DE1593783A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salzen - Google Patents

Description

Df. F. Zurrwteln - Dr. E. Aismann'

Dr. R. Körnig berger

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lpU'^.i:. IH haver 1593783

F, !. nlr .wuiie

München 2, Bräuhaussfralje 4/111

Case I/287
Dr.Ve/Rö

C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein

Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salzen
(Zusatz zu Patent... (Patentanmeldung B 90 54j5 IVb/12q)

Im Hauptpatent ... (Patentanmeldung B 90 5^3 IVb/12q) ist die Herstellung von 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-^-isopropylaminopropan der Formel

-OCH₂-CHOH-CH₂-NHiC^H₇

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sowie von dessen Salzen beschrieben.

Diese Verbindung ist ß-adrenolytisch wirksam und läßt sich gemäß dem Hauptpatent nach 5 dort näher beschriebenen Verfahren herstellen. Sie kann beispielsweise zur Behandlung von Herzarrythmien oder bei der Prophylaxe des Herzinfarkts am Menscher^ingesetzt werden.

Es wurde nun gefunden, daß sich die neue Verbindung der Formel I noch nach 3 weiteren Verfahren erhalten läßt, die im folgenden näher beschrieben sind:

1.) Hydrolyse von 3-Isopropylamino-5-(2-nitrilophenoxymethyl)-oxazolidinon(2) der Formel

II

nach üblichen Methoden.

2.) Hydrolyse oder Pyrolyse

<. -/eines Harnstoffderivats der allgemeinen Formel

O -OCH₂-CHOH-CH₂-N C-NR₁R₃ III

/3

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in der R- und B₂ (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff oder einen Alkylrest (vorzugsweise niederes (Alkyl), einen Aralkylrest (vorzugsweise den Benzylrest) oder

ein üblicher V/eise, einen Arylrest (vorzugsweise den Phenylrest) bedeuten^ 7 Die Hydrolyse wird beispielsweise mit starken Basen wie wäßriges KOH durchgeführt, die Pyrolyse kann auch einfach ohne Katalysator erfolgen.

3.) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem Amin der allgemeinen Formel

Sch -OCH₂-CHOH-CH₂-N IC₅H₇ IV

in der Sch eine leicht entfernbare Aminoschutzgruppe wie den Benzyl- oder Acetylrest bedeutet, nach üblichen Methoden.

4.) Umwandlung von 1-(2-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan der Formel

CH₂-CHOH-CH₂-NHiC

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in die erfindungsgemäße Verbindung durch Diazotieren.und Erhitzen mit Kupfer(I)-Cyanid»

Die Aussangsverbindungen der "Verfahren 1 bis- ~*> sind z*T. ■ bera.ts bekannt* z.T. können sie nach bekannten Verfahren. . gewonnen werden* Verbindungen der Formel-II- können-beispielsweise nach der in J. Am. Ghem. Soc» 82/S., .1166 (I960) beschriebenen Methode dargestellt werden, während Verbindungen der Formel HI analog dem in Ghem» Äbstr. 58/S* 3j5j57e (1962) beschriebenen Methode darsteilbar sind» Verbindungen der Formel IV können ausgöhnd von Verbindungen der Formel II . des Haupt patent s duroh Umsetzung mit den' entsprechenden .Aminen (beispielsweise N-Benzyl-M-isopropylamin} gewonnen werden, während sich die Aminoverbidjpung der Formel V ausgehend von o-Äminophenol durch Schutz der Aminogruppen Umsetzung des gescMatzfeen ftoenöls fflit Epichl©rhyidrin , anschließende Reaktion ti©s Bo erhaltenen EpoxWs mifc Isopropylasiin und ElI-äer Äfflinoschutzgruppe erhalten laßt»

Wie bereits im iiauptpatent ausgeführt^ besitzt die erf indungs-.gemäße Verbindung aji der -GHOH-Gruppe ein asymmetrisches C-Ätöm und kömmt -daher sowohl als Racewat wie auch in TTorin der beiden optischen Antipoden vor» Letztere können auüer durch Hacematentr^ennung auch 'durch Einsetzen von optisch aktivem Äusgaiigsmaterial erhalten werden»

:5

Die nach den vorstehend geschilderten Verfahren 1 bis j? erhältliche.Verbindung der Formel I kann eewünschtenfalls durch Umsetzung der freien Base mit geeigneten Säuren oder nach den Verfahren der sogenannten doppelten Umsetzung in ihre Salze überführt und in dieser Form therapeutisch angewendet werden. Für die Herstellung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen eignen sich .beispielsweise. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure oder auch anionische Harze .mit SuLf ο säure- oder Carboxylgruppen. '■;._."

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu.beschränken:

Beispiel

l-(2-iiitrilophenoxy) -a-hydroxy-^-isopropylammopropan ' HCl

5,2 g (0,02 MoL) 5-Isopropyl~5-(2-riitrilophenoxymethyl)-oxazolidinon(2) werden in■-¹I-O ml Äthanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung vor. 10 g KOH in 15 mL Wasser 1,5 Stunden am'Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird die .v/äßrige Phase mit Äther mehrmals extrahiert. Nach trocknen der Atherphase über MgSOj. wird der Äther im Vakuum abdestiiliert und der verbleibende basische Rückstand aus ,Essigester umkristallisiert. Die Base wird sodann in Äthanol gelöst, ätherische HCl zugegeben und das kristallin ausfallende Hydrochloric! isoliert. Nach nochmal ige r Umkristallisatiori aus Äthanol/Äther werden 1,6 g Reinsubstans vorn Schmelzpunkt 133 - -l?^⁰^ w&vronnen.

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^r °

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Claims (2)

Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan der Formel -OCH0-CHOH-CH0-NHiC^H17 I und von dessen Salzen gemäß Patent... (Patentanmeldung B 90 5^3 IVb/l2q), dadurch gekennzeichnet, daß man

1.) die Verbindung der Formel

CH

-OCH CH₀ II

0 hydrolysiert oder

2.) ^% eine Verbindung der allgemeinen Formel

"CN ■■■.'.".■ ₀"

Il

,H₂-N _ C-NR₁R₂

" ^209822/1014 ^/Ί

1S937^;83-

in der Rt und SL (die gleich öder verschieden sein können) Wasserstoff §Qer einen Älkylrest (vorzugseise niederes Alkyl)ϊ einen Äfälkyirest (vorzugsweise den Benzylrest) oder eineii Ä^ylföst (vorzugsweise den Phenylrest) be-'detltjeni hya^olyäiert ode3? txifXfcSKS: pyrölysler't, oder daß man ·

) ifi einer Verbindung der allgemeinen Formel

,H

IV

d@r gruppe r 'däI3

ieielit salaspältbäre Sie Uruppe Seh dürGli Wasserstoff

Veriäiäiflüng €#r Formel

^ -OCH₂-GMOH-

JU

üureli I3iäzo%i©r'en und Erhitzen mit Kupf-er(l)-Cya3aid in die ■ferfinduhgsgemSße Verbindung der Formel I überführt■" uiid Sie so erhai^iie Verbindung gewünsehtenfalls in üblicher Veiöe in ihre |DliysioJoptisch verträglichen Siiureadditionssa3ze überi'ührt%

BAD