AT212325B - Verfahren zur Herstellung von Dibenzazepinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von DibenzazepinverbindungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Dibenzazepinverbindungen
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der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.4
worin R, dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und Rz Wasserstoff oder den Formylrest bedeutet, mit Diphenyldialdehyd- (2, 2') umsetzt, das sich bildende Reaktionsprodukt reduziert, die bei Umsetzung mit Formamid entstehende N-Formylverbindung entformyliert, eine vorhandene freie Iminogruppe gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert und die erhaltene Diazepinverbindung gegebenenfalls mit einer Säure in ihr Salz oder mit einem quatemisierendenMitte1 in ihre quaternäreAmmoniumverbindung überführt.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bekannt. Ein bekanntes Verfahren besteht darin, dass man o, o'-Bis- (brommethyl)-biphenyl mit Ammoniak oder mit einem primären Amin umsetzt. In ähnlicher Weise kann man auch von o, 0' -Bis- (chlormethyl) -biphenyl ausgehen. Das erfindungsgemässe Verfahren bringt demgegenüber den grossen Vorteil mit sich, dass die Endprodukte infolge der leichten Zugänglichkeit von Diphenyldialdehyd- (2, 2') im Vergleich zu den Ausgangsstoffen der bekannten Verfahren wesentlich billiger hergestellt werden können.
Besonders geeignete Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II sind Ammoniak, gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylamine, wie z. B. Methylamin, Äthylamin, n-Butylamin, Allylamin ; Arylamine, wie z. B. Anilin ; Cycloalkylamine, wie z. B. Cyclohexylamin, Cyclopentylamin, Aralkylamine,
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wie z. B. Benzylamin, Hydroxyalkylamine, wie z. B. ss -Hydroxyäthylamin, ss -Hydroxy-n-butylamin ; Dialkylaminoalkylamine, wie z.
B. Diäthylaminoäthylamin ; und Formamid oder dessen Substitutionspro-
EMI2.1
Ammoniak oder Formamid umgesetzt, führt man vorteilhaft nachträglich einen gesättigten oder unge- sättigten niederen Alkyl-, einen Aryl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkyl- substituenten ein.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Diphenyldialdehyd- (2, 2') zweckmä- ssig mit wenig mehr als einem Äquivalent des stickstoffhaltigen Reaktionspartners umgesetzt. Vorteilhaft wird die bei dieser Umsetzung entstehende Reaktionswärme abgeführt, so dass die Raumtemperatur nicht wesentlich überschritten wird. Die Anwesenheit eines Lösungsmittels bei dieser Reaktionsstufe ist nicht erforderlich.
Die Reduktion der gebildeten Produkte kann sowohl katalytisch als auch chemisch erfolgen. Zur ka- talytischen Reduktion werden sie vorzugsweise in einem niederen Alkohol gelöst, wobei dieses Lösungs- mittel auch Wasser enthalten kann. Geeignet sind z. B. Palladium- oder Platinkatalysatoren. Die kata- lytische Reduktion kann. sowohl bei normalem als auch bei erhöhtem Druck erfolgen. Die chemische Re- duktion nimmt man z. B. durch Behandlung mit konzentrierter oder wässeriger Ameisensäure bei erhöhter Temperatur vorzugsweise bei 40 - 1400C vor. Zweckmässig führt man diese Reduktion unter Verwendung von zwei oder mehr Äquivalenten Ameisensäure, bezogen auf den Dialdehyd, im gleichen Medium durch wie die erste Reaktionsstufe. Die Reduktion mit der Ameisensäure erfolgt unter starker Kohlendioxydent- wicklung.
Die Beendigung der Umsetzung kann deshalb am Nachlassen der Gasentwicklung erkannt wer- den. Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die zur Reduktion benötigten Mittel bereits vor der ersten Reaktionsstufe zugesetzt. Wird Ameisensäure als Reduktionsmittel verwendet, so kann dieselbe auch als Lösungsmittel für die Umsetzung des Diphenyldialdehydes mit der Stickstoffverbindung dienen.
Wurde in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens Diphenyldialdehyd mit Formamid umgesetzt, so wird das nach der reduktiven Behandlung erhaltene 6-Formyl-6, 7-dihydro-5H-dibenz {c, e] azepin in an sich bekannter Weise zwecks Abspaltung des Formylrestes hydrolytisch behandelt, z. B. durch Erhitzen mit Salzsäure oder Behandlung mit alkoholischer Salzsäure.
. Das nach den beschriebenen Arbeitsweisen erhältliche, in 6-Stellung unsubstituierte 6, 7-Dihydro- - 5H-dibenz[c, e]azepin kann in an sich bekannter Weise" in 6-Stellung substituiert werden. Eine besonders zweckmässige Ausführungsform besteht darin, dass man die Einführung eines Substituenten durch Behandlung mit einem Alkylierungs- bzw. Alkenylierungsmittel in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel vornimmt.
Beispiel 1 : Einer Lösung von 21 g Diphenyldialdehyd- (2, 2') in 100 mlMethanolwerdenunter Umrühren innerhalb von 2 Minuten 20 ml 25% Ige wässerige Ammoniaklösung zugefügt, wobei Erwärmung eintritt. Beim Abkühlen der Reaktionslösung scheiden sich farblose Nadeln aus. Man kühlt im Eisbad, filtriert den Niederschlag ab und wäscht denselben mit kaltem Alkohol und Äther. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 18 g 5-Hydroxy-5H-dibenz [c, elazepin vom Schmelzpunkt 139-1400C. Nach Zusatz von 40 ml Wasser zu der Mutterlauge scheiden sich weitere 2,5 g dieses Produktes ab. Es werden somit insgesamt 20,5 g 5-Hydroxy-5H-dibenz[c, e]azepin gewonnen. Nach der Umkristallisation aus Alkohol schmilzt diese Verbindung bei 141-1420C.
Die Lösung von 6, 4 g 5-Hydroxy-dibenz[c, e]azepin in 18, 4 g 99Tiger Ameisensäure wird bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung auf 100 - 1200C erwärmt ; Dauer etwa 90 Minuten. Die Reaktionslösung wird hierauf am Wasserstrahlvakuum bei 700C eingeengt, der Rückstand mit 30 ml 10% iger äthanolischer Salzsäure während 45 Minuten am Rückfluss gekocht und hierauf abgekühlt. Aus der Lösung scheiden sich farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 285-288 C ab. Durch Einengen der Mutterlauge kann
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Eine Suspension von 21 g 5-Hydroxy-5H-dibenz[c, e]azepin und 2 g Palladiummohr in 400 ml Methanol wird bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei mit zunehmender Wasserstoffaufnahme Lösung eintritt. Nachdem die Gasaufnahme zum Stillstand gekommen ist, filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat auf dem Wasserbad ein. Die Destillation des Rückstandes liefert 17,6 g 6, 7-Dihydro-5H-dibenz[c, e]azepin in Form eines praktisch farblosen, zähflüssigen Öles vom Siedepunkt 113-115 C/0, 03 mm. Nach Zufügen von alkoholischer Salzsäure zu einer alkoholischen Lösung dieser Base scheidet sich 6, 7-Dihydro-5H-dibenz[c, e]azepin-hydrochlorid ab, das bei 288 bis 291 C schmilzt.
Das neutrale Oxalat, welches durch Zugabe eines halben Äquivalenten Oxalsäure zur alkoholischen Lösung der Base hergestellt wird, zeigt einen Zersetzungspunkt bei 252-2540C.
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Beispiel 2 : 30 g Diphenyldialdehyd- (2, 2') werden mit 6, 45 g Formamid und 20 g 995dyer
Ameisensäure 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man erhält als kristallinen Rückstand rohes 6-Formyl- - 6, 7-dihydro-5H-dibenz [c, e]azepin, welches nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelz- punkt von 179 bis 1800C aufweist. Die rohe Formylverbindung wird mit 210 ml 5n-Salzsäure 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die flüchtigen Anteile'werden anschliessend im Vakuum bei 50 C entfernt, der
Rückstand mit 300 ml Wasser behandelt und mit überschüssiger roziger Natronlauge versetzt, wobei eine ölige Abscheidung erfolgt. Man schüttelt dreimal mit Äther aus, trocknet über Kaliumcarbonat und ent- fernt das Lösungsmittel.
Es werden 15,5 g 6, 7-Dihydro-5H-dibenz[c, e]azepin als zähflüssiges bräunli- ches Öl erhalten, welches bei 113-115 C/0, 03 mm siedet.
) Beispiel 3 : Zu 1 g vorhydriertem Platinoxyd in 100 ml Alkohol gibtman52, 5gDiphenyldi- aldehyd- (2, 2'). Anschliessend versetzt man mit 500 ml Alkohol, welcher 4, 26 g Ammoniak enthält, wobei unter gelinder Selbsterwärmung vollständige Lösung des Dialdehydes eintritt. Man schüttelt nun in
Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Hydrierung, was ungefähr 26 Stunden erfordert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und destilliert den Rückstand im Hoch- ; vakuum. Dabei erhält man 45g 6, 7-Dihydro-5H-dibenz [c, e] azepin als farbloses, zähflüssiges Öl vom
Siedepunkt 112-114 C/0, 03 mm.
Beispiel 4 : 10, 5 g Diphenyldialdehyd- (2, 2') und 4 g n-Butylamin werden unter Kühlung mit 16 g 70%iger Ameisensäure versetzt. Die Reaktionslösung wird dann bis zur Beendigung der Kohlendioxydent- wicklung bei einer Temperatur von 80 bis 1400C gehalten. Nach ungefähr 80 Minuten kommt die Gas- ) entwicklung zum Stillstand, dann wird die Lösung abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt, mit 50 ml Äther extrahiert und die wässerige Phase durch Zufügen von konzentrierter Natronlauge auf PH 10 ge- bracht.
Das sich abscheidende Öl wird durch zweimaliges Ausschütteln mit je 80 ml Äther ausgezogen.
Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, wobei 6-n-Butyl-6, 7-dihydro-5H-dibenz [c, e] azepin als schwach grünliches, i zähflüssiges 01 erhalten wird. Dieses Öl wird in 40 ml Alkohol aufgenommen und die erhaltene Lösung mit 5 ml 60% iger Bromwasserstoffsäure versetzt. Es scheiden sich 15 g des Hydrobromides von 6-n-Butyl- -6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin ab; Zersetzungspunkt 168-1700C. Nach Kristallisation aus Alkohol schmilzt das Salz bei 172 - 1730C unter Zersetzung.
Beispiel5 :EineLösungvon10,5gDiphenyldialdehyd-(2,2')und3,65gn-Butylaminin100ml Alkohol wird in Gegenwart von 300 mg Platinoxyd bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Hydrie-
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Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat auf demiduktes isoliert werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt die erhaltene Verbin- dung bei 172 - 1730C unter Zersetzung.
Beispiel 6 : Eine unter Kühlung aus 21 g Diphenyldialdehyd- (2, 2'), 6, 2gAllylaminund30g 75% igue Ameisensäure zubereitete Suspension wird bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung auf
60-120 C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit 200 ml Wasser versetzt und mit 50 ml
Benzol extrahiert. Anschliessend wird, unter Kühlung, die saure wässerige Phase durch Zusatz von kon- zentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die abgeschiedene ölige Base durch zwei- malige Extraktion mit je 100 ml Benzol ausgezogen. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Kalium- carbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wo-
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e]azepin0, 03 mm gewonnen werden.
Das Hydrochlorid bildet sich bei der Zugabe von äthanolischer Salzsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base. Es kristallisiert in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 213 bis 214 C.
Durch Zugabe von 85% niger Phosphorsäure zur alkoholischen Lösung der Base erhält man das Phosphat vom Schmelzpunkt 210 - 2120C.
Beispiel 7 : 10, 5 g Diphenyldialdehyd-(2,2') werden mit 4, 7 g Ameisensäureallylamid (welches aus Ameisensäureäthylester und Allylamin hergestellt wird ; Siedepunkt 101-103 C/13 mm) zusammengeschmolzen und nach Zugabe von 11, 5 g 99% figer Ameisensäure bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung unter Rückfluss erhitzt. Nach etwa 24 Stunden kommt die Gasentwicklung zum Stillstand, dann wird die Reaktionsmischung bei 500C im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und durch dreimaliges Ausschütteln mit Äther gereinigt. Die wässerige Lösung wird nun mit 30% figer Natronlauge im Überschuss versetzt, wobei eine ölige Abscheidung erfolgt.
Man
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schüttelt dreimal mit Äther aus, trocknet über Kaliumcarbonat und dampft das Lösungsmittel ab. Man Man erhält 9 g 6-Allyl-6, 7-dihydro-5H-dibenz[c, e]azepin, welches, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Phosphorsäure behandelt wird, wobei man 12 g des Phosphates vom Schmelzpunkt 210 - 2120C erhält.
Beispiel 8 : 7, 5gDiphenyldialdehyd- (2, 2'), 4, 8gÄnilin und 15 g 700j'0ige Ameisensäure werden bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung auf 80-150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird der gummiartige Rückstand in 80 ml Benzol aufgenommen und diese Lösung zweimal mit je 60 ml Zn-Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen. Man trocknet die benzolische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert ab und dampft das Filtrat auf dem Wasserbad ein. Der ölige Rückstand wird nun mit 50 ml hochsiedendem Petroläther erhitzt und die erhaltene Lösung von ungelöstem Material abgegossen. Beim Abkühlen scheiden sich aus der eingeengten Petrolätherlösung 6 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 82 - 840C ab.
Weitere Anteile können aus der nochmals eingeengten Mutterlauge, gewonnen werden. Nach der Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther schmilzt das erhaltene 6-Phenyl-6, 7-dihydro-5H-dibenz[c, e]azepin bei 85, 5-86, 5 C. Bei Zugabe der Base zu alkoholischer Bromwasserstoffsäure fällt das entsprechende Hydrobromid aus, welches einen Schmelzpunkt von 230 bis 2320C besitzt.
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wird in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnah- me in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Innerhalb 26 Stunden werden ungefähr 2, 4 1 Wasserstoff aufge- nommen. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in 50 ml heissem, hochsiedendem Petroläther aufgenommen.
Beim Abkühlen kristallisiert als Nebenpro- dukt 2, S'-Di- (hydroxymethyl)-diphenyl vom Schmelzpunkt 112 - 1130C aus. Man filtriert ab, dampft das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in 10 ml Benzol auf. Die benzolische Lösung wird durch eine Säule von 200 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe III filtriert. Die Säule wird nun mit
Petroläther und Petroläther/Benzolgemisch (l : l) eluiert. Die vereinigten Eluate werden eingeengt, wo- nach beim Abkühlen Kristallbildung erfolgt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, wobei 6-Phenyl-6, 7-dihydro-5H-dibenz[c, e]azepin vom Schmelzpunkt 85, 5-86, 5 C erhalten wird.
Die Base ergibt mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure ein Hydrobromid vom Schmelzpunkt 230-2320C.
Beispiel 10 : 5, 25 g Diphenyldialdehyd- (2, 2'), 2, 9 g Benzylamin und 10 g 99% ige Ameisen- säure werden bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung auf 80 - 1300C erhitzt. Nachdem nach etwa 60 Minuten die Gasentwicklung zum Stillstand gekommen ist, wird die Reaktionslösung abgekühlt und bis zur alkalischen Reaktion mit konzentrierter Natronlauge versetzt. Nun wird das abgeschiedene ölige Material in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit wenig Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrates auf dem Wasserbad verbleibt ein schwach grünlich gefärbtes Öl, das in 20 ml Alkohol gelöst und durch Zusatz von 10 ml.
25% figer alkoholischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt wird. Es werden so 5,9 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198 - 2000C erhalten. Durch Einengen der Mutterlauge können weitere 0,8 g des Salzes erhalten werden. Nach der Umkristallisation aus Alkohol schmilzt das Hydrochlorid von 6-Benzyl- - 6, 7-dihydro-5H-dibenz[c, e]azepin bei 201-2020C.
Beispiel 11 : Eine Lösung von 5, 25 g Diphenyldialdehyd - (2, 2') und 2, 7 g BellZyIamin in 50 ml Alkohol wird in Gegenwart von 200 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Gasaufnahme geschüttelt. Innerhalb 2 1/2 Stunden werden ungefähr 1, 2 l Wasserstoff aufgenommen. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab und dampft ein. Das als Rückstand verbliebene Öl wird in 20 ml Alkohol aufgenommen und durch Zusatz von 10 ml 25soigner äthanolischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 6,2 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 198-2000C.
Durch Einengen der Mutterlauge können weitere 1, 2 g Substanz vom gleichen Schmelzpunkt gewonnen werden. Das Hydrochlorid von 6-Benzyl-6, 7-dihydro-5H-dibenz [c, e] azepin schmilzt nach Kristallisa- tion aus Alkohol bei 201-202 C.
Beispiel 12: 5, 25 g Diphenyldialdehyd-(2,2'), 1,73 g ss-Aminoäthanol und 10g 99% ige Ameisensäure werden bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung auf 100-1300C erhitzt. Nach etwa 60 Minuten ist die Gasentwicklung zum Stillstand gekommen, dann lässt man die Reaktionslösung abkühlen und versetzt mit 80 ml Wasser. Durch Extraktion mit Äther werden geringfügige Mengen neutraler Anteile entfernt. Die wässerige Lösung wird dann durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die sich dabei abscheidende ölige Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Filtrat auf dem Wasserbad eingeengt.
Das
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Claims (1)
- EMI6.2 worin R, Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> orin ruz dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und f Wasserstoff oder den Formylrest bedeutet, mit Di- phenyldialdehyd- (2, 2') umsetzt, das sich bildende Reaktionsprodukt reduziert, die bei Umsetzung mit Formamid entstehende N-Formylverbindung entformyliert, eine vorhandene freie Iminogruppe gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert und die erhaltene Diazepinverbindung gegebenenfalls mit einer Säure in ihr Salz oder mit einem quaternisierenden Mittel in ihre quaternäre Ammoniumverbindung überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion auf katalytischem Wege, z. B. mit Hilfe von Palladium- oder Platinkatalysatoren, durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion durch Behandlung mit Ameisensäure bei 40 - 1400C durchführt.4. Verfahren nach denAnsprüchenl bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass manDiphenyldialdehyd- (2, 2') mit Ammoniak umsetzt, das sich bildende Cyclisierungsprodukt reduziert und durch Behandlung mit einem Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel in 6-Stellung einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkyl- bzw. Alkenylsubstituenten einführt. EMI7.1 AlkenylierungsmittelAllylhalogenid verwendet.6. Verfahren nach denAnsprüchen1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass manDiphenyldialdehyd- (2, 2') mit einem primären Amin umsetzt und das sich bildende Reaktionsprodukt reduktiv behandelt.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als primäres Amin Allylamin verwendet.8. Verfahren nach den Ansprüchen1 bis 3, dadurchgekennzeichnet, dass manDiphenyldialdehyd- (2, 2') mit Formamid umsetzt, das gebildete Reaktionsprodukt reduktiv behandelt, die vorhandene N-Formylgruppe verseift und das gebildete 6, 7-Dihydro-5H-dibenz [c, e] azepin, durch Behandlung mit einem Alkylierungs-oder Alkenylierungsmittel, in 6-Stellung durch einen nieder-aliphatischen gesättigten bzw. ungesättigten Kohlenwasserstoffrest substituiert.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkenylierungsmittel ein Allylhalogenid verwendet.10. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4. 5, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel vornimmt.
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