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Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetrahydro-oxazinen Es
ist bekannt, daß Äthanolaminoketone der Formel (I) auch in Form ihrer tautomeren,
cyclischen Halbacetale (1I) vorliegen können. Man hat vergeblich versucht, derartige
cyclische Halbacetale in Tetrahydro-oxazine (III) zu überführen (vgl. Lutz, J. Am.
Chem. Soc., 70 [1948], S. 2020; 71 [1949], S. 478).
In der französischen Patentschrift 1 145 061 wird die Abspaltung von Wasser aus
einem derartigen Halbacetal und die katalytische Hydrierung des entstandenen Dihydro-oxazins
zum entsprechenden Tetrahydro-oxazin beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß man substituierte Tetrahydro-oxazine der
allgemeinen Formel
erhält, worin R1 und R3 beliebige organische Reste, R2, R4 und R5 Wasserstoff oder
beliebige organische Reste bedeuten, wenn man Äthanolaminoketone der allgemeinen
Formel
in der R1 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. deren Salze mit Ameisensäure
und/oder Ameisensäure bildenden Substanzen erhitzt.
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Erfindungsgemäß erfolgt die Umsetzung des Aminoketons (I) zum Tetrahydro-oxazin
(III) in überraschend leichter Weise durch einfaches Erhitzen mit Ameisensäure allein
oder mit Ameisensäure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Als günstig
hat sich 70- bis 100 °/oige Ameisensäure erwiesen. An Stelle von Ameisensäure können
auch Ameisensäure liefernde Substanzen, wie Formamid oder Dimethylformamid, verwendet
werden.
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Arbeitet man mit Ameisensäure allein, also ohne ein weiteres Lösungsmittel,
so kann es vorteilhaft sein, die Ameisensäure und/oder Ameisensäure bildenden Stoffe
im Überschuß anzuwenden. Aber auch beim Arbeiten in molaren Verhältnissen lassen
sich gute Ergebnisse erzielen. Die eingesetzte Ameisensäure kann ganz oder teilweise
als Salz, insbesondere als Ammonium- oder Aminsalz, vorliegen.
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Als Lösungsmittel eignen sich besonders Amide, wie Acetamid, Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid, Harnstoffderivate, wie N,N'-Dimethylharnstoff, sowie primäre,
sekundäre oder tertiäre Amine, wie Anilin, Dimethylanilin oder Pyridin.
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Man geht im allgemeinen so vor, daß man das Aminoketon (I) in Form
der freien Base oder als deren Salz in Ameisensäure löst und 30 bis 120 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Dabei ist eine langsame CO, -Entwicklung zu beobachten.
Danach wird die überschüssige Ameisensäure
abdestilliert und der
-meist- sirupartige- Rückstand weitere 30 bis 120 Minuten auf etwa 160°C Innentemperatur
erhitzt. Die CO,-Entwicklung erreicht in der Regel bei dieser Temperatur ihr Optimum.
Sobald die -CO,- Entwicldung aufhört, ist die Reaktion beendet.
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Beim Arbeiten mit Amiden oder mit geeigneten Basen als Lösungsmittel
wird die erforderliche Reaktionstemperatur herabgesetzt. Das Optimum der CO,-Entwicklung
liegt hier meist bereits bei 130 bis 140°C Innentemperatur. Die Umsetzung wird teilweise
erheblich beschleunigt. Bei optimalen Bedingungen, die von Fall zu Fall wechseln
können, ist die Umsetzung bei einer Innentemperatur von 130 bis 140°C in 10 Minuten
beendet. Sofern -das Lösungsmittel nicht zu Selbstzerfallin gasförmige Spaltprodukte
neigt, wie Formamid, kann die gebildete -C02 Menge direkt als Maß für das Fortschreiten
und die Vollständigkeit der Umsetzung herangezogen werden.
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Der-.- Zusatz typischer Veresterungskatalysatoren, wie Perchlorsäure,
Trichloressigsäure, p-Toluolsulfosäure, stark saurer Ionenaustauscher, Zinkchlorid
oder Bortrifluorid, kann von Vorteil sein.
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Beim Arbeiten in Formamid, allein. oder unter Zusatz von Ameisensäure,
kann inz manchen Fällen die Bildung von substituiertem Imidazol beobachtet werden.
Verwendet man als Lösungsmittel stärkere organische Basen, 'wie Benzylamin, so kann
rieben der Umsetzung- zu dem gewünschten Tetrahydro-oxazin eine Leuckart-Reaktion
ablaufen. Das Auftreten solcher Nebenreaktionen hängt weitgehend von der Ausgangssubstanz
ab. Es gelingt in den meisten Fällen, durch Auswahl geeigneter Bedingungen die Nebenreakfionen
ganz oder weitgehend zurückzudrängen.
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Die neuen Verbindungen dienen einerseits als Zwischenprodukte, die
durch übliche katalytische Hydrierung in therapeutisch wertvolle Endprodukte übergeführt
werden können. Andererseits zeigen die neuen Verbindungen auch selbst therapeutische
Wirkungen. Sie können darüber hinaus auch bei der Herstellung von Schmiermitteln
Verwendung finden.
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Bei der Herstellung von Derivaten des Tetrahydrooxazins mit mehr als
einem Substituenten an den Ringkohlenstoffen ist theoretisch die Entstehung von
cistrans-Isomeren zu erwarten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entsteht entweder
die eine der beiden Formen nahezu ausschließlich, oder es entstehen Gemische beider
Formen, wobei das Verhältnis zueinander je nach den Bedingungen in weiten Grenzen
schwanken kann. So hat sich beispielsweise gezeigt, daß bei der Umsetzung eines
Ketons der Formel (I), wobei R, Phenyl, R2 Methyl und R3 Benzyl bedeutet, mit Formamid
oder wasserfreier Ameisensäure fast ausschließlich die trans-Form, mit wasserhaltiger
Ameisensäure bevorzugt die -cis-Form entsteht.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren. Beispiel 1 2-Phenyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin
76,5 g N-Benzyl-N -phenacyl-ß-aminoäthanol-hydro-#chlorid, 80g Benzylamin und 85
ccm Ameisensäure (80 °/oig) werden in der Kälte gut miteinander gemischt und dann
2 Stunden bei einer Badtemperatur von 180'C
unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung
wird mit etwa dem sechsfachen Volumen Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge
alkalisch gestellt. - Das abgeschiedene Öl wird mit Äther aufgenommen, der Ätherauszug
mit Wasser gewaschen und über Pottasche getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert
und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Das 2-Phenyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin
geht bei 0,03 mm und 115°C über. Ausbeute nahezu quantitativ.
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Beispiel 2 _ 2-Phenyl-3,4-diznethyl-tetrahydro-oxazin 61 g N-Methyl-N-(ä
-methylphenacyl)-ß-aminoäthanolhydrochlorid und 100 ccm Ameisensäure (98- bis 100
°/oig) werden 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Badtemperatur auf
180°C erhöht und die überschüssige Ameisensäure soweit wie möglich abdestilliert.
Dabei setzt eine lebhafte CO,-Entwicklung ein., die nach etwa fünfundvierzig weiteren
Minuten aufhört. Der honiggelbe Sirup wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Kp."
132 bis 1339 C--,--Ausbeute 93-°/ö der Theorie.- -Beispiel 3 2-Methyl-3-phenyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin
. 80 g N-Benzyl-N-(ä -acetylbenzyl)=ß-aminoäthanolhydrochlorid werden, wie im Beispiel
2 angegeben, mit 120 ccm Ameisensäure (98- bis 100 °/Qig) umgesetzt. Beim Erkalten
- gegebenenfalls nach Animpfen - erstarrt der honiggelbe Sirup zu einer festen Kristallmasse.
Diese wird mit Äther mehrmals verrieben. und trocken gesaugt. Das bereits fast weiße
Rohprodukt schmilzt bei 194 bis 200°C. Die Rohausbeute beträgt 98 °/o der Theorie.
Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das reine 2-Methyl-3-phenyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin
vom Schmelzpunkt 200 bis 201°C. Ausbeute 94 % der Theorie. Beispiel 4 2-Phenyl-3-methyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin
a) 80g N-Benzyl-N-(ä -methylphenacyl)-ß-aminoäthanol-hydrochlorid werden wie im
Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute an Rohprodukt nahezu quantitativ.
F. 208 bis 215°C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol F. 222 bis 224°C (trans-Form).
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b) 80 g N-Benzyl-N-(ä -methyIphenacyl)-ß-aminoäthanol-hydrochlorid
werden mit 75 ml Dimethylformamid, 20 nil Ameisensäure (98°/oig) und 5 ml Perchlorsäure
(etwa 70°/flig) so lange unter Rückfluß erhitzt, bis die anfänglich sehr starke
C 02 Entwicklung praktisch vollkommen aufhört (etwa 20 Minuten). Nach Aufarbeitung
entsprechend Beispiel 1 werden 92 % der Theorie 2-Phenyl-3-methyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazin
nahezu ausschließlich in der trans-Form erhalten. Kp. .,l 150 bis 155° C.
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c) Den Einfluß des Wassergehalts der Reaktionslösung auf die Zusammensetzung
des Gemisches der stereoisomeren Formen zeigen folgende Versuche.
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142 g N-Benzyl-N-(ä -nmethylphenacyl)-ß-aminoäthnaol und 100 ml. Ameisensäure
werden so lange unter Rückfluß erhitzt, bis die C 02 Entwicklung aufhört. Nach Aufarbeitung
in, üblicher Weise erhält man folgende Ausbeuten: 80°/oige Ameisensäure: Kp. 0,4130
bis 132° C, Ausbeute 70,60/, (überwiegend cis-Form).
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98- bis 100°/oige Ameisensäure: Kp.o,4 136 bis 138° C, Ausbeute 68,20/,
(überwiegend trans-Form).
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Die Feststellung der Stereoisomerenverhältnisse erfolgt durch Abhydrieren
des Benzylrestes und fraktionierte Kristallisation der bekannten Hydrochloride der
stereoisomeren 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-oxazine.
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Beispiel 5 2-(p-Chlorphenyl)-4-benzyl-tetrahydro-oxazin 154 g N-Benzyl-N-(p-chlorphenacyl)-ß-aminoäthanolhydrochlorid,
15g Zinkchlorid, wasserfrei, und 150m1
Formamid werden - nach Verflüssigung
des Kristallbreies, zweckmäßig unter Rühren - 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Kp. 0,2 140 bis 145° C; Ausbeute 80
bis 83 % der Theorie; Schmelzpunkt des Hydrochlorids (aus H20) 215 bis 217° C.
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Beispiel 6 2-Phenyl-3-benzyl-4-methyl-tetrahydro-oxazin 65 g N-Methyl-N-(ä
-benzylphenacyl)-fl-aminoäthanolhydrochlorid, 75 ccm Formamid und 5 ccm Perchlorsäure
werden 45 Minuten bei einer Badtemperatur von 160 bis 170° C unter Rückfluß erhitzt.
Es wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Kp. o,ol 110 bis 120` C; Ausbeute 81
% der Theorie; F. Hydrochlorid 134 bis 135° C (Zersetzung [aus Isopropanol]).
Beispiel 7 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(2')]-3,4-dimethyltetrahydro-oxazin
89 g N-Methyl-N-[a'-(5,6,7,8-Aetrahydronaphthoyl-2)-äthyl]-ß-aminoäthanol-hydrochlorid,
100 ccm Formamid und 3 g eines käuflichen sulfonierten Phenolharzes mittleren Vernetzungsgrades
werden analog Beispiel 6 umgesetzt und aufgearbeitet. Kp. a,, 130 bis 135° C; Ausbeute
790/, der Theorie. F. Hydro.hlorid 204 bis 205° C (Isopropanol).