AT300787B

AT300787B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoäthyl-indolderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT300787B
Application number: AT516071A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1969-01-25
Filing date: 1970-01-23
Publication date: 1972-08-10

Description

Die Erfinung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoäthyl-indolen der allgemeinen Formel
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in welcher Rund R unabhängig voneinanderje einwasserstoffatom, ein Halogenatom, eineAlkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eineAlkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trihalogenmethylgruppe, die Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, Rs und R4 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C -Ato- men, A eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet und n gleich ist 0, 1 oder 2, bzw. von Salzen hievon, l-Aminoäthyl-indol-Derivate der allgemeinen Formel (I) stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, die zu Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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oxydiert werden können.

In der durch die vorher besprochene Formel (I) repräsentierten Verbindung kann das Halogenatom sowohl Chlor, Brom, Jod, als auch Fluor sein ; als niedrige Alkylgruppen können Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso-
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;gruppe.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Aminoäthylindol-Derivate der allgemeinen Formel (I) ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Cyanomethyl-indol der allgemeinen Formel

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in welcher R,, R,, R, R. und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind ebenfalls neu und können durch Behandlung von Indol-Derivaten der allgemeinen Formel
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Alle diese Reaktionen verlaufen ohne Schwierigkeit und ergeben die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute. Daher sind diese Umsetzungen in der Praxis sehr vorteilhaft.

Indol-Derivate der allgemeinen Formel (111) können durch Amidierung des entsprechenden Indol-Derivates, welches in 2-Stellung den Rest einer aliphatischen Säure aufweist, hergestellt werden. Dieses Derivat wurde in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. P 181433 2. 3 beschrieben. Dann werden die Indol-Derivate der allgemeinen Formel (III) mit einem Halogenacetonitril der Formel X-CH-CN, (IV) worin X ein Halogenatom bedeutet, behandelt und ergeben 1-Cyanomethylindol-Derivat der allgemeinen Formel (B). Das Halogenacetomtril-Derivat wird in zumindest stöchiometrischen Mengen verwendet.

Die Reaktion kann durch Behandeln eines Indolderivates der Formel (III) mit einem Halogenacetonitril der Formel (IV) in Gegenwart eines alkalischen Agens oder nach der Bildung eines Metallsalzes mit dem alkalischen Reagens durchgeführt werden. Beispiele der alkalischen Agentien umfassen z. B. Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide, Erdalkalimetallamide, Alkalimetallalkoxyde, Erdalkalimetallalkoxyde, Alkalimetallalkyle, Alkalimetallaryle, organische Amine wie Tri- äthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, u. ähnl. Vorzugsweise werden als alkalische Reagentien Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Butyllithium, Phenylnatrium, Phenyllithium u. ähnl. verwendet.

Die Reaktionen werden normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran od. ähnl. Diese Reaktion kann im allgemeinen innerhalb eines Temperaturbereiches von 0 bis 1500C ausgeführt werden.

Manchmal sind jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen besser geeignet,
Mit Hilfe des oben angeführten Verfahrens können z. B. die im folgenden angeführten 1-Cyanomethylindol- - Derivate erhalten werden :
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Das so erhaltene l-Cyanomethylindol-Derivat der Formel (II) kann zudem entsprechenden 1-Amino-äthyl- indol-Derivat der Formel (I) reduziert werden, indem es mit einem Reduktionsmittel, welches stark genug ist, die Cyangruppe zur entsprechenden Aminomethylgruppe zu reduzieren, behandelt wird. Als Reduktionsmittel können folgende Reagentien verwendet werden : Wasserstoff In Gegenwart eines Hydrierungskatalysators Alkali- metalle in Alkanolen, wie z.

B. Natrium in Äthanol oder in Butanol ; komplexe Metallhydride wie z. B. Lithium- aluminiumhydrid oder gemischte Hydride wie eine Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminium- chlorid, von Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, von Natriumborhydrid und Bortrifluorid od. ähnl. : Borhydride wie z. B. Diboran. Bei dieser Reduktion kann auch eine Carbonylgruppe und/oder eine Nitrogruppe, dargestellt durch das Symbol Rloder Rin der Formel (II), zu einer Methylengruppe oder einer Aminogruppe reduziert werden, je nachdem, welches l-Cyanomethylindol-Derivat und welches Reduktionsmittel verwendet wird.

Anderseits ist es möglich, das 1-Cyanomethylindol-Derivat durch Verwendung eines geeigneten Reduktionsmit- tels und Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie Menge des Reduktionsmittels, Reaktionstemperatur und ähnliches, selektiv zu reduzieren.

Wird die Reduktion durch katalytische Hydrierung ausgeführt, so können als geeignete Katalysatoren z. B.

Palladium-,Nickel-,Cobalt- oder Platin-Systemkatalysatoren, wie z.B. Palladiumkohle, Raneynickel, Raneycobalt, Nickelborid oder Platinoxyd, verwendet werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Benzol, Essigsäure od. ähnl. oder einer daraus hergestellten Lösungsmittelmischung, ausgeführt. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem offenen Gefäss oder in einem Druckgefäss durchgeführt.

Wenn dieUmsetzung mitLimiumaluminiumhydrid oder einem gemischten Hydrid, wie z. B. einer Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid od. ähnl,, durchgeführt wird, kann das l-Cyanomethylindol-Derivat der Formel (II) zu dem entsprechenden l-AminoäthyUndol-Derivat der Formel (I), worin A eine Methylengruppe ist, reduziert werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan u. ähnl. oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion läuft im allgemeinen innerhalb eines Temperaturbereiches von-50 C bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels ab.

Das 1-Gyanomethylindol-Derivat der Formel (II), worin 1\ eine Nitrogruppe ist, kann durch Verwendung von Reduktionsmitteln, welche die Cyangruppe selektiv zu einer Aminomethylgruppe reduzieren können, ohne die Nitrogruppe anzugreifen, zum entsprechenden l-Aminoäthylindol-Derivat der Formel (I), worin R eine Nitrogruppe ist, umgesetzt werden. Brauchbare Reduktionsmittel sind z. B. Diboran, Natriumborhydrid in Gegenwart eines Metallsalzes, wie Aluminiumchlorid, Lithiumbromid oder Kobaltchlorid, oder in Gegenwart von Bortrifluorid od. ähnl., oder Natriumhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid.

Wird Diboran als Reduktionsmittel benutzt, so kann entweder gasförmiges Diboran in die Reaktionsmischung eingeleitet werden, oder das Diboran im Reaktionssystem selbst erzeugt werden. Zum Beispiel wird die Reduktion durch die Verwendung von Diboran, welches im Reaktionssystem aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid oder Quecksilberchlorid hergestellt wurde, bewirkt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur, bei einer darunterliegenden oder bei einer darüberliegenden Temperatur und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Bis- (2-methoxyäthyl)-äther od. ähnl. oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, durchgeführt.

Ebenso ist es möglich, falls es gewünscht wird, eine Nitro- oder Aminogruppe, dargestellt durch das Symbol R 1 oder Rz. durch Diazotierung und anschliessende Halogenierung der Aminoverbindung nach der oder ohne die oben angeführte Reduktion umzusetzen. Die l-Aminoäthylindol-Derivate der Formel (I) werden in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Säureadditionssalze werden durch Behandlung der freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure, erhalten.

Mit Hilfe der oben angegebenen Verfahren werden z. B, die folgenden l-Aminoäthylindolderivate dargestellt :
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den bei einer Temperatur von weniger als 200C portionsweise 15 g 1-Cyanomethyl-2- (N, N-diäthylcarbamoyl)- - 3- (o-fluorphenyl)-5-chlorindol zugegeben und die Mischung 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt wurde, werden vorsichtig 70 m1 Wasser tropfenweise zugegeben, um das überschüssige Hydrid zu zersetzen und den Komplex zu spalten. Die Ätherphase wird abdekantiert und der Rückstand mit Äther gewaschen.

Die organischen Phasen werden vereinigt, und nach Abdampfen des Lösungsmittels
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umkristallisiert und ergibt das Hydrochlorid,
Eine analytisch reine Probe erhält man durch Umwandlung des so erhaltenen Hydrochlorids zur freienBase, Reinigung derselben durch Chromatographie auf Silicagel und Umwandlung der so erhaltenen reinen Base zum Hydrochlorid (Fp. = 223 bis 225C).

Das als Ausgangsstoff benötige 1-Cyanomethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol wurde wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 32 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol in 200 ml Dimethylformamid werden portionsweise 4, 18 g Natriumhydrid zugegeben und die Mischung 100 min lang bei 25 bis 29 C gerührt. Dann werden zur Mischung 8, 4 g Chloracetonitril portionsweise zugegeben und 1 h lang bei 25 C gerührt. Dann wird die Mischung auf 80 bis 110 C erhitzt und 5,5 h lang gerührt. Nachher wird die Re- aküonsmischung in 1500 ml Wasser eingebracht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.

Der ölige Rückstand wird aus Isopropylalkohol kristallisiert und ergibt 25, 5 g 1-Cyanomethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluor- phenyl)-5-chlorindol vom Schmelzpunkt 105 bis 1080C. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 107 bis 109 C.

Beispiel 3 : Einer Lösung von 10 g 1-Cyanomethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol in einer Mischung aus 50 m1 Tetrahydrofuran und 50 m1 Äthanol wird bei 20 C und Atmosphärendruck über Raney-Nickel, welches durch Behandlung von 15 g 500/0 Raney-Nickellegierung mit wässeriger Natriumhydroxydlösung bei 900C erhalten wurde, 1 h lang hydriert, bis 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und in diese Lösung wird gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Benzol-Äthanol umkristallisiert.

Man erhält 6,5 g l- (2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 226 bis 2300C (Zersetzung). Umkristallisieren aus Äthanol gibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 228 bis 2300C (Zers,), Die freie Base erhält man durch Behandeln des Hydrochlorids mit Ammoniak. Umkristallisieren aus Cyclohexan-Benzol ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 47 bis 49 C.

Beispiel4 :ZueinerLösungvon3,5g1-Cyanomethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 0,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Zu dieser Mischung wird tropfenweise unter Rühren bei 200C 1, 5 g Bortrifluorid-Ätherat in 10 m1 trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wird weitere 3 h lang bei 200C gerührt. Zur Reaktionsmischung wird Wasser zugetropft und die Mischung mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Man erhält 1- -Aminoäthyl)- - 2- (N, N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol als gelbe Substanz.

Die so erhaltene Substanz wird in äthanolischer Salzsäure gelöst und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergibt 3, 1 g Hydrochlorid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 1 7 (j bis 1780 C,
Beispiel 5 : Eine Lösung von 5 g 1-Cyanomethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol in 150 m1 Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck über Raney-Nickel hydriert, bis 5 Äquivalente Wasserstoff verbraucht sind. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in äthanolischer Salzsäure gelöst und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.

Der Rückstand wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert und ergibt gelbe Pris- men von 1- (21-Aminoäthyl)-2- (N, N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-aminoindoldihydrochlorid (Fp. 213 bis 216 C).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoäthyl-indolderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trihalogenmethylgruppe, die Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, R3 und R unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, A eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet und n gleich ist 0, 1 oder 2, bzw.

von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Cyanomethyl-indol der allgemeinen Formel EMI7.3 in welcher R, R , R, R, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr Salz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Wasserstoff verwendet und in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators gearbeitet wird.

3, Verfahren nach Anspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass als Reduktionsmittel Diboran oder Natriumborhydrid in Anwesenheit eines Metallhalogenids oder Bortrifluorid oder ein gemischtes Hydrid, beispielsweise ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid verwendet wird, 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass die Reduktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen wird.

6, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung neuer 1, 2-Diaminoalkyl-indolderivate der allgemeinen Formel EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 derivaten der allgemeinen Formel EMI8.4 in welcher R1', R2', R3 und R die inAnspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen, bzw. von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dasseinl-Cyanoalkyl-2-carbamoyl-indolderivatder allgemeinen Formel EMI8.5 in welcher *,R t, R und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert wird und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) in ihr Salz übergeführt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung neuer 1-Aminoalkyl-indolderivate der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 C-Atomen und R3 und R4 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Cyanoalkyl-indolderivat der allgemeinen Formel EMI9.3 welcher R2", R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert wird,