AT236945B

AT236945B - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidin-Derivaten

Info

Publication number: AT236945B
Application number: AT876162A
Authority: AT
Inventors: Gerd Aichinger; Hans Henecka; Friedrich Hoffmeister; Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1961-11-07
Filing date: 1962-11-07
Publication date: 1964-11-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidin-Derivaten Es wurde gefunden, dass Imidazolidin-Derivate der allgemeinen Formel I : 
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 wobei   R, fL   und R die oben genannte Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Estern von   tert. -Amino-   alkylalkoholen der allgemeinen Formel III : 
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 bene Bedeutung haben, darstellen. Man führt dazu die Imidazolidone- (2) (II) durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie etwa mit Natriumamid oder Natriumhydrid, mit Natrium- oder Kaliumalkoholaten, wie etwa Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, oder mit Kaliumcarbonat in indifferenten Lösungsmitteln in ihre Alkalisalze über und setzt dann diese mit reaktionsfähigen Estern von tert. -Amino-alkylalkoholen (III) um. 



   Als indifferente Lösungsmittel benutzt man aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, besonders vorteilhaft aber aliphatische, alicyclische oder aromatisch-aliphatische Äther wie etwa   Diäthyläther,   Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol. Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur der Lösungsmittel. 



   Als reaktionsfähige Ester von tert.-Amino-alkylalkoholen kommen vorzugsweise die zugehörigen Chlorwasserstoffester in Frage, wie etwa ss-Diäthylamino-äthylchlorid, ss-Dimethylaminopropylchlorid, y-Dimethylamino-propylchlorid, ss-Piperidino-propylchloridoder etwa   &gamma;-(N-Methylpiperazino-N')-pro-   pylchlorid. 



   Als Alkylierungsmittel kommen weiterhin p-Toluolsulfonsäureester (Tosylate) von tert.-Amino-alkoholen in Frage, wie z. B. das Tosylat des ss-Pyrrolidino-propanol, oder aber auch N,   N-Dialkylpyrroli-   diniumsalze, die mit den Alkalisalzen der Imidazolidone in indifferenten Medien zu   6-N, N-Dialkyl-     Amino-butylderivaten reagieren. reagieren.   



   Die erfindungsgemäss hergestellten Stoffe besitzen im Tierversuch deutliche analgetische Eigenschaften. Weiterhin wurden kataleptische, antiemetische sowie weitere pharmakodynamische Qualitäten in einer Kombination beobachtet, wie sie bekannt wirksamen Psychopharmaka vom Typ des   N-     (3'-Dime-   thylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin (Chlorpromazin) oder des Reserpin eigen sind. Es ist deshalb zu erwarten, dass die oben genannten Verbindungen klinisch als Analgetica, Antiemetica sowie als Psychopharmaka verwendet werden können. 



   Im einzelnen konnten z. B. für l-Phenyl-3- (ss-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2) und für   1-eu-   
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4. Kataleptische Wirkung
Im Katalepsietest an der Ratte (Courvoisier, Ducrot und Julou, Intern. Symposium über psychotrope Pharmaka, Mailand, Mai 1957 [in Psychotropic Drugs, herausgegeben von Garatini und Ghetti, Amsterdam, 1857, S.373]) erwiesen sich die oben angeführten Produkte ebenfalls als wirksam. Einzelheiten hiezu sind aus der graphischen Darstellung zu entnehmen. Diese bezieht sich auf Versuchsergebnisse, die an 
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   (2)Für 1-(m-Chlorphenyl)-3-(ss-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2) erhält man für 31, 5 mg/kg s. c. dir Kurve o---o, für 25 mg/kg s. c. die Kurve x---x. 



   Auf der Abszisse ist die Zeit in Sekunden angegeben, die das Tier im Katalepsie-Stadium III verharrte (s. c. Applikation). Auf der Ordinate erscheint die Zeit in Stunden nach der Applikation. Unter Katalepsie-Stadium III wird die Einnahme von Zwangshaltungen bzw. das Verweilen des Vorderbeines der Tiefe auf einem 3 cm hohen Korkstück verstanden, wobei die übrigen Extremitäten sich in Normalstellung befinden. Wie aus der graphischen Darstellung hervorgeht, besitzt das 1-Phenyl-3-(ss-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2) eine schnell einsetzende und kurze Wirkung. Das l- (m-Chlorphenyl)- -3-(ss-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2) unterscheidet sich durch eine langsamer einsetzende, jedoch dafür länger anhaltende kataleptische Wirkung. 



   Beispiel 1 : 24, 3 g (0, 15 Mol)   l-Phenyl-imidazolidon- (2)   erhitzt man   zwecksNatriumsalzbildung   mit 8 g (0, 2 Mol) Natriumamid in 300   cm3   abs. Tetrahydrofuran unter Rühren am   Rückflusskühler,   bis kein Ammoniak mehr entweicht. Nach Zugabe von 27, 2 g (0, 2 Mol)   ss-Diäthylamino-äthylchlorid   wird der Ansatz weitere 1 1/2 Tage gerührt und gekocht. Man lässt dann erkalten, setzt etwas Eiswasser zu, schüttelt durch und trennt die organische Phase ab. Die wässerige Phase wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und nachgeäthert.

   Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, die Lö- 
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V.1-Phenyl-imidazolidon-(2), die sich destillativ nicht abtrennen lassen, fällt man nach der ersten Destil- 
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      (2) siedetBeispiel 14 : 29, 3 g   (0, 15 Mol) 1-(o-Chlorphenyl)-imidazolidon-(2) und 8 g (0,2 Mol) Natriumamid werden in 400   cm ? abs.   Tetrahydrofuran unter Rühren bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung erhitzt. Anschliessend gibt man 27, 2 g (0, 2 Mol)   ss-Diäthylamino-äthylchlorid   zu, kocht weitere 24 h unter Rückfluss und arbeitet dann wie im Beispiel 1 beschrieben auf. Ausbeute 21,5 g (48%   d.     Th.)     1-(o-Chlorphenyl)-3-(ss-diäthylamino-äthyl)-imidazolidon-(2) vom Sdp = 194 - 196 C. 



  C15h22ClN3O (295,8) ber. C 60,92%, H 7, 50%, N 14, 21%, Cl 11. 99%,    gef. C   61,29je,   H   7, 740/0,   N   14, 33%, Cl   11, 06%. 



     Beispiel 15 :   Setzt man nach Beispiel 1 in abs. Tetrahydrofuran 29,3 g (0,15 Mol) 1-(p-Chlor- 
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   (2)C15H22ClN3O (295,8) ber. C 60, 92%, H   7, 50%,   N 14, 21%, Cl 11, 99%, gef. C   61, 20%,   H 7,54%, N 14. 06%, Cl 11,   73%.   



  Beispiel 16 : 25 g (0, 132 Mol) 1-Phenyl-5,5-dimethyl-imidazolidon-(2) werden durch Kochen 
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Claims

2PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI7.1 worin R einen Phenylrest, einen durch Halogen, Hydroxy-, Acyl-, Acyloxy-, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen ein-oder mehrfach substituierten Phenylrest oder eine gegebenenfalls im Phenylrest analog substituierte Aralkylgruppe mit unverzweigter oder verzweigter Alkylkette, fL und R Wasserstoff, Alkyloder Arylreste, R4 und 1\ Alkylgruppen, die auch ringförmig direkt oder über ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom miteinander verknüpft sein können, wobei ein die Alkylgruppen verbindendes Stickstoffatom als dritten Substituenten eine Alkylgruppe trägt, und Y eine unverzweigte oder verzweigte Alkylkette bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazolidone der allgemeinen Formel II : EMI7.2 in der Rl fL und R die zuvor erwähnte Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Estern der allgemeinen Formel III : EMI7.3 EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8>

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Imidazolidon der allgemeinen Formel II 1- (m-Chlorphenyl) -imidazolidon- (2) verwendet wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Imidazolidon der allgemeinen Formel II 1- (0-Chlorphenyl) -imidazolidon- (2) verwendet wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Imidazolidon der allgemeinen FormellI 1- (p-Chlorphenyl) -imidazolidon- (2) verwendet wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche. 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Imidazolidon der allgemeinen Formel H I-Phenyl-5, 5-dirnethyl-imidazolidon - (2) verwendet wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Imidazolidon der allgemeinen Formel II 1, 5-Diphenyl-imidazolidon- (2) verwendet wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Imidazolidon der allgemeinen Formel II 1-Benzyl-imidazolidon, - (2) verwendet wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Imidazolidon der allgemeinen Formel H 1-(ss-Phenäthyl)-imidazolidon-(2) verwendet wird.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Imidazolidon der allgemeinen Formel II 1-(m,m'-Ditrifluormethyl-phenyl)-imidazolidon-(2) verwendet wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet. dass als Imidazolidon der allgemeinen Formel II 1- (o-Chlor-m' -trifluormethyl-phenyl) -imidazolidon- (2) verwendet wird.