DE102005007110A1 - Metallisches Salz von N4-Acylcytidin-Derivaten und Verfahren zur Herstellung von N4-Acylcytidin-Derivaten unter dessen Verwendung - Google Patents
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Abstract
Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung eines hochreinen
N4-Acylcytidin-Derivates. Mehr spezifisch
betrifft diese Erfindung eine Verbindung mit der Formel (1): 
worin R1 ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-Gruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl-Gruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom ist; R2 ein Wasserstoffatom,
eine Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyl-Gruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten oder Halogenatom
ist; R3 eine Methyl-Gruppe oder Phenyl-Gruppe ist und M ein positives
Ion eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls ist, und eine Verbindung
mit der Formel (2):
Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von N4-Acylcytidin-Derivaten, die als wichtiges Zwischenprodukt für kürzlich entwickelte antisense-DNA-Arzneimittel verwendet werden.
- In den letzten Jahren wurden die antisense-DNA-Arzneimittel schnell im Zusammenhang mit dem Fortschritt der genomischen Arzneimittelproduktion entwickelt. Als Ergebnis wächst der Verbrauch der Ausgangsmaterialien wie DNA-Oligomeren und Nukleotid-Derivaten.
- Ein Nukleotid-Derivat, zum Beispiel N4-Acylcytidin-Derivat wie N4-Benzoyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2'-desoxy-5-methylcytidin ist eines der wichtigsten pharmazeutischen Zwischenprodukte für die Erzeugung einer antisense-DNA. Darüber hinaus erfordert ein solches pharmazeutisches Zwischenprodukt eine hohe Reinheit.
- Beispiele von konventionellen Verfahren zur Reinigung von N4-Acylcytidin-Derivaten wie N4-Benzoyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2'-desoxy-5-methylcytidin sind wie folgt:
(1) Verfahren, bei dem eine Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonat gewaschen wird, mit anschließendem Pulverisieren der Verbindung unter Verwendung von Ether/n-Hexan (Nicht-Patentdokument 1) und (2) Verfahren, bei dem ein Reaktionsmittel unter Anwendung der Säulenchromatographie gereinigt wird (Nicht-Patentdokumente 2 und 3). - Selbst wenn jedoch das zusätzliche Verfahren (1) für eine Zielverbindung vor dem Messen der Reinheit in einer Hochleistungsflüssigchromatographie (nachfolgend mit "HPLC" bezeichnet) durchgeführt wird, zeigt die Zielverbindung eine Reinheit von 77,0% (HPLC-Fläche), was keineswegs für ein pharmazeutisches Zwischenprodukt zufriedenstellend ist. Das Verfahren (2) ist eine der besten Möglichkeiten zur Reinigung der Zielverbindung, jedoch ist die Reinigung unter Verwendung der Säulenchromatographie kaum für eine industrialisierte Form zufriedenstellend, weil es eine große Menge an Lösungsmittel oder ein Vakuumverdampfungsverfahren erfordert.
- Angesichts dieser Probleme ist ein effizientes Verfahren zur Erzeugung von hochreinen N4-Acylcytidin-Derivaten unvermeidbar.
[Nicht-Patentdokument 1] Nucleic Acids Research, Bd. 15, Nr. 1, S. 219-232, 1987)
[Nicht-Patentdokument 2] Photochemistry and Photobiology, Bd. 45, Nr. 5, S. 571-574, 1987)
[Nicht-Patentdokument 3] Chemical Pharmaceutical Bulletin, Bd. 34, Nr. 1, S. 51-60, Nr. 1, S. 51-60, 1986) - Demzufolge ist ein Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur Erzeugung eines hochreinen N4-Acylcytidin-Derivates anzugeben.
- Nach Durchsicht der Ergebnisse zur Überwindung der oben erwähnten Probleme haben diese Erfinder geschlossen, daß die Verwendung eines metallischen Salzes von einem 5'-O-(4,4'- Dimethoxytrityl)-N4-acylcytidin-Derivat ein mögliches Mittel zur Lösung der Probleme ist. Spezifisch wurde festgestellt, daß eine Reaktionsmischung mit einem 5'-O-(4,4'-Dimethoxytrityl)-N4-acylcytidin-Derivat mit einem Metallhydroxid oder mit einem Metallhalogenid in der Gegenwart eines organischen Amins reagiert werden kann, um ein metallisches Salz des entsprechenden N4-Acylcytidin-Derivates mit hoher Reinheit zu isolieren. Das metallische Salz eines Cytidin-Derivates ist eine neue Verbindung. Weiterhin hat sich erwiesen, daß durch Reaktion eines metallischen Salzes eines N4-Acylcytidin-Derivates mit einer Säure die Zielverbindung erzeugt wird, nämlich das N4-Acylcytidin-Derivat, während eine hohe Reinheit aufrechterhalten wird, wodurch diese Erfindung vollendet wird.
- Somit betrifft diese Erfindung folgende:
- 1. Verbindung
mit der Formel (1): worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom ist; R2 ein Wasserstoffatom, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, oder Halogenatom ist; R3 Methyl-Gruppe oder Phenyl-Gruppe ist und M ein positives Ion eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls ist.
- 2. Verfahren zur Erzeugung einer Verbindung mit der Formel (1),
umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (2): worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel (3):
- 3. Verfahren zur Erzeugung einer Verbindung mit der Formel (2), umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (1) mit einer Säure.
- 4. Verfahren zur Erzeugung einer Verbindung mit der Formel (2), umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (2) mit einer Verbindung mit der Formel (3) oder mit einer Verbindung mit der Formel (4) in der Gegenwart eines organischen Amins, mit anschließender Isolierung der Verbindung mit der Formel (1), und anschließendem Reagieren der Verbindung mit der Formel (1) mit einer Säure, zum Umwandeln in die Verbindung mit der Formel (2).
- Gemäß dieser Erfindung kann ein hochreines N4-Acylcytidin-Derivat leicht erzeugt werden, indem Metallsalze des entsprechenden Cytidin-Derivates verwendet werden.
- Die Erfindung wird nachfolgend detailliert erläutert.
- Bei den Verbindungen mit den Formeln (1) und (2) bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom; R2 ist ein Wasserstoffatom, eine Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, oder ein Halogenatom; und R3 ist eine Methyl-Gruppe oder Phenyl-Gruppe.
- Bei R2 in der Formel (1) und (2) bedeutet eine Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten eine Alkoxyl-Gruppe mit einer Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Hauptkomponente in dem oben angegebenen Bereich und mit einer Vielzahl von Substituenten an wahlweisen Positionen. Beispiele des Substituenten umfassen eine Alkoxyl-Gruppe und Aryl-Gruppe. Spezifische Beispiele der Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit dem Substituenten umfassen Methoxymethoxyl-, Butoxymethoxyl-, Pentyloxymethoxyl-, Trichlorethoxymethoxyl-, Methoxyethoxymethoxyl-, Methoxyethoxyl-, Benzyloxyl-, Benzyloxymethyl- und Methoxybenzyloxymethoxyl-Gruppe.
- R2 in den Verbindungen mit der Formel (1) und (2) sind nicht auf die Isomeren beschränkt, so daß sowohl das R- als auch das S-Isomer gebildet werden können.
- Die Verbindung mit der Formel (1) wird in Abhängigkeit vom Lösungsmittel in der Form von Solvaten oder Hydraten erzeugt, die beide akzeptabel sind.
- Unter den Verbindungen mit der Formel (1) ist eine Verbindung mit der Formel (1) bevorzugt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder Methyl-Gruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Phenyl-Gruppe sind, und besonders bevorzugt ist eine Verbindung mit der Formel (1), worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 eine Phenyl-Gruppe ist und M ein Lithiumion ist. Unter den Verbindungen mit der Formel (2) ist eine Verbindung mit der Formel (2) bevorzugt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Phenyl-Gruppe ist.
- Obwohl ein Verfahren für den Erhalt einer Verbindung mit der Formel (2), die ein Vorläufer für die Verbindung mit der Formel (1) ist, nicht beschränkt ist, kann die Verbindung mit der Formel (2) unter Bezugnahme auf Verfahren erzeugt werden, die in den oben erwähnten Nicht-Patentdokumenten 1, 2 und 3 erläutert sind, einschließlich einem Verfahren, umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (5):worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit 4,4'-Dimethoxytritylchlorid; und ein Verfahren, umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (6):
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel (7):
worin R3 wie oben definiert ist, oder mit einer Verbindung mit der Formel (8):
worin X ein Halogenatom ist.
- Diese Erfindung kann zur Reinigung des Rohproduktes als Verbindung mit der Formel (2) verwendet werden, die unter Bezugnahme auf die oben angegebenen Verfahren synthetisiert ist.
- Das Rohprodukt einer Verbindung mit der Formel (2) wird in einer Form, bei der ein Lösungsmittel abdestilliert ist, oder einer pulverisierten Form verwendet, wobei die Formen nicht besonders beschränkt sind. Es ist möglich, das Lösungsmittel, das zur Erzeugung der Verbindung mit der Formel (2) in aufgelöster Form verwendet wurde, für den anschließenden Vorgang zur Erzeugung einer Verbindung mit der Formel (1) einzusetzen.
- Die Verbindung mit der Formel (1) kann durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel (2) mit einer Verbindung mit der Formel (3) oder mit einer Verbindung mit der Formel (4) in der Gegenwart eines organischen Amins erzeugt werden.
- M in der Formel (3) und in der Formel (4) ist ein positives Ion eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls. Unter diesen positiven Ionen ist ein Lithiumion als positives Ion bevorzugt.
- X in der Formel (3) ist ein Alkoxid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Amid oder ein negatives Ion eines Hydroxidions.
- Beispiele des Amides von X in der Formel (3) umfassen Diisopropylamid und Bis(trimethylsilyl)amid.
- X der Verbindung mit der Formel (3) ist bevorzugt Isopropoxid, t-Butoxid oder ein Hydroxidion.
- Die Verbindung mit der Formel (3) wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten aus ökonomischen Gründen verwendet, obwohl dies nicht besonders beschränkt ist, solange die Verbindung mehr als 1 Äquivalent ausmacht.
- Y in der Formel (4) ist ein Halogenidion.
- Bei Verwendung der Verbindung mit der Formel (4) ist es essentiell, einen Vorgang in der Gegenwart eines organischen Amins durchzuführen.
- Die Verbindung mit der Formel (4) wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten aus ökonomischen Gründen verwendet, obwohl dies nicht besonders beschränkt ist, solange die Verbindung mehr als 1 Äquivalent ausmacht.
- Bevorzugt, obwohl nicht spezifisch, kann ein sekundäres oder tertiäres Amin als organisches Amin verwendet werden, zum Beispiel Pyridin, Collidin, Diisopropylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Triamylamin, Trihexylamin, Triheptylamin, Trioctylamin, etc. Besonders bevorzugt sind Tributylamin, Triamylamin, Trihexylamin, Triheptylamin und Trioctylamin.
- Das organische Amin wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten aus ökonomischen Gründen verwendet, obwohl dies nicht besonders beschränkt ist, solange es mehr als 1 Äquivalent ausmacht.
- Das zur Umwandlung der Verbindung mit der Formel (2) in die Verbindung mit der Formel (1) verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange die Verbindung mit der Formel (1) kristallisiert. Beispiele des Lösungsmittels umfassen ein Keton-Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; ein aromatisches Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Cymol und Anisol; ein Alkohol-Lösungsmittel wie Isopropylalkohol und Butanol; ein Halogen-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; und ein Nitril-Lösungsmittel wie Acetonitril.
- Ein solches Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt und kann alleine oder in einer Mischung von zwei oder mehreren in einem wahlweisen Verhältnis verwendet werden.
- Das Lösungsmittel ist im allgemeinen das 3- bis 30-fache des Gewichtes eines Substrates, obwohl dies nicht besonders beschränkt ist, solange dies die Wirkung der Reaktion nicht beeinträchtigt.
- Die Reaktionstemperatur ist, obwohl sie nicht beschränkt ist, solange die Verbindung mit der Formel (1) erzeugt und nicht zersetzt wird, im allgemeinen von –10°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
- Der Reaktionsdruck ist im allgemeinen atmosphärischer Druck, obwohl dies nicht beschränkt ist.
- Bei der Erzeugung einer Verbindung mit der Formel (1) kann eine hochreine Verbindung mit der Formel (1) effektiv gesammelt werden, indem die rohe Verbindung der Verbindung mit der Formel (2) verwendet und die Verbindung mit der Formel (1), die aus Reaktionslösung erzeugt werden soll, kristallisiert wird.
- Die Verbindung mit der Formel (2) kann durch Reaktion der Verbindung mit der Formel (1) mit einer Säure erzeugt werden.
- Solange ein Abbau der Verbindung mit der Formel (2) nicht auftritt, kann ohne Beschränkung eine organische oder anorganische Säure als Säure eingesetzt werden.
- Es ist bevorzugt, Essigsäure als organische Säure und Salzsäure als anorganische Säure einzusetzen.
- Die Menge der verwendeten Säure ist nicht beschränkt, jedoch ist es bevorzugt, das Reaktionslösungsmittel bei einem pH-Bereich von 3 bis 7 zu verwenden, um eine Zersetzung der Zielverbindung zu verhindern.
- Das bei der Reaktion zwischen der Verbindung mit der Formel (1) und der Säure verwendete Reaktionslösungsmittel hat keine Beschränkung, solange das Lösungsmittel die zu erzeugende Zielverbindung nicht zersetzt. Beispiele des Lösungsmittels umfassen Wasser, ein Keton-Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; ein aromatisches Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Cymol und Anisol; ein Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Butanol; ein Halogen-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; ein Ester-Lösungsmittel wie Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat; ein Ether-Lösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; und ein Nitril-Lösungsmittel wie Acetonitril.
- Ein solches Lösungsmittel kann ohne Beschränkung alleine oder in einer Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden. Bei Verwendung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln können diese Lösungsmittel homogen oder in der Form von zwei Schichten vorliegen. Bei zwei Schichten ist es jedoch bevorzugt, wenn die Verbindung mit der Formel (2) nach tropfenweiser Zugabe einer Säure zu der Lösung nicht kristallisiert, daß die organische Schicht, die die Verbindung mit der Formel (2) enthält, zur Verwendung beim nachfolgend beschriebenen Pulverisierverfahren getrennt wird.
- Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt, jedoch ist es bevorzugt weniger als das 50-fache bezogen auf das Gewicht eines Substrates zu verwenden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt, solange die Verbindung mit der Formel (2) sich nicht zersetzt, ist jedoch bevorzugt im Bereich von –10 bis 50°C.
- Die Verbindung mit der Formel (2), die durch Reaktion der Verbindung mit der Formel (1) und einer Säure erhalten wird, kann unter Verwendung des unten beschriebenen Verfahrens isoliert werden.
- Wenn die Verbindung mit der Formel (2) aus der Reaktionsmischung ausgefällt wird, kann die Zielverbindung durch Filtration isoliert werden.
- Wenn die Verbindung mit der Formel (2) nicht aus der Reaktionsmischung ausgefällt wird, ist es möglich, ein Lösungsmittel hinzuzufügen, das ein anderes als das der Reaktionsmischung ist, in der die Verbindung mit der Formel (2) aufgelöst ist, zum Pulverisieren der Verbindung, Ausfällen von Pulvern aus der Verbindung mit der Formel (2) von der Mischung und Isolieren durch Filtration.
- Beim Ausfällen von Pulvern aus der Verbindung mit der Formel (2) kann die Reaktionsmischung, die die Verbindung mit der Formel (2) enthält, zuvor mit Wasser, einer wäßrigen alkalischen Lösung oder Salzlösung gewaschen werden. Weiterhin kann die Reaktionsmischung durch Destillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zum Konzentrieren auf eine willkürliche Konzentration verwendet werden.
- Das zum Ausfällen von Pulvern aus der Verbindung mit der Formel (2) verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange die Reaktionslösungsmittel miteinander vermischbar sind. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol; ein aliphatisches Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel wie Heptan, Hexan und Cyclohexan; und ein Ether-Lösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether und t-Butylmethylether.
- Ein solches Lösungsmittel kann alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
- Eine bevorzugte Kombination des Lösungsmittels in der Reaktionsmischung und eines gemischten Lösungsmittels sind nachfolgend angegeben. Zum Beispiel ist dann, wenn das Lösungsmittel in der Reaktionsmischung Acetonitril ist, die tropfenweise Zugabe der Reaktionsmischung zu Wasser, Alkohol oder einem Alkohol mit Wasser bevorzugt; und wenn das Lösungsmittel in der Reaktionsmischung Methylisobutylketon ist, ist die tropfenweise Zugabe der Reaktionsmischung zu Hexan oder Cyclohexan bevorzugt.
- Die Menge der Reaktionsmischung und des bei der Reaktion zugegebenen Lösungsmittels ist bevorzugt im Bereich des 5-bis 120-fachen, bezogen auf das Gewicht eines Substrates, obwohl dies nicht besonders beschränkt ist, solange das Reaktionsprodukt ausgefällt wird.
- Eine bevorzugte Pulverisiertemperatur liegt zwischen –30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, obwohl dies nicht besonders beschränkt ist, solange sich das Produkt nicht zersetzt.
- Wenn die Verbindung mit der Formel (2) nicht aus der Reaktionsmischung ausgefällt wird, wird zum Pulverisieren ein anderes konventionelles Verfahren verwendet, bei dem das Lösungsmittel mit der Verbindung mit der Formel (2) mit Wasser, einer wäßrigen alkalischen Lösung oder Salzlösung gewaschen wird, mit anschließendem Trocknen mit einem Sprühtrockner, etc.
- Der Pulverisierdruck ist im allgemeinen atmosphärischer Druck, obwohl er nicht beschränkt ist.
- Wie oben beschrieben, wird bei dem Verfahren zur Erzeugung der Verbindung mit der Formel (2), worin die rohe Verbindung mit der Formel (2), die aus der Verbindung mit der Formel (5) oder (6) erzeugt wird, mit der Verbindung mit der Formel (3) oder der Formel (4) in der Gegenwart eines organischen Amins reagiert wird, wobei eine hochreine Verbindung mit der Formel (1) isoliert wird, mit anschließender Reaktion mit einer Säure zum Umwandeln in die Verbindung mit der Formel (2), die Verbindung mit der Formel (1) erhalten.
- Diese Erfindung wird nachfolgend detailliert unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert, wobei diese Beispiele diese Erfindung nicht beschränken sollen.
- Zusätzlich werden die folgenden Verbindungen mit der folgenden Abkürzung verwendet: 5'-O-(4,4'-Dimethoxytrityl)-2'-desoxy-5-methylcytidin wird abgekürzt mit "(I)", N4-Benzoyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2'-desoxy-5-methylcytidin wird abgekürzt mit "(II)", ein Lithiumsalz von N4-Benzoyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2'-desoxy-5-methylcytidin wird abgekürzt mit "(III)"; Methylisobutylketon wird abgekürzt mit "MIBK" und Isopropylalkohol wird abgekürzt mit "IPA".
- Die HPLC-Analyse der Verbindungen (II) und (III) wird unter den Bedingungen durchgeführt, daß eine Develosil-ODS-MG-5-Säule (hergestellt von Nomura Chemical Co., Ltd., Größe 4,6 × 250 mm) verwendet wird; die Säulentemperatur beträgt 40°C; der Eluent enthält Acetonitril und eine wäßrige 100 mM-Triethylaminacetat-Lösung mit 90 zu 10; die Fließrate ist 1,0 ml/min; die Observationswellenlänge ist λ = 254 nm.
- Die HPLC-Analyse des 5'-O-(4,4'-Dimethoxytrityl)-N4-benzoyl-2'-desoxycytidinlithiumsalzes wird durchgeführt, wobei eine YMC-Pack CN A-512-Säule verwendet wird (hergestellt von YMC Co., Ltd.; Große 6,0 × 250 mm); die Säulentemperatur ist 35°C; die Fließrate ist 1,0 ml/min; die Observationswellenlänge ist λ = 235 nm. Der Eluent wird entsprechend dem unten beschriebenen Gradienten verwendet.
Eluent A: 1,15 g NH4H2PO4 und 0,92 g (NH4)2HPO4 werden in 2 l Wasser aufgelöst.
Eluent B: das Verhältnis von 1,5 l Acetonitril zu 0,1 l Methanol zu 0,4 l Eluent A wird gemischt. - Gradientenbedingungen: bei 0 Minuten, 15% Eluent B; bei 25 Minuten, 50% Eluent B; bei 60 Minuten, 85% Eluent B; bei 80 Minuten, 85% Eluent B; bei 82 Minuten, 15% Eluent B; Ende des Vorgangs nach 102 Minuten, 15% Eluent B.
- VERGLEICHSBEISPIEL (weiteres Experiment entsprechend Nicht-Patentdokument 1)
- Eine azeotrope Dehydratisierung erfolgte zweimal auf 0,3 g N4-Benzoyl-2'-desoxy-5-methylcytidin unter Verwendung von 20 ml dehydratisiertem Pyridin vor dem Auflösen in 30 ml dehydratisiertem Pyridin. Nach Zugabe von 328 mg 4,4'-Dimethoxytritylchlorid zu der Lösung wurde die Mischung bei Raumtemperatur 10 Stunden reagiert. Methanol wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde gerührt, mit anschließender Vakuumverdampfung. Der konzentrierte Rest wurde mit 20 ml Chloroform und 30 ml 5 Gew.%iger Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wurde dann über ein Membranfilter filtriert, mit anschließender Vakuumverdampfung. Zum konzentrierten Rest wurden 7 ml Diethylether gegeben, worin die extrahierte Verbindung über ein Membranfilter filtriert wurde, und zu 100 ml Hexan tropfenweise gegeben, und zwei Stunden gerührt. Die kristallisierte Verbindung wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, unter Erhalt von 0,42 g des festen Produktes. Das Produkt wurde durch HPLC analysiert, wobei 77% (HPLC-Fläche) (II) erhalten wurden.
- BEISPIEL 1
- Zu 100 ml MIBK wurden 10,6 g (I), 4,45 g Dicyclohexylamin und 5,28 g Benzoesäureanhydrid gegeben und 4 Stunden bei 70°C reagiert. Das ausgefällte Dicyclohexylaminsalz von Benzoesäure wurde entfernt und die filtrierte Lösung auf 3°C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden 50 ml 80%iger Ethanol mit aufgelöstem 2,34 g Natriumhydroxid gegeben, wobei sie unter 5°C gehalten wurde, und wurde auf einem Eisbad 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 29 ml 2 N Salzsäurelösung neutralisiert und die wäßrige Schicht wurde entfernt mit anschließender Vakuumverdampfung. Zum Rest wurden 100 ml MIBK und 100 ml 5 Gew.%iges Natriumcarbonat zur Extraktion gegeben. Die organische Schicht wurde dann mit einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Zum Reaktionsmittel wurden nach dem Filtrieren des Natriumsulfates 20 ml IPA und 0,92 g Lithiumhydroxidmonohydrat gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die kristallisierte Verbindung wurde filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltene Verbindung war ein solvatisiertes Produkt mit einem Molekül MIBK und einem Molekül Wasser zu (III) (nachfolgend als 1 MIBK·Monohydrat von (III) bezeichnet). Die Produktausbeute war 10,8 g. Die HPLC-Analyse zeigte 99,8% (HPLC-Fläche) Reinheit, was eine wesentliche Reinheit des Produktes war.
- Anschließend wurden zu 100 ml Acetonitril 50 ml Wasser, 2,3 ml Essigsäure und 10,5 g 1 MIBK Monohydrat von (III) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 100 ml wäßriger gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Zu 200 ml einer 50%igen Methanol-Lösung auf Eiskühlung wurde die obige organische Schicht langsam tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsmittel wurde 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt, dann wurde die kristallisierte Verbindung filtriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war (II) und hatte eine Ausbeute von 8,94 g. Die HPLC-Analyse zeigte 99,8% (HPLC-Fläche) Reinheit, was sehr hoch war.
- Zusätzlich sind die physikalischen Eigenschaften des 1 MIBK·Monohydrat von (III) die folgenden:
1H-NMR (DMSO-d6) (interner Standard: Tetramethylsilan):
0,85 ppm (6H, d, J = 6,6Hz: MIBK), 1,68 (3H, s), 2,00 (1H, m: MIBK), 2,06 (3H, s: MIBK), 2,16 (2H, m), 2,29 (2H, d, J = 6,93 Hz: MIBK), 3,22 (2H, m), 3,74 (6H, s), 3,89 (1H, d, J = 3,30 Hz), 4,30 (1H, brs), 5,29 (1H, s), 6,32 (1H, t, J = 6,76 Hz), 6,91 (4H, d, J = 8,57 Hz), 7,2 – 7,4 (12H, m), 7,53 (1H, s), 8,12 (2H, d, J = 6,27 Hz).
Schmelzpunkt 191,6-195,4°C (Zersetzung)
Wassergehalt (Karl Fischer) etwa 2,0 Gew.%. - BEISPIEL 2
- Zu 100 ml MIBK wurden 10,0 g (I), 5,0 g Benzoesäureanhydrid und 100 g einer wäßrigen 5 Gew.%igen Natriumbicarbonat-Lösung gegeben und 4 Stunden bei 70°C reagiert. Das Reaktionsmittel wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde eisgekühlt und 50 ml einer wäßrigen 80%igen Ethanol-Lösung mit 2,21 g Natriumhydroxid wurden tropfenweise zugegeben und 4 Stunden bei der gleichen Temperatur reagiert. Die Mischung wurde dann mit 25 Gew.%iger Essigsäure in etwa auf pH 7 neutralisiert und die wäßrige Schicht wurde entfernt. Zu der vakuumverdampften organischen Schicht wurden 100 ml Acetonitril, 40 ml IPA, 2,26 g Lithiumchlorid gegeben und die Mischung wurde gerührt bis sie homogen wurde. Zu der Mischung wurden 6,4 ml Tributylamin tropfenweise gegeben und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Kühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde die kristallisierte Verbindung filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt war (III) und hatte eine Ausbeute von 10,6 g. Die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 99,9% (HPLC-Fläche). Im Gegensatz zu Beispiel 1 bildete das Produkt keine Solvate.
- Zu 60 ml Acetonitril mit 30 ml Wasser, 0,77 ml Essigsäure wurden 6,0 g (III) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die organische Schicht getrennt. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit 15 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und dann 30 ml gesättigter Salzlösung wurde die Schicht langsam zu 120 ml der eisgekühlten wäßrigen 50%igen Methanol-Lösung tropfenweise gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Eiskühlen gerührt, dann wurde das Präzipitat filtriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt war (II) und hatte eine Ausbeute von 5,7 g. Die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 99,8% (HPLC-Fläche), was sehr hoch war.
- Zusätzlich waren die physikalischen Eigenschaften der Verbindung (III) wie folgt.
1H-NMR (DMSO-d6) (interner Standard: Tetramethylsilan):
1,69 (3H, s), 2,16 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,74 (6H, s), 3,90 (1H, m), 4,31 (1H, brs), 5,29 (1H, s), 6,32 (1H, t, J = 6,59 Hz), 6,90 (4h, t, J = 6,59 Hz), 6,90 (4H, d. J = 8,24 Hz), 7,2 – 7,4 (12H, m), 7,54 (1H, s), 8,14 (2H, d, J = 6,27 Hz).
Schmelzpunkt 210,2-212,2°C (Zersetzung) - BEISPIEL 3
- Zu 5 ml MIBK wurden 0,43 g (I), 215 mg Benzoesäureanhydrid und 5 g einer wäßrigen 5 Gew.%igen Natriumbicarbonat-Lösung gegeben und 4 Stunden bei 70°C reagiert. Das Reaktionsmittel wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die organische Schicht wurde getrennt und eisgekühlt und tropfenweise mit 3 ml einer wäßrigen 80%igen Ethanol-Lösung mit 0,1 g Natriumhydroxid versetzt und 4 Stunden bei der gleichen Temperatur reagiert. Die Mischung wurde dann mit wäßriger 25 Gew.%iger Essigsäure-Lösung neutralisiert und die organische Schicht wurde getrennt. Zu der vakuumverdampften organischen Schicht wurden 5 ml Toluol, 2 ml IPA, 98 mg Lithiumchlorid gegeben und gerührt, bis die Mischung homogen wurde. Zu der Mischung wurden 276 μl Tributylamin tropfenweise gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die kristallisierte Verbindung wurde filtriert und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt war (III) und die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 99,8% (HPLC-Fläche). Die Solvate bildeten sich nicht innerhalb des Produktes und hatten eine Ausbeute von 0,24 g. Die 1H-NMR-Analyse war mit dem synthetisierten Produkt von Beispiel 2 konsistent.
- BEISPIEL 4
- Das Experiment wurde auf gleiche Weise wie bei Beispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Toluol durch 5 ml Methylethylketon ersetzt wurde. Die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 99,9% (HPLC-Fläche). Das erhaltene Produkt war (III), bei dem sich keine Solvate bildeten, und hatte eine Ausbeute von 0,31 g. Die 1H-NMR-Analyse war mit dem synthetisierten Produkt von Beispiel 2 konsistent.
- BEISPIEL 5
- Das Experiment wurde auf gleiche Weise wie bei Beispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Toluol durch 5 ml Aceton ersetzt wurde. Das Produkt war (III) und die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 99,9% (HPLC-Fläche). Die Solvate bildeten sich nicht innerhalb des Produktes, und die Ausbeute war 0,38 g. Die 1H-NMR-Analyse war konsistent mit dem synthetisierten Produkt von Beispiel 2.
- BEISPIEL 6
- Zu 5 ml MIBK wurden 0,43 g (I), 215 mg Benzoesäureanhydrid und 5 g einer wäßrigen 5 Gew.%igen Natriumbicarbonat-Lösung gegeben und 4 Stunden bei 70°C reagiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde eisgekühlt und mit 3 ml einer wäßrigen 80%igen Ethanol-Lösung mit 0,1 g Natriumhydroxid tropfenweise versetzt und 4 Stunden bei der gleichen Temperatur reagiert. Die Mischung wurde dann mit wäßriger 25 Gew.%iger Essigsäure neutralisiert und die organische Schicht wurde getrennt. Zu der vakuumverdampften organischen Schicht wurden 10 ml Acetonitril und 4 ml IPA gegeben und die Mischung wurde gerührt. Zu der Mischung wurden 61 mg Lithiumisopropoxid gegeben und bei erhöhter Temperatur von 50°C 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die kristallisierte Verbindung durch Filtration erhalten. Das Produkt war (III) und die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 99,9% (HPLC-Fläche). Die Solvate bildeten sich nicht innerhalb des Produktes und die Ausbeute war 0,45 g. Die 1H-NMR-Analyse war konsistent mit dem synthetisierten Produkt von Beispiel 2.
- BEISPIEL 7
- 0,57 g 1 MIBK-Monohydrat von (III), das über Beispiel 1 erhalten wurde, wurden zu einer wäßrigen 80%igen Methanol-Lösung in der Eiskühlung gegeben, mit anschließender Neutralisierung mit Essigsäure bis der pH 6 erreichte. Die Mischung wurde 3 Stunden in der Eiskühlung gerührt und die kristallisierte Verbindung wurde durch Filtration erhalten. Das Produkt war (II) und hatte eine Ausbeute von 0,43 g. Die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 99,8% (HPLC-Fläche).
- BEISPIEL 8
- Zu 10 g 2'-Desoxy-5-methylcytidin wurden 90 g DMF und 10,3 g Benzoesäureanhydrid gegeben und 5 Stunden bei 40°C reagiert. Dann wurden zur Reaktionsmischung 10,9 g Pyridin gegeben, sie wurde dann auf 10°C gekühlt und mit 16,7 g 4,4'-Dimethoxytritylchlorid versetzt und 15 Stunden bei der gleichen Temperatur reagiert. Nach Beendigung der Reaktion wurden 110,4 g MIBK und 118 g einer wäßrigen 5 Gew.%igen Natriumbicarbonat-Lösung zum Reaktionsmittel gegeben und zum Extrahieren der organischen Schicht gerührt. Zu der erhaltenen organischen Schicht, die zweimal mit 110 g Wasser gewaschen wurde, wurden 34 g Ethanol und 15,8 g einer wäßrigen 30 Gew.%igen Natriumhydroxid-Lösung gegeben und eine Stunde unter Eiskühlen gerührt. Das Reaktionsmittel wurde unter Verwendung von 34 g Wasser extrahiert, mit anschließendem Waschen des Reaktionsmittels mit zweimal 34 g Wasser, einer wäßrigen 3 Gew.%igen Weinsäurelösung und 17 g Wasser in dieser Reihenfolge. Zu der erhaltenen organischen Schicht wurden nach Konzentration unter Vakuumverdampfung 202 g Acetonitril und 80,8 g IPA gegeben und gerührt. Zu der Mischung wurden 4,5 g Lithiumchlorid, 9,5 g Tributylamin und Keimkristalle gegeben und 5 Stunden bei 50°C gerührt, mit anschließenden 2 Stunden unter Eiskühlen unter Erhalt des Präzipitates. Das erhaltene Präzipitat wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, unter Erhalt von 18,5 g (61%) Ausbeute des Produktes in (III). Zusätzlich zeigte die HPLC-Analyse eine Reinheit von 99,8% (HPLC-Fläche).
- BEISPIEL 9
- 10 g N4-Benzoyl-2'-desoxycytidin wurden in 70 g Pyridin aufgelöst und auf 10°C gekühlt und 5 Stunden unter Zugabe von 11,8 g 4,4'-Dimethoxytritylchlorid reagiert. Dann wurden 3,2 g Natriumbicarbonat zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden nach Konzentrierung unter Vakuumverdampfung 120 g MIBK und 60 g Wasser gegeben, wobei die organische Schicht extrahiert und zweimal mit 3 Gew.%iger Salzlösung gewaschen wurde. Zu der erhaltenen organischen Schicht wurden nach der Vakuumverdampfung 100 g Acetonitril und 40 g Isopropylalkohol gegeben und gerührt und zusätzlich wurden 4 g Lithiumchlorid, 8,4 g Tributylamin und Keimkristalle zugegeben und es wurde 5 Stunden in der Eiskühlung gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, unter Erhalt von 11,6 g (60 % Ausbeute) eines Lithiumsalzes von 5'-O-(4,4'-Dimethoxytrityl)-N4-benzoyl-2'-desoxycytidin. Weiterhin zeigte die HPLC-Analyse eine Reinheit von 99,2% (HPLC-Fläche).
- Zusätzlich sind Identifizierungsdaten für das Lithiumsalz von 5'-O-(4,4'-Dimethoxytrityl)-N4-benzoyl-2'-desoxycytidin die folgenden.
1H-NMR (DMSO-d6) (interner Standard: Tetramethylsilan):
8,11 (dd, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,42 – 7,22 (m, 13H), 6,91 d, 4H), 6,26 (t, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,92 (1H, m), 3,74 (s, 6H), 3,26 – 3,20 (m, 2H), 2,25 – 2,22 (m, 1H), 2,13 – 2,07 (m, 1H). - Daher gibt diese Erfindung ein Mittel zur Erzeugung von hochreinem N4-Acylcytidin-Derivat an, das ein Ausgangsmaterial von antisense-DNA-Arzneimitteln ist.
Claims (8)
- Verbindung mit der Formel (1):worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom ist; R2 ein Wasserstoffatom, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, oder Halogenatom ist; R3 Methyl-Gruppe oder Phenyl-Gruppe ist und M ein positives Ion eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls ist.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Phenyl-Gruppe ist.
- Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin in der Formel (I) M ein Lithiumatom ist.
- Verfahren zur Erzeugung einer Verbindung mit der Formel (1):worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 4-Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom ist; R2 ein Wasserstoffatom, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, oder Halogenatom ist; R3 Methyl-Gruppe oder Phenyl-Gruppe ist und M ein positives Ion eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls ist, umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (2):
worin R1, R2 und R3 wie R1, R2 und R3 in der Formel (1) definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel (3):
- Verfahren zur Erzeugung einer Verbindung mit der Formel (2):worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom ist; R2 ein Wasserstoffatom, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, oder Halogenatom ist; R3 Methyl-Gruppe oder Phenyl-Gruppe ist, umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (1):
worin R1, R2 und R3 wie in R1, R2 und R3 der Formel (2) definiert sind und M ein positives Ion eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls sind, mit einer Säure.
- Verfahren zur Erzeugung einer Verbindung mit der Formel (2), umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (2):worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom ist; R2 ein Wasserstoffatom, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Substituenten, oder Halogenatom ist; und R3 Methyl-Gruppe oder Phenyl-Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (3):
worin R1, R2 und R3 wie in R1, R2 und R3 der Formel (2) definiert sind und M wie in M der Formel (3) definiert ist, und anschließendes Reagieren der Verbindung mit der Formel (1) mit einer Säure zum Umwandeln in die Verbindung mit der Formel (2).
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin in den Formeln (1) und (2) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Phenyl-Gruppe sind.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, worin in der Formel (1) M ein Lithiumion ist.
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