CN117510337A - 一种贝前列素及其盐的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种贝前列素及其盐的中间体的制备方法，该制备方法具有反应条件温和、选择性高、易于纯化等优点，适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种贝前列素及其盐的中间体的制备方法。
背景技术
贝前列素钠由日本的东丽株式会社(Toray)开发，是一种包含四种立体异构体的外消旋化合物。由于苯环结构的引入，贝前列素的化学性质更加稳定，是首个可以口服的前列腺素类药物。它于1992年4月在日本上市，用于治疗慢性动脉闭塞。其缓释片于2007年在日本获批用于治疗肺动脉高血压疾病。在中国以德纳的商品名上市，用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。目前正在北美和欧洲进行治疗肺高血压和血管疾病(除肾病外)的临床试验。
专利CN106573904A中公开了如式VIIIa所示的贝前列素及其盐的中间体的合成方法，在最后一步溴代反应的过程中，由于反应区域选择性问题，容易产生式VIa所示的4-溴代杂质和式Va所示的2,4-二溴代杂质，降低了中间体的纯度；所得中间体需要在-40摄氏度下用乙酸乙酯和罕见的低沸点溶剂环丙烷重结晶进行精制，增加了中间体纯化的难度。
因此，本领域需要开发一种简单、高选择性、高收率的贝前列素及其盐的中间体的合成方法，以用于大量制备贝前列素及其盐(如钠盐)。
发明内容
本发明的目的是提供一种贝前列素及其盐的中间体的制备方法。
针对现有技术中式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的合成过程中溴代反应区域选择性差的问题，本发明提供了一种高区域选择性的贝前列素及其盐的中间体的合成方法。该方法反应条件温和、操作简单、选择性高，适于大规模生产贝前列素及其盐(如式I所示的钠盐)。
本发明提供一种式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A，其包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式VII所示的化合物经过反应得到式VIII所示的化合物，
其中，R1为C1-C6烷基；
X为离去基团。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，X为卤素。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，X为溴。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，R1为C1-C3烷基。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，R1为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，X为溴，R1为甲基或乙基。
本发明一个优选的实施方案，所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A可包含以下步骤：
将化合物VII溶于溶剂中，加入氧化剂，反应在0～150℃下搅拌2～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物VIII。优选地，反应温度为10-100℃；更优选为20-50℃；进一步优选为20-30℃。优选地，反应时间为2-20h；更优选为4-18h；进一步优选为6-16h；最优选为8-12h。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧硫酸氢钾、Oxone、双乙酰丙酮氧化钒、双氧水、过氧叔丁醇中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，所述氧化剂为Oxone或间氯过氧苯甲酸。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，所述氧化剂为Oxone。
本发明一个优选的实施方案，所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，所述溶剂包含甲醇或乙醇。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法A中，所述溶剂为甲醇。
本发明提供一种式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B，其包括如下步骤：
1)在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式VII所示的化合物进行Bayer-Villiger反应得到式XIV所示的化合物；
2)将式XIV所示的化合物进行开环反应得到式VIII所示的化合物；
其中，R1为C1-C6烷基；
X为离去基团。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，X为卤素。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，X为溴。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，R1为C1-C3烷基。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，R1为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，X为溴，R1为甲基或乙基。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，步骤1)包括如下步骤：将化合物VII溶于溶剂中，加入氧化剂，反应在0～150℃下搅拌1～48h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物XIV；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧硫酸氢钾、双乙酰丙酮氧化钒、Oxone、双氧水、过氧叔丁醇中的一种或多种。优选地，反应温度为20-100℃；更优选为30-80℃；进一步优选为50-70℃；最优选为55～65℃。优选地，反应时间为6-48h；更优选为24-48h；进一步优选为36h。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，氧化剂为Oxone或间氯过氧苯甲酸。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，步骤1)中使用的溶剂包含甲醇或乙醇；优选地，步骤1)中使用的溶剂为甲醇或乙醇。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，步骤2)包括如下步骤：将化合物XIV溶于溶剂中，可选地加入开环试剂，反应在0～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物VIII；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述开环试剂为硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲醇钠、乙醇钠、三氟乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或多种。优选地，反应温度为10-100℃；更优选为20-50℃；进一步优选为20-30℃。优选地，反应时间为1-20h；更优选为2-18h；进一步优选为6-16h。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法B中，步骤2)中使用的溶剂包含甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；优选地，步骤2)中使用的溶剂为甲醇或乙醇。
本发明还提供一种式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C，其包括如下步骤，
1)将式XIII所示的化合物与O-甲基羟胺或其盐进行缩合反应得到式XII所示的化合物；
2)将式XII所示的化合物经过反应得到式XI所示的化合物；
3)将式XI所示的化合物经过水解反应得到式VII所示的化合物；
4)在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式VII所示的化合物经过反应得到式VIII所示的化合物；
其中，R1为C1-C6烷基；
X为离去基团。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤2)中的反应为卤代反应。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤2)中的反应为溴代反应。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，X为卤素。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，X为溴。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，R1为C1-C3烷基。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，R1为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，X为溴，R1为甲基或乙基。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤1)包括如下步骤：将化合物XIII溶于溶剂中，加入O-甲基羟胺或其盐，反应在0～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物XII；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。优选地，反应温度为20-120℃；更优选为40-100℃；进一步优选为60-80℃。优选地，反应时间为1-20h；更优选为2-16h；进一步优选为4-10h。优选地，O-甲基羟胺盐为O-甲基羟胺盐酸盐。优选地，步骤1)中使用的溶剂为乙醇。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤2)包括如下步骤：将化合物XII溶于溶剂中，加入卤化试剂和金属催化剂，反应在0～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物XI；所述卤化试剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二氯海因、二溴海因、液溴中的一种或多种；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醋酸、三氟乙酸、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述金属催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯、四三苯基膦钯中的一种或多种。优选地，反应温度为20-120℃；更优选为40-100℃；进一步优选为60-90℃。优选地，反应时间为1-20h；更优选为1-16h；进一步优选为2-10h。优选地，卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。优选地，金属催化剂为醋酸钯。优选地，步骤2)中使用的溶剂包含醋酸。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤3)包括如下步骤：将化合物XI溶于溶剂中，加入酸，反应在0～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物VII；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醋酸、三氟乙酸、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。优选地，反应温度为20-120℃；更优选为40-100℃；进一步优选为60-80℃。优选地，反应时间为1-20h；更优选为2-16h；进一步优选为4-10h。优选地，步骤3)中使用的酸为盐酸。优选地，步骤3)中使用的溶剂为二氯甲烷。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤4)包括如下步骤：将化合物VII溶于溶剂中，加入氧化剂，反应在0～150℃下搅拌2～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物VIII。优选地，反应温度为10-100℃；更优选为20-50℃；进一步优选为20-30℃。优选地，反应时间为2-20h；更优选为4-18h；进一步优选为6-16h；最优选为8-12h。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤4)中使用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧硫酸氢钾、Oxone、双乙酰丙酮氧化钒、双氧水、过氧叔丁醇中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤4)中使用的氧化剂为Oxone或间氯过氧苯甲酸。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤4)中使用的氧化剂为Oxone。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤4)中使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法中，步骤4)中使用的溶剂包含甲醇。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法C中，步骤4)中使用的溶剂为甲醇。
本发明还提供一种式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D，其包括如下步骤，
1)将式XIII所示的化合物与O-甲基羟胺或其盐进行缩合反应得到式XII所示的化合物；
2)将式XII所示的化合物经过反应得到式XI所示的化合物；
3)将式XI所示的化合物经过水解反应得到式VII所示的化合物；
4)在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式VII所示的化合物经过Bayer-Villiger反应得到式XIV所示的化合物
5)将式XIV所示的化合物经过开环反应得到式VIII所示的化合物；
其中，R1为C1-C6烷基；
X为离去基团。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤2)中的反应为卤代反应。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤2)中的反应为溴代反应。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，X为卤素。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，X为溴。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，R1为C1-C3烷基。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，R1为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，X为溴，R1为甲基或乙基。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤1)包括如下步骤：将化合物XIII溶于溶剂中，加入O-甲基羟胺或其盐，反应在0～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物XII；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。优选地，反应温度为20-120℃；更优选为40-100℃；进一步优选为60-80℃。优选地，反应时间为1-20h；更优选为2-16h；进一步优选为4-10h。优选地，O-甲基羟胺盐为O-甲基羟胺盐酸盐。优选地，步骤1)中使用的溶剂为乙醇。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤2)包括如下步骤：将化合物XII溶于溶剂中，加入卤化试剂和金属催化剂，反应在0～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物XI；所述卤化试剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二氯海因、二溴海因、液溴中的一种或多种；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醋酸、三氟乙酸、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述金属催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯、四三苯基膦钯中的一种或多种。优选地，反应温度为20-120℃；更优选为40-100℃；进一步优选为60-90℃。优选地，反应时间为1-20h；更优选为1-16h；进一步优选为2-10h。优选地，卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。优选地，金属催化剂为醋酸钯。优选地，步骤2)中使用的溶剂包含醋酸。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤3)包括如下步骤：将化合物XI溶于溶剂中，加入酸，反应在0～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物VII；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醋酸、三氟乙酸、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。优选地，反应温度为20-120℃；更优选为40-100℃；进一步优选为60-80℃。优选地，反应时间为1-20h；更优选为2-16h；进一步优选为4-10h。优选地，步骤3)中使用的酸为盐酸。优选地，步骤3)中使用的溶剂为二氯甲烷。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤4)包括如下步骤：将化合物VII溶于溶剂中，加入氧化剂，反应在0～150℃下搅拌1～48h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物XIV；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧硫酸氢钾、双乙酰丙酮氧化钒、Oxone、双氧水、过氧叔丁醇中的一种或多种。优选地，反应温度为20-100℃；更优选为30-80℃；进一步优选为50-70℃；最优选为55-65℃。优选地，反应时间为6-48h；更优选为12-48h；进一步优选为24-36h。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤4)中使用的氧化剂为Oxone或间氯过氧苯甲酸。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤4)中使用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤4)中使用的溶剂包含甲醇或乙醇；优选地，步骤4)中使用的溶剂为甲醇或乙醇。
本发明一个优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤5)包括如下步骤：将化合物XIV溶于溶剂中，可选地加入开环试剂，反应在0～150℃下搅拌1～24h后，TLC或HPLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物VIII；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述开环试剂为硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲醇钠、乙醇钠、三氟乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或多种。优选地，反应温度为10-100℃；更优选为20-50℃；进一步优选为20-30℃。优选地，反应时间为1-20h；更优选为2-18h；进一步优选为6-16h。
本发明一个更优选的实施方案，在所述式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法D中，步骤5)中使用的溶剂包含甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；优选地，步骤5)中使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体；例如可通过购买前述式XII、式XI、式VII、式XIV所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体。
本发明还提供了一种制备式I所示的贝前列素及其盐或其类似物的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式VIII所示的化合物，而后依照已知的方法，例如专利CN106573904A实施例2中(C)-(Q)所公开的，经式VIII所示的化合物制得式I所示的贝前列素钠或其类似物。
本发明还提供一种组合物，包含纯度97％以上的式VIII所示的化合物，
优选地，式VI所示的4-卤代杂质低于0.5％，式V所示的2,4-二卤代杂质低于0.5％，更优选地，式VI所示的4-卤代杂质低于0.15％，式V所示的2,4-二卤代杂质低于0.15％，
其中，R1为C1-C6烷基；优选地，R1为C1-C3烷基；更优选地，R1为甲基或乙基；
X为离去基团；优选地，X为卤素；更优选地，X为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的组合物包含纯度97％以上的式VIIIa所示的化合物，
优选地，式VIa所示的4-溴代杂质低于0.5％，式Va所示的2,4-二溴代杂质低于0.5％，更优选地，式VIa所示的4-溴代杂质低于0.15％，式Va所示的2,4-二溴代杂质低于0.15％，
本发明另一个优选的实施方案，所述的组合物包含纯度97％以上的式VIIIb所示的化合物，
优选地，式VIb所示的4-溴代杂质低于0.5％，式Vb所示的2,4-二溴代杂质低于0.5％，更优选地，式VIb所示的4-溴代杂质低于0.15％，式Vb所示的2,4-二溴代杂质低于0.15％，
本发明还提供了上述组合物在制备贝前列素及其盐方面的用途，优选地，贝前列素盐为贝前列素钠。
本发明中，式VII、VIII、XIV、XIII、XII、XI所示的化合物分别与化合物VII、VIII、XIV、XIII、XII、XI具有相同的定义，其他以此类推。
本发明的优势在于：
通过现有技术的式VIII(如VIIIa)化合物的合成方法制备得到的反应产物中存在0.1％的式VIa所示的4-溴杂质和6.9％的式Va所示的2,4-二溴杂质，且随着反应规模的放大(如100g规模)，2,4-二溴杂质的含量继续增大至10％。然而，2,4-二溴杂质无法通过常规重结晶或柱层析等方式进行去除。为了实现杂质的有效去除，现有技术需要采用罕见的低沸点溶剂环丙烷在-40摄氏度的苛刻条件下进行重结晶精制，且精制后仍存在1.94％的2,4-二溴杂质。因此，现有技术的合成方案不适于大规模生产，也不利于贝前列素钠的杂质控制。本发明采用的合成方法可以用于合成高纯度的贝前列素及其盐的中间体VIII(如VIIIa、VIIIb)及其类似物。经过液相检测，本发明所得的化合物VIII(如VIIIa、VIIIb)纯度大于97％，并且式VI(如VIa或VIb)所示的4-溴杂质和式V(如Va或Vb)所示的2,4-二溴杂质均未检出。另外，本发明所述方法反应操作简单，已经过百克级验证，适宜放大生产。
附图说明
图1为化合物VIIIa、4-溴杂质、2,4-二溴杂质混合物液相色谱定位谱图，其中11.15min为4-溴杂质，11.65min为化合物VIIIa，15.07min为2,4-二溴杂质。
图2为化合物VIIIa的液相色谱图，纯度为97.8％，其中4-溴杂质和2,4-二溴杂质未检出。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义。
本文中所述的盐为药学上可接受的盐，优选为金属盐，包括但不限于钾盐、钠盐、镁盐等；更优选为钠盐。
“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳原子的直链和支链基团。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，C1-C6烷基指主链上含有1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)碳原子的饱和脂肪烃基团，支链上的取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基或氧代。
本发明的离去基团是本领域所熟知的容易被需要引入的化学基团取代的化学基团。此类离去基团包括但不限于卤素(如氯、溴、碘)、磺酰氧基、任选取代的烷基磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基)、任选取代的芳基磺酰氧基(如对甲基苯基磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基)等。
本发明的Oxone指本领域普通技术人员所熟知的一种商品化的过氧硫酸氢钾复合盐。
本发明使用的“淬灭”指通过加入试剂使反应终止的操作。通常地，水可以作为大部分有机反应的淬灭试剂，对于常见类型的反应，也存在本领域普通技术人员所熟悉的常用淬灭试剂。例如，碱性反应体系通常采用酸性试剂进行淬灭，作为示例地，酸性试剂包括但不限于饱和氯化铵水溶液、稀的无机酸溶液(如1N盐酸)、有机酸(如醋酸)；酸性反应体系通常采用碱性试剂进行淬灭，作为示例地，碱性试剂包括但不限于饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液；氧化反应体系通常采用还原性试剂进行淬灭，作为示例地，还原性试剂包括但不限于硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。
本发明使用的“后处理”包括萃取、纯化步骤。萃取步骤常发生在淬灭步骤之后，指通过与水不互溶的有机溶剂与水相进行振荡分液，将大部分有机物转移到有机相的过程，作为示例地，萃取溶剂包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃。纯化步骤指通过物理分离手段对粗品进行精制的手段，作为示例地，纯化手段包括但不限于萃取、蒸馏、精馏、重结晶、柱层析、高效液相色谱制备。
缩写表：
| 缩写 | 全称 |
| Me | 甲基 |
| Et | 乙基 |
| HPLC | 高效液相色谱 |
| TLC | 薄层色谱 |
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本领域普通技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
本发明所使用检测化合物VIII纯度分析方法：
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式：
实施例1：制备化合物XII
向化合物XIII(200g，1.37mol)的乙醇(1000mL)溶液中，加入O-甲基羟胺盐酸盐(137.2g)，70～80摄氏度反应5～6h，TLC显示反应完全。冷却后浓缩，经柱层析纯化得到化合物XII(223.1g)。浓缩后的粗产物也可不经纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:176(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.29–7.16(m,2H),7.16–7.03(m,1H),3.99(s,3H),2.79–2.68(m,4H),1.89–1.75(m,2H).
实施例2：制备化合物XIa
向化合物XII(223.1g，1.27mol)的醋酸(1200mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(260.6g)和醋酸钯(5.72g)，75～85摄氏度反应2～3h，TLC显示反应完全。冷却后加入水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取，浓缩得到粗产物XIa(293.2g)，不经纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:254(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.13–6.97(m,2H),4.04(s,3H),2.76(t,J＝6.9Hz,2H),2.71–2.57(m,2H),1.81–1.69(m,2H).
实施例3：制备化合物VIIa
向化合物XIa(293.2g，1.16mol)的二氯甲烷(1800mL)溶液中，加入12M HCl(1800mL)，55～65摄氏度反应8～9h，TLC显示反应完全。冷却后加入水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取，有机相干燥浓缩后，经柱层析纯化得到化合物VIIa(253g)。浓缩后的粗产物也可不经纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:225(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),2.98(t,J＝6.1Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.18–2.05(m,2H).
实施例4：制备化合物XIVa
向化合物VIIa(6.47g，28.75mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(14.59g)，55～65摄氏度反应36h，TLC显示反应完全。冷却后反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用10％NaHSO3和10％Na2CO3溶液洗涤，干燥浓缩后，经柱层析纯化得到化合物XIVa(5.6g)。浓缩后的粗产物也可不经纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:241(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.26–2.12(m,2H).
实施例5：制备化合物VIIIa
向化合物XIVa(12.5g，52mmol)的甲醇(125mL)溶液中加入甲醇钠(3.37g)，反应在20～30摄氏度搅拌2～3小时后，TLC显示原料转化完全，加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后，经柱层析纯化得到化合物VIIIa(11.9g)，纯度98.1％，其中化合物VIa和化合物Va的含量均小于0.15％。
MS(ESI)m/z:273(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.07(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.75(t,J＝7.8Hz,1H),5.95(s,1H),3.70(s,3H),2.78–2.67(m,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),2.04–1.86(m,2H).
实施例6：制备化合物VIIIa
向化合物VIIa(100g，446mmol)的甲醇(1000mL)溶液中，于0～5摄氏度加入浓硫酸(248g)，滴加完加入Oxone(216g)，20～30摄氏度搅拌反应12小时，TLC显示原料反应完全，加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取后，有机相用亚硫酸钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，浓缩后经柱层析纯化得到化合物VIIIa(92g)，纯度97.8％，其中化合物VIa和化合物Va的含量均小于0.15％。
MS(ESI)m/z:273(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.07(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.75(t,J＝7.8Hz,1H),5.95(s,1H),3.70(s,3H),2.78–2.67(m,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),2.04–1.86(m,2H).
实施例7：制备化合物VIIIa
向化合物XIVa(9.2g，38.3mmol)的甲醇(90mL)溶液中加入浓硫酸(3.75g)，反应在20～30摄氏度搅拌6～7小时后，TLC显示原料转化完全，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后，经柱层析纯化得到化合物VIIIa(9.0g)，纯度98.3％，其中化合物VIa和化合物Va的含量均小于0.15％。
MS(ESI)m/z:273(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.07(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.75(t,J＝7.8Hz,1H),5.95(s,1H),3.70(s,3H),2.78–2.67(m,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),2.04–1.86(m,2H).
实施例8：制备化合物VIIIb
向化合物XIVa(8.3g，34.6mmol)的乙醇(80mL)溶液中加入浓硫酸(6.78g)，反应在20～30摄氏度搅拌16小时后，TLC显示原料转化完全，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后，经柱层析纯化得到化合物VIIIb(8.4g)，纯度97.4％，其中化合物VIb和化合物Vb的含量均小于0.15％。
MS(ESI)m/z:287(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.75(t,J＝7.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.73(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),2.37(t,J＝7.3Hz,2H),2.02–1.90(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法，其特征在于，采用方法A或方法B；
其中方法A包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式VII所示的化合物经过反应得到式VIII所示的化合物；
其中方法B包括如下步骤：
1)在溶剂中，将式VII所示的化合物在氧化剂的作用下经过Bayer-Villiger反应得到式XIV所示的化合物；
2)在溶剂中，将式XIV所示的化合物经过开环反应得到式VIII所示的化合物；
其中，R1为C1-C6烷基；优选地，R1为C1-C3烷基；更优选地，R1为甲基或乙基；
X为离去基团；优选地，X为卤素；更优选地，X为溴；
优选地，贝前列素盐为贝前列素钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X为溴，R1为甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，方法A和方法B中使用的氧化剂相同或不同，独立地选自间氯过氧苯甲酸、过氧硫酸氢钾、Oxone、双乙酰丙酮氧化钒、双氧水、过氧叔丁醇中的一种或多种；优选地，所述氧化剂为Oxone或间氯过氧苯甲酸；更优选地，方法A中使用的氧化剂为Oxone，方法B中使用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，方法A和方法B中使用的溶剂相同或不同，独立地选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；优选地，方法A中使用的溶剂包含甲醇或乙醇，方法B步骤1)中使用的溶剂包含二氯甲烷，方法B步骤2)中使用的溶剂包含甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，方法B步骤2)中使用的开环试剂为硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲醇钠、乙醇钠、三氟乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种，优选地，方法B步骤2)中使用的开环试剂为硫酸、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
6.一种式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将式XIII所示的化合物与O-甲基羟胺或其盐进行缩合反应得到式XII所示的化合物；
2)将式XII所示的化合物经过反应得到式XI所示的化合物；
3)将式XI所示的化合物经过水解反应得到式VII所示的化合物；
4)在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式VII所示的化合物经过反应得到式VIII所示的化合物；
其中，R1和X如权利要求1或2中所定义；
优选地，步骤4)如权利要求3-5任一项所述方法A；
和/或，优选地，贝前列素盐为贝前列素钠。
和/或，优选地，步骤2)中的反应为卤代反应，优选为溴代反应。
7.一种式VIII所示的贝前列素及其盐的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将式XIII所示的化合物与O-甲基羟胺或其盐进行缩合反应得到式XII所示的化合物；
2)将式XII所示的化合物经过反应得到式XI所示的化合物；
3)将式XI所示的化合物经过水解反应得到式VII所示的化合物；
4)在溶剂中，在氧化剂的作用下，将式VII所示的化合物经过Bayer-Villiger反应得到式XIV所示的化合物；
5)在溶剂中，将式XIV所示的化合物经过开环反应得到式VIII所示的化合物；
其中，R1和X如权利要求1或2中所定义；
优选地，步骤4)、5)分别如权利要求3-5任一项所述方法B的步骤1)、2)；
和/或，优选地，步骤2)中的反应为卤代反应，优选为溴代反应；
和/或，优选地，贝前列素盐为贝前列素钠。
8.一种贝前列素或其类似物和贝前列素盐或其类似物的制备方法，其特征在于，包括经权利要求1-7中任一项所述式VIII所示的化合物的制备方法制备贝前列素或其类似物和贝前列素盐或其类似物的步骤；优选地，贝前列素盐为贝前列素钠。
9.一种组合物，包含纯度97％以上的式VIII所示的化合物，
优选地，式VI所示的4-卤代杂质低于0.5％，式V所示的2,4-二卤代杂质低于0.5％，更优选地，式VI所示的4-卤代杂质低于0.15％，式V所示的2,4-二卤代杂质低于0.15％，
其中R1和X如权利要求1或2中所定义。
10.权利要求9所述的组合物在制备贝前列素及其盐方面的用途，优选地，贝前列素盐为贝前列素钠。
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