AT211322B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetrahydro-oxazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetrahydro-oxazinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
C. H. BOEHRINGER SOHN IN INGELHEIM A. RH. (DEUTSCHLAND)
Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetrahydro-oxazinen
Es ist bekannt, dass Äthanolaminoketone der Formel (I) auch in Form ihrer tautomeren, cyclischen Halbacetale (II) vorliegen können. Man hat vergeblich versucht, derartige cyclische Halbacetale in Tetrahydro-oxazine (III) zu überführen (vgl. Lutz, J. Am. Chem. Soc. 70, S. 2020 ;. 71 ; S. 478).
EMI1.1
In der franz. Patentschrift Nr. 1. 145. 061 wird die Abspaltung von Wasser aus einem derartigen Halbacetal und die katalytische Hydrierung des entstandenen Dihydro-oxazins zum entsprechenden Tetrahydro-oxazin beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass man substituierte Tetrahydro-oxazine der allgemeinen Formel III :
EMI1.2
worin R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest bedeuten, erhält, wenn man Äthanolaminoketone der allgemeinen Formel IV :
EMI1.3
worin R, R2, R. R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bzw. deren Salze mit Ameisensäure und bzw. oder Ameisensäure bildenden Stoffen erhitzt.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
zum Tetrahydro-oxazin (I & ) m über-An Stelle von Ameisensäure können auch :
Ameisensäure liefernde Substanzen, wie Formamid oder Di- methylformamid. verwendet werden.
Arbeitet man mit Ameisensäure allein, also ohne ein weiteres Lösungsmittel, so kann es vorteilhaft sein, die Ameisensäure und bzw. o Ier Ameisensäure bildenden Stoffe im Überschuss anzuwenden. Aber
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sensäure kann ganz oder teilweise als Salz, insbesondere als Ammonium-oder Aminsalz, vorliegen.
Als Lösungsmittel eignen sich besonders. Aide, wie Acetamid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Hamstoffderivate, wie N, N'-'Dimethylharnstoff, sowie primäre, sekundäre oder tertiäre Attire, wie Anilin, Dimethylanilin oder Pyridin.
Ma & geht im allgemeinen so vor, dass man das Aminoketon. (I) in Form der freien Base oder als deren Salz in Ameisensäure löst and'30-120 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dabei ist eine langsame CO-Ent- wicklung zu beobachten. Danach wird die überschüssige Ameisensäure abdestilliert und der meist sirupartige Rückstand weitere 30-120 Minuten-auf zirka 160 C Innentemperatur erhitzt. Die CO-Entwick- lung erreicht in der Regel bei dieser Temperatur, ihr Optimum. Sobald die Cl-Entwicklung aufhört, ist die Reaktion beendet.
Beim Arbeiten mit Amiden oder mit geeigneten Basen als Lösungsmittel wird die erforderliche Reaktionstemperatur herabgesetzt. Das Optimum der CO2-Entwicklung liegt hier meist bereits bei 130-140 C Innentemperatur. Die Umsetzung wird teilweise erheblich beschleunigt. Bei optimalen Bedingungen, die von Fall zu Fall wechseln können, ist die Umsetzung bei einer Innentemperatur von 130 bis 140 C in
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ständigkeit der Umsetzung herangezogen werden.
Der Zusatz typischer Veresterungskatalysatoren, wie Perchlorsäure, Trichloressigsäure, p-Toluolsulfosäure, stark saurer Ionenaustauscher, Zinkchlorid oder Bortrifluorid, kann von Vorteil sein.
Beim. Arbeiten in Formamid, allein oder unter Zusatz von Ameisensäure, kann in manchen Fällen die Bildung von substituiertem Imidazol beobachtet werden. Verwendet man als Lösungsmittel stärkere organische Basen, wie Benzylamin, so kann neben der Umsetzung zu dem gewünschten Tetrahydro-oxazin eine Leuckart-Reaktion ablaufen. Das Auftreten solcher hebenreaktionen hängt weitgehend von der Aus- gangssltbstanz ab. Es gelingt in den meisten Fällen, durch Auswahl geeigneter Bedingungen die Nebenreaktionen ganz oder weitgehend zurückzudrängen.
Bei der Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-oxazins mit mehr als einem Substituenten an den Ringkohlenstoffen ist theoretisch die Entstehung von cis-trans-Isomeren zu erwarten. Nach dem erfin- dungsgemässen Verfahren entsteht entweder die eine der beiden Formen nahezu ausschliesslich, oder ès entstehen Gemische beider Formen, wobei das Verhältnis zueinander je nach den Bedingungen in weiten Grenzen schwanken kann. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass bei der Umsetzung eines Ketons der Formel (I), wobei tL Phenyl, R, Methyl und R Benzyl bedeuten, mit Eormamid oder wasserfreier. Ame"- sensäure fast ausschliesslich die trans-Form, mit wasserhaltiger Ameisensäure bevorzugt die cis-Form entsteht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung wertvoller Therapeutika. Zum Teil sind sie selbst als Therapeutika zu verwenden. Weiterhin können die erfin- dungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Zusätze zu Ölen und Schmiermitteln dienen.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren.
Beispiel1 :2-Phenyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin.
76, 5g 1-Phenyl-1-oxo-2-(N-benzyl)-äthanolamino-äthan-hydrochlorid, 80 g Benzylamin und 85 cm3 Ameisensäure (80% ig) werden in der Kälte gut miteinander gemischt und dann 2 Stunden bei einer Badtemperatur von I80 C unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit etwa dem sechsfachen Volumen Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wird mit Äther aufgenommen, der Ätherauszug mit Wasser gewaschen und über Pottasche getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Das 2-Phenyl-4-benzyl- - tetrahydro-oxazin geht bei 0, 03 mm und 115 C über. Ausbeute nahezu quantitativ.
Beispiel 2:2-Phenyl-3,4-dimethyl-tetrahydro-oxazin.
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
(N-methyl)-athanolamino-propan-hydroch'oridhöht und die Überschüssige Ameisensäure so weit als möglich abdestilliert. Dabei setzt eine lebhafte C02 - Entwicklung ein, die nach zirka 45 weiteren Minuten aufhört. Der honiggelbe Sirup wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Kp12 132-133 C; Ansbeute 93% d. Th.
EMI3.1
3 : 2-Methyl-3-phenyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin.Animpfen - erstarrt der honiggelbe Sirup zu einer festen Kristallmasse. Diese wird mit Äther mehrmals verrieben und trocken gesaugt. Das bereits fast weisse Rohprodukt schmilzt bei 194-2000C. Die Rohausbeute beträgt 98% d. Th.
Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das reine 2-Methyl-3-phenyl- - 4-benzyl-tetrahydro-oxazin vom Schmelzpunkt 200-201 C. Ausbeute 94% d. Th.
Beispiel 4 : 2-Phenyl-3-methyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin. a) 80 g 1-Phenyl-1-oxo-2-(N-benzyl)-äthanolamino-propan-hydrochloird werden wie In Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute an Rohprodukt nahezu quantitativ. F. 208-2150C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol F. 222 - 2240C (trans-Form). b) 80 g 1-Phenyl-1-oxo-2-(N-benzyl)-äthanolamino-propan-hydrochlorid werden mit 75 cm3 Di- methylformamid, 20 cm8 Ameisensäure (98%ig) und 5 cm3 Perchlorsäure (zirka 70% zig) so lange unter RUckfluss erhitzt, bis die anfänglich sehr starke CO2-Entwicklung praktisch vollkommen aufhört (zirka 20 Minuten). Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel l werden 92% d.
Th. 2-Phenyl-3-methyl-4-benzyl- -tetrahydro-oxazin nahezu ausschliesslich in der trans-Form erhalten. Kp0.1 150-155 C. c) Den Einfluss des Wassergehalts der Reaktionslösung auf die Zusammensetzung des Gemisches der
EMI3.2
hält man folgende Ausbeuten :
80%ige Ameisensäure:Kp0.4 130-132 C, Ausbeute 70,6% (überwiegend cis-Form)
98- bis 100%ige Ameisensäure: Kp0,4 136-138 C, Ausbeute 68, 2% (überwiegend trans-Form).
Die Feststellung der Stereoisomeren-Verhältnisse erfolgt durch Abhydrieren des Benzylrestes und fraktionierte Kristallisation der bekannten Hydrochloride der stereoisomeren 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-oxazine.
EMI3.3
5 : 2- (p-Chlorphenyl)-4-benzyl-tetrahydro-oxazin.thanolischer Lösung mit Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit ätherischer Salzsäure versetzt, wobei das Gemisch der cis-trans-isomeren Hydrochloride auskristallisiert. Ausbeute 85'go das reine transHydro-chlorid schmilzt bei 215-216 C.
EMI3.4
9 : 2- (p-Methoxyphenyl)-3-methylmorpholin.Ameisensäure auf 115 - 1200C erhitzt, bis 1 Mol C02 entwickelt ist. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 8.
Die Ausbeute an 2- (p-Methoxyphenyl)-3-methylmorpholin beträgt 80je. Die reine trans-Form besitzt den F. 98-100 C, das Hydrochlorid den F. 207 C.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
(p-Methoxyphenyl} -1-keto-2-N-wird auf zirka 1500C erhitzt, der übrige Verlauf und die Ausbeute sind gleich.
PATENTANSPRÜCHE :
EMI4.2
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säure und bzw. oder Ameisensäure bildenden. Stoffen erhitzt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass bei Durchführung der Reaktion ohne Lösungsmittel die Ameisensäure und bzw. oder die Ameisensäure bildenden Substanzen im Überschuss über die stöchiometrisch erforderliche Menge verwendet werden.3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Ameisensäure als Salz, insbesondere als Ammonium-oder Aminsalz, verwendet wird.4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lösungsmittel, insbesondere ein Säureamid, Harnstoffderivat oder Amin, verwendet wird.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man der Reaktionsmischung Veresterungskatalysatoren, wie Perchlorsäure, Trichloressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, saure Ionenaustauscher, Zinkchlorid oder Bortrifluorid, zusetzt.
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ID=5802026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT151759A AT211322B (de) | 1958-03-13 | 1959-02-26 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetrahydro-oxazinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT211322B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117085714A (zh) * | 2023-08-18 | 2023-11-21 | 南京美思德新材料有限公司 | 酯化催化剂及制备方法、聚醚的封端方法及酯基封端聚醚 |
-
1959
- 1959-02-26 AT AT151759A patent/AT211322B/de active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117085714A (zh) * | 2023-08-18 | 2023-11-21 | 南京美思德新材料有限公司 | 酯化催化剂及制备方法、聚醚的封端方法及酯基封端聚醚 |
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