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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylhydrazinderivaten und deren Säureaddition- salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzylhydrazinderivate, welche wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen ; einige dieser Verbindungen besitzen depressionshemmende, stimulierende und antikonvulsive Eigenschaften, wogegen andere sedative und antirheumatische Eigenschaften aufweisen.
Gemäss vorliegender Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Benzylhydrazinderivaten der Formel
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sowie von nicht giftigen Säureadditionssalzen dieser Derivate angegeben, wobei in der Formel R für einen niederen Alkylrest, R'für Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylrest steht und der Benzolring (A) gewünschtenfalls weitere Substituenten aufweisen kann, das darin besteht, dass man ein Hydrazinderivat der Formel
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in welcher R und A obige Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen, z. B. ein Oxalat, mit einem Acylierungsmittel behandelt, das von einer Säure der Formel R'COOH abgeleitet ist,
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:Benzyloxy- oder Methylendioxyreste aufweisen und z.
B. einer der folgenden Reste sein. 4-Methylphenyl, 3, 4-Dichlorphenyl, 3, 4-Methylendioxyphenyl, 3, 4-Dimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl und 3-Chlorphenyl.
Besonders wertvolle Verbindungen sind : 1- (a-Methylbenzyl) -2-acetylhydrazin, F 72-740 C ; 1- (0 (- Methylbenzyl)-2-propionylhydrazin, Kp. 190-194 C/15mm, l- (K-Methylbenzyl)-2-n-butyroylhydrazin, Kp. 131-134'C/0, 5 mm ; 1- (oc-Methylbenzyl)-2-isobutyroylhydrazin, F 60-61 0 C ; l- (oc-Methylbenzyl) -
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nicht giftigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Als Säureadditionssalze obiger Benzylhydrazinderivate eignen sich jene Salze, die klinisch verwendbar sind. Zu solchen Salzen zählen z. B. Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder Salze mit organischen Säuren, z. B. Essig-, Malein-, Oxal-, Milch-, Wein-, Bernstein-, Zimtoder Gerbsäure und Salze mit medizinisch verwertbaren, verträglichen sauren Substanzen, z. B. sauren Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen und insbesondere solchen, die unter den Bezeichnungen "Zeocarb 225" (für The Permutite Comp. London eingetragene Schutzmarke) und Dowex 50X" (für The Dow Chemical Corp. Midland USA eingetragene Schutzmarke) im Handel erhältlich sind.
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Ein geeignetes Acylierungsmittel ist z. B. ein Säurehalogenid, z. B. ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid oder ein Ester. Die Reaktion kann zweckmässigerweise in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels vorgenommen werden, welches die Säure R'COOH sein kann, wobei R'obige Bedeutung hat.
Die Säureadditionssalze können aus den freien Basen nach herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Die mit einem sauren Harz, z. B. einem sulfonierten Polystyrolharz, gebildeten Salze können durch Umsetzung eines Salzes der Base, z. B. des Sulfats, mit dem sauren Harz in wässerigem Medium hergestellt werden.
Wie schon angeführt, besitzen einige dieser Verbindungen der obigen Formel depressionshemmende, stimulierende und antikonvulsive Eigenschaften, wogegen die übrigen dieser Benzylhydrazinderivate sedative und antirheumatische Eigenschaften aufweisen. Verbindungen der Formel I, in der A einen 3, 4-Dichlorphenylrest und R einen Methylrest darstellen und R'obige Bedeutung hat, sowie die nicht giftigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen besitzen sedative und antirheumatische Eigenschaften.
Die übrigen Verbindungen der Formel I und die nicht toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen depressionshemmende, stimulierende und antikonvulsive Eigenschaften auf.
Die Erfindung soll an Hand folgender Beispiele ohne Einschränkung auf dieselben näher erläutert werden. Die Teile sind als Gewichtsteile angegeben.
Beispiel 1 : 13, 4 Teile ( < x-Methylbenzylhydrazinoxalat werden in 40 Teilen Wasser suspendiert und die Mischung durch Zusatz von Natronlauge alkalisch gemacht. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und hierauf der Äther abgedampft. Der Rückstand wird abgekühlt, wonach 7, 2 Teile Pivalylchlorid zugesetzt werden und die Mischung 10 Minuten auf 95 C erhitzt wird.
Die so erhaltene feste Substanz wird aus Äthylacetat kristallisiert ; man erhält auf diese Weise 1- (OC-Methyl- benzyl)-2-pivalylhydrazinhydrochlorid, F = 204-205 C (Zers. ).
Beispiel 2 : Eine Mischung von 2, 26 Teilen oc-Methylbenzylhydrazinoxalat, 5 Teilen Essigsäure und 1 Teil Essigsäureanhydrid wird zum Kochen erhitzt und dann stehen gelassen, bis die Reaktion nachlässt. Sobald die Mischung kalt ist, wird sie filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge gerührt, die Mischung filtriert und das Filtrat mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther (Kp. 60-80 C) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1- (cx : - Methylbenzyl)-2-acetylhydrazin, F = 72-74 C.
Beispiel 3 : Eine Mischung von 2, 26 Teilen oc-Methylbenzylhydrazinoxalat, 5 Teilen Essigsäure und 0, 88 Teilen Acetylchlorid wird 16 Stunden bei 20 C gehalten. Die Lösung wird dann auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther (Kp. 60-800 C) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise l-te-Methylbenzyl)-2- acetylhydrazin, F = 72-74 C.
Obiges Verfahren wird wiederholt, wobei an Stelle von Essigsäure und Acetylchlorid die äquivalenten Mengen an n-Buttersäure und n-Butyroylchlorid eingesetzt werden und das erhaltene Produkt durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise 1- (a-Methylbenzyl)- - 2-n-butyroylhydrazin, Kp. 134 C/0, 5 nun, das Oxalat schmilzt bei 106-108 C.
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