboxilo que é neutralizado por um sal de um metal alcalino, uma amina ou outros semelhantes. Além disso, um grupo carbamoílo ou um grupo alofanoílo protegido refere-se a um grupo carbamoílo ou alofanoílo em que um seu átomo de azoto está substituído por um grupo arilmetilo, um grupo sililo, um grupo alquilo, um grupo acilo ou outros semelhantes, que é o mesmo que o grupo protector acima para um grupo hidroxilo. O grupo alquilo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono pode ser exemplificado por um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo hexilo, etc. 0 grupo arilo substituído ou não substituído pode ser exemplificado por um grupo fenilo, um grupo p-tolilo, um grupo p-metoxifenilo, um grupo m-clorofenilo, um grupo naftilo, um grupo furilo, um grupo tienilo, etc.

Os derivados de psicofuranose e psicopiranose representados pelas fórmulas [II] e [III] acima podem ser preparados pelos seguintes passos sintéticos, respectivamente. -6-

-7- loca wvvl*·) «h »

Passo 4 J. 1 Passo 10 R*0— ( -°\0r8 \ /xOOH 0 0 X R2 Rá CHb] r6o /Ncooh 0R7 — [nib] Passo 5 1 i Passo 11 R10—|//.0N/0R4 / —°\ 0R8 \ Aconh2 rS^Y /\conh2 1 1 0 0 ,.x, R2 R3 [Gc] r6o 1 0R7 — [mc] Passo 6 «1- j Passo 12 r10—^O^/OR4 / —°\ 0R8 \ / xconhconh2 r5o> /xonhconh2 0 0 X r2 R8 [Gd] 1 r6o 1 0R7 — Cdd] (em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R2 e R3' têm os significados descritos acima). -8-

[Passo 1]

Neste passo, l,2:4,5-di-0-isopropilideno-P-psicopiranose representada pela formula [V] reage com um derivado acetal na presença de um catalisador ácido para preparar um derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [VI] em que os grupos hidroxilo nas posições 1 e 2 estão protegidos por grupos isopropilideno e os grupos hidroxilo nas posições 3 e 4 estão protegidos por i grupos alquilideno ou grupos arilmetilideno. A l,2:4,5-di-0-isopropilideno-D- i psicopiranose representada pela formula [V] a ser utilizada neste passo é um composto que pode ser preparado a partir de D-frutose de acordo com um método descrito na literatura [S. Mio et ai, Tetrahedron, 47, 2133 (1991)]. O derivado acetal a ser utilizado neste passo é exemplificado por 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano, 2,2-dipropoxipropano, 2,2-dimetoxi-propano, 2,2-dietoxibutano, 3,3-dimetoxipentano, 3,3-dietoxipentano, 1,1-dime-j toxiciclopentano, 1,1-dietoxiciclopentano, 1,1-dimetoxiciclo-hexano, 1,1-dieto- ' xiciclo-hexano, benzaldeído dimetilacetal, benzaldeído dietilacetal, p-metoxi-benzaldeído dimetilacetal, p-clorobenzaldeído dimetilacetal, benzofenona dimetilacetal, acetofenona dimetilacetal, propiofenona dimetilacetal, etc., e preferencialmente é utilizado 2,2-dimetoxipropano. O catalisador ácido a ser utilizado neste passo é exemplificado por ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido fluorossulfónico, p-toluenossulfonato de i piridínio, etc., e preferencialmente é utilizado ácido perclórico. A reacção é realizada num solvente. O solvente a ser utilizado pode ser qualquer solvente desde que não participe na reacção, e podem ser preferencialmente utilizados solventes do tipo cetona tais como acetona, 2-; -9- tuc butanona, 3-pentanona, ciclopentanona, ciclo-hexanona, etc., solventes do tipo éter tais como éter etílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etc. e solventes do tipo hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc., e é mais preferencialmente utilizado um solvente do tipo , cetona correspondente ao derivado acetal a ser utilizado. A reacção decorre j

I suavemente a -20°C até 50°C. 1' 1 / [Passo 2] !

Neste passo, é introduzido um grupo protector no grupo hidroxilo j j na posição 6 do derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [VI], em ; que os grupos hidroxilo nas posições 1 e 2 e nas posições 3 e 4 estão protegidos, j para preparar um derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [VII] em que todos os grupos hidroxilo nas posições 1,2, 3,4 e 6 estão protegidos. 1 1

Como o grupo protector de um grupo hidroxilo a ser introduzido 1 neste passo, é seleccionado um grupo protector que possa existir estavelmente ; desde 0 Passo 3 até ao Passo 6 subsequentes a este passo, e que possa ser! removido facilmente sem modificação de outras unidades do composto no Passo 13 descrito mais tarde. O grupo protector para um grupo hidroxilo que satisfaz esses requisitos é exemplificado por um grupo arilmetilo tal como um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo 2,4-dimetoxibenzilo, um grupo p-clorobenzilo, um grupo p-bromobenzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo benzidrilo, um grupo di-p-anisilmetilo, um grupo tritilo, etc.; um grupo sililo tal como um grupo trimetilsililo, um grupo trietilsililo, um grupo tripropilsililo, um grupo t-butildimetilsililo, etc.; um grupo alquilo tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo alilo, um grupo metoximetilo, um grupo, 2-metoxietoximetilo, um grupo benziloximetilo, um grupo metiltiometilo, um grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo), um grupo tetra-

- 10- hidropiranilo, um grupo 1-etoxietilo, etc.; e um grupo acilo tal como um grupo formilo, um grupo acetilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo pivaloílo, um grupo benzoílo, um grupo p-metoxibenzoílo, um grupo p-clorobenzoílo, um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo t-butoxicarbonilo, etc. Preferencialmente é utilizado um grupo arilmetilo, e mais preferencialmente é utilizado um grupo benzilo. Estes grupos protectores de grupos hidroxilo são introduzidos por um método conhecido [T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", publicação de Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1981, páginas 10 a 72].

[Passo 3]

Neste passo, o derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [VII] em que os grupos hidroxilo nas posições 1 e 2 estão protegidos por grupos isopropilideno reage com um álcool na presença de um catalisador ácido para preparar um derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [lia] tendo um grupo hidroximetilo, que é um composto da presente invenção, em que só o grupo isopropilideno nas posições 1 e 2 é selectivamente removido e um resíduo alquilo do álcool utilizado é introduzido num grupo hidroxilo na posição 2 como um grupo protector. O álcool a ser utilizado neste passo é exemplificado por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, ciclopentanol, ciclo-hexanol, álcool benzílico, álcool p-metoxibenzílico, álcool p-clorobenzílico, difenilmetanol, etc., e preferencialmente é utilizado álcool benzílico. O catalisador ácido a ser utilizado neste passo é exemplificado por ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido fluorossulfónico, p- - 11 -

toluenossulfonato de piridínio, etc., e são preferencialmente utilizados ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, etc.. A reacção é realizada num solvente. O solvente a ser utilizado pode ser qualquer solvente desde que não interfira com a reacção, e podem ser preferencialmente utilizados solventes do tipo álcool tais como metanol, etanol, propanol, isopropanool, butanol, isobutanol, etc., solventes do tipo hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, pentano, etc., solventes do tipo hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc., e solventes do tipo éter tais como éter etílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etc., e é mais preferido utilizar uma quantidade em grande excesso de um álcool como reagente e como solvente. A reacção decorre suavemente a -20°C até 50°C.

[Passo 4]

Neste passo, o grupo hidroximetilo do derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [lia] é oxidado para preparar um derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [Ilb] tendo um grupo carboxilo. A oxidação do grupo hidroximetilo a um grupo carboxilo pode ser realizada num passo por oxidação utilizando trióxido de crómio-ácido sulfurico, oxidação utilizando cromato de piridínio ou oxidação utilizando um catalisador de platina, mas é preferencialmente realizada por oxidação em dois passos, i.e. oxidando o grupo hidroximetilo a um grupo aldeído e depois oxidando o grupo aldeído a um grupo carboxilo. A oxidação do grupo hidroximetilo a um grupo aldeído é exemplificada por métodos geralmente utilizados para a oxidação de um grupo hidroximetilo a um grupo aldeído, tais como oxidação utilizando cloreto de oxalilo-sulfóxido de dimetilo-trietilamina, oxidação utilizando complexo de trióxido de enxofre e piridina-sulfóxido de dimetilo-trietilamina, oxidação - 12- utilizando complexo de trióxido de crómio e piridina, oxidação utilizando anidrido acético-sulfóxido de dimetilo, oxidação utilizando clorocromato de piridínio, etc., e preferencialmente é seleccionada a oxidação utilizando cloreto de oxalilo-sulfóxido de dimetilo-trietilamina. A oxidação do grupo aldeído ao grupo carboxilo que é realizada subsequentemente é exemplificada por métodos geralmente utilizados para a oxidação de um grupo aldeído a um grupo carboxilo, tais como oxidação utilizando clorito de sódio-di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio, oxidação utilizando trióxido de crómio-ácido sulfurico, oxidação utilizando cromato de piridínio, oxidação pelo ar utilizando um catalisador de platina, etc., e preferencialmente é seleccionada a oxidação utilizando clorito de sódio-di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio. A reacção é realizada num solvente. O solvente a ser utilizado pode ser qualquer solvente desde que não participe na reacção. Quando o grupo hidroximetilo é oxidado ao grupo carboxilo num passo, podem ser utilizados solventes do tipo cetona tais como acetona e metil etil cetona, solventes do tipo hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloro-etano, etc. Quando o grupo hidroximetilo é oxidado ao grupo carboxilo através do grupo aldeído em dois passos, podem ser utilizados na oxidação no primeiro passo solventes do tipo cetona tais como acetona e metil etil cetona, solventes do tipo hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano, etc. e, além dos solventes acima, na oxidação no segundo passo podem ser utilizados solventes do tipo éter tais como éter etílico, tetra-hidrofurano e dioxano, t-butanol e água como solvente único ou uma mistura de solventes. Todas as reacções de oxidação decorrem suavemente a -20°C até 50°C.

- 13- [Passo 5]

Neste passo, o grupo carboxilo do derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [Ilb] tendo um grupo carboxilo é convertido num grupo carbamoílo para preparar um derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [IIc] tendo um grupo carbamoílo, que é um composto da presente invenção.

Este passo é realizado por conversão do grupo carboxilo num cloreto de ácido carboxílico usando cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou outros semelhantes; um anidrido de ácido misto de ácido carboxílico e um semi-éster de ácido carbónico utilizando cloreto de metoxicarbonilo, cloreto de etoxicarbonilo, cloreto de isopropoxicarbonilo ou outros semelhantes e uma amina terciária tal como trietilamina, piridina, etc.; uma amida activada de um ácido carboxílico utilizando carbonildiimidazole ou outros semelhantes; seguido por reacção com amoníaco. Este passo é preferencialmente realizado através de um anidrido misto de ácido carboxílico e semi-éster isopropílico do ácido carbónico obtido utilizando cloreto de isopropoxicarbonilo e trietilamina. A activação do ácido carboxílico e a amidação subsequente são realizadas num solvente. O solvente a ser utilizado pode ser qualquer solvente desde que não participe na reacção, e preferencialmente são utilizados solventes do tipo éter tais como éter etílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etc.. A activação do ácido carboxílico e a amidação subsequente decorrem suavemente a -50°C até 50°C.

[Passo 6]

Neste passo, é preparado um derivado de D-psicofuranose represen- - 14- tado pela fórmula [Ild] tendo um grupo alofanoílo a partir do derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [IIc] tendo um grupo carbamoílo.

Este passo é realizado por conversão do derivado de furanose tendo um grupo carbamoílo num derivado isocianato de acilo utilizando halogeneto de oxalilo tal como cloreto de oxalilo, brometo de oxalilo ou outros semelhantes, seguida por reacção daquele com amoníaco. O derivado isocianato de acilo é preferencialmente preparado utilizando cloreto de oxalilo. A preparação do derivado isocianato de acilo e a preparação subsequente do derivado de D-psicofuranose tendo um grupo alofanoílo são realizadas num solvente. O solvente a ser utilizado pode ser qualquer solvente desde que não participe na reacção, e preferencialmente são utilizados solventes do tipo hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc., e solventes do tipo éter tais como éter etílico, tetra-hidrofurano, dioxano, etc.. A preparação do derivado isocianato de acilo decorre suavemente a -20°C até 120°C, e a preparação a partir deste do derivado de D-psicofuranose tendo um grupo alofanoílo decorre suavemente a -20°C até 50°C.

[Passo 7]

Neste passo, o grupo isopropilideno nas posições 4 e 5 da 1,2:4,5-di-O-isopropilideno-b-psicopiranose representada pela fórmula [V] é removido selectivamente para preparar uma l,2-0-isopropilideno-P-D-psicopiranose representada pela fórmula [VIII]. A l,2:4,5-di-0-isopropilideno-p-D-psicopiranose representada pela fórmula [V] a ser utilizada neste passo é um composto que pode ser preparado por um método descrito na literatura [S. Mio et al., Tetrahedron, 47, 2133 (1991)].

- 15- 0 grupo isopropilideno nas posições 4 e 5 é removido selectiva-mente utilizando um catalisador ácido. O catalisador ácido a ser utilizado é exemplificado por ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido fluorossulfónico, p-toluenossulfonato de piridínio, ètc., e preferencialmente é utilizado ácido p-toluenossulfónico. A reacção é realizada num solvente. Como solvente a ser utilizado, podem ser preferencialmente utilizados solventes alcoólicos tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.. A reacção decorre suavemente a -20°C até 50°C.

[Passo 8]

Neste passo, são introduzidos os mesmos ou diferentes grupos protectores em cada dos grupos hidroxilo nas posições 3, 4 e 5 da 1,2-0-isopropilideno-P-D-psicopiranose representada pela fórmula [VIII] para preparar um derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [IX] em que os grupos hidroxilo nas posições 1,2, 3,4 e 5 estão protegidos.

Como os mesmos ou diferentes grupos protectores de grupos hidroxilo a serem introduzidos neste passo, podem ser seleccionados aqueles que podem existir estavelmente desde o Passo 9 até ao Passo 12, e que podem ser removidos sem modificar outras unidades do composto no Passo 14 subsequente. Os grupos protectores de grupos hidroxilo que satisfazem esses requisitos são exemplificados por um grupo arilmetilo tal como um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo 2,4-dimetoxibenzilo, um grupo p-clorobenzilo, um grupo p-bromobenzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo benzidrilo, um grupo )&C£) feí ViOM > (/IM/v·» - 16- di-p-anisilmetilo, um grupo tritilo, etc.; um grupo sililo tal como um grupo trimetilsililo, um grupo trietilsililo, um grupo tripropilsililo, um grupo t-butildimetilsililo, etc.; um grupo alquilo tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo alilo, um grupo metoximetilo, um grupo, 2-metoxietoximetilo, um grupo benziloximetilo, um grupo metiltiometilo, um grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo), um grupo tetra-hidropiranilo e um grupo 1-etoxietilo; um grupo acilo tal como um grupo formilo, um grupo acetilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo pivaloílo, um grupo benzoílo, um grupo p-metoxibenzoílo, um grupo p-clorobenzoílo, um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo e um grupo t-butoxicarbonilo; um grupo alquilideno e um grupo arilmetilideno tal como um grupo isopropilideno, um grupo dietilmetilideno, um grupo ciclopentilideno, um grupo ciclo-hexilideno, um grupo benzilideno e um grupo difenilmetilideno, etc.. Preferencialmente é utilizado um grupo arilmetilo, e mais preferencialmente é utilizado um grupo benzilo. Estes grupos protectores são introduzidos de uma só vez ou por passos de acordo com um método conhecido [T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", publicação de Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1981, páginas 10 a 86].

[Passo 9]

Neste passo, o derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [IX] em que os grupos hidroxilo nas posições 1 e 2 estão protegidos por grupos isopropilideno reage com um álcool na presença de um catalisador ácido para preparar um derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [Illa] tendo um grupo hidroximetilo, que é um composto da presente invenção, em que só o grupo isopropilideno nas posições 1 e 2 é removido selectivamente e um - 17-

HG*V) resíduo alquilo do álcool utilizado é introduzido num grupo hidroxilo na posição 2 como um grupo protector.

Este passo é realizado inteiramente do mesmo modo que no Passo 3, preferencialmente utilizando álcool benzílico como um álcool e ácido clorídrico como um catalisador ácido.

[Passo 10]

Neste passo, o álcool primário existente na posição 1 do derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [Illa] é oxidado para preparar um derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [Illb] tendo um grupo carboxilo.

Este passo é realizado inteiramente do mesmo modo que no Passo 4. Na oxidação em duas etapas que é realizada preferencialmente, a oxidação utilizando cloreto de oxalilo-sulfóxido de dimetilo-trietilamina é preferencialmente utilizada na oxidação do grupo hidroximetilo ao grupo aldeído, e oxidação utilizando clorito de sódio-di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio é preferencialmente utilizada na oxidação do grupo aldeído ao grupo carboxilo.

[Passo 11]

Neste passo, o grupo carboxilo do derivado de D-psicopiranose tendo um grupo carboxilo representado pela fórmula [Illb] é convertido num grupo carbamoílo para preparar um derivado de D-psicopiranose tendo um grupo carbamoílo representado pela fórmula [IIIc] que é o composto da presente invenção.

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Este passo é realizado inteiramente do mesmo modo que no Passo 5. O ácido carboxílico é preferencialmente activado através de um anidrido misto de ácido carboxílico e semi-éster isopropílico de ácido carbónico.

[Passo 12]

Neste passo, um derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [Illd] tendo um grupo alofanoílo, que é um composto da presente invenção, é preparado a partir de um derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [IIIc] tendo um grupo carbamoílo.

Este passo é realizado inteiramente do mesmo modo que no Passo 6. O derivado isocianato de acilo é preferencialmente preparado utilizando cloreto de oxalilo.

Em todos os compostos da presente invenção representados pelas fórmulas [lia] a [Ild] e pelas fórmulas [Illa] a [Illd] que podem ser obtidos pelos correspondentes passos descritos acima, os grupos protectores de grupos hidroxilo podem ser removidos ou os grupos protectores de grupos hidroxilo podem ser substituídos por outros grupos protectores de grupos hidroxilo por um método conhecido.

De acordo com os passos sintéticos seguintes, a hidantocidina representada pela fórmula [I], que é uma substância possuidora de actividade herbicida, e a 5-epi-hidantocidina representada pela fórmula [XI], são derivados do derivado de D-psicofuranose e do derivado de D-psicopiranose, cada um possuindo um grupo alofanoílo, representados pelas fórmulas [Ild] e [Illd] e preparados tal como descrito acima, de acordo com os seguintes passos sintéticos:

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(em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados descritos acima).

Assim, por remoção dos grupos protectores, obtém-se inicialmente uma mistura de um derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [lie] -20- fooa sem grupos protectores, um derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [Ille] sem grupos protectores e um derivado de hidantoína representado pela fórmula [X]. Em seguida, por tratamento desta mistura com um catalisador ácido, obtém-se facilmente uma mistura de hidantocidina representada pela fórmula [I] que é uma substância possuidora de actividade herbicida e 5-epi-hidantocidina representada pela fórmula [XI]. Deixando em repouso durante um período longo, a mistura acima é finalmente convertida no derivado de hidantoína representado pela fórmula [X]. Este [X] também dá uma mistura de hidantocidina representada pela fórmula [I] que é uma substância possuidora de actividade herbicida e 5-epi-hidantocidina representada pela fórmula [XI] por tratamento com um catalisador ácido.

[Passo 13]

Neste passo, são removidos os grupos protectores de hidroxilo do derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [Ild] tendo um grupo alofanoílo para preparar uma mistura de um derivado de D-psicofuranose, e um derivado de D-psicopiranose possuindo cada um deles um grupo alofanoílo, representados pelas fórmulas [lie] e [Ille], e um derivado de hidantoína sem grupos protectores representado pela fórmula [X].

Os grupos protectores são removidos todos em simultâneo ou por passos de acordo com métodos conhecidos adequados para os grupos protectores utilizados [T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", publicação de Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1981, páginas 10 a 86].

Quando o grupo protector de grupos hidroxilo nas posições 2 e 3 (R R CH<) da unidade de ribofuranose do derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula [Ild] tendo um grupo alofanoílo é o grupo

«* -21 - isopropilideno e os grupos protectores dos grupos hidroxilo nas posições 1 e 5 (R1 e R4) da referida unidade são grupos benzilo, o grupo isopropilideno é removido por utilização de ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido p-toluenos-sulfónico ou outros semelhantes como um catalisador ácido num solvente alcoólico tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc., e pode ser isolado como intermediário um derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula:

0R4 conhcowh2 —- [Π f ]

Os grupos benzilo são removidos deste compostos por hidrogenólise utilizando paládio suportado sobre carvão (paládio-sobre-carvão). ou outros semelhantes como catalisador num solvente alcoólico tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.. Como é evidente, os grupos benzilo podem ser removidos sem isolamento do derivado de psicofuranose representado pela fórmula [Ilf].

[Passo 14]

Neste passo, são removidos os grupos protectores de grupos hidroxilo do derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [Illd] tendo um grupo alofanoílo para preparar uma mistura de um derivado de D-psicofuranose e um derivado de D-psicopiranose possuindo cada um deles sem grupos protectores, representados pelas fórmulas [lie] e [Ille], e o derivado de hidantoína sem grupos protectores representado pela fórmula [X].

Os grupos protectores são removidos todos em simultâneo ou por -22-

í do passos de acordo com métodos conhecidos adequados para os grupos protectores utilizados [T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", publicação de Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1981, páginas 10 a 86].

Quando todos os grupo protectores de grupos hidroxilo nas posições 1, 2, 3 e 4 da unidade de ribopiranose do derivado de D-psicopiranose representado pela fórmula [Illd] tendo um grupo alofanoílo são grupos benzilo, os grupos benzilo são removidos por hidrogenólise utilizando paládio suportado sobre carvão (paládio-sobre-carvão) ou outros semelhantes como catalisador num solvente alcoólico tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc..

[Passo 15]

Neste passo, a mistura do derivado de D-psicofuranose e derivado de D-psicopiranose, cada um deles sem grupos protectores, representados pelas fórmulas [lie] e [Ille], e o derivado de hidantoína sem grupos protectores representado pela fórmula [X], é tratada com um catalisador ácido, para preparar uma mistura de hidantocidina representada pela fórmula [I], que é uma substância possuidora de actividade herbicida, e 5-epi-hidantocidina representada pela fórmula [XI]. O catalisador ácido a ser utilizado neste passo é exemplificado por ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido fluorossulfóni-co, p-toluenossulfonato de piridínio, etc., e uma resina de permuta iónica fortemente ácida tal como Dowex 50W, Amberlite IR-120, etc. Preferencialmente é utilizada Dowex 50W que é uma resina de permuta iónica fortemente ácida. A reacção é realizada num solvente. O solvente a ser utilizado pode ser qualquer -23 -

solvente desde que não participe na reacção, e preferencialmente podem ser utilizados água, solventes alcoólicos tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc. ou misturas de solventes destes solventes alcoólicos e água. A reacção decorre suavemente a 0°C até 50°C. A hidantocidina representada pela fórmula [I], que é uma substância possuidora de actividade herbicida, e a 5-epi-hidantocidina representada pela fórmula [XI], obtidas neste passo, podem ser separadas por tratamento da mistura de ambos os compostos obtidos na reacção com uma quantidade em excesso de anidrido acético em piridina para os converter nos correspondentes tetraacetatos, e separação da mistura dos tetraacetatos por cromatografia em camada fina preparativa utilizando sílica gel ou outra semelhante. Além disso, por tratamento dos correspondentes tetraacetatos em metanol com amoníaco ou hidrazina, pode obter-se a hidantocidina representada pela fórmula [I] e a 5-epi-hidantocidina representada pela fórmula [XI] como produtos puros. A presente invenção será descrita adiante especificamente por meio de Exemplos e Exemplos de Referência mas deve acentuar-se que a presente invenção não é por eles limitada.

[Exemplo de Referência 1]

X 0 0 un

-24- ___Jt&ô Ío.*aw> (Â**'"'——*

Adicionou-se 2,2-dimetoxiproprano (33,6 mL, 0,27 mol) a uma solução de l,2:4,5-di-0-isopropilideno-a-D-psicopiranose (141 g, 0,54 mol) em acetona (1,4 L). Após se ter levado a temperatura da mistura reaccional a 0°C, adicionou-se ácido perclórico (solução aquosa a 70%) (5 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas e em seguida a mistura reaccional foi neutralizada com amoníaco aquoso concentrado para terminar a reacção. O solvente foi concentrado a pressão reduzida, o resíduo resultante foi partilhado com água e éter, e depois a camada aquosa foi extraída com éter etílico. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 85/15) para dar l,2:4,5-di-0-isopropilideno-P-D-psicofuranose como um sólido branco (99,0 g, 0,38 mol, 70%). *H RMN (200 MHz, CDC13) δ 1.33 (3H, s, Me) 1,41 (3H, s, Me) 1,45 (3H, s, Me) 1,51 (3H, s, Me) 3.64 (1H, dd, J=3,5, 12,5 Hz, H-6) 3,77 (1H, dd, J=2,4, 12,5 Hz, H-6) 4,07 (1H, d, J=9,8 Hz, H-l) 4,28-4,34 (1H, m, H-5) 4.34 (1H, d, J=9,8 Hz, H-l) 4.65 (1H, d, J=5,9 Hz, H-3) 4,92 (1H, dd, J=1,0, 5,9 Hz, H-4)

-25 -

[Exemplo de Referência 2]

Adicionou-se uma solução aquosa (272 mL) de cloreto de benziltrietilamónio (4,76 g, 0,021 mol) e hidróxido de sódio (139 g, 3,5 mol) a uma mistura de l,2:4,5-di-0-isopropilideno-P~D-psicofuranose (90,7 g, 0,35 mol) e cloreto de benzilo (160 mL), seguida por agitação vigorosa a 100°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi partilhada com água e éter, e depois a camada aquosa foi extraída com éter etílico. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 95/5 e depois hexano/acetato de etilo = 9/1) para dar 6-0-benzil-l,2:3,4-di-0-isopropilideno~P-D-psicofuranose como um óleo amarelo pálido (113 g, 92%). JH RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,32 (3H, s, Me) 1,37 (3H, s, Me) 1.43 (3H, s, Me) 1.44 (3H, s, Me) 3,52 (1H, dd, J=8,2, 9,8 Hz, H-6) 3,59 (1H, dd, J=6,3, 9,8 Hz, H-6) -26-

4,04 (1Η, d, J=9,6 Hz, H-l) 4,29 (1H, d, J=9,6 Hz, H-l) 4.27- 4,35 (1H, m, H-5) 4,52-4,65 (3H, m, -Ο^ΡΙι, H-3) 4,76 (1H, dd, J=1,0, 5,9 Hz, H-4) 7.27- 7,42 (5H, m) [Exemplo 1]

0 0

0 0

Adicionou-se lentamente ácido trifluorometanossulfónico (2 mL) gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de 6-0-benzil-l,2:3,4-di-0-isopropilideno-P-D-psicofuranose (39,5 g, 0,11 mol) em álcool benzílico (350 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas e depois neutralizada com amoníaco aquoso para terminar a reacção. O álcool benzílico foi evaporado a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado com acetato de etilo e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 8/2) para dar 6-0-benzil-3,4-0-isopropilideno-p-D-psicofuranosido de benzilo como um óleo amarelo pálido (27,9 g, 62%).

[a]D20 -29,8° (c 1,55, CHC13) -27-

IV (puro, cm'1) 3520,2950, 1450, 1390, 1370, 1220, 1180, 1140, 1110 Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,33 (3H, s, Me) 1.53 (3H, s, Me) 1,95 (1H, largo, OH) 3,47 (1H, dd, J=9,6, 7,3 Hz, H-6) 3,52 (1H, dd, J=9,6, 7,1 Hz, H-6) 3,82-3,94 (2H, m, H-l) 4,42 (1H, ddd, J= 7,3, 7,1, 1,4 Hz, H-5) 4,44 (1H, d, J=12,l Hz, -Cl^Ph) 4,49 (1H, d, J=12,l Hz, -CHjPh) 4.54 (1H, d, J=11,8 Hz, -Cl^Ph) 4,61 (1H, d, J=ll,8 Hz, -Cj^Ph) 4,68 (1H, d, J=6,l Hz, H-3) 4,72 (1H, dd, J=6,l, 1,4 Hz, H-4) 7,25-7,36 (1 OH, m) HRMS (m/z) 396,1679 369,1690 M+-CH2OH (C22H2505) Encontrada

Calcd.

[Exemplo 2]

BnO

BnO

0H OMe 0 0

0 0

-28-

Adicionou-se a 0°C metanol que tinha sido saturado com cloreto de hidrogénio a 25°C (uma solução de 43% de cloreto de hidrogénio em metanol: 0,25 mL) a uma solução de 6-0-benzil-l,2:3,4-di-0-isopropilideno-P-D-psicopiranose (25,3 mg, 0,072 mmol) dissolvida em metanol (0,75 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 25 minutos e depois foi vertida numa solução mista de gelo-solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio-acetato de etilo para terminar a reacção. A mistura reaccional foi partilhada com acetato de etilo e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 55/45) para dar 6-0-benzil-3,4-0-isopropilideno-P-D-psicofuranosido de metilo como um óleo incolor (12,5 mg, 53%). ‘H RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,33 (3H, s, Me) 1,51 (3H, s, Me) 1,97 (1H, t largo, J=6,6 Hz, OH) 3,23 (3H, s, OMe) 3,48 (1H, dd, J=7,4, 9,6 Hz, H-6) 3.55 (1H, dd, J=7,0, 9,6 Hz, H-6) 3,77 (1H, dd largo, J=6,9,12,2 Hz, H-l) 3,85 (1H, dd largo, J=5,9, 12,2 Hz, H-l) 4,38 (1H, ddd, J= 1,4, 7,0, 7,4 Hz, H-5) 4.56 (1H, d, J=6,0 Hz, H-3) 4.57 (2H, s, -Cí^Ph) 4,71 (1H, dd, J=l,4, 6,0 Hz, H-4) 7,28-7,38 (5H, m, Ar-H) -29- [Exemplo 3] -29-

X X

Adicionou-se sulfóxido de dimetilo (24,7 mL, 0,35 mol) gota a gota a -78°C a uma solução de cloreto de oxalilo (15,2 mL, 0,17 mol) em cloreto de metileno (150 mL). Após se ter agitado a mistura durante 10 minutos, adicionou-se uma solução de 6-0-benzil-3,4-0-isopropilideno-P-D-psicopiranosido de benzilo (27,9 g, 0,070 mol) dissolvido em cloreto de metileno (50 mL), seguida por agitação durante mais 20 minutos. Em seguida, adicionou-se trietilamina (67,9 mL, 0,49 mol) à mistura, aumentou-se a temperatura da mistura resultante para 0°C ao longo de 45 minutos, e depois verteu-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sobre a mistura para terminar a reacção. A mistura reaccional foi partilhada com acetato de etilo e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a pressão reduzida para dar 2,6-di-O-benzil-l-didesidro-3,4-isopropilideno-p-D-psicofuranose como um produto em bruto.

Em seguida, dissolveu-se 2,6-di-0-benzil-l-didesidro-3,4-isopro-pilideno-P-D-psicofuranose numa mistura de solventes de t-butanol (300 mL) e água (90 mL). À solução resultante adicionou-se 2-metil-2-buteno (36,9 mL, 0,35 mol) e di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio (43,6 g, 0,28 mol). Enquanto se agitava suficientemente a mistura, adicionou-se clorito de sódio (25,3 g, 0,28 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi -30-

h Γλλα.— u concentrada a pressão reduzida até que a quantidade de t-butanol fosse reduzida a um terço da quantidade de solvente, seguida por partição com éter etílico e água. A camada aquosa foi extraída com éter etílico, e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 2% e uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a pressão reduzida para dar l,5-di-0-benzil-l-a-carboxi-l-desidro-2,3-0-isopropilideno-P-D-ribofuranose em bruto como um sólido branco (30,0 g, rendimento quantitativo). ‘H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,33 (3H, s, Me) 1,50 (3H, s, Me) 3,47-3,55 (1H, d largo, H-5) 3,55-3,62 (1H, d largo, H-5) 4,40-4,92 (7H, m, H-2, H-3, H-4, -CHiPh) 7,25-7,38 (10H, Ar-H)

Este ácido carboxílico tinha baixa solubilidade em vários solventes e a sua análise por especrometria de RMN de protão era difícil, por isso a sua estrutura foi confirmada por conversão posterior no seu éster metílico. Isto é, adicionou-se uma gota da ácido clorídrico concentrado a uma solução de 1,5-di-O-benzil-1 -a-carboxi-l-desidro-2,3-0-isopropilideno-p-D-ribofuranose (18,0 mg, 0,015 mol) em metanol (2 mL), seguida por agitação a 50°C durante 24 horas. A mistura foi neutralizada por adição de amoníaco aquoso concentrado para terminar a reacção e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 3/7) para dar l,5-di-0-benzil-l-a-metoxicarbonil-l-desidro-P-D-ribofuranose (11,4 mg, 68%).

[a]D20 -46,7° (c 1,02, CHCI3) ’H RMN (400 MHz, CDCI3) δ -31 - oob (ÀM***m^ 2.65 (1H, d largo, J=8,7 Hz, OH-3) 3,40 (1H, d largo, J=3,5 Hz, OH-2) 3.66 (1H, dd, J=4,8, J=10,3 Hz, H-5) 3,70 (1H, dd, J=4,7, J=10,3 Hz, H-5) 3,80 (3H, s, COOMe) 4,30 (1H, dd largo, J= 3,5,4,6 Hz, H-2) 4,34 (1H, ddd, J=4,7, 4,8, 7,0 Hz, H-4) 4,38 (1H, d, J=11,2 Hz, -CHjPh) 4.68 (1H, ddd largo, J=4,6, 7,0, 8,7 Hz, H-3) 4,56 (2H, s, -CHaPh) 4.69 (1H, d, J=ll,2 Hz, -CHaPh) 7,33-7,20 (10H, m, Ar-H) [Exemplo 4]

Adicionou-se sulfóxido de dimetilo (72,9 pL, 1,0 mmol) gota a gota a -78°C a uma solução de cloreto de oxalilo (44,9 pL, 0,52 mmol) dissolvido em cloreto de metileno (2 mL). Após se ter agitado a mistura durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de 6-0-benzil-3,4-0-isopropilideno-P-D-psicofura-nosido de metilo (41,7 mg, 0,13 mmol) em cloreto de metileno (2 mL), e a mistura resultante foi agitada durante mais 15 minutos. Em seguida, adicionou-se trietilamina (0,179 mL, 1,3 mol) à mistura, aumentou-se a temperatura da mistura

-32- resultante para 0°C ao longo de 2 horas, e depois verteu-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sobre a mistura para terminar a reacção. A mistura reaccional foi partilhada com acetato de etilo e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a pressão reduzida para dar 6-O-benzil-l-didesidro-3,4-isopropilideno-2-0-metil-P-D-psicofuranose como um produto em bruto.

Em seguida, adicionou-se 2-metil-2-buteno (68,0 pL, 0,64 mmol) a uma solução de 6-0-benzil-l-didesidro-3,4-isopropilideno-2-0-metil-P-D-psico-furanose em butanol (1 mL). A esta mistura adicionou-se ainda di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio (17,5 mg, 0,19 mmol) e clorito de sódio aquoso (30,1 mg, 019 mmol) (0,4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi partilhada com éter e água, e a camada aquosa foi extraída com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 2% e uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a pressão reduzida para dar 5-O-benzil-1 -a-carboxi-1 -desidro-2,3-0-isopropilideno-l -O-metil-P-D-ribofuranose em bruto como óleo incolor (44,7 mg, rendimento quantitativo). lH RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,28 (3H, s largo, Me) 1,46 (3H, s largo, Me) 3,18 (3H, s largo, OMe) 3,46-3,68 (2H, largo, H-5) 4,50-4,84 (5H, largo, H-2,3,4, -CHjPh) 7,28-7,42 (5H, m, Ar-H) -33-

[Exemplo 5]

BnO

0 O OBn

BnO

COOH TVI 1 OBn conh2 x

O 0

X

Adicionou-se trietilamina (38,8 mL, 0,28 mol) a uma solução de l,5-di-0-benzil-l-a-carboxi-l-desidro-2,3-0-isopropilideno-p-D-ribofuranose (30,0 g, 0,070 mol) em tetra-hidrofurano (350 mL). A mistura foi arrefecida a 0°C, e adicionou-se lentamente gota a gota cloreto de isopropoxicarbonilo (24,4 mL, 0,21 mol). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após se ter confirmado o desaparecimento dos compostos de partida, fez-se borbulhar amoníaco gasoso na mistura a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A mistura foi concentrada a pressão reduzida até que a quantidade de tetra-hidrofurano fosse cerca de um terço da quantidade de solvente. O concentrado foi partilhado entre cloreto de metileno e água, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 45/55) para dar 1,5-di-O-benzil-l-α-carbamoil-1 -desidro-2,3-0-isopropilideno^-D-ribofuranose como cristais de agulhas brancas (26,5 g, rendimento a partir de 6-0-benzil-3,4-0-isopropilideno-β-D-psicopiranosido: 92%).

p.f. 145-146°C

[a]D20 -37,4° (c 1,23, ÇHC13) IV (KBr, cm'1) -34- -34-

3480, 3280, 2970, 1720, 1690, 1670, 1460, 1380, 1250, 1220, 1100 lU RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,29 (3H, s, Me) 1.49 (3H, s, Me) 3.48 (1H, dd, J=9,7, 7,0 Hz, H-5) 3.55 (1H, dd, J=9,7, 7,7 Hz, H-5) 4,43 (1H, d, J=12,0 Hz, -O^Ph) 4.48 (1H, d, J=10,7 Hz, -CH2PI1) 4.50 (1H, d, J=12,0 Hz, -CÍLPh) 4,54 (1H, d, J=10,7 Hz, -CH2PI1) 4.56 (1H, ddd, J=7,7, 7,0, 1,2 Hz, H-4) 4,68 (1H, dd, J=5,8, 1,2 Hz, H-3) 4.83 (1H, d, J=5,8 Hz, H-2) 5.83 (1H, s largo, NH) 6,73 (1H, s largo, NH) 7,26-7,36 (10H, m, Ar-H) HRMS (m/z) M+-Me (C22H24NJ06) Encontrada 398,1602

Calcd. 398,1602 [Exemplo 6]

Adicionou-se trietilamina (35,9 \iL, 0,26 mmol) a uma solução de

-35-

5-0-benzil-1 -α-carboxi-1 -desidro-2,3 -O-isopropilideno-1 -O-metil- β-D-ribofura-nose (44,7 mg, 0,13 mmol) em tetra-hidrofiirano (2 mL). A mistura foi arrefecida a 0o C, e adicionou-se lentamente gota a gota cloreto de isopropoxicarbonilo (18,3 pL, 0,42 mol). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após se ter confirmado o desaparecimento dos compostos de partida, fez-se borbulhar amoníaco gasoso na mistura a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A mistura foi partilhada entre cloreto de metileno e água, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico diluído e com uma solução aquosa saturada de NaCl e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 3/7) para dar 5-0-benzil-l-a-carbamoil-l-desidro-2,3-0-isopropilideno-l-0-metil-P-D-ribofuranose como um óleo incolor (33,7 mg, rendimento a partir de 6-0-benzil-3,4-0-isopropilideno-P-D-psicopiranosido de metilo: 78%). *H RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,29 (3H, s, Me) 1,47 (3H, s, Me) 3,23 (3H, s, OMe) 3,51 (1H, dd, J=9,7, 7,0 Hz, H-5) 3,58 (1H, dd, J=9,7, 7,7 Hz, H-5) 4,53 (1H, ddd, J=7,7, 7,0, 0,9 Hz, H-4) 4,57 (2H, s, -CHjPh) 4,68 (1H, dd, J—5,9, 0,9 Hz, H-3) 4,73 (1H, d, J=5,9 Hz, H-2) 5,67 (1H, s largo, NH) 6,65 (1H, s largo, NH) 7,29-7,38 (5H, m, Ar-H) -36- [Exemplo 7]

Adicionou-se cloreto de oxalilo (7,31 mL, 84 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de l,5-di-0-benzil-l-a-carbamoil-l-desidro-2,3-0-isopropilideno-P-D-ribofuranose (17,3 g, 42 mmol) em 1,2-dicloroetano (500 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de a mistura ter sido agitada a 90°C durante mais 2 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos enquanto se fazia borbulhar amoníaco gasoso. A mistura reaccional foi partilhada com cloreto de metileno e água, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar 1,5-di-O-benzil-l-a-alofanoil-l-desidro-2,3-0-isopropilideno-P-D-ribofuranose como um óleo incolor (16,6 g, 87%). [oc]D20 -68,1° (c 1,06, CHC13) IV (puro, cm'1) 3450, 3050, 1730, 1580, 1480, 1460, 1380, 1220, 1100 *H RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,28 (3H, s, Me) 1.47 (3H, s, Me) 3.48 (1H, dd, J=9,8, 7,2 Hz, H-5) 3,56 (1H, dd, J=9,8, 7,3 Hz, H-5)

-37- 4.38 (1Η, d, J=10,8 Hz, -C^Ph) 4,46 (1H, d, J=12,0 Hz, -CHiPh) 4,51 (1H, d, J=12,0 Hz, -CHaPh) 4,54 (1H, d, J=10,8 Hz, -CÍ^Ph) 4.63 (1H, ddd, J=7,3, 7,2, 1,0 Hz, H-4) 4,72 (1H, dd, J=5,8,1,0 Hz, H-3) 4,81 (1H, d, J=5,8 Hz, H-2) 5.39 (1H, s largo, NH) 7,26-7,36 (10H, m, Ar-H) 8,05 (1H, s largo, NH) 8.64 (lH,s largo, NH) HRMS (m/z) M+-CH3 (C23H25N2O7) Encontrada 441,1661

Calcd. 441,1660 CIMS (m/z) 457 (M++1) [Exemplo 8]

X

Adicionou-se cloreto de oxalilo (17,5 pL, 0,20 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de 5-0-benzil-l-a-carbamoil-l-desidro-2,3-0-isopropilideno-l-O-metil-P-D-ribofuranose (33,7 mg, 0,10 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de a

-38- mistura ter sido agitada a 90°C durante 3,5 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se mais cloreto de oxalilo (8,7 pL, 0,10 mmol) à mistura, seguida por agitação a 90°C durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi de novo arrefecida até à temperatura ambiente e depois agitada durante 30 minutos enquanto se fazia borbulhar amoníaco gasoso. A mistura reaccional foi partilhada com cloreto de metileno e água, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 4/6) para dar 5-0-benzil-l-a-alofanoil-l-desidro-2,3-O-isopropilideno-l-O-metil-P-D-ribofuranose como um óleo incolor (31,4 mg, 83%). lE RMN (200 MHz, CDC13) δ 1,28 (3H, s, Me) 1,46 (3H, s, Me) 3,20 (3H, s, OMe) 3,51 (1H, dd, J=9,7, 7,1 Hz, H-5) 3.58 (1H, dd, J=9,7, 7,1 Hz, H-5) 4,52-4,67 (3H, m) 4,72 (2H, AB) 5.59 (lH,s largo, NH) 7,29-7,40 (5H, m, Ar-H) 8,04 (1H, s largo, NH) 8,61 (1H, s largo, NH) lR RMN (200 MHz, CDC13) δ 3,17 (3H, s, OMe) 3,47-3,73 (3H, m, H-5, OH) 4,12-4,45 (4H, m, H-2,3,4, OH) -39-

4,57 (2Η, AB, -Cl^Ph) 5,95 (1Η, s largo, NH) 7,27-7,38 (5H, m, Ar-H) 8,04 (1H, s largo, NH) 9,00 (1H, s largo, NH) [Exemplo de Referência 3]

Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (294 mg, 1,6 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de l,2:4,5-di-0-isopropilideno-p-D-psicopiranose (8,03 g, 31 mmol) em metanol (20 mL), e a mistura foi agitada durante 1 hora. A medida que a reacção decorria, precipitava um produto. Após se ter confirmado o desaparecimento dos compostos de partida, a mistura foi neutralizada com amoníaco aquoso concentrado para terminar a reacção. Os precipitados foram filtrados para dar l,2-0-isopropilideno-P-D-psicopiranose como cristais brancos semelhantes a mica (5,83 g, 86%). p.f. 174-176° [a]D20 -111o(c0,83,H2O) IV (KBr, cm'1) 3430, 3330, 2950, 1075 *H RMN (400 MHz, D20) δ 1,42 (3H, s, Me) 1,52 (3H, s, Me) -40- ' \ )b£ô ^ (aja*'* .11¾. 3,78-3,85 (2H, m) 3,92-3,99 (3H, m) 4,13 (1H, d, J=9,9 Hz, H-6) 4,17 (1H, d, J=9,9 Hz, H-6)

Análise elementar: C, 48,82; H, 7,18 C, 49,09; H, 7,32

CgHtôOô Encontrada Calcd.

[Exemplo de Referência 4]

Suspendeu-se l,2-0-isopropilideno-P~D-psicopiranose (1,90 g, 8,6 mmol) em cloreto de benzilo (16 mL), e adicionou-se hidróxido de potássio finamente pulverizado (9,25 g, 17 mmol), seguido por agitação vigorosa a 130°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois foi partilhada com clorofórmio e água, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 95/5 e depois 7/3) para dar 3,4,5-tri-0-benzil-l,2-0-isopropilideno-P-D-psicopiranose como um óleo incolor (4,23 g, 100%).

[ct]D20 +1° (c 7,78, CHC13) -41 -

IV (puro, cm'1) 3000, 2900, 1530, 1475, 1395, 1225, 1070 *H RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,38 (3H, s, Me) 1.51 (3H,s,Me) 3.52 (1H, td, J=2,4, 7,1 Hz, H-5) 3,55 (1H, d, J=2,4 Hz, H-3) 3.81 (2H, d, J=7,l Hz, H-6) 4,03 (1H, t, J=2,4 Hz, H-4) 4,17 (1H, d, J=9,9 Hz, H-l) 4,21 (1H, d, J=9,9 Hz, H-l) 4.52 (2H, s, -CHjPh) 4,68 (1H, d, J=11,9 Hz, -QLPh) 4,75 (1H, d, J=12,0 Hz, -Cí^Ph) 4,79 (1H, d, J=12,0 Hz, -Cl^Ph) 4.82 (1H, d, J=11,9 Hz, -CH2PI1) 7,26-7,39 (15H, m, Ar-H) HRMS (m/z) M+ (C3oH3406)

Encontrada

Calcd. 490,2331 490,2352 [Exemplo 9]

BnC

OBn OH BnO OBn BnO OBn

-42-

Adicionou-se a 0°C álcool benzílico que tinha sido saturado com cloreto de hidrogénio a 0°C (2 mL) a uma solução de 3,4,5-tri-O-benzil-1,2-0-isopropilideno-P-D-psicopiranose (210 mg, 0,43 mmol) em álcool benzílico (2 mL). Depois de a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, fez-se borbulhar amoníaco gasoso a 0°C para terminar a reacção. A mistura reaccional foi partilhada com acetato de etilo e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O álcool benzílico foi então removido por destilação a pressão reduzida utilizando um dispositivo de destilação Kugelrohr. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 65/35) para dar 3,4,5-tri-O-benzil-D-psicopiranosido de benzilo como um óleo incolor (71,7 mg, 31%).

[a]D20 -80,2° (c 1,34, CHC13) IV (puro, cm"1) 3500, 3050, 2900, 1450, 1130, 1060 *H RMN (400 MHz, CDC13) Ô 1,59 (1H, dd, J=8,3, 5,0 Hz, -OH) 3,63 (1H, dd, J=12,3,2,3 Hz, H-6) 3,71-3,77 (2H, m, H-l, H-5) 3,93 (1H, dd, J=3,0, 1,0 Hz, H-3) 3,97 (1H, dd, J=12,3, 2,7 Hz, H-6) 4,00 (1H, t, J=3,l Hz, H-4) 4,06 (1H, dd, J=12,2, 8,3 Hz, H-l) 4,53 (1H, d, J=12,0 Hz, -CTLPh) 4.58 (1H, d, J=12,0 Hz, -CHjPh) 4.59 (1H, d, J=12,0 Hz, -Cí^Ph) 4,61 (1H, d, J=12,0 Hz, -CH2PI1) 4,73 (1H, d, J=12,6 Hz, -CÍ^Ph) -43 - 4,83 (1Η, d, J=11,7 Hz, -CÍ^Ph) 4,85 (1H, d, J=12,6 Hz, -CHjPh) 5,00 (1H, d, J=11,7 Hz, -Cl^Ph) 7,23-7,43 (20H, m) HRMS (m/z) 509.2326 509.2326 M+-CH2OH (C33H33O5) Encontrada

Calcd. C [Exemplo 10]

Adicionou-se a 0°C metanol que tinha sido saturado com cloreto de hidrogénio a 25°C (uma solução de 43% de cloreto de hidrogénio em metanol: 5 mL) a uma solução de 3,4,5-tri-0-benzil-l,2-0-isopropilideno-P-D-psicopiranose (1,77 g, 3,6 mmol) dissolvida em metanol (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi vertida numa solução mista de gelo-solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio-acetato de etilo para terminar a reacção. A mistura reaccional foi partilhada com acetato de etilo e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 55/45) para dar 3,4,5-tri-0-benzil-a^-D-

vuivn -49- [Exemplo 13]

Adicionou-se trietilamina (0,275 mL, 2,0 mmol) a uma solução de 1,2,3,4-tetra-O-benzil-l-carboxi-l-desidro-D-ribopiranose (295 mg, 2,0 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL). A mistura foi arrefecida a 0°C, e adicionou-se lentamente gota a gota cloreto de isopropoxicarbonilo (24,4 mL, 0,21 mol). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e 15 minutos e à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após se ter confirmado o desaparecimento dos compostos de partida, fez-se borbulhar amoníaco gasoso na mistura a 0°C, seguida por agitação adicional à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi partilhada com cloreto de metileno e água, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna preparativa em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 6/4) para dar 1,2,3,4-tetra-O-benzil-l-carbamoil-l-desidro-D-ribopiranose como um óleo incolor (233 mg, rendimento a partir de 3,4,5-tri-O-benzil-D-psicopiranosido de benzilo: 85%).

[a]D20 -5,25° (c 1,10, CHC13) IV (puro, cm’1) 3500, 3380, 3060, 2900, 1710, 1590, 1510, 1460, 1390, 1370, 1230, 1145, 1070 lE RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,68 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz, H-6) -50- 3,73-3,76 (1H, m, H-5) 3.90 (1H, t, J=3,2 Hz, H-4) 4,03 (1H, dd, J=12,3, 1,8 Hz, H-6) 4,29 (1H, dd, 1=3,0, 1,0 Hz, H-3) 4,44 (1H, d, J=11,2 Hz, -C^Ph) 4,51 (1H, d, J=11,2 Hz,-CfibPh) 4,54 (1H, d, J=12,0 Hz, -CH2PI1) 4.60 (1H, d, J=12,0 Hz, -CHjPh) 4,74 (1H, d, J=11,1 Hz, -CHzPh) 4,80 (2H, s, -CHjPh) 4,93 (1H, d, J=ll,l Hz,-CHbPh) 5.60 (1H, d largo, J=2,3 Hz, NH) 6.90 (1H, d largo, J=2,3 Hz, NH) 7,21-7,41 (20H,m) HRMS (m/z) M+-Bn (C27H28N106) Encontrada 462,1921

Calcd. 462,1915 [Exemplo 14]

Adicionou-se trietilamina (20,0 μι, 0,14 mmol) a uma solução de 2,3,4-tri-O-benzil-1 -carboxi-1 -desidro-1 -O-metil-a,β-D-ribopiranose (34,3 mg, 0,072 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL). A mistura foi arrefecida a 0°C, e adicionou-se lentamente gota a gota cloreto de isopropoxicarbonilo (10,2 pL, -51 -

0,079 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Após se ter confirmado o desaparecimento dos compostos de partida, fez-se borbulhar amoníaco gasoso na mistura àquela temperatura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A mistura foi partilhada com cloreto de metileno e água, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 2/8) para dar 2,3,4-tri-O-benzil-1 -carbamoil-1 -desidro-1 -O-metil-a, β-D-ribopiranose (ambos os rendimentos são rendimentos totais a partir de 3,4,5-tri-0-benzil-a,P-D-psicopiranosido de metilo).

Produto resultante de baixa polaridade (22,9 mg, 67%) ‘H RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,22 (3H, s, OMe) 3,66 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz, H-5) 3,76 (1H, ddd, J=3,2, 2,0, 1,8 Hz, H-4) 3,85 (1H, dd, J=3,2, 3,1, Hz, H-3) 4,01 (1H, dd, J=12,3, 1,8 Hz, H-5) 4,19 (1H, dd, J=3,l, 1,0 Hz, H-2) 4,54 (1H, d, J=12,2 Hz, -CH^li) 4.60 (1H, d, J=12,2 Hz, -CHjPh) 4,71 (1H, d, J=11,1 Hz, -CgbPh) 4,79 (1H, d, J=12,5 Hz, -CH2PI1) 4,83 (1H, d, J=12,5 Hz, -CHaPh) 4,90 (1H, d, J=11,1 Hz, -Cf^Ph) 5.61 (lH,s largo, NH) 6,95 (1H, s largo, NH) -52-

7,20-7,40 (15Η, m, Ar-H)

Produto resultante de polaridade elevada (4,6 mg, 13%) 'H RMN (400 MHz, CDC13) Ô 3,33 (3H, s, OMe) 3,44 (1H, d, J=3,3 Hz, H-2) 3.58 (1H, ddd, J=10,8, 4,7, 2,6 Hz, H-4) 3,77 (1H, ddd, J=10,3,4,7, 1,0 Hz, H-5) 3,99 (1H, dd, J=10,3, 10,8 Hz, H-5) 4,14 (1H, dd, J=3,3, 2,6 Hz, H-3) 4,42 (1H, d, J=11,6 Hz, -CH2PI1) 4.53 (1H, d, J=11,6 Hz, -CHaPh) 4.53 (2H, s, -Cl^Ph) 4,88 (2H, AB, -Cí^Ph) 5.58 (1H, s largo, NH) 6,62 (1H, s largo, NH) 7,19-7,39 (15H, m, Ar-H) [Exemplo 15]

BnO OBn BnO OBn

Adicionou-se cloreto de oxalilo (67,5 μι, 0,77 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de 1,2,3,4-tetra-O-benzil-l-carbamoil-l-desidro-D-ribopiranose (121 mg, 0,22 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de a mistura ter sido

-53 - adicionalmente agitada a 85°C durante 2 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos enquanto se fazia borbulhar amoníaco gasoso. Depois de a mistura reaccional ter sido partilhada com cloreto de metileno e água e a camada aquosa ter sido extraída com cloreto de metileno, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (tetracloreto de carbono/éter etílico = 3/7) para dar 1,2,3,4-tetra-O-benzil-l-alofanoil-l-desidro-D-ribopiranose como um óleo incolor (16,6 g, 87%).

[a]d20 -20,0° (c 1,99, CHC13) IV (puro, cm"1) 3450, 3050, 1735, 1600, 1480, 1390, 1250, 1160,1130, 1080 ’H RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,69 (1H, dd, J=12,3, 2,2 Hz, H-5) 3,74-3,78 (1H, largo, H-4) 3,89 (1H, t, J=3,l Hz, H-3) 4,10 (1H, dd, J-12,3, 2,4 Hz, H-5) 4,17 (1H, dd, J=2,8, 1,0 Hz, H-2) 4,38 (1H, d, J=ll,2, -CH2PI1) 4,46 (1H, d, J=11,2 Hz, -CH2PI1) 4,59 (2H, s, -CHbPh) 4,66 (1H, d, J=11,4 Hz, -CfibPh) 4,73 (1H, d, J=12,5 Hz, -Ct^Ph) 4,77 (1H, d, 1=12,5 Hz, -CH2PI1) 4,95 (1H, d, J=11,4 Hz, -CfhPh) 5,19 (lH,s largo, NH) 7,21-7,36 (20H, m, Ar-H) 8,00 (1H, s largo, NH)

- 54- 8,82 (1Η, s largo, NH) HRMS (m/z) M+-Bn (C28H29N2O7) Encontrada 505,1990

Calcd. 505,1973 [Exemplo 16]

Adicionou-se cloreto de oxalilo (17,0 pL, 0,20 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de 2,3,4-tri-O-benzil-l-carbamoil-l-desidro-l-0-metil-a(3)-D-ribopiranose (um composto de baixa polaridade) (46,5 mg, 0,098 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de a mistura ter sido agitada a 90°C durante 1,5 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se então cloreto de oxalilo (8,5 pL, 0,098 mmol) à mistura, seguido por agitação a 90°C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi de novo arrefecida até à temperatura ambiente e depois agitada durante 30 minutos enquanto se fazia borbulhar amoníaco gasoso. A mistura reaccional foi partilhada com cloreto de metileno e água. Depois de a camada aquosa ter sido extraída com cloreto de metileno, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 3/7) para dar 2,3,4-tri-O-benzil-l-alofanoil-1 -desidro-1 -0-metil-cc(p)-D-ribopiranose como um óleo incolor (42,2 -55-

mg, 83%). *H RMN (200 MHz, CDC13) δ 3,19 (3H, s OMe) 3,66 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz, H-5) 3,71-3,79 (1H, m, H-4) 3,84 (1H, dd, J=3,2, 3,0 Hz, H-3) 4.09 (1H, dd, J=12,3, 2,2 Hz, H-5) 4.10 (1H, dd, J=3,0, 0,9 Hz, H-2) 4,57-4,78 (5H, m, -Cí^Ph) 4,94 (1H, d, J=11,4 Hz, -CH2PI1) 5,17 (lH,s largo, NH) 7,14-7,40 (15H, m, Ar-H) 8,00 (1H, s largo, NH) 8,76 (1H, s largo, NH) [Exemplo 17]

X

Adicionou-se uma gota de ácido clorídrico concentrado a uma solução de 5-O-benzil-1 -α-alofanoil-1 -desidro-2,3-O-isopropilideno-1 -O-metil-β-D-ribopiranose (10,0 mg, 0,026 mmol) em metanol (2 mL). A mistura foi agitada com aquecimento a 60°C durante 1,5 horas. A mistura foi neutralizada

v*UfV> -56- por adição de amoníaco aquoso concentrado para terminar a reacção e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado com acetato de etilo e água. Depois de a camada aquosa ter sido extraída com acetato de etilo, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, filtradas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (clorofórmio/metanol = 9/1) para dar 5-O-benzil-1 -α-alofanoil-1 -desidro-1 -O-metil-p-D-ribopiranose como um óleo incolor (7,9 mg, 89%).

[Exemplo 18]

Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2 mL) e água (2 mL) a uma solução de l,5-di-0-benzil-l-a-alofanoil-l-desidro-2,3-0-isopropilideno^-

-57- D-ribofuranose (15,8 g, 35 mmol) em etanol (200 mL). Enquanto se removia a acetona resultante por destilação, a mistura foi agitada com aquecimento a 90°C durante 2 horas. Adicionou-se então água (2 mL) à mistura, e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas. Adicionou-se novamente água (5 mL) à mistura, e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas. Após se ter confirmado o desaparecimento dos compostos de partida, a mistura foi neutralizada com amoníaco aquoso concentrado para terminar a reacção e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado com acetato de etilo e água. Depois de a camada aquosa ter sido extraída com acetato de etilo, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, filtradas e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/1 e depois clorofórmio/metanol = 9/1) para dar 1,5-di-O-benzil-1 -α-alofanoil-1 -desidro- β-D-ribofuranose como um óleo incolor (11,4 g, 79%).

[a]D20 -40,7° (c 0,67, CHCl3:MeOH=l: 1) IV (KBr, cm'1) 3440, 3370, 1730, 1685, 1610, 1460, 1420, 1100 Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,57 (1H, dd, J=10,8, 5,9 Hz, H-5) 3,80 (1H, dd, J=10,8, 2,3 Hz, H-5) 4,09 (1H, d, J=4,2 Hz, H-2) 4,25 (1H, d, 1=10,8, -QLPh) 4,32 (1H, dd, J=8,3, 4,2, H-3) 4,38 (1H, ddd, J=8,3, 5,9, 2,3 Hz, H-4) 4,53-4,63 (3H, m, -CHjPh) 7,19-7,38(10H, m,Ar-H) HRMS (m/z) M+-CONHCONH2 (C19H21O5) Encontrada 329,1414

-58-

Calcd. 329,1388 CIMS (m/z) 417 (M++l)

Adicionou-se 10% de paládio sobre carvão (100 mg) a uma solução de 1,5-di-O-benzil-1 -α-alofanoil-1 -desidro-P-D-ribofuranose (1,00 g, 2,4 mmol) em etanol (20 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio a 3 atmosferas de pressão durante 10 horas. Após filtração utilizando Celite, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida para dar uma mistura (570 mg, quantitativo) de 1 -alofanoil-1 -desidro-a, β-D-ribofuranose, 1-alofanoil-l-desidro-α,β-D-ribofuranose (como uma mistura de quatro tipos de isómeros) 13CRMN(100 MHz, D20) δ 174.4 (dois tipos), 174,0, 173,6 1C (-NHÇONH2) no total 157.8 (quatro tipos) (-ÇONHCONH2) 106,8, 103,5, 99,8, 99,5 1 C (posição anomérica) no total e [5RS,rR,2'R,3'R]-5-hidroxi-5-(r,2',3',4'-tetra-hidroxibutil)-hidantoína 13C RMN (100 MHz, D20) δ 178.9 (C-2), 161,0 (C-4), 90,6 (C-5), 75,7, 74,8, 72,8, 65,1 (C-4’) 13C RMN (100 MHz, D20) δ 178.5 (C-2), 161,0 (C-4), 88,9 (C-5), 76,0, 75,4, 74,2, 64,5 (C-4’) como um produto crú [proporção de isómeros nos respectivos compostos: 6:4:3:2 no derivado de ribose, 6:3 no derivado de hidantoína (não por ordem, respectivamente)]. Deixando em repouso durante um período prolongado, esta mistura convergiu finalmente para uma mistura em equilíbrio de [5RS, 1 'R,2'R,3'R]-5-hidroxi-5-(r,2',3',4'-tetra-hidroxibutil)hidantoma (proporção de isómeros: 3:1, não por ordem).

-59- [Exemplo 19]

Adicionou-se 10% de paládio sobre carvão (10 mg) a uma solução de 1,2,3,4-tetra-O-benzil-l-alofanoil-l-desidro-ribopiranose (10,0 mg, 0,017 mmol) em etanol (1 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio a 3 atmosferas de pressão durante 2 horas. Após filtração utilizando Celite, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida para dar uma mistura no equilíbrio (4,3 mg, quantitativo) de 1 -alofanoil-1 -desidro-a,β-D-ribofuranose, 1-alofanoil-l-desidro-a^-D-ribopiranose e [5RS,rR,2'R,3'R]-5-hidroxi-5-(r,2',3',4'-tetra-hidroxibutil)-hidantoína como um produto em bruto (proporção de isómeros: 6:4:3:2 no derivado de ribose, 6:3 no derivado de hidantoína (não por ordem, respectivamente). Deixando em repouso durante um período prolongado, este composto convergiu finalmente para uma mistura em equilíbrio de [5RS,rR,2'R,3'R]-5-hidroxi-5-(r,2',3',4'-tetra-hidroxibutil)hidantoína (proporção -60- OC&feHfcVtt de isómeros: 3:1, não por ordem). Os dados espectrais do produto foram os mesmo que no Exemplo 18.

[Exemplo de Referência 5]

A mistura de 1 -alofanoil-1 -desidro-a,P-D~ribofuranose, 1-alofa-noil-l-desidro-a,P-D-ribopiranose e [5RS,rR,2'R,3'R]-5-hidroxi-5-(r,2',3',4,-te-tra-hidroxibutil)hidantoína (57,3 mg, 0,24 mmol) (6:4:3:2 em derivado de ribose, 6:3 em derivado de hidantoína, não por ordem, respectivamente) foi dissolvida numa mistura de solventes de metanol e água (2:1, 6 mL). Adicionou-se à solução Dowex 50W (1,5 mL), e a mistura foi agitada vigorosamente a 60°C durante 18 horas e depois a 80°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada para remover o Dowex 50W, terminando assim a reacção. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida para dar um produto em bruto (48,6 g, -61 -

nem c»i rendimento bruto:92%) contendo [2R,3S,4R,5S]-3,4-di-hidroxi-2-hidroximetil-l-oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona (hidantocidina) representada pela fórmula [I] e [2R,3S,4R,5R]-3,4-di-hidroxi-2-hidroximetil-l-oxa-6,8-diaza-espiro[4.4]nonano-7,9-diona representada pela fórmula [XI].

Adicionou-se anidrido acético (518 mg, 0,48 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina a uma solução desta mistura em piridina (2 mL), seguida por agitação durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccional para terminar a reacção, a mistura foi partilhada com acetato de etilo e água, e depois a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico diluído e uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (benzeno/acetato de etilo = 1/1) para dar [2R,3S,4R,5S]-3,4-diacetoxi-2-acetoxi-metil-6-N-acetil-l-oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona (9,6 mg, 10,2%). [a]D20 +98,4° (c 1,18, CHC13) IV (puro, cm'1) 3250,1815, 1760,1380,1310, 1240,1110, 1050, 760 lU RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,06 (3H, s, OAc) 2,10 (3H, s, OAc) 2,14 (3H, s, OAc) 2.57 (3H, s, NAc) 4,17 (1H, dd, J=12,4, 5,9 Hz, CHjOAc) 4.58 (1H, dd, J=12,4, 2,7 Hz, Cli-OAc) 4,62 (1H, ddd, J=8,6, 5,9, 2,7 Hz, H-2) 5,46 (1H, dd, J=7,2, 8,6 Hz, H-3) 5,69 (1H, d, J=7,2 Hz, H-4)

wevn -62- 7,49 (1H, s largo, NH) HRMS (m/z) M+ (Ci5Hi8N2Oio) Encontrada 387,1058

Calcd. 387,1037 [2R,3S,4R,5S]-3,4-diacetoxi-2-acetoximetil-6-N-acetil-l-oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona (18,1 mg, 19,3%).

[a]D20 +103° (c 0,924, CHC13) IV (puro, cm'1) 3250, 1815, 1760, 1380, 1310, 1240, 1125, 1095, 1050, 760 !H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2.05 (3H, s, OAc) 2.14 (3H, s, OAc) 2,16 (3H, s, OAc) 2,54 (3H, s, NAc) 4.05 (1H, dd, J=12,4,4,1 Hz, CíLOAc) 4,67 (1H, dd, J=12,4,2,7 Hz, CFhOAc) 4,97 (1H, ddd, J=6,8,4,1, 2,7 Hz, H-2) 5,33 (1H, dd, J=8,6,6,8 Hz, H-3) 5,44 (1H, d, J=8,7 Hz, H-4) 7,58 (1H, s largo, NH) HRMS (m/z) M+ (Ci5Hi8N20io) Encontrada 387,1022

Calcd. 387,1037 e [2R,3S,4R,5R]-3,4-diacetoxi-2-acetoximetil-1 -oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona (16,2 mg, 19,4%). lK RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,12 (3H,s, OAc) 2.15 (3H, s, OAc)

.-63- 2,16 (3Η, s, OAc) 4,11 (1H, dd, J=13,5, 5,9 Hz, CILOAc) 4,41-4,47 (2H, m, H-2, CI^OAc) 5,44 (1H, d,J=5,0 Hz, H-4) 5,54 (1H, dd, J=5,0, 2,7 Hz, H-3) 6,69 (1H, s largo, NH-6) 8,14 (lH,s largo, NH-8) HRMS (m/z) M++l (Cl3H17N209) Encontrada 345,0932 Calcd. 345,0932

Adicionou-se metanol que tinha saturado com amoníaco a uma solução em metanol destes compostos, respectivamente. As misturas foram agitadas de um dia para o outro e depois concentradas a pressão reduzida. Os resíduos foram purificados por Diaion CHP 20P para dar [2R,3S,4R,5S]-3,4-di-hidroxi-2-hidroximetil-1 -oxa-6,8-diazaespiro-[4.4]nonano-7,9-diona representada pela fórmula [I] (5,0 mg a partir de [2R,3S,4R,5S]-3,4-diacetoxi-2-acetoximetil-6-N-acetil-l-oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona, 92%) e [2R,3S,4R,5R]-3,4-di-hidroxi-2-hidroximetil-1 -oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona representada pela fórmula [XI] (7,2 mg a partir de [2R,3S,4R,5R]-3,4-diacetoxi-2-acetoximetil-6-N-acetil- l-oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona, 55%, 8,5 mg a partir de [2R,3S,4R,5R]-3,4-diacetoxi-2-acetoximetil-l-oxa-6,8-diazaespiro-[4.4]nonano-7,9-diona, 83%). Os dados espectrais destes compostos eram coincidentes com os valores da literatura (S. Mio et al., Tetrahedron, 47, 2133,2145(1991)).

[I] lE RMN (200 MHz, D20) δ 3,58 (1H, dd, J=4,4, 12,7 Hz, H-5) 3,69 (1H, dd, J=3,2, 12,7 Hz, H-5) 4,12 (1H, dd, J=4,0, 5,8 Hz, H-3) -64-

4,20-4,30 (1Η, m, H-4) 4,30 (1H, d, J=5,8 Hz, H-2) [XI] ‘H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,60 (1H, dd, J=5,2,12,1 Hz, -CHjOH) 3,67 (1H, dd, J=4,3,12,1 Hz, -CHjOH) 4,09 (1H, ddd, J=3,3,4,3, 5,2 Hz, H-2) 4,17 (1H, dd, J=3,2,4,9 Hz, H-3) 4,26 (1H, d, J=4,9 Hz, H-4) [Exemplo de Referência 6]

H0 HO 0

H0 0H H0 0H A mistura no equilíbrio de [5RS,rR,2'R,3'R]-5-hidroxi-5-(r,2',3',4'-tetra-hidroxibutil)hidantoína (proporção de isómeros: 3:1, não por ordem) (101 mg, 0,43 mmol) foi dissolvida numa mistura de solventes de metanol e água (2:1, 6 mL). Adicionou-se Dowex 50W (3,5 mL) à solução, e a mistura foi agitada vigorosamente a 45°C durante 15 horas. A solução reaccional foi filtrada para remover o Dowex 50W, terminando assim a reacção. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida para dar uma mistura (1:4) de [2R,3S,4R,5S]- -65- 3,4-di-hidroxi-2-hidroximetil-l-oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona (hidantocidina) representada pela fórmula [I] e [2R,3S,4R,5R]-3,4-di-hidroxi-2-hidroximetil-1 -oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona representada pela fórmula [XI] como um produto em bruto (98,0 mg, quantitativo).

Adicionou-se anidrido acético (518 mg, 0,48 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina a uma solução desta mistura em piridina (5 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccional para terminar a reacção, a mistura foi partilhada com acetato de etilo e água, e depois a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico diluído e uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e depois concentradas a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (benzeno/acetato de etilo = 1/1) para dar [2R,3S,4R,5S]-3,4-diacetoxi-2-acetoximetiI-6-N-acetil-1 -oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona (20,2 mg, 12%) e [2R,3S,4R,5S]-3,4-diacetoxi-2-acetoximetil-6-N-acetil-l-oxa-6,8-diazaespiro-[4.4]nonano-7,9-diona (12,5 mg, 8,5%). Os dados espectrais dos produtos eram os mesmos que os no Exemplo de Referência 5.

Adicionou-se metanol que tinha saturado com amoníaco a uma solução em metanol destes compostos, respectivamente. As misturas foram agitadas de um dia para o outro e depois concentradas a pressão reduzida. Os resíduos foram purificados por Diaion CHP 20P para dar [2R,3S,4R,5S]-3,4-di-hidroxi-2-hidroximetil-l-oxa-6,8-diazaespiro-[4.4]nonano-7,9-diona representada pela fórmula [I] (5,5 mg a partir de [2R,3S,4R,5S]-3,4-diacetoxi-2-acetoximetil-6-N-acetil-l-oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona, 48%) e [2R,3S,4R,5R]- -66- 3,4-di-hidroxi-2-hidroximetil-1 -oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona representada pela fórmula [XI] (6,2 mg a partir de [2R,3S,4R,5R]-3,4-diacetoxi-2-ace-toximetil-6-N-acetil-l-oxa-6,8-diazaespiro[4.4]nonano-7,9-diona, 78%). Os dados espectrais dos produtos eram os mesmos que os no Exemplo de Referência 5.

Lisboa, 22 de Setembro de 2000

JOÃO PEREIRA DA CRUZ

ENGENHEIRO

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14-3° 1200 LISBOA

Claims (2)

1. ábta ooa avuvn ο- - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de D-psicofuranose representado pela fórmula seguinte:

   (em que R1, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de um grupo hidroxilo, e X representa um grupo hidroximetilo, um grupo carboxilo que pode estar protegido, um grupo carbamoílo que pode estar protegido ou um grupo alofanoílo que pode estar protegido, desde que no caso em que X é um grupo hidroximetilo, cada um de R1, R2, R3 e R4 representa um grupo protector de um grupo hidroxilo).
2. 2. Derivado de D-psicofuranose de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3 conjuntamente representam um grupo alquilideno ou arilmetilideno representado pela fórmula seguinte:

   R2' Jt Λ t (em que R e R podem ser iguais ou diferentes um do outro e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono, um grupo arilo substituído ou não substituído, ou R2 e R conjuntamente podem formar um anel).