AT243257B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen und deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen der allgemeinen Formel (I) :
EMI1.1
worin R. i-R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyl- oder Methylendioxygruppe ein-oder mehrfach substituierten Phenyl-, Furyl- oder Thienylrest oder einen gegebenenfalls eine Endomethylengruppe enthaltenden Cycloalkylrest bedeuten, wobei einer der Substituenten Z ein mit einem sauerstoffhaltigen Rest substituierter Phenylrest sein muss, sowie von ihren Salzen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach üblichen Methoden durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) :
EMI1.2
worin R1, R2 und Z die angegebene Bedeutung besitzen und X und Y ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, mittels LiAlH4, Borhydriden oder auf elektrolytischem Wege. Es ist auch möglich, die genannten Verbindungen unter Verwendung von Adkins-Katalysatoren, z. B. Kupfer-Chromoxyd, zu reduzieren, wenn man bei einem Wasserstoffdruck 150 atü und bei Temperaturen > - 1500 C, vorteilhaft bei 200-250 atü und 180-200 C, arbeitet. Es ist dabei erforderlich, indifferente Lösungsmittel zu verwenden. Besonders geeignet ist Dioxan.
Die so erhaltenen 3-Phenylpyrrolidine können gewünschtenfalls im Phenylrest halogeniert werden.
Die Eintrittsstelle des Halogenatoms wird durch die bereits vorhandenen Substituenten bestimmt. Als Lösungsmittel sind besonders Eisessig und niedere Halogenkohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff geeignet. Es wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur gearbeitet.
Bei der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I), deren Rest Z einen Arylrest mit freier Hydroxylgruppe bedeutet, ist es zweckmässig, von solchen Verbindungen auszugehen, in denen die Hydroxylgruppe beispielsweise durch einen abspaltbaren Acyl-, Alkyl-oder Aralkylrest geschützt ist. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden.
DiePyrrolidine der allgemeinen Formel (I), bei deren Herstellung Gemische von stereoisomeren Formen bzw. Racematen anfallen, können in die cis- und trans-Form bzw. die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen gelingt es jedoch, auch zu reinen
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stereoisomeren Formen zu gelangen bzw. das Isomerenverhältnis bei Gemischen zu steuern. Cis-transGemische lassen sich vorteilhaft durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salicylate auftrennen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Pyrrolidine der allgemeinen Formel (I) bilden mit anorganischen und organischen Säuren kristalline Salze. Die Herstellung der Salze erfolgt nach üblichen Verfahren, wobei es zweckmässig ist, von sorgfältig gereinigten Basen auszugehen. Es hat sich ferner als vorteilhaft erwiesen, sofern die Salze schwacher Säuren hergestellt werden sollen, zunächst die Basen starker Mineralsäuren zu überführen und diese dann in üblicher Weise in die Salze schwacher Säuren umzuwandeln.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutica, die insbesondere sympathomimetische Eigenschaften aufweisen. Sie wirken zum Teil spezifisch auf den peripheren Kreislauf oder erhöhen die Herzleistung und zeigen zudem coronarerweiternde Eigenschaften. Einige der Stoffe wirken zentralerregend.
Beispiel 1 : 3-(4'-Methoxyphenyl)-pyrrolidin,
EMI2.1
Zu 23 g LiAIH4 in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren die heisse Lösung von 95, 5 g 3- (4'Methoxyphenyl)-pyrrolidon-(5) [Fp. = 127-130 C (aus Methanol), hergestellt aus ss-Cyano-ss- (4- methoxyphenyl)-propionsäureäthylester (Kp. 128 C/0, 01 mm) durch katalytische Reduktion in 900 ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Es wird 5 h unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel auf dem siedenden Wasserbad weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit 300 ml Äther versetzt und zunächst mit etwa 50 ml Wasser und dann mit 200 ml konzentrierter Salzsäure zerlegt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase mehrmals mit frischem Äther ausgeschüttelt.
Dann wird die wässerige Lösung mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht und 4 h im Extraktionsapparat mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Pottasche getrocknet,
EMI2.2
Ausbeute 61, 0 g = 69% der Theorie. Hydrochlorid : Fp. = 132-134 C (aus Acetonitril).
Analog Beispiel 1 können durch Reduktion die folgenden Verbindungen erhalten werden :
3-(3'-Methoxyphenyl)-5-methylp6yrrolidin, Kp. 165-167 mm, ausgehend von 3- (3'-Methoxyphenyl) -5-methyl-pyrrolidon;
3-(4'-Methoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin, Kp. 102 C/1 mm, ausgehend von 3- (4'-Methoxyphenyl)-5- methyl-pyrrolidon ;
3-(2',4'-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin, Kp. 118 C/0, 01 mm, ausgehend von 3- (2', 4'-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-pyrrolidon ;
3-(3'4'-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin, Kp. 122 C/0, lmm, ausgehend von 3- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-pyrrolidon ;
3-(2',3'-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin, Kp. 120-1210 CjO, 05 mm, ausgehend von 3- (2', 3'Dimethoxyphenyl)-5-methyl-pyrrolidon ;
EMI2.3
(2', 3', 4'-Trimethoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin, Kp. 124-126 C/0, 04 mm, Hydrochlorid : Fp. 162 C,3-(4'-Methoxyphenyl)-5-isobutylpyrrolidin, Kp. 110-114 C/0, 01 mm, ausgehend von 3- (4'-Methoxyphenyl)-5-isobutyl-pyrrolidon ;
EMI2.4
(3', 4'-Dimethoxyphenyl)-5-isobutylpyrrolidin,3-(4'-Methoxyphenyl)-4-methylpyrrolidin, Kp. 158-162 Cj12 m : m, ausgehend von 3- (4'-Methoxyphenyl)-4-methyl-pyrrolidon ;
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel 2 : 3- (p-Methoxyphenyl)-pyrrolidin.
Zu 45 g LiAlH4 in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren eine heisse Lösung von 102, 5 g 4Methoxyphenylbernsteinsäureimid in 800 m1 absolutem Dioxan langsam zugegeben. Anschliessend wird 41/2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Es werden 64, 5g (72, 5% der Theorie) 3- (4'-Methoxyphenyl)-pyrrolidin vom Kp. 156 C/12 mm erhalten. Fp. des sauren Oxalats : 121-123 C.
EMI3.1
:Beispiel 3 : 3- (4'-Hydroxy-3'-bromphenyl)-5-methyl-pyrrolidin.
EMI3.2
30 g reines 3- (4'-Hydroxyphenyl)-5-methyl-pyrrolidinhydrobromid werden in 400 ml Chloroform heiss gelöst und unter Rühren die Lösung von 18, 6 g Brom in 100 ml Chloroform zugetropft. Die Umsetzung setzt spontan ein. Der gebildete Bromwasserstoff wird im Stickstoffstrom abgetrieben. Es wird so lange am Rückfluss gekocht, bis praktisch kein Bromwasserstoff mehr entweicht. Beim Erkalten kristallisiert das 3- (4'-Hydroxy-3'-bromphenyl)-5-methyl-pyrrolidin-hydrobromid aus. Es wird aus wenig Wasser umkristallisiert. Fp. 178-179 C (aus Wasser), Ausbeute 76, 5% der Theorie ; das Hydrobromid ist in Wasser schwer löslich.
Zur Herstellung des Acetats wird das Hydrobromid in Wasser heiss gelöst und mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Beim Erkalten kristallisiert die zunächst ölige Base aus. Sie wird abgesaugt, gründlich
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
Entsprechend Beispiel 4 wurde 3- (2', 3', 6'-Trimethyl-4'-methoxy-5'-bromphenyl)-5-methylpyrrolidin erhalten, Fp. 197 C (aus Acetonitril), wobei von 3- (2', 3', 6'-Trimethyl-4'-methoxy-phenyl)-5-methyl- pyrrolidin ausgegangen wurde.
Beispiel 5 : Ätherspaltung.
95, 6 g 3- (4'-Methoxyphenyl)-5-methyl-pyrrolidin, hergestellt nach Beispiel l, werden in 150 ml Brom- wasserstoffsäure (Dichte zirka 1, 45) 4 h auf dem Wasserbad erhitzt. Anschliessend wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Es
EMI3.6
<Desc/Clms Page number 4>
(4'-Hydroxyphenyl) -5-methyl-pyrrolidin-hydrobromid.3- (3'-Hydroxyphenyl) -5-methyl-pyrrolidin-hydrochlorid, Fp. 134-135 C (aus Isopropanol/Essigester), ausgehend von 3- (3'-Methoxyphenyl) -5-methyl-pyrrolidin. Bei der Arbeitsweise entsprechend Beispiel 5 fällt zunächst das Hydrobromid an. Dasselbe wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak schwach alkalisch gemacht und die freie Base in Äther aufgenommen.
Nach Abdampfen des Äthers wird mittels wässeriger Salzsäure die Base in das Hydrochlorid überführt.
EMI4.1
chlorid hergestellt.
3- (2', 4' -Dihydroxyphenyl) -5-methyl-pyrrolidin-hydrobromid, Fp. 129-133 C (aus Acetonitril/ Isopropanol), ausgehend von 3- (2', 4'- Dimethoxyphenyl) -5-methyl-pyrrolidin) ;
EMI4.2
wird in der angegebenen Weise in die freie Base überführt und aus dieser in der üblichen Weise das Hydrochlorid gewonnen.
EMI4.3
Weise in die freie Base überführt und daraus in üblicher Weise das Hydrochlorid hergestellt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen der allgemeinen Formel (I) : EMI4.4 worin R1-R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyl- oder Methylendioxygruppe ein- oder mehrfach substituierten Phenyl-, Furyl- oder Thienylrest oder einen gegebenenfalls eine Endomethylengruppe enthaltenden Cycloalkylrest bedeuten, wobei einer der Substituenten Z ein mit einem sauerstoffhaltigen Rest substituierter Phenylrest sein muss, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrrolidine der allgemeinen Formel (II) :EMI4.5 worin R1, R2 und Z die angegebene Bedeutung besitzen und X und Y ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, nach für die Reduktion einer Ketogruppe zu einer Methylengruppe üblichen Methoden, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, Borhydriden, auf elektrolytischem Weg oder unter Verwendung von Adkins-Katalysatoren, reduziert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre Salze überführt und/oder gewünschtenfalls im Phenylrest halogeniert.
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ID=5919901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT824662A AT243257B (de) | 1960-06-03 | 1961-05-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen und deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT243257B (de) |
-
1961
- 1961-05-23 AT AT824662A patent/AT243257B/de active
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