CN117510445A - 一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法 - Google Patents

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刘毅
张歆宁
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Abstract

本发明公开了一种贝前列素及其盐中间体的制备方法，该制备方法具有反应条件温和、选择性高、易于纯化和合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

Description

一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法。
背景技术
贝前列素钠由日本的东丽株式会社(Toray)开发，是一种包含四种立体异构体的外消旋化合物。由于苯环结构的引入，贝前列素的化学性质更加稳定，是首个可以口服的前列腺素类药物。它于1992年4月在日本上市，用于治疗慢性动脉闭塞。其缓释片于2007年在日本获批用于治疗肺动脉高血压疾病。在中国以德纳的商品名上市，用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。目前正在北美和欧洲进行治疗肺高血压和血管疾病(除肾病外)的临床试验。
作为贝前列素钠的关键中间体，CN108463457B公开了一种从化合物Va制备化合物IIa的合成方法。采用钌试剂对化合物Va进行双键转位反应得到化合物IVa，在-78摄氏度下用臭氧进行双键氧化断裂反应得到化合物IIa，其中醛化合物IIa未经纯化直接进行还原得到化合物A。在双键氧化断裂反应过程中，需要超低温反应条件(-78摄氏度)和危害性较大的臭氧，不利于工艺放大。
CN106573904A公开了使用PdCl2和氧气在90psi的压力下对化合物Va进行双键转位反应得到化合物B，通过四氧化锇对双键进行氧化，再用高碘酸钠进行碳碳键断裂反应得到化合物IIa。该方案中需要使用高压设备，且四氧化锇毒性很大，不利于工艺放大。
CN113461647A公开了使用Grubbs II催化剂对化合物Va的双键进行转位反应得到化合物IVa，产物未经纯化直接在碱性氧化体系锇酸钾/2,6-二甲基吡啶/高碘酸钠的作用下一步得到化合物IIa。专利文献中未报道化合物IIa的纯度。
发明人在研究过程中发现，双键转位反应的转化率无法达到100％，由于反应存在一定程度的可逆性，一般会有5％左右的原料残留。化合物Va和化合物IVa两者的性质很相似，纯化难度大。若直接进行一步法双键断裂反应，在化合物IIa中将存在较多的同系物杂质D，同样难以分离纯化。同时，化合物IIa在碱性或者酸性条件下稳定性较差，容易发生消除反应产生如式E-a所示的副产物。中间体的质量控制将影响贝前列素钠的质量控制。
综上所述，本领域需要开发一种简单、选择性高并能够得到高纯度的式II所示的贝前列素及其盐的中间体及其合成方法，用于控制贝前列素及其盐的纯度并能够大量制备贝前列素钠。
发明内容
本发明的目的是提供一种贝前列素及其盐中间体的制备方法。
针对现有技术中从如式V所示的化合物制备如式II所示的贝前列素及其盐中间体的合成方法反应条件苛刻(超低温、高压、剧毒试剂)和缺乏对产品纯度的控制等现状，本发明提供了一种高纯度的贝前列素及其盐中间体的合成方法。该方法反应条件温和、操作简单、纯化简便，适于大规模生产如式II所示的贝前列素及其盐中间体。
本发明提供一种如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法，其包括如下步骤：将如式III所示的化合物经过碳碳键断裂反应得到如式II所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；更优选地，R1为乙酰基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法中，所述的R1为乙酰基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法中，所述的R2为甲基或乙基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法中，所述的R1为乙酰基，R2为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法可包含以下步骤：
将化合物III溶于溶剂中，加入氧化剂，反应在-20～50℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物II；所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、水、丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法中，所述的碳碳键断裂反应中使用的试剂为高碘酸钠、四乙酸铅中的一种或多种；优选为高碘酸钠或四乙酸铅。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法中，所述的碳碳键断裂反应中使用的试剂为四乙酸铅。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法中，所得的如式II所示的化合物可以进行纯化，也可以不进行纯化。
本发明人意外地发现，在式III所示的化合物通过碳碳双键断裂反应制备式II所示的化合物过程中，相对于高碘酸钠，采用四乙酸铅作为反应试剂可以提高反应的转化速率，大大缩短反应时间(1h vs 8h)，并能够得到更高的产品纯度(99％vs 97％)。
本发明还提供了一种如式II所示的贝前列素及其盐的中间体，其纯度不低于97％，可为97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、97.8％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％、99.2％、99.4％、99.6％、99.8％。其纯度测试方法可以为核磁、TLC、HPLC中的一种或多种。
本发明还提供一种组合物，包含纯度97％以上的式II所示的化合物，
优选地，式E所示的化合物含量低于3.0％，更优选地，式E所示的化合物含量低于1.0％，更优选地，式E所示的化合物含量低于0.5％，更优选地，式E所示的化合物含量低于0.15％，
其中，R1为氢或羟基保护基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；更优选地，R1为乙酰基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基。
本发明一个优选的实施方案，所述的组合物包含97％以上的式IIa所示的化合物，
优选地，式E-a所示的化合物含量低于3.0％，更优选地，式E-a所示的化合物含量低于1.0％，更优选地，式E-a所示的化合物含量低于0.5％，更优选地，式E-a所示的化合物含量低于0.15％，
本发明还提供一种如式III所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基；
式III所示化合物中，两个羟基的构型不做任何限定，可以互相为顺式，也可以互相为反式，也可以是顺式和反式的混合物；羟基相对于母环上手性的构型可以为顺式，也可以是反式，也可以是顺式和反式的混合物。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式III所示的贝前列素及其盐中间体中，所述的R1为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式III所示的贝前列素及其盐中间体中，所述的R2为甲基或乙基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式III所示的贝前列素及其盐中间体中，所述的R1为乙酰基，R2为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式III所示的贝前列素及其盐中间体纯度大于97％，优选地大于98％，更优选地大于99％；其中式F所示的化合物含量低于3.0％，优选地低于1.0％，更优选地低于0.5％，更优选地低于0.15％，
其中，R1为氢或羟基保护基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；更优选地，R1为乙酰基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基。
本发明还提供一种组合物，包含纯度97％以上的式III所示的化合物，
优选地，式F所示的化合物含量低于3.0％，更优选地，式F所示的化合物含量低于1.0％，更优选地，式F所示的化合物含量低于0.5％，更优选地，式F所示的化合物含量低于0.15％，
其中，R1为氢或羟基保护基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；更优选地，R1为乙酰基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基。
本发明一个优选的实施方案，所述的组合物包含97％以上的式IIIa所示的化合物，
优选地，式F-a所示的化合物含量低于3.0％，更优选地，式F-a所示的化合物含量低于1.0％，更优选地，式F-a所示的化合物含量低于0.5％，更优选地，式F-a所示的化合物含量低于0.15％，
本发明还提供一种如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M，其包括如下步骤：
1)将如式V所示的化合物进行双键转位反应得到如式IV所示的化合物；
2)将如式IV所示的化合物进行双羟化反应得到如式III所示的化合物；
3)将如式III所示的化合物经过碳碳键断裂反应得到如式II所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基；
式IV所示化合物的双键构型为E式、Z式或E式和Z式的混合物。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，所述的R1为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，所述的R2为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，所述的R1为乙酰基，R2为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，步骤1)包括如下步骤：将化合物V溶于溶剂中，加入三(三苯基膦)羰基氢氯化钌，反应在70～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物IV；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、丙酮、水、正庚烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷中的一种或多种。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，步骤2)包括如下步骤：将化合物IV溶于溶剂中，加入双羟化反应的氧化剂，反应在-20～50℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物III；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、丙酮、水、正庚烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷中的一种或多种；所述双羟化反应的氧化剂包含锇酸钾/N-甲基吗啉氧化物、四氧化锇/N-甲基吗啉氧化物、锇酸钾/铁氰化钾、四氧化锇/铁氰化钾、Sharpless双羟化试剂中的一种或多种，优选包含锇酸钾/N-甲基吗啉氧化物。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，步骤2)还包括对如式III所示的化合物进行分离纯化；所述分离纯化包括液液萃取、重结晶、打浆、硅胶柱层析、高效液相制备中的一种或多种。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，步骤2)中对化合物III的纯化步骤包括：对化合物III的反应液进行淬灭，加入有机溶剂进行萃取，分液后，对有机相进行干燥，浓缩后进行硅胶柱层析纯化；所述淬灭包括将水、硫代硫酸钠水溶液、亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液中的一种或多种试剂加入反应液中进行搅拌，搅拌时间为5min～5h；所述用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正己烷中的一种或多种；所述对有机相进行干燥的步骤包括对有机相进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠处理、无水硫酸镁处理中的一种或多种；所述浓缩为常压蒸馏或减压蒸馏中的一种或多种；所述硅胶柱层析中使用硅胶的粒径为50～100目、100～200目、200～300目、300～400目、400～500目中的一种或多种；硅胶柱层析中使用的溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、丙酮、正己烷、正庚烷、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，步骤2)中对化合物III纯化后所得的化合物III的纯度不低于97％，可为97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、97.8％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％、99.2％、99.4％、99.6％、99.8％；其中所含的杂质F的含量不高于1.0％，可为1.0％、0.8％、0.6％、0.5％、0.3％、0.15％、0.10％。其纯度测试方法可以为核磁、TLC、HPLC中的一种或多种。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法M中，步骤3)如前所述。
本发明还提供一种如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法N，其包括如下步骤：
1)将式VIII所示的化合物与式IX所示的化合物经过开环反应得到如式VII所示的化合物；所述开环反应在四三苯基膦钯的作用下进行；
2)可选地，将式VII所示的化合物经过羟基保护反应得到如式VI所示的化合物；所述羟基保护反应在碱性条件下进行；
3)将式VI或VII所示的化合物与烯丙基三丁基锡经过自由基关环反应得到V所示的化合物；所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈；
4)将式V所示的化合物经过双键转位反应得到如式IV所示的化合物；所述双键转位反应试剂为RuH(CO)Cl(PPh3)3；
5)将式IV所示的化合物经过双羟化反应得到如式III所示的化合物；
6)将式III所示的化合物经过碳碳键氧化反应得到如式II所示的化合物；其反应方程式如下：
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基；
R3为羟基保护基；优选地，R3为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；更优选地，R3为乙酰基；
式IV所示化合物的双键构型为E式、Z式或E式和Z式的混合物；
X为离去基团；优选地，X为卤素。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法N中，所述的R1为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法N中，所述的R2为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法N中，所述的R1为乙酰基，R2为甲基，R3为乙酰基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法N中，所述的X为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法N中，步骤4)如前所述。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法N中，步骤5)如前所述。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法N中，步骤6)如前所述。
本发明人在研究过程中发现，式V所示的化合物在通过双键转位反应制备式IV所示的化合物的过程中，由于反应存在一定的可逆性，往往无法达到100％的转化率，一般仍有5％左右的原料剩余。化合物V和化合物IV结构非常相似，难以通过常规的纯化手段去除。
为了控制后续产品的纯度，本发明人发现通过增加先生成如式III所示的中间体并对其进行纯化的操作，能够去除其中所含的杂质F，从而进一步控制在式II所示化合物中的杂质D；将所得的如式III所示的化合物在高碘酸钠或四乙酸铅等中性条件下进行双键断裂反应，能够有效地提高如式II所示的化合物在反应过程中的稳定性，减少消除杂质E的产生。本发明人意外地发现，采用四乙酸铅对如式III所示的化合物进行双键断裂反应时，比使用高碘酸钠具有反应速率快，产品纯度高等优势。
相比现有技术在从如式V所示的化合物合成如式II所示的贝前列素及其盐中间体过程中所采用的高危试剂和苛刻条件，以及未对产品质量进行控制等不足，本发明所述方法收率高、反应条件温和，所制备的如式II所示的化合物，可以进行纯化，也可以不经过纯化，即可得到纯度不低于97％的产品，甚至不低于99％，进而更适合用于制备高纯度的贝前列素及其盐(如钠盐)。
如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式II所示的贝前列素及其盐的中间体；例如可通过购买前述式V、式VI、式VIII所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式II所示的贝前列素及其盐的中间体。
本发明还提供了一种制备贝前列素钠的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式III、式II所示的化合物，而后依照已知的方法(如下述路线)经式II、式III所示的化合物制得贝前列素钠或其类似物。
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基；
本发明还提供了式III所示的化合物用于制备贝前列素及其盐或其类似物的用途；优选地，式III所示的化合物为式IIIa。
本发明所述的盐优选为钠盐。
附图说明
图1为化合物IIa的液相色谱谱图，纯度为99.0％。
图2为化合物IIIa的液相色谱谱图，纯度为99.0％。由于羟基手性的缘故，化合物IIIa在液相色谱中显示为四组峰。
图3为化合物F-a的液相色谱定位图谱。
图4为化合物E-a的液相色谱定位图谱。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义。
“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至10个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)的直链和支链基团。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，C1-C6烷基指主链上含有1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)碳原子的饱和脂肪烃基团，支链上的取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基或氧代。
本发明的羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：叔丁基二甲基硅基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
本发明的离去基团是本领域所熟知的容易被需要引入的化学基团取代的化学基团。此类离去基团包括但不限于卤素(如氯、溴、碘)、磺酰氧基、任选取代的烷基磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基)、任选取代的芳基磺酰氧基(如对甲基苯基磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基)等。
本发明使用的“淬灭”指通过加入试剂使反应终止的操作。通常地，水可以作为大部分有机反应的淬灭试剂，对于常见类型的反应，也存在本领域普通技术人员所熟悉的常用淬灭试剂。例如，碱性反应体系通常采用酸性试剂进行淬灭，作为示例地，酸性试剂包括但不限于饱和氯化铵水溶液、稀的无机酸溶液(如1N盐酸)、有机酸(如醋酸)；酸性反应体系通常采用碱性试剂进行淬灭，作为示例地，碱性试剂包括但不限于饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液；氧化反应体系通常采用还原性试剂进行淬灭，作为示例地，还原性试剂包括但不限于硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。
本发明使用的“后处理”包括萃取、纯化步骤。萃取步骤常发生在淬灭步骤之后，指通过与水不互溶的有机溶剂与水相进行振荡分液，将大部分有机物转移到有机相的过程，作为示例地，萃取溶剂包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃。纯化步骤指通过物理分离手段对粗品进行精制的手段，作为示例地，纯化手段包括但不限于萃取、蒸馏、精馏、重结晶、柱层析、高效液相色谱制备。
缩写表：
缩写 全称
Me 甲基
Et 乙基
Pb(OAc)4 四乙酸铅
HPLC 高效液相色谱
TLC 薄层色谱
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本领域普通技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
本发明中用于检测化合物II、III纯度的分析方法：
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式：
实施例1：制备化合物VIIa
在化合物VIIIa(60g)的四氢呋喃(900mL)溶液中加入四三苯基膦钯(4.6g)，0～5摄氏度下滴加化合物IX(40.8g)，反应在0～5摄氏度反应搅拌30分钟，TLC显示反应完全，得到化合物VIIa的四氢呋喃溶液。反应可以进行纯化得到中间体VIIa，也可以不经过后处理，直接进行下一步操作。
实施例2：制备化合物VIa
在化合物VIIa(约70g)的四氢呋喃(900mL)溶液中加入N,N-二甲氨基吡啶(72.8g)，在0～5摄氏度滴加醋酸酐(40.5g)，反应在0～5摄氏度反应搅拌30分钟，TLC显示反应完全。向反应液中加入水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后经柱层析纯化得到化合物VIa(77.4g)。
MS(ESI)m/z:397(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.86(t,J＝7.8Hz,1H),6.15–6.09(m,1H),6.01–5.96(m,1H),5.51–5.42(m,1H),5.11–4.85(m,1H),3.59(s,3H),2.85(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),2.77–2.54(m,2H),2.25(t,J＝7.5Hz,2H),2.10–1.98(m,4H),1.85(m,2H).
实施例3：制备化合物Va
在化合物VIa(64g)的甲苯(200mL)溶液中加入烯丙基三丁基锡(107g)，反应加热到90摄氏度，分批加入偶氮二异丁腈(10.6g)的甲苯溶液，滴加完毕继续在此温度下反应30min，TLC显示反应完全。冷却后反应液进行浓缩，经硅胶柱层析纯化得到化合物Va(46.8g)。
MS(ESI)m/z:359(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.91(dt,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.84(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.68(t,J＝7.4Hz,1H),5.85–5.72(m,1H),5.17(ddd,J＝8.9,6.8,2.5Hz,1H),5.08(d,J＝1.3Hz,1H),5.06–5.02(m,1H),4.84(dt,J＝5.3,3.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.51(dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),2.60–2.44(m,2H),2.35(ddd,J＝15.1,6.8,5.4Hz,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,3H),2.18(ddt,J＝14.1,6.7,1.4Hz,1H),2.09–2.03(m,1H),1.87(q,J＝7.5Hz,2H),1.59(s,3H)
实施例4：制备化合物IVa
在化合物Va(38g，106mmol)的甲苯(380ml)溶液中，加入三(三苯基膦)羰基氢氯化钌(II)(5.1g)，反应在110摄氏度加热反应5小时，HPLC显示反应基本完全，还有3.5％化合物Va剩余。反应液冷却到室温，浓缩后经柱层析纯化得到化合物IVa(37.2g)。
MS(ESI)m/z:359(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.91(dt,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.86(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.69(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),5.60–5.46(m,1H),5.34(ddq,J＝15.2,7.7,1.6Hz,1H),5.20–5.11(m,1H),4.89–4.75(m,1H),3.59(d,J＝1.3Hz,3H),3.50(ddd,J＝15.8,8.8,5.3Hz,1H),2.70(q,J＝6.1Hz,1H),2.52(ddt,J＝9.1,5.9,3.9Hz,2H),2.49–2.42(m,1H),2.31–2.21(m,2H),1.91–1.82(m,2H),1.68–1.65(m,3H),1.65–1.56(m,3H).
实施例5：制备化合物IIIa
在化合物IVa(37g，103mmol)的丙酮(370ml)和水(74mL)混合溶液中加入锇酸钾(762mg)，反应液冷却到0-5摄氏度，加入N-甲基吗啉氧化物(48.5g，50％水溶液)，室温20-25摄氏度下搅拌3小时，TLC显示反应完全，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤一次，干燥减压浓缩旋干，采用100-200目硅胶进行柱层析，乙酸乙酯和石油醚为洗脱液，纯化得到化合物IIIa(33.1g)，纯度99.0％，经过杂质对照品定位，化合物F-a含量小于0.15％。
MS(ESI)m/z:393(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.10–6.79(m,2H),6.72–6.67(m,1H),5.23–4.89(m,2H),4.00–3.64(m,2H),3.59(s,3H),3.51–3.23(m,1H),2.60–2.11(m,9H),1.87(m,2H),1.70–1.54(m,3H),1.24(m,3H).
实施例6：制备化合物IIa
在化合物IIIa(15g，38mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，于0～5摄氏度下加入四乙酸铅(20.76g)，反应在0～5摄氏度搅拌1h。TLC显示原料转化完全，反应液过滤，加入碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相干燥后浓缩得到化合物IIa(12.05g)，纯度99.0％，经过杂质对照品定位，化合物E-a含量小于0.15％。
MS(ESI)m/z:347(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.78(d,J＝1.0Hz,1H),6.93–6.85(m,2H),6.72(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(dt,J＝5.7,3.0Hz,1H),5.25–5.17(m,1H),4.19(dd,J＝8.4,3.4Hz,1H),3.60(s,3H),3.20(td,J＝3.1,1.5Hz,1H),2.62–2.44(m,2H),2.32–2.22(m,3H),2.14(ddd,J＝15.3,6.6,5.4Hz,1H),1.92–1.82(m,2H),1.61(s,3H).
实施例7：制备化合物IIa
在化合物IIIa(5g，13mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，于0～5摄氏度下加入高碘酸钠(5.4g)的水溶液(50mL)，反应在0～5摄氏度搅拌8h。TLC显示原料转化完全，反应液过滤，二氯甲烷萃取，有机相干燥后浓缩得到化合物IIa(4.2g)，纯度97.3％。
MS(ESI)m/z:347(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.78(d,J＝1.0Hz,1H),6.93–6.85(m,2H),6.72(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(dt,J＝5.7,3.0Hz,1H),5.25–5.17(m,1H),4.19(dd,J＝8.4,3.4Hz,1H),3.60(s,3H),3.20(td,J＝3.1,1.5Hz,1H),2.62–2.44(m,2H),2.32–2.22(m,3H),2.14(ddd,J＝15.3,6.6,5.4Hz,1H),1.92–1.82(m,2H),1.61(s,3H).
实施例8：制备化合物IIa
在化合物IIIa(5g，13mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，于20摄氏度下加入高碘酸钠(5.4g)的水溶液(50mL)，反应在20摄氏度搅拌2h。TLC显示原料转化完全，反应液过滤，二氯甲烷萃取，有机相干燥后浓缩得到化合物IIa(4.08g)，纯度97.1％。
MS(ESI)m/z:347(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.78(d,J＝1.0Hz,1H),6.93–6.85(m,2H),6.72(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(dt,J＝5.7,3.0Hz,1H),5.25–5.17(m,1H),4.19(dd,J＝8.4,3.4Hz,1H),3.60(s,3H),3.20(td,J＝3.1,1.5Hz,1H),2.62–2.44(m,2H),2.32–2.22(m,3H),2.14(ddd,J＝15.3,6.6,5.4Hz,1H),1.92–1.82(m,2H),1.61(s,3H).
实施例9：制备化合物E-a
在化合物IIa(2.5g)的二氯甲烷(25mL)溶液中，加入三乙胺(1.1g)，反应在20-30摄氏度搅拌8h。TLC显示原料转化完全，反应液浓缩后柱层析得到化合物E-a(2.1g)。
MS(ESI)m/z:287(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.71(s,1H),7.30(dt,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.86(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.76(q,J＝2.4Hz,1H),6.70(t,J＝7.5Hz,1H),5.48(ddd,J＝8.5,6.9,1.9Hz,1H),4.67(d,J＝8.1Hz,1H),3.58(s,3H),3.09(dddd,J＝20.8,6.9,2.6,0.8Hz,1H),2.94(ddt,J＝20.7,2.8,1.7Hz,1H),2.51(dd,J＝8.2,6.8Hz,2H),2.26(t,J＝7.6Hz,2H),1.86(q,J＝7.6Hz,2H).
实施例10：制备化合物F-a
在化合物Va(3.5g)的丙酮(37mL)和水(7.4mL)混合溶液中，加入锇酸钾(76.2mg)，滴加50％N-甲基吗啉氧化物水溶液(4.85g，50％)，滴加完毕后室温反应2h。TLC显示原料转化完全，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，加入甲基叔丁基醚萃取，有机相干燥后浓缩，柱层析纯化得到化合物F-a(2.6g)。
MS(ESI)m/z:393(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.92(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.84(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.69(qd,J＝7.7,3.0Hz,1H),5.28–5.17(m,2H),4.95(dt,J＝5.1,2.4Hz,0H),4.89(dt,J＝4.6,2.1Hz,0H),3.89(p,J＝4.9,3.9Hz,1H),3.63(dd,J＝11.1,3.3Hz,1H),3.59(s,3H),3.58–3.52(m,1H),3.44(ddd,J＝11.4,7.1,5.0Hz,1H),2.60(d,J＝9.6Hz,2H),2.53–2.44(m,2H),2.28(p,J＝6.5Hz,3H),1.91–1.80(m,2H),1.50(s,1H).
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法，其特征在于，将如式III所示的化合物经过碳碳键断裂反应得到如式II所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；优选地，R1为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；更优选地，R1为乙酰基；
R2为C1-C6烷基；优选地，R2为C1-C3烷基；更优选地，R2为甲基或乙基；进一步优选地，R2为甲基；
优选地，R1为乙酰基，R2为甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碳碳键断裂反应中使用的试剂选自高碘酸钠、四乙酸铅中的一种或多种；优选地，所述试剂为四乙酸铅。
3.一种如式III所示的化合物，
其中，R1和R2如权利要求1所定义的。
4.一种如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：将如式V所示的化合物进行双键转位反应得到如式IV所示的化合物，然后将如式IV所示的化合物进行双羟化反应得到如式III所示的化合物，再将如式III所示的化合物经过碳碳键断裂反应得到如式II所示的化合物，
其中，R1、R2如权利要求1所定义的；
优选地，式IV所示化合物的双键构型为E式、Z式或E式和Z式的混合物；和/或，所述双羟化反应中使用的试剂包含锇酸钾/N-甲基吗啉氧化物、四氧化锇/N-甲基吗啉氧化物、锇酸钾/铁氰化钾、四氧化锇/铁氰化钾、Sharpless双羟化试剂中的一种或多种；更优选地，所述的双羟化反应试剂包含锇酸钾/N-甲基吗啉氧化物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括对如式III所示的化合物进行分离纯化；优选地，所述分离纯化包括液液萃取、重结晶、打浆、硅胶柱层析、高效液相制备中的一种或多种。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，在溶剂中，将如式IV所示的化合物在包含锇酸钾/N-甲基吗啉氧化物的氧化体系下，发生双羟化氧化反应得到如式III所示的化合物，经过液液萃取和硅胶柱层析分离纯化后，如式III所示的化合物在溶剂中，发生碳碳键断裂反应得到如式II所示的化合物；优选地，碳碳键断裂反应中使用的试剂为四乙酸铅。
7.一种如式II所示的贝前列素及其盐中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将式VIII所示的化合物与式IX所示的化合物经过开环反应得到如式VII所示的化合物；
2)可选地，将式VII所示的化合物经过羟基保护反应得到如式VI所示的化合物；
3)将式VI或VII所示的化合物与烯丙基三丁基锡经过自由基关环反应得到V所示的化合物；
4)将式V所示的化合物经过双键转位反应得到如式IV所示的化合物；
5)将式IV所示的化合物经过双羟化反应得到如式III所示的化合物；
6)将式III所示的化合物经过碳碳键氧化反应得到如式II所示的化合物；
其反应方程式如下：
其中，R1和R2如权利要求1中所定义的；
R3为羟基保护基；优选地，R3为叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；更优选地，R3为乙酰基；
X为离去基团；优选地，X为卤素；更优选地，X为溴。
8.根据权利要求1-2和4-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所得的如式II所示的化合物的纯度大于97％；优选地，所得的如式II所示的化合物的纯度大于98％；
和/或，所述盐为钠盐。
9.一种贝前列素及其盐的制备方法，其特征在于，包括经如权利要求1-2和4-7所述的如式II所示的化合物或如权利要求3所述的如式III所示的化合物制备贝前列素及其盐的步骤；优选地，所述盐为钠盐。
10.如权利要求3所述的如式III所示的化合物在制备贝前列素及其盐或其类似物中的用途；优选地，所述盐为钠盐。
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