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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen der allgemeinen Formel I :
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worin R.'R, Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff, einen gegebenenfalls. durch Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen oder eine Hy- droxy-oder Methylendioxygruppe ein-oder mehrfach substituierten Phenyl-, Furyl- oder Thienylrest oder einen gegebenenfalls eine Endomethylengruppe enthaltenden Cycloalkylrest bedeuten, wobei einer der Substituenten Z ein mit einem sauerstoffhaltigen Rest substituierter Phenylrest sein muss, sowie von ihren Salzen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung von Pyrrolinen der allgemeinen Formel II :
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worin Z und Rl - Rs die oben angegebene Bedeutung haben, unter Verwendung üblicher Edelmetall- bzw.
Raney-Katalysatoren, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt.
Die Hydrierung erfolgt bei Verwendung von Raney-Katalysatoren (in erster Linie Raney-Nickel und Raney-Kobalt) vorzugsweise im Temperaturbereich von 50 bis 150 C, zweckmässig bei 80 - 1000C und bei Wasserstoffdrücken über 50 atü, vorteilhaft bei 80 - 150 atü. Verwendet man hingegen Edelmetall-
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B.metallen, so arbeitet man zweckmässig wiederum bei erhöhten Temperaturen, vorteilhaft bei 50-100oC, aber bei Wasserstoffdrücken, bei denen erfahrungsgemäss noch keine Kernhydrierung erfolgt, vorteilhaft bei 5 - 20 atü. Als Lösungsmittel können bei der katalytischen Reduktion vorteilhaft niedere Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Glykolmonoäthyläther, aber auch andere, im Reaktionsablauf indifferente Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, verwendet werden.
Man arbeitet vorteilhaft in Verdünnungen > 1 : 5 (Vol. -Teile), da bei stärker konzentrierten Lösungen Nebenreaktionen sehr stark begünstigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrroline werden nach üblichen Verfahren hergestellt. So ist es beispielsweise möglich, 1, 4-Nitrocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel III :
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worin Z und Rt - Rs die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst mittels Zink/Salzsäure zu den entsprechenden Aminocarbonyl-Verbindungen zu reduzieren. Diese Aminocarbonyl-Verbindungen bilden unter Abspaltung von Wasser Pyrroline. Es ist ferner möglich, 1, 4-Cyano -Halogenide mit Alkylmagne- siumhalogeniden unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion umzusetzen. Die als nicht isolierte Zwischenprodukte gebildeten Iminomagnesiumhalogenide spalten beim Erhitzen Magnesiumhalogenid ab und gehen in die entsprechenden Pyrroline über.
Es ist aber auch möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
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worin X den Rest
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und Y den Rest
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bedeuten und P - -die oben angegebene Bedeutung haben, durch Reduktion unter Verwendung der genannten Katalysatoren ohne Isolierung der intermediär entstandenen 3-Phenyl-pyrroline direkt in die neuen 3-Phenyl-pyrrolidine zu überführen. Steht für X und/oder Y der Rest-C=N, so können in den Endprodukten die Reste R und Rz und/oder R lediglich Wasserstoff bedeuten. Bedeutet in der allgemeinen Formel IV der Rest Rs Wasserstoff, so ist es zweckmässig, nicht den freien Aldehyd, sondern ein Acetal desselben zu verwenden.
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Die so erhaltenen 3-Phenyl-pyrrolidine der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in dem Phenylrest, der durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituiert ist, halogeniert werden. Die Eintrittsstelle des Halogenatoms wird durch die bereits vorhandenen Substituenten bestimmt. Als Lösungsmittel sind besonders Eisessig und niedere Halogenkohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, geeignet. Es wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur gearbeitet.
Bei der Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, deren Rest Z einen Phenylrest mit freier Hydroxylgruppe bedeutet, ist es zweckmässig, von solchen Verbindungen auszugehen, in denen die Hydroxylgruppe beispielsweise durch einen abspaltbaren Acyl-, Alkyl- oder Aralkylrest geschützt ist. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden.
Die Pyrrolidine der allgemeinen Formel I, bei deren Herstellung Gemische von stereoisomeren Formen bzw. Racematen anfallen, können in die cis- und trans-Form bzw. die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen gelingt es jedoch, auch zu reinen stereoisomeren Formen zu gelangen bzw. das Isomerenverhältnis bei Gemischen zu steuern. Cis-transGemische lassen sich vorteilhaft durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salicylate auftrennen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Pyrrolidine der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren kristalline Salze. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, wobei es zweckmässig ist, von sorgfältig gereinigten Basen auszugehen. Es hat sich ferner als vorteilhaft erwiesen, sofern die Salze schwacher Säuren hergestellt werden sollen, zunächst die Base in Salze starker Mineralsäuren zu überführen und diese dann in üblicher Weise in die Salze schwacher Säuren umzuwandeln.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutica, die insbesondere sympathomimetische Eigenschaften aufweisen. Sie wirken zum Teil spezifisch auf den peripheren Kreislauf oder erhöhen die Herzleistung und zeigen zudem coronarerweiternde Eigenschaften. Einige der Stoffe wirken zentralerregend.
Folgende Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern :
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der Siedehitze unter Rühren 500 g Zinkstaub in kleinen Portionen langsam eingetragen. Nach beendeter Zugabe des Zinkstaubes wird noch 2 h unter Rückfluss gekocht. Danach wird der Ansatz in etwa 3 1 Wasser eingegossen, vom Ungelösten ab filtriert und die wässerige Lösung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Dabei scheidet sich das 3- (4' -Methoxyphenyl) -5-methyl-pyrrolin als Öl ab. Es wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Pottasche getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Siedepunkt 110 C/1 mm ; Ausbeute 79, 5 - 86 g (42 bis 45, 5% der Theorie).
Das so gewonnene 3- (4'-Methoxyphenyl)-5-methyl-pyrrolin wird in 400 ml Methanol mit Platinoxyd als Katalysator in der Druckbirne bei etwa 800C und 3 - 5 atm Wasserstoffdruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert.
Ausbeute an 3 (4' -Methoxyphenyl)-5-methyl-pyrrolidin 87-95% der Theorie.
Entsprechend Beispiel 1 wurde aus I-Nitro-2- (3', 4'-dioxymethylenphenyl) -pentanon- (4) durch Re-
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(3', Beispiel3:3-(4'-Methoxyphenyl)-2-methyl-pyrrolidin.
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20, 3 g ss (4'-Methoxyphenyl)-lävulinsäurenitril (Schmelzpunkt 101-1020C) werden in 150 ml absolutem Äthanol warm gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 1000C und 100 atm Wasserstoffdruck im Autoklaven hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Farbloses Öl vom Siedepunkt 74-75 C/0, 005 mm, Ausbeute 12, 2 g, Dibenzoyltartrat : Schmelzpunkt 154-1550C.
Entsprechend Beispiel 3 wurden ferner hergestellt :
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(3', 4'-Dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-methyl-pyrrolidir, Kp : 163-168 C/0, 001 mm,- acrylnitril durch Anlagerung von HCN) werden in 1500 ml Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator bei 1000C und 100 atm Wasserstoffdruck im Schüttelautoklaven hydriert. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 600 ml 2n-Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird zweimal mit Äther ausgeschüttelt und anschliessend mit Natronlauge alkalisch gestellt. Dabei scheidet sich die Base ab. Sie wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Pottasche getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert.
Kp. 131-135 C/0, 01 mm ; Ausbeute 53% der Theorie ; Hydrochlorid Fp. 2000C (aus Isopropanol) ; Acetat Fp. 105-108 C (aus Essigester).
Entsprechend Beispiel 6 wurden ferner hergestellt : aus α-(n-Butyl)-α-(4'-methoxyphenyl)-bemstein- säuredinitril das 3-[n-Butyl-(1)]-3-(4'-methoxyphenyl)-pyrrolidin vom Kp. 150-1550C/0, 05 mm.
Beispiel7 :3-(4'-Methoxyphenyl)-4-methyl-pyrrolidin.
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55 g 2-Methyl-3-cyano-3- (4'-methoxyphenyl)-propion-aldehyd-diäthylacetal (Kp. 135-140 C/ 0,01 mm), hergestellt aus 4'-Methoxybenzylcyanid, Natriumamid und ct-Brompropionaldehyd-diäthyl- acetat, werden in 700 ml Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator bei 1000C und 80 - 100 atm Wasserstoffdruck im Schüttelautoklaven hydriert. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise. Die Base wird als Gemisch zweier stereoisomerer Formen erhalten. Kp. 158-1620C/12 mm, Ausbeute : 28, 4 g (740/0 der Theorie).
Analog der Arbeitsweise entsprechend Beispiel 7 wurden aus den entsprechenden Cyano-aldehydacetalen erhalten : 3- (4'-Methoxyphenyl)-pyrrolidin, Kp. 112-116 0C/0, 3 mm, ausgehend von 3-Cyano-3- (4'-methoxyphenyl)-propinaldehyd-diäthylacetal;
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44, 0 g ss- (4'-Methoxyphenyl)-γ-nitro-buttersäurenitril, hergestellt aus 4'-Methoxyzimtsäurenitril und Nitromethan, werden in 500 ml Methanol gelöst und bei 800C mit Raney-Nickel als Katalysator bei 100 atm Wasserstoffdruck im Schüttelautoklaven hydriert. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Kp. 159-160 C/15 mm, Ausbeute 21, 2 g = 59, 5% der Theorie, Hydrochlorid : Fp. = 132 - 1350C (aus Acetonitril).
Entsprechend Beispiel 8 wurde aus 4'-Methoxyzimtsäurenitril durch Umsetzung mit Nitroäthan und anschliessende Hydrierung das 2-Methyl-3-(4'-methoxyphenyl)-pyrrolidin erhalten. Kp. 125-130 C/ 0,05 mm.
Beispiel9 :3-(4'-Hydroxy-3'-bromphenyl)-5-methyl-pyrrolidin.
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30 g reines 3- (4'-Hydroxyphenyl)-5-methyl-pyrrolidinhydrobromid werden in 400 ml Chloroform heiss gelöst und unter Rühren die Lösung von 18,6 g Brom in 100 ml Chloroform zugetropft. Die Umsetzung setzt spontan ein. Der gebildete Bromwasserstoff wird im Stickstoffstrom abgetrieben. Es wird so lange am Rückfluss gekocht, bis praktisch kein Bromwasserstoff mehr entweicht. Beim Erkalten kristallisiert das 3- (4'-Hydroxy-3'-bromphenyl)-5-methyl-pyrrolidin-hydrobromid aus. Es wird aus wenig Wasser umkristallisiert. Fp. = 178 - 1790C (aus Wasser), Ausbeute 76, 5% der Theorie, das Hydrobromid ist in Wasser schwer löslich.
Zur Herstellung des Acetats wird das Hydrobromid in Wasser heiss gelöst und mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Beim Erkalten kristallisiert die zunächst ölige Base aus. Sie wird abgesaugt, gründlich mit reichlich Wasser gewaschen und dann in Eisessig gelöst. Der überschüssige Eisessig wird abdestilliert und der Rückstand aus wenig Alkohol umkristallisiert. Fp. des Acetats : 146 - 1480C (aus Äthanol).
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