DE10154076A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-naphtholethern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-naphtholethern

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DE10154076A1
DE10154076A1 DE2001154076 DE10154076A DE10154076A1 DE 10154076 A1 DE10154076 A1 DE 10154076A1 DE 2001154076 DE2001154076 DE 2001154076 DE 10154076 A DE10154076 A DE 10154076A DE 10154076 A1 DE10154076 A1 DE 10154076A1
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acid
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Joachim Komoschinski
Herbert Diehl
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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-naphtolethern das dadurch gekennzeichnet ist, dass aus 1-Naphtholen zunächst Naphtholether hergestellt werden, diese dann in die entsprechenden 4-Acetamino-1-naphtholether überführt werden und danach die Acylgruppe abgespaltet wird. Bestimmte 4-Acetamino-1-naphtholether sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1- naphtholethern und neue Zwischenprodukte.
  • 4-Amino-1-naphtholether sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (siehe zum Beispiel WO 00/43384; B. Bachman, J. Wetzel, J. Org. Chem., 11, 1946, S. 454-462; R. Herbst, P. Johnson, J. Org. Chem, 17, 1952, S. 693-697). Die z. B. aus der WO 00/43384 bekannte Syntheseroute geht von 4-Amino-1-naphthol-Hydrochlorid aus und umfasst die Überführung des Amins in ein geschütztes Derivat, die Alkylierung der Hydroxygruppe und anschließend die Abspaltung der Schutzgruppe. Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, dass sowohl das Edukt als auch die verwendeten Schutzgruppen-Reagentien sehr teuer sind und die Überführung in die gewünschten 4-Amino-1-naphtholether dennoch drei Stufen benötigt. Analog verläuft auch die Synthese von 4-Amino-1-methoxynaphtalin gemäß B. Bachman, J. Wetzel, J. Org. Chem., 11, 1946, S. 454-462 und besitzt daher die gleichen Nachteile.
  • Es bestand daher das Bedürfnis ein effizientes Verfahren zu entwickeln, das ausgehend von preiswerten 1-Naphtholen in wenigen Stufen die Herstellung von 4- Amino-1-naphtholethern ermöglicht.
  • Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-naphtholethern gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
    • a) substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole mit reaktiven Alkylverbindungen gegebenfalls in Gegenwart einer Base zu 1-Naphtholethern umgesetzt werden,
    • b) die 1-Naphtholether anschließend mit Hydroxylammoniumsalzen und Carbonsäuren in die entsprechenden 4-Acylamino-1-naphtholether überführt werden und
    • c) diese 4-Acylamino-1-naphtholether durch saure oder basische Acylgruppenabspaltung in die freien 4-Amino-1-naphtholether oder analoge Ammoniumsalze überführt werden.
  • Bevorzugt werden für Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole solche der allgemeinen Formel (I) eingesetzt


    in der
    R2 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl steht und
    R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht und
    n für null, eins, zwei, drei oder vier steht
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, geschütztes Formyl, C1-C8-Alkyl, C7-C10-Arylalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8 -Halogenalkyl oder C6-C10-Aryl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II),

    D-E-F (II)

    in der unabhängig voneinander
    D fehlt oder für einen C1-C8-Alkylenrest steht und
    E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
    F für R6, OR6, NH2, SR6, NHR6 oder NR6R7 steht,
    und wobei
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander substituiertes oder unsubstituiertes C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C7-C12-Arylalkyl oder C6- C10-Aryl stehen oder
    NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht.
  • Alkyl beziehungsweise Alkylen bedeutet in den genannten Zusammenhängen jeweils unabhängig einen geradkettigen, cyclischen, verzweigten oder unverzweigten Alkyl- beziehungsweise Alkylen-Rest. Gleiches gilt für den Alkylteil eines Arylalkyl- Restes.
  • Beispiele für C1-C4-Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl, für C1-C8-darüberhinaus n-Pentyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, n-Heptyl, n-Octyl und iso- Octyl.
  • Beispiele für C1-C8-Alkylenreste sind Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,2- Propylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,2-Cyclohexylen.
  • Beispiele für C7-C12-Arylalkylreste sind Benzyl oder p-Methylbenzyl.
  • Beispiele für C1-C4-Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy oder n-Butoxy.
  • Die Bezeichnung Aryl steht sowohl für carbocyclische als auch heteroaromatische Reste, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten Rest mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiert ist. Weiterhin können die carbocyclischen aromatischen Reste oder heteroaromatische Reste mit bis zu fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten pro Cyclus substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyano, freies oder geschütztes Formyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl oder Resten der allgemeinen Formel (II) mit der dort genannten Bedeutung.
  • Carbocyclische, aromatischen Reste oder heteroaromatische Reste können beispielsweise sein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl.
  • Gleiches gilt für den Arylteil eines Arylalkyl-Restes.
  • Halogen bedeutet in den genannten Zusammenhängen Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Halogenalkyl bedeutet in den genannten Zusammenhängen jeweils unabhängig geradkettige, cyclische, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, die mit einem, mehreren oder vollständig mit Halogenatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor-, Chlor-, oder Brom substituiert sein können.
  • Beispiele für C1-C8-Halogenalkylreste sind Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Trichlormethyl oder 2-Chlorethyl.
  • Hydroxyalkyl bedeutet in den genannten Zusammenhängen jeweils unabhängig geradkettige, cyclische, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, die in der Art mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind, dass jedes Kohlenstoffatom des Restes höchstens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom trägt.
  • Beispiele für C1-C8-Hydroxyalkylreste sind Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl.
  • Geschütztes Formyl bedeutet einen Formyl-Rest, der durch Überführung in ein Aminal, Acetal oder ein gemischtes Aminalacetal geschützt ist, wobei die Aminale, Acetale und gemischten Aminalacetale acyclisch oder cyclisch sein können.
  • 5- bis 8-gliedriger Heterocyclus steht für Heterocyclen, die neben Stickstoff auch noch bis zu 3 weiter Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können.
  • Beispiele für solche Hetercyclen sind unsubstituierte oder substituierte Pyrrolidine, Piperidine oder Morpholine.
  • Besonders bevorzugt werden für Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole solche der allgemeinen Formel (I) eingesetzt in der
    R2 für Wasserstoff und
    R3 für Wasserstoff und
    n für null, eins oder zwei steht und
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, C1-C8-Alkyl, C1- C8-Halogenalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (III) stehen, in der unabhängig voneinander
    D fehlt und
    E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
    F für R6, OR6, NH2, NHR6 oder NR6R7 steht und wobei
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl stehen.
  • Ganz besonders bevorzugt wird für Schritt a) 1-Naphthol eingesetzt.
  • Die substituierten oder unsubstituierten 1-Naphthole werden im Schritt a) gegebenfalls in Gegenwart einer Base mit reaktiven Alkylverbindungen zu 1-Naphtholethern umgesetzt.
  • Reaktive Alkylverbindungen sind beispielsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) oder (IIIb),

    R1-Y (IIIa)

    (R1-O)2SO2 (IIIb)

    in denen beispielsweise
    R1 für C3-C12 Alkyl, C2-C8-Halogenalkyl, C7-C13-Arylalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht,

    A-B (IV)

    in der
    A für C2-C8-Alkylen, C2-C8-Halogenalkylen und
    B für NR6R7, SR6 oder OR6 steht
    wobei
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C7-C12 Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
    NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht und
    Y für Chlor, Brom, Iod, oder ein Sulfonat steht.
  • Besonders bevorzugt werden als aktivierte Alkylverbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) eingesetzt, in der
    R1 für Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht, in der
    A für C2-C4-Alkylen oder C2-C4-Halogenalkylen steht und
    B für NR6R7 oder OR6 steht
    wobei
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl stehen oder
    NR6R7 als Ganzes für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht und
    Y für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat, Tosylat oder Trifluormethansulfonat steht.
  • Ganz besonders bevorzugt werden als aktivierte Alkylverbindungen solche Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) eingesetzt in der
    R1 für Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht, in der
    A für 1,2-Ethylen steht und
    B für NR6R7 oder OR6 steht
    wobei
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl stehen oder
    NR6R7 als Ganzes für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht und
    Y für Chlor, Brom oder Trifluormethansulfonat steht.
  • Am meisten bevorzugt sind N-(2-Chlorethyl)-morpholin, N-(2-Bromethyl)-morpholin, N-(2-Methansulfonylethyl)-morpholin, wobei N-(2-Chlorethyl)-morpholin noch weiter bevorzugt ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa) und (IIIb) werden, sofern sie Aminstickstoff enthalten bevorzugt in Form ihrer Ammoniumsalze eingesetzt.
  • Beispielsweise kann N-(2-Chlorethyl)-morpholin bevorzugt in Form des Hydrochlorids eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa) oder (IIIb) können beispielsweise in einem molaren Verhältnis von 0,8 bis 2,0 bezogen auf das eingesetzte substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthol betragen, bevorzugt ist ein Verhältnis von 0,9 bis 1,5, ganz besonders bevorzugt ein Verhältnis von 1,0 bis 1,4.
  • Die Umsetzung der substituierten oder unsubstituierten 1-Naphthole zu den 1- Naphtholethern kann z. B. in Gegenwart von Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei geeigneter Temperatur durchgeführt werden.
  • Geeignete Basen sind beispielsweise Hydroxide, Alkoholate, Hydride, Amide, Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen oder Amine.
  • Bevorzugt sind die Hyroxide oder Carbonate der Alkalimetalle, besonders bevorzugt sind Natrium oder Kalium-hyroxid oder -carbonat. Ganz besonders bevorzugt ist Natriumhydroxid.
  • Der Einsatz von Alkalimetall-hydroxiden erfolgt bevorzugt in Form einer wässrigen Lösung mit einem Anteil von 30 bis 70 Gew.-% an Base, besonders bevorzugt ist eine Lösung von 30 bis 70 Gew.-% Natriumhydroxid in Wasser.
  • Die Basenmenge kann beispielsweise zwischen 0,8 und 5.0 Äquivalenten bezogen auf das eingesetzte substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthol betragen, bevorzugt sind 0,9 bis 1,5 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt 0,9 bis 1,2 Äquivalente.
  • Werden beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa) oder (IIIb) mit Aminstickstoff in Form ihrer Ammoniumsalze eingesetzt, ist die Basenmenge molar entsprechend zu erhöhen.
  • Als Lösungsmittel für Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich besipielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Toluol, Xylol, oder Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chlorbenzol oder Methylenchlorid, Ether wie z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ester wie z. B. Ethylacetat oder polar aprotische Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen von solchen Lösungsmitteln.
  • Bevorzugt wird die Reaktion in einem Alkohol durchgeführt.
  • Ganz besonders bevorzugt als Lösungsmittel für Schritt a) ist Ethanol.
  • Als Temperatur für Schritt a) können beispielsweise 0 bis 120°C gewählt werden, bevorzugt sind 20 bis 80°C, besonders bevorzugt 40 bis 80°C.
  • Der Druck bei der Reaktion ist unkritisch, bevorzugt wird bei Umgebungsdruck gearbeitet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Schrittes a) werden beipielsweise das substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthol und als reaktive Alkylverbindung beispielsweise 2-N-Morpholinyl-ethylchlorid-Hydrochlorid in Ethanol vorgelegt und bei 40 bis 60°C das Natriumhydroxid als 30-70%ige wässrige Lösung hinzugegeben.
  • Auf erfindungsgemäße Weise werden beispielsweise 1-Naphtholether der allgemeinen Formel (V) erhalten,


    in der
    R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen mit den genannten Vorzugsbereichen besitzen.
  • Die Acylaminierung von elektronenreichen Aromaten wie z. B. von 1-Methoxynaphtalin ist aus T. Cablewski et al., J. Org. Chem., 1994, 59, S. 5814-5817 bekannt, jedoch ist das dort beschriebene Verfahren nur wenig regio-selektiv.
  • Erfindungsgemäß wird Schritt b), die Überführung der 1-Naphtholether in 4-Acylamino-1-naphtholether beispielsweise derart durchgeführt,
    dass die 1-Naphtholether in Gegenwart von Polyphosphorsäure mit einem Hydroxylammoniumsalz und einer Carbonsäure umgesetzt werden.
  • Unter Polyphosphorsäure sind im Rahmen der Erfindung beispielsweise solche Polyphosphorsäuren zu verstehen, die einen Gehalt von über 100% bezogen auf ortho-Phosphorsäure besitzen.
  • Bevorzugt ist ein Gehalt von 100% bis 300%, besonders bevorzugt 100% bis 150%. Ganz besonders bevorzugt ist handelsübliche Polyphosphorsäure mit einem Gehalt von 116% bezogen auf ortho-Phosphorsäure.
  • Die Menge der eingesetzten Polyphosphorsäure kann beispielsweise das 5 bis 12- fache bevorzugt das 5 bis 8-fache bezogen auf das molare Verhältnis des eingesetzten unsubstituierten oder substituierten 1-Naphtholethers betragen. Dabei ist die Angabe der molaren Menge an Polyphosphorsäure auf den Gehalt bezogen auf ortho- Phosphorsäure angegeben.
  • Geeignete Hydroxylammoniumsalze können beispielsweise sein Hydroxylamin- Hydrochlorid, -Hydrogensulfat, oder -Dihydrogenphosphat.
  • Bevorzugt ist Hydroxylamin-Hydrochlorid.
  • Geeignete Carbonsäuren sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel (VI)


    in der
    R5 für C1-C6-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl steht oder deren Anhydride.
  • Bevorzugt sind Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und deren Anhydride, besonders bevorzugt sind Essigsäure, Propionsäure und Trifluoressigsäure. Noch weiter bevorzugt ist Essigsäure.
  • Die Menge der eingesetzten Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) kann beispielsweise das 0,8 bis 20-fache bezogen auf das molare Verhältnis zum eingesetzten unsubstituierten oder substituierten 1-Naphtholether betragen, bevorzugt ist das 1,0 bis 3,0-fache, besonders bevorzugt das 1,2 bis 1,5 fache.
  • Die Temperatur bei der Umsetzung kann beispielsweise 50 bis 130°C betragen, bevorzugt sind 70 bis 120°C.
  • Die gesamte Reaktionsdauer kann beispielsweise 1 bis 48 Stunden betragen, bevorzugt sind 2 bis 10 Stunden, besonders bevorzugt 5 bis 8 Stunden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Schrittes b) werden Carbonsäure, Hydroxylammoniumsalz und Polyphosphorsäure vorgelegt, und der 1-Naphtholether bei einer Temperatur zwischen 70 und 90°C über einen Zeitraum von 0,5 bis 8 Stunden, bevorzugt 1 bis 5 Stunden und besonders bevorzugt 2 bis 4 Stunden zudosiert und anschließend für einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden, bevorzugt 1 bis 4 Stunden auf 100-120°C erwärmt.
  • Die Aufarbeitung kann bevorzugt so erfolgen, dass die Reaktionsmischung mit Eis zusammengebracht wird und gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser der pH-Wert mit einer Base, bevorzugt Natriumhydroxid auf einen Wert von 9 bis 10 eingestellt wird. Dabei wird die Temperatur bevorzugt unter 40°C, besonders bevorzugt auf 25°C oder weniger gehalten.
  • Auf erfindungsgemäße Weise erhält man beispielsweise 4-Acylamino-1-naphtholether der allgemeinen Formel (VIIa),


    in der
    R1 für C3-C12 Alkyl, C2-C8-Halogenalkyl, C7-C13-Arylalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht,

    A-B (IV)

    in der
    A für C2-C8-Alkylen, C2-C8-Halogenalkylen und
    B für NR6R7, SR6 oder OR6 steht
    wobei
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C7-C12 Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
    NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht und
    R2 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl steht und
    R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht und
    n für null, eins, zwei, drei oder vier steht
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, geschütztes Formyl, C1-C8-Alkyl, C7-C10-Arylalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8 -Halogenalkyl oder C6-C10-Aryl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II),

    D-E-F (II)

    in der unabhängig voneinander
    D fehlt oder für einen C1-C8-Alkylenrest steht und
    E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
    F für R6, OR6, NH2, SR6, NHR6 oder NR6R7 steht,
    und wobei
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C12 Arylalkyl oder C6- C10-Aryl stehen oder
    NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht und
    R5 für C1-C6-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl steht.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIa) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Als Beispiele für Einzelverbindungen seien 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-acetamino- ethyl)-morpholin4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-propionylamino-ethyl)-morpholin und 4- (2-[1]-Naphthyloxy-[4]-trifluoracetamino-ethyl)-morpholin genannt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIa) können entweder gelagert oder weiter umgesetzt werden.
  • Bevorzugt ist die weitere Umsetzung. Will man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIa) lagern und enthält R1 weiterhin Aminstickstoff, so kann man die Verbindungen auch in ihre analogen Ammoniumverbindungen überführen.
  • Beispielsweise kann man 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-acetamino-ethyl)-morpholin4-(2- [1]-Naphthyloxy-[4]-propionylamino-ethyl)-morpholin und 4-(2-[1]-Naphthyloxy- [4]-trifluoracetamino-ethyl)-morpholin in die entsprechenden Morpholiniumsalze überführen in dem man die Verbindungen gegebenenfalls in ein Lösungsmittel mit einem Äquivalent einer Säure H-An umsetzt.
  • Von der Erfindung sind dementsprechend auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIb)


    erfasst,
    wobei
    R5 für einen C1-C6-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkylrest
    und An-
    für das Anion einer Säure steht.
  • Bevorzugte Säuren H-An sind Mineralsäuren wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Tetrafluorborsäure, Halogenwasserstoffe wie z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Carbonsäuren wie solche der allgemeinen Formel (VI), wobei R5 die dort genannte weiteste Bedeutung besitzt oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure. Die Anionen An leiten sich entsprechend von den Säuren H-An ab.
  • Die 4-Acylamino-1-naphtholether können gemäß Schritt c) in die entsprechenden 4- Amino-1-naphtholether überführt werden. Dieser Schritt kann literaturanalog (z. B. zu B. Bachman, J. Wetzel, J. Org. Chem., 11, 1946, S. 454-462) beispielsweise durch saure oder alkalische Acylgruppenabspaltung erfolgen, bevorzugt ist die Verseifung mit einer Säure, wobei die 4-Amino-1-naphtholether in Form ihrer Ammoniumsalze anfallen. Bei Verwendung von Resten R1 die Aminstickstoff enthalten fallen die 4- Amino-1-naphtholether in Form der Diammoniumsalze an.
  • Als Säure sind beispielsweise solche geeignet, die einen pKa-Wert von 2 oder darunter besitzen. Beispielsweise sind das Halogenwasserstoffe wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, Mineralsäuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder Mischungen solcher Säuren.
  • Bevorzugt sind Salzsäure und Schwefelsäure, ganz besonders bevorzugt ist konzentrierte Salzsäure.
  • Auf erfindungsgemäße Weise erhält man nach Schritt c) 4-Amino-1-naphtholether der allgemeinen Formel (VIIIa) beziehungsweise deren Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (VIIIb)


    wobei
    R1, R2, R3, R4 und n die unter Formel (VIIa) angegebene Bedeutung besitzen und
    X für ein Anion einer Säure steht.
  • Besitzt der Rest R1 Aminstickstoff sind von der Formel (VIIIb) auch deren Ammoniumsalze erfasst.
  • Als Einzelverbindung sei 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-amino-ethyl)-morpholin-Dihydrochlorid genannt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIIa), (VIIb), (VIIIa) und (VIIIb) eignen sich insbesondere zur Verwendung in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass es als Ausgangssubstanzen die preiswerten 1-Naphthole verwendet und mit hohen Ausbeuten in wenigen Schritten selektiv zu den gewünschten 4-Amino-1-naphtholethern oder deren Ammoniumsalzen führt.
    • Beispiele Beispiel 1 Herstellung von 4-(2-[1]-Naphthyloxy-ethyl)-morpholin
  • In 2680 ml Ethanol werden 441 g 1-Naphthol und 648 g N-(2-Chlorethyl)- morpholin-Hydrochlorid bei 50°C vorgelegt. Hierzu werden 554 g 50%-ige Natronlauge innerhalb von 3 h zugetropft. Anschließend wird 3 h bei 50°C und dann 1 h am Rückfluss nachgerührt.
  • Das gebildete Salz wird abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden am Rotationsverdampfer "zur Trockene" bei 80°C im Bad und 10 mbar eingeengt. Der erkaltete Rückstand wird in 1200 ml Diethylether gelöst und erst mit 180 ml Wasser, dann zweimal mit jeweils 450 ml 5%-iger Natronlauge und zuletzt zweimal mit jeweils 150 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Etherphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und bei 60°C und 10 mbar zur Trockene eingeengt.
  • Ausbeute: 741 g 4-(2-[1]-Naphthyloxy-ethyl)-morpholin mit einer Reinheit von 97,7% (GC). Das entspricht 93,8% der Theorie bezogen auf 1-Naphthol.
    • Beispiel 2 Herstellung von 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-acetamido-ethyl)-morpholin
  • Im Rührkolben werden 376 g Eisessig und 224 g Hydroxylammoniumchlorid in 2090 g Polyphosphorsäure bei 80°C vorgelegt. Unter gutem Rühren werden 830 g 4- (2-[1]-Naphthyloxy-ethyl)-morpholin innerhalb von 3 h zudosiert. Die Temperatur sollte während der Dosierung nicht über 90°C steigen. Anschließend wird erst 1 h bei 80-90°C und danach weitere 3 h bei 115°C nachgerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C abkühlen gelassen und mit 1800 g Eis verrührt. Dabei wird die Temperatur auf 30-35°C sinken gelassen. Nach Zugabe von 9,75 l Wasser wird mit 50%-iger Natronlauge (2005 g) bis zu einen pH-Wert von 4-5 gefällt. Während der Fällung sollte die Temperatur nicht über 25°C steigen. Es wird 30 min nachgerührt und dann abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit wenig Wasser gewaschen.
  • Der Filterkuchen wird in 10 l Wasser suspendiert und unter Erhitzen auf 90°C gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt. Unter Rühren werden 530 g 50%-ige Natronlauge in 1 h zugegeben, bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die Kristallsuspension wird bei 50°C abfiltriert und der Filterkuchen mit viel Wasser neutral gewaschen. Anschließend wird der Filterkuchen im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
  • Auswaage: 846 g 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-acetamido-ethyl)-morpholin
    mit einer Reinheit von 99,3% (HPLC). Das entspricht 85,1% der Theorie berechnet auf 4-(2-[1]-Naphthyloxy-ethyl)-morpholin


  • Elementaranalyse:
    Theoretische Werte: C = 68,77%; H = 7,05%; N = 8,91%;
    Gefundene Werte: C = 68,65%; H = 6,9%; N = 8,8%.
    • Beispiel 3 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-amino-ethyl)-morpholin-Dihydrochlorid
  • 846 g 4-[2-[1]-Naphthyloxy-[4]-acetamido)]-ethyl-morpholin werden mit 1340 ml Wasser suspendiert und mit 2470 g 37%-iger Salzsäure verrührt. Danach wird 5 h bei 95°C verseift. Am Ende der Reaktionszeit werden 1600 g Isopropanol zugegeben und die Suspension unter Rühren abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 4530 g Isopropanol gewaschen, bis das Filtrat weitgehend farblos ist. Anschließend wird aus Ethanol umkristallisiert und das Produkt im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
  • Ausbeute: 839 g 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-amino-ethyl)-morpholin-Dihydrochlorid.
    • Beispiel 4 Herstelllung des freien 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-amino-ethyl)-morpholins
  • 839 g des Dihydrochlorides aus Beispiel 3 werden in 5600 ml Wasser gelöst. In einem Becherglas werden 450 ml Wasser mit 50%-iger Natronlauge auf einen pH- Wert von 12 eingestellt. Nach der Erzeugung von Impfkristallen in der vorgelegten Natronlauge wird die restliche Lösung simultan mit 50%-iger Natronlauge so zugetropft, dass ein pH-Wert von 10-12 gehalten wird. Es werden 390 g 50%-ige Natronlauge verbraucht. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 3300 ml Wasser gewaschen, bis das Filtrat einen pH-Wert von 8 hat. Anschließend wird der Filterkuchen im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
  • Die Ausbeute an freiem Amin ist nahezu quantitativ (620 g), mit einer Reinheit von 99,4% (HPLC).

Claims (25)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-naphtholethern, dadurch gekennzeichnet, dass
a) substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole mit reaktiven Alkylverbindungen zu 1-Naphtholethern umgesetzt werden,
b) die 1-Naphtholether anschließend mit Hydroxylammoniumsalzen und Carbonsäuren in die entsprechenden 4-Acylamino-1-naphtholether überführt werden und
c) die 4-Acylamino-1-naphtholether durch saure oder basische Acylgruppenabspaltung in die freien 4-Amino-1-naphtholether oder analoge Ammoniumsalze überführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden,


in der
R2 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl steht und
R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht und
n für null, eins, zwei, drei oder vier steht
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, geschütztes Formyl, C1-C8-Alkyl, C7-C10-Arylalkyl, C1-C8 -Hydroxyalkyl, C1-C8-Halogenalkyl oder C6-C10-Aryl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II) steht,

D-E-F (II)

in der unabhängig voneinander
D fehlt oder für einen C1-C8-Alkylenrest steht und
E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
F für R6, OR6, NH2, SR6, NHR6 oder NR6R7 steht,
und wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C7-C12 Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht.
3. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthole der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden, in der
R2 für Wasserstoff und
R3 für Wasserstoff und
n für null, eins oder zwei steht und
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, C1-C8- Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (III) stehen,
in der unabhängig voneinander
D fehlt und
E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
F für R6, OR6, NH2, NHR6 oder NR6R7 steht und wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl stehen.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) 1-Naphthol eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) die substituierten oder unsubstituierten 1- Naphthole mit reaktiven Alkylverbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) oder (IIIb) umgesetzt werden,

R1-X (IIIa)

(R1-O)2SO2 (IIIb)

in denen
R1 für C3-C12 Alkyl, C2-C8-Halogenalkyl, C7-C13-Arylalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht,

A-B (IV)

in der
A für C2-C8-Alkylen, C2-C8-Halogenalkylen und
B für NR6R7, SR6 oder OR6 steht
wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C7-C12- Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht und
Y für Chlor, Brom, Iod, oder ein Sulfonat steht.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) die substituierten oder unsubstituierten 1- Naphthole mit reaktiven Alkylverbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) umgesetzt werden, wobei
R1 für Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht, in der
A für C2-C4-Alkylen oder C2-C4-Halogenalkylen steht und
B für NR6R7 oder OR6 steht und
wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht und
Y für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat, Tosylat oder Trifluormethansulfonat steht.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) als reaktive Alkylverbindungen 2-N- Morpholinyl-ethylchlorid, -bromid oder -methansulfonat, oder deren Ammoniumsalze eingesetzt werden.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) als aktivierte Alkylverbindung N-(2-Chlorethyl)- morpholin-Hydrochlorid eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) in Gegenwart einer Base erfolgt.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid mit einem Gehalt von 30 bis 70 Gew.-% erfolgt.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) in Ethanol durchgeführt wird.
12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) bei einer Temperatur von 0 bis 120°C durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt b) in Gegenwart von Polyphosphorsäure durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Polyphosphorsäure zu 1- Naphtholether 5,0 bis 12,0 beträgt.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydroxylammoniumsalz Hydroxylamin-Hydrochlorid verwendet wird.
16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure verwendet wird.
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) die Temperatur 50 bis 130°C beträgt.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) die 4-Acylamino-1-naphtholether durch saure Verseifung in die Ammoniumsalze von 4-Amino-1-naphtholethern überführt werden.
19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) die saure Verseifung in Gegenwart von Säuren mit einem pKa-Wert von 2 oder darunter durchgeführt wird.
20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19 dadurch gekennzeichnet, dass die saure Verseifung in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird.
21. 4-Acylamino-1-naphtholether der allgemeinen Formel (VIIa),


in der
R1 für C3-C12 Alkyl, C2-C8-Halogenalkyl, C7-C13-Arylalkyl oder Substituenten der allgemeinen Formel (IV) steht,
in der

A-B (IV)

in der
A für C2-C8-Alkylen, C2-C8-Halogenalkylen und
B für NR6R7, SR6 oder OR6 steht
wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C7-C12 Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht und
R2 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl steht und
R3 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht und
n für null, eins, zwei, drei oder vier steht
R4 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Nitro, Cyano, geschütztes Formyl, C1-C8-Alkyl, C7-C10-Arylalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1- C8-Halogenalkyl oder C6-C10-Aryl oder Substituenten der allgemeinen Formel (II)

D-E-F (II)

in der unabhängig voneinander
D fehlt oder für einen C1-C8-Alkylenrest steht und
E für eine Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe steht und
F für R6, OR6, NH2, SR6, NHR6 oder NR6R7 steht und wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C7-C12- Arylalkyl oder C6-C10-Aryl stehen oder
NR6R7 als Ganzes für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht und
R5 für C1-C6-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl steht.
22. 4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-acetamino-ethyl)-morpholin,
4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-propionylamino-ethyl)-morpholin und
4-(2-[1]-Naphthyloxy-[4]-trifluoracetamino-ethyl)-morpholin.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIb)


in der
R5 für einen C1-C6-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkylrest
und An- für das Anion einer Säure steht.
24. Verwendung von Verbindungen der Formel (VIIa) und (VIIb), worin R1, R2, R1, R3, R4, R5 und n, die in Anspruch 21 genannte Bedeutung besitzen in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln oder Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIIIa) oder (VIIIb).
25. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIIIa) und (VIIIb),


wobei
R1, R2, R3, R4 und n die unter Formel (VII) in Anspruch 22 angegebene Bedeutung besitzen und X für das Anion einer Säure steht und
die nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20 hergestellt wurden in einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln.
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