DE1163847B

DE1163847B - Verfahren zur Herstellung von ª‡-Methylbenzylhydraziden

Info

Publication number: DE1163847B
Application number: DEI17396A
Authority: DE
Inventors: Albert Frederick Crowther; Edwin Harry Paterson Young
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1958-12-23
Filing date: 1959-12-18
Publication date: 1964-02-27

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 c;

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C()7d

Deutsche Kl.: 12q-13

117396IVb/12 q
18. Dezember 1959
27. Februar 1964

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Methylbenzylhydraziden der allgemeinen Formel

CH₃

in der Ri Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Halogenarylrest darstellt und R Wasserstoff, 1 oder 2 Chloratome, niedrige Alkylreste oder einen Methoxy- oder Methylendioxyrest bedeutet, und deren nichtgiftige Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder gegebenenfalls ein in situ gebildetes a-Methylbenzhydrazon der allgemeinen Formel

CH₃

= N-NH-CO-Ri

in der R und Ri die angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert oder ein a-Methylbenzylhydrazin der allgemeinen Formel

CH₃

^CH-NH-NH₂

in der R die angegebene Bedeutung hat, oder deren Säureadditionssalze mit einem sich von einer Säure der Formel RiCOOH ableitenden Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Ester, wobei Ri die angegebene Bedeutung hat, acyliert.

Geeignete Vertreter für Ri sind z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Heptyl-, Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxyrest. Als besonders substituierte Phenylreste der Formel

Verfahren zur Herstellung von a-Methylbenzylhydraziden

Anmelder:

Imperial Chemical Industries Limited, London

Vertreter:

Dr.-Ing. H. Fincke, Dipl.-Ing. H. Bohr
und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte,
München 5, Müllerstr. 31

Als Erfinder benannt:
Albert Frederick Crowther,
Edwin Harry Paterson Young,
Macclesfield, Cheshire (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 23. Dezember 1958,

22. Juni 1959, 11. November 1959

sollen z. B. genannt werden: die 4-Methylphenyl-, 3, 4 - Dichlorphenyl-, 3,4- Methylendioxyphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Chlorphenyl- und 3-Chlorphenylreste.

Besonders wertvolle a-Methylbenzylhydrazide, die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind: l-(a-Methylbenzyl) - 2 - acetylhydrazin, 1 - (α - Methylbenzyl)- - propionylhydrazin, 1 - (a - Methylbenzyl) - 2 - η - butyrylhydrazin, 1 - (a - Methylbenzyl - 2 - isobutyrylhydrazin, 1 - (a - Methylbenzyl) - 2 - η - valerylhydrazin, 1 - (a - Methylbenzyl) - 2 - (4 - chlorbenzoyl) - hydrazin, - (α - Methylbenzyl) - 2 - äthoxycarbonylhydrazin, - (3,4 - Dichlor - α - methylbenzyl) - 2 - acetylhydrazin, l-(3,4-Dichlor-a-methylbenzyl)-2-methoxycarbonylhydrazin ynd l-(3,4-Dichlcir-a-methylbenzyl)-2-äthoxycarbonylhydrazin und deren nichtgiftige Säureadditionssalze.

Geeignete nichtgiftige, für den klinischen Gebrauch geeignete Säureadditionssalze sind z. B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefel säure oder Phosphorsäure, oder Salze mit organischen Säuren, wie Essig-, Malein-, Oxal-, Milch-, Wein-, Bernstein- oder Zimtsäure.

Als Hydrierungskatalysator ist Palladium-auf-Kohle-, Nickel-auf-Kieselgur- oder Platinoxyd geeignet. Die Hydrierungsreaktion kann in herkömmlicher Weise bei erhöhtem Druck in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol, durchgeführt werden.
Als zur Acylierung besonders geeignet sind Säurechloride. Die Acylierung kann in herkömmlicher Weise in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, ζ B. der Säure RiCOOH durch-

409 510/530

geführt werden, wobei Ri die angegebene Bedeutung hat.

Die nichtgiftigen Säureadditionssalze können aus den entsprechenden freien Basen durch herkömmliche Verfahren erhalten werden.

Diejenigen der u-Methylbenzylhydrazide, bei denen R für Chloratome in 3- und 4-Stellung steht, und deren nichtgiftige Säureadditionssalze besitzen beruhigende und antirheumatische Eigenschaften. Die übrigen der a-Methylbenzylhydrazide und deren nichtgiftige Säureadditionssalze besitzen antidepressive, anregende und krampflösende Eigenschaften.

Vergleichsversuche

Mäusen wird die Testverbindung intraperitonal oder oral verabreicht; danach werden sie mit Reserpin behandelt. Es wird ihre Beweglichkeit beobachtet und das Ergebnis in den Bereich 0 bis 32 eingeordnet. Eine Verbindung, die keine Aminoxydaseinhibitorwirkung besitzt, gibt einen Wert von 1 bis 3, wogegen ein hochwirksamer Inhibitor bei optimaler Dosis einen Wert von 25 bis 30 gibt. Einen brauchbaren Index für die Wirkung gibt eine Dosis, bei der der Wert 15 ist; dieser wird als wirksame Dosis 15 oder »ED15« bezeichnet. Die ED15 der beiden erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und des damit verglichenen l-Isonicotinoyl-2-isopropylhydrazins sind wie folgt:

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 29,6 Teilen Acetylhydrazin, 48 Teilen Acetophenon und 140 Teilen Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt, dann auf 20 bis 25°C abgekühlt und filtriert.

Der einen Schmelzpunkt von 135 bis 136⁰C aufweisende feste Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. 28,5 Teile des getrockneten Produktes werden in 180 Teilen Methanol in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 100 at und bei einer Temperatur von 60"C in Gegenwart von 3 Teilen eines Katalysators, bestehend aus 5% Palladium auf Kohle, geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert worden ist. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird unter verringertem Druck fraktioniert destilliert, wobei 5 Teile l-(a-MethylbenzyI)-2-acetylhydrazin mit einem Siedepunkt von 182 bis 186° C/15 mm und einem Schmelzpunkt von 72 bis 74° C erhalten werden. Bei Behandlung einer ätherischen Lösung dieser Base mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure entsteht das entsprechende Oxalat, das nach dem

Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 120 bis 121° C besitzt.

Das Verfahren wird unter Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe wiederholt, wobei folgende Benzylhydrazinderivate erhalten werden:

Verbindung

1 -(u-M ethylbenzyl)-2-acetylhydrazin

l-(a-Methylbenzyl)-2-n-butyrylhydrazin

1 -Isonicotinoyl-2-isopropylhydrazin

ED,_ä (mg/kg)
p. o. i. p.

40
14

größer
als 100

16

nicht
verfügbar

150

Bei einem anderen Test wird die Test verbindung den Mäusen oral verabreicht und ihre Beweglichkeit in der Weise gemessen, daß notiert wird, wie oft in einem gegebenen Zeitraum ein Lichtstrahl unterbrochen wird. Auf diese Weise ist eine hohe Zahl ein Anzeichen für eine hohe antidepressive Wirkung. Unter strikt eingehaltenen Bedingungen ist die Dosis der Testverbindung, die einen Wert von 300 gibt (»EDsxi«), ein Maß für die antidepressive Kraft. Die folgende Tabelle gibt die ED«) der drei verglichenen Verbindungen:

ED.«) (mg/kg)

67
12

größer als 100

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, bei denen Teile Gewichtsteile bedeuten, erläutert.

Verbindung

l-U-Methylbenzyl)-2-acetylhydrazin ...
l-((i-Methylbenzyl)-2-n-butyrylhydrazin
l-Isonicotinoyl-2-isopropylhydrazin ... l-(u-Methylbenzyl)-2-äthoxycarbonylhydrazin,

Schmelzpunkt 59 bis 60 C; l-(a,4-Dimethylbenzyl)-2-acetylhydrazin, Siedepunkt 184 bis 188°C/12mm. Schmelzpunkt 82 bis 84* C;

1 -(«,4-Dimethylbenzyl )-2-äthoxycarbonylhydrazin. Siedepunkt 176 bis 178'C712mm,

Schmelzpunkt 69 bis 70° C; l-(3,4-Dichlor-a-methylbenzyl)-2-acetylhydrazin, Schmelzpunkt 96 bis 97 C; l-(3,4-Dichlor-«-niethylbenzyl)-2-äthoxy-

carbonylhydrazin. Schmelzpunkt 91 bis 92"C; l-(ii-Methylbenzyl)-2-methoxycarbonylhydrazin,

Siedepunkt 161 bis 162¹C 15 mm; l-((/-Methylbenzyl)-2-n-valerylhydrazin,

Siedepunkt 206 bis 210 C/lOmm; l-(u-Methylbenzyl)-2-n-propionylhydrazin,

Siedepunkt 190 bis 194C/15mm; l-(ti-Methylbenzyl)-2-n-butyrylhydrazin, Siedepunkt 195 bis 196C/15mm und 131 bis 134 C/0,5mm, Oxalat, Schmelzpunkt 106

bis 108 C;
l-(«-Methylbenzyl)-2-isobutyrylhydrazin,

Schmelzpunkt 60 bis 61 C; l-(u,3,4-Trimethylbenzy])-2-acetylhydrazin,

Schmelzpunkt 100 bis 101 °C; l-(tt,3,4-Trimethylbenzyl)-2-äthoxycarbonyl-

hydrazin. Schmelzpunkt 68 bis 69°C; 1 -(4-M ethoxy-u-methyl benzyl )-2-acetylhydrazin,

Schmelzpunkt 95 bis 97° C; l-(4-Methoxy-«-methylbenzyl)-2-äthoxy-

carbonylhydrazin, Schmelzpunkt 73 bis 74°C; l-(4-Chlor-a-Methylbenzyl)-2-acetylhydrazin,

Schmelzpunkt 119 bis 120⁰C; l-(4-Chlor-u-methylbenzyl)-2-äthoxycarbonyl-

hydrazin, Schmelzpunkt 94 bis 95°C; ]-(3,4-Dichlor-«-methylbenzyl)-2-methoxycarbonylhydrazin. Schmelzpunkt 99 bis 100⁰C;

1 -(3 ^-Dichlor-ct-methylbenzyl^-n-propoxy-

carbonylhydrazin, Schmelzpunkt 77 bis 78⁰C; l-(3,4-Dichlor-<z-Methylbenzyl)-2-n-butoxy-

carbonylhydrazin, Schmelzpunkt 69 bis 70⁰C; 1 -(3 ^-Dichlor-a-methylbenzyl^-isobutoxy-

carbonylhydrazin, Schmelzpunkt 70 bis 71⁰C; 1 -(3 ,+-Dichlor-a-methylbenzyl^-isopropoxy-

carbonylhydrazin, Schmelzpunkt 96 bis 98°C; 1 -(2-Chlor-a-methylbenzyl)-2-n-butyrylhydrazin,

Siedepunkt 140 bis 145°C/0,3mm;
l-(a-Methylbenzyl)-2-n-octanoylhydrazin,

Siedepunkt 158 bis 159°C/0,3 mm;
l-(3,4-Methylendioxyd-a-methylbenzyl)-2-methoxycarbonylhydrazin, Schmelzpunkt 72 bis

75°C;
l-(a-Methylbenzyl)-2-formylhydrazinoxalat,

Schmelzpunkt 125 ⁰C, und
l-(a-Methylbenzyl)-2-(4-chlorbenzyl)-hydrazin, Schmelzpunkt 113 bis 114°C.

Beispiel 4 Beispiel 2

Ein Gemisch aus 9 Teilen Acetophenon und 10 Teilen Benzoylhydrazin in 140 Teilen Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, dann 18 Stunden bei 18 bis 22° C gehalten und filtriert. Der feste Rückstand besitzt einen Schmelzpunkt von 154 bis 156°C. 5 Teile dieses Produktes werden in 140 Teilen Äthanol in einer Wasserstoffatmosphäre bei 100 at und einer Temperatur von 60⁰C in Gegenwart von 2 Teilen eines Katalysators, bestehend aus 5% Palladium auf Kohle, geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert und die bei 150 bis 160°C/0,14mm siedende Fraktion aufgefangen. Sie wird aus einem Petroläther-Benzol-Gemisch umkristallisiert, wobei 3,6 Teile l-(a-Methylbenzyl)-2-benzoylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91⁰C erhalten werden.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 22 Teilen Äthoxycarbonylhydrazin und 33 Teilen 3,4-Methylendioxyacetophenon in 70 Teilen Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt, dann auf 20 bis 25 ⁰C abgekühlt und filtriert. Der ölige kristalline Rückstand wird mit wenig Äther gewaschen und dann aus einem Benzol-Cyclohexan-Gemisch umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt wird durch Absorption an einer Aluminiumoxydsäule, aus der es mit Benzol eluiert wird, gereinigt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 130 bis 132° C. 12 Teile dieses Produktes werden in 70 Teilen Äthanol in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 100 at bei 60⁰C in Gegenwart von 1 Teil eines Katalysators, bestehend aus 5% Palladium auf Kohle, so lange geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 11 Teile l-(3,4-Methylendioxy-a-methylbenzyl)-2-äthoxycarbonylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72⁰C erhalten werden.

Ein Gemisch aus 32,4 Teilen n-Propylacetophenon, 14,8 Teilen Acetylhydrazin und 80 Teilen Äthanol wird unter Rückfluß 18 Stunden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, 25 Teile eines Nickel-auf-Kieselgur-Katalysators und 250 Teile Äthanol zugefügt und das Gemisch hierauf in einer Wasserstoffatmosphäre von 100 at bei 100⁰C geschüttelt, bis die theoretische

jo Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand besteht aus 3,5 Teilen l-(a-Methyl-4-n-propylbenzyl)-2-acetylhydrazin. Der Rest bestand aus 3,5 Teilen l-(a-Methyl-4-n-propylbenzyl)-2-acetylhydrazin, das durch an sich bekannte Umwandlung in (a-Methyl-4-n-propylbenzyl)-hydrazinoxalat mit einem Schmelzpunkt von 171⁰C charakterisiert wurde.

Beispiel 5

13,4 Teile a-Methylbenzylhydrazinoxalat werden in 40 Teilen Wasser suspendiert, das Gemisch durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung

getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wird abgekühlt, 7,2 Teile Pivalylchlorid zugesetzt und dann das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf 95° C erwärmt. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,5 Teile 1 - (α - Methylbenzyl) - 2 - pivalylhydrazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205⁰C (Zersetzung) erhalten werden.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 5 Teilen 3,4-Methylendioxyacetophenon, 2,5 Teilen n-Butyrylhydrazin und 80 Teilen Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird dann bei 20⁰C mit 1 Teil eines Katalysators, bestehend aus 5% Palladium auf Kohlenstoff, in einer Wasserstoffatmosphäre unter 100 at Druck 8 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird unter verringertem Druck fraktioniert destilliert, wobei 1,7 Teile 1 -(3,4-Methylendioxy-a-methylbenzyl)-2-n-butyrylhydrazin mit einem Siedepunkt von 180 bis 200⁰C/ 1,0 mm und einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C erhalten werden.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 2,26 Teilen a-Methylbenzylhydrazinonoxalat, 5 Teilen Essigsäure und 1 Teil Essigsäureanhydrid wird zum Sieden erhitzt und dann stehengelassen, bis die Reaktion abklingt. Das erkaltete Gemisch wird filtriert und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung verrührt, filtriert und das Filtrat mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet, filtriert und zur Trockne gedampft.

Der Rückstand wird aus einem Tetrachlorkohlenstoff-Benzin-Gemisch (Siedepunkt 60 bis 80° C) umkristallisiert, wobei 0,4 Teile l-(a-Methylbenzyl)-2-acetylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74°C erhalten werden.

B e i s ρ i e 1 8

Ein Gemisch aus 2,26 Teilen a-Methylbenzylhydrazinoxalat, 5 Teilen Essigsäure und 0,88 Teilen

Acetylchlorid wird 16 Stunden bei 20⁰C gehalten. Die Lösung wird dann auf Eis ausgegossen, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Tetrachlorkohlenstoff-Benzin-Gemisch (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) umkribtaüisiert, wobei 0,4 Teile l-(a-Methylbenzyl)-2-acetylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74° C erhalten werden.

Das beschriebene Verfahren wird insofern abgewandelt, als die Essigsäure und das Acetylchlorid durch äquivalente Mengen an n-Buttersäure und n-Butyrylchlorid ersetzt werden.

Es wird so l-(a-Methylbenzyl)-2-n-butyrylhydrazin mit einem Siedepunkt von 134°C/0,5mm erhalten. Das Oxalat hat einen Schmelzpunkt von 106 bis 108 C.

Beispiel 9

20

2.38 Teile l-(3-Chlor-a-Methylbenzyliden)-2-n-butyrylhydrazin, gelöst in 40 Teilen Äthanol, werden in Gegenwart von 0,1 Teil Platinoxyd bei 20⁰C unter Normaldruck hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter verringertem Druck fraktioniert destillisiert, wobei 1,5 Teile 1 -(3-Chlor-a-methylbenzyl)-2-n-butyrylhydrazin mit einem Siedepunkt von 210°C/22 mm erhalten werden.

Das hierzu benötigte l-(3-Chlor-a-methylbenzyliden)-2-n-butyrylhydrazin war auf folgendem Weg, für den Schutz nicht beansprucht wird, erhalten worden: Umsetzung von 3-Chloracetophenon und n-Butyrylhydrazin in kochendem Äthanol. Schmelzpunkt 124 C nach dem Umkristallisieren aus Methanol.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von u-Methylbenzylhydraziden der allgemeinen Formel

CH₃

CH — NH — NH — CO — Ri

in der Ri Wasserstoff oder ein Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Halogenarylrest und R Wasserstoff oder 1 oder 2 Chloratome oder niedere Alkylreste oder einen Methoxy- oder Methylendioxyrest bedeutet, sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder gegebenenfalls in situ gebildete a-Methylbenzylhydrazone der allgemeinen Formel

CH₃

C = N — NH — CO — Ri

in der R und Ri die angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert oder a-Methylbenzylhydrazine der allgemeinen Formel

CH₃

CH — NH — NH₂

in der R die angegebene Bedeutung hat, oder deren Säureadditionssalze, mit einem sich von einer Säure der Formel RiCOOH ableitenden Halogenid, Anhydrid oder Ester, in der Ri die angegebene Bedeutung hat, acyliert.

409 51Ü/530 2. 64