AT162899B

AT162899B - Verfahren zur Darstellung von neuen Aminoalkyläthern von Alkoholen der aromatischaliphatischen Reihe

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Publication number: AT162899B
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1942-09-23
Filing date: 1946-09-02
Publication date: 1949-04-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Darstellung von neuen   Aminoalkyläthern   von Alkoholen der aromatisch- aliphatischen Reihe 
Die spasmolytische Wirkung des Benzylalkohols und seiner Ester, z. B. des Benzylacetats und Ben- zylbenzoats, ist bekannt (Macht, J. Pharmacol. exp. Therapeutics 9, 197 [1917]). Auf Grund der Annahme, dass eine leichte Verseifbarkeit der
Ester eine starke Spasmolyse hervorrufen würde, wurden Benzylester höherer Fettsäuren syntheti- siert, die sich leichter als die Benzylester aroma- tischer Säuren durch Lipase spalten lassen (H. Shonle and P. Q. Row, J. Amer. chem. 



   Soc. 43, 361 [1921]). Mortimer Bye (Ind. 



   Engng. Chem. 13, 217 [1921]) empfiehlt das
Benzylsuccinat wegen seiner   Ungiftigkeit.   Auch
C. Nielsen und J. Higgins (J. Lab. clin. Med. 7,
579 [1922]) führen   die"Benzylwirkung"der   Ester auf die hydrolytische Entstehung von Benzylalkohol zurück. Sie fanden bei intravenöser
Injektion von Benzylbenzoat und Zimtsäurebenzylester eine stärkere Wirkung des letzteren. 



   Gegenteiliger Ansicht sind E. Snapper, Grünbaum und Sturkop (Biochem. Z. 155, 163 [1925]). 



  Sie sprechen sich für die Wirkung des ungespaltenen Moleküls aus und empfehlen die Verwendung der schwer spaltbaren N-Benzylphthalamidsäure (Klin. Wschr. 4, I, 389 [1925]), die in Form geeigneter Salze im Handel ist (S. P. Nr. 94948 und 94949). Ein Analogon ist die N-Benzylmalonamidsäure (D. R. P. Nr. 408716). 



   Weiter sind vorgeschlagen worden : Der Cholsäurebenzylester (D. R. P. Nr. 375370 und 381350), Benzylester hochmolekularer Fettsäuren (Am. 



  Pat. Nr. 1553271, J. Amer. Chem. Soc. 43, 361 [1921]) und der Zitronensäurebenzylester (S. P. 



  Nr. 100318 und 105863). 



   All diesen Verbindungen kommt die spasmolytische, muskulotrope Wirkung des Papaverins zu ; eine neurotrope, atropinartige Wirkung fehlt. Das gleiche gilt für vergleichbare Benzylätherverbindungen, wovon z. B. der Acetobrombrenzcatechinbenzyläther (D. R. P. Nr. 415314) bekannt geworden ist. 



   Demgegenüber wurde nun gefunden, dass Aminoalkyläther von Alkoholen der aromatischaliphatischen Reihe, gemäss der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Ar einen aromatischen Rest,
R1 die direkte Bindung oder einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest,
Y ein   Kohlenwasserstoffradikal,     R2   einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest und
A eine tertiäre Aminogruppe bedeuten, eine ausgesprochen atropinartige Wirkung besitzen. Die gleiche Wirkung haben
Salze, quartäre Salze und Aminoxyde dieser basischen Äther. Wie Atropin zeigen sie eine erhebliche krampflösende Wirkung, besonders an der glatten Muskulatur des Darmes. Dabei treten die meist unerwünschten Nebenwirkungen des Atropins in den Hintergrund oder fehlen auch ganz.

   Eine solche Wirkung war keineswegs vorauszusehen, da man eine solche neurotrop atropinartige Wirkung bis dahin nur bei basisch substituierten Estern und Amiden von Oxysäuren, beispielsweise der Tropasäure, der Mandelsäure, der Atroglycerinsäure, der Benzylsäure, der   o-undm-Oxybenzoesäureoderaber entsprechenden   Derivaten der Benzoesäure, der Phenylessigsäuren und deren Hydrierungsprodukten kennt. 



   Neben der atropinartigen Wirkung entwickeln die neuen   Aminoalkyläther   noch eine ausgesprochene papaverinähnliche Wirkung und wirken überdies stark anästhesierend und zum Teil auch ausgesprochen bakterizid. Ähnlich verhalten sich die entsprechenden quaternären Verbindungen und Oxyde. 



   Die basischen Äther der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden :
So kann man reaktionsfähige Ester von sekundären Alkoholen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
   wobei Ar, R1 und Y die gleiche Bedeutung haben wie oben, z. B. die Halogenwasserstoff-   

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 oder die Arylsulfonsäureester, mit N-disubstituierten Aminoalkoholen, besonders ihren Alkaliverbindungen, umsetzen. 



   Man kann jedoch auch umgekehrt Metall-, besonders Alkaliverbindungen der sekundären Alkohole der Formel II mit reaktionsfähigen Estern der N-disubstituierten Aminoalkohole umsetzen. 



   Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der basischen Ester der Formel I besteht in der Umsetzung reaktionsfähiger Ester von Ätheralkoholen der allgemeinen Formel 
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 worin Ar, R1, Y und R2 wie oben definiert sind, mit sekundären Aminen. Auch bei den beiden zuletzt genannten Verfahren kommen als reaktionsfähige Ester vor allem die Halogenwasserstoffund die   Arylsulfbnsäureester   in Betracht. Die   Ätheralkohole   der Formel III lassen sich z. B. aus den Alkaliverbindungen von sekundären Alkoholen der Formel II und halogensubstituierten Alkoholen herstellen. 



   Die sekundären Alkohole der Formel II sind leicht zugänglich ; z. B. werden sie durch Reduktion der entsprechenden Ketone   Ar-R1-CO-Y   erhalten, wozu die üblichen Verfahren verwendet werden können, oder durch Umsatz von GrignardVerbindungen mit Aldehyden nach den beiden Varianten : 
 EMI2.2 
 
Die quartären Salze der basischen Äther erhält man in an sich bekannter Weise durch Anlagerung von Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Arylsulfonsäureestern, Dialkylsulfaten, Aralkylhalogeniden u. dgl. an die tertiären Basen. Man kann sie jedoch auch direkt erhalten durch Umsatz reaktionsfähiger Ester von Ätheralkoholen der Formel III mit tertiären Aminen. 



   Die Aminoxyde kann man analog zu den bekannten Verfahren durch Oxydation der terti- ären Aminoäther darstellen. 



   Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden. 



   Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 20 Teilen pulverisiertem Natriumamid in 300 Teilen absol. 



  Benzol werden 75 Teile n-Propyl-phenyl-carbinol zugetropft und 1 Stunde bei   60'gerührt.   Dann werden 70 Teile -Chloräthyldiäthylamin zugegeben und das Ganze 6 Stunden unter Rück-   fluss   und Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit   10% iger   Salzsäure mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit Pottasche alkalisch gemacht, die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit conc. Pottaschelösung gewaschen, über fester Pottasche getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand siedet bei 12 mm bei   139-143 .   Ausbeute 88 Teile. 
Dieselbe Verbindung kann auch auf folgende Weise erhalten werden : In einer Lösung von 11 Teilen Diäthylaminoäthanol in 40 Teilen Benzol werden 2 Teile Natrium aufgelöst.

   Dann wird die berechnete Menge   7. -n-Propyl-benzyl-   chlorid in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb des Siedepunktes gehalten wird. Nach Abklingen der Reaktion wird noch eine Stunde   lang am Rückflusskühler   auf dem Wasserbad erhitzt, alsdann gekühlt, mit Wasser ausgeschüttelt und schliesslich unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure verrührt. Nach nochmaligem Waschen des Benzols mit Wasser werden die vereinigten Auszüge mit Pottasche gefällt und die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen. Nach Entfernen des Lösungsmittels destilliert die Base bei   140-141  und     12 MM.   



   Verwendet man an Stelle des n-Propyl-phenylcarbinols in obigem Beispiel andere AIkyl-phenylcarbinole, so erhält man die folgenden Endprodukte mit den nachstehend zusammengestellten Siedepunkten. 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> 



  S@edepunkt <SEP> bei
<tb> Alkyl <SEP> des <SEP> Akyl-phenyl-carbinols
<tb> mm <SEP> Druck
<tb> CH3 <SEP> 134-136  <SEP> 14
<tb> CH2. <SEP> CH3 <SEP> 135-139 <SEP> - <SEP> : <SEP> 12
<tb> /CHEZ
<tb> CH <SEP> 132-135@@ <SEP> 12
<tb> CH3
<tb> CH3
<tb> CH2. <SEP> CH2. <SEP> CH, <SEP> 152-156 <SEP> 12
<tb> CH3
<tb> CH2. <SEP> CH=CHa <SEP> 135-139'12
<tb> CHz-. <SEP> 149-153  <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> 
 
 EMI2.4 
 Benzol werden mit 30 Teilen Diäthylamin in einem geschlossenen Gefäss 10 Stunden auf 80 bis   1000 erhitzt.   Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. 



  Hierauf entzieht man der Äther-Benzollösung die Basen durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach Waschen der Ätherlösung mit Wasser, Trocknen und Destillieren erhält man 
 EMI2.5 
 unter 12 mm. 



   In gleicher Weise können Halogenalkyl-äther auch mit anderen sekundären Aminen, z. B. mit Dimethylamin, Methyl-äthyl-amin, Methylpropylamin, Diallylamin, Piperidin, Morpholin, Pipecolin umgesetzt werden. 
 EMI2.6 
 

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 äthyl-äther vom Siedepunkt 130-133  unter 0-8 mm Druck, aus   &alpha;-n-Propyl-benzyl-&gamma;-chloropyl-äther     (kola   126-129 C) und Dimethylamin den a-n- 
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 aus dem gleichen Chlorpropyl-äther und Diäthylamin   den &alpha;-n-Propyl-benzyl-&gamma;'-diäthyl-amino-   propyl-äther vom Siedepunkt   160-162    unter 15 mm Druck. 



   Setzt man die Halogenalkyl-äther statt mit sekundären Aminen mit tertiären um, so erhält man die entsprechenden quartären Salze. 



   Beispiel 3 : Eine Mischung von 20 Teilen n-Propyl-benzyl-(diäthyl-aminoäthyl)-äther und 10-4 Teilen Benzylchlorid wird in 100 Teilen Chlorbenzol 12 Stunden lang auf 110  erhitzt. Das quartäre Salz wird mit Petroläther vollständig 
 EMI3.2 
 



   Auf ähnliche Weise wird mit Äthyljodid das quaternäre Salz erhalten, das ein kristallisiertes, wasserlösliches Produkt darstellt. 



   Auf analoge Weise kann man quaternäre Salze der übrigen tertiären Aminoäther darstellen. 



   Beispiel 4 : Zum Natriumsalz aus 4 Teilen Natriumamid und 15 Teilen n-Propyl-phenylcarbinol in 100 Teilen absolutem Benzol werden zirka 15 Teile rohes ss-Chloräthyl-piperidin zugegeben und das Ganze 12 Stunden bei 80   verrührt. Nach Zufügen von Wasser wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, die salzsauren Auszüge mit Pottasche alkalisch gemacht und die ausgeschiedene freie Base in Äther aufgenommen. 



    Kip"128-130-.   



   Beispiel 5 : Durch Vermischen von 4 Teilen Natriumamid und 16-4 Teilen Isobutyl-phenylcarbinol in 100 Teilen absolutem Benzol stellt man das Natriumsalz des Carbinols her, dann werden   14#9 Teile &gamma;-Chlorpropyl-diäthylamin   zugefügt und das Ganze 8 Stunden unter Rühren auf   1000 erhitzt.   Nach Zufügen von Wasser wird mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, die vereinigten Auszüge unter Kühlung 
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 auch sec. Butyl-phenyl-carbinol verwendet werden. 



   Beispiel 6 : 5 Teile Natrium werden unter Xylol gepulvert und nach dem Abkühlen 35 Teile Benzhydrol in Portionen eingetragen. Unter Wasserstoffentwicklung und Erwärmung löst sich alles auf. Schliesslich erwärmt man noch 10 Minuten zum Sieden. Nach dem Erkalten gibt man 25   Teile ss-Chloräthyldiäthylamin   zu und rührt die Mischung über Nacht bei 90 bis 100 . 



  Am Morgen verdünnt man die erkaltete Reaktionsmischung mit Äther, wäscht erst mit Wasser und zieht dann mit 2 n-Salzsäure aus. Die salzsaure Lösung wird   phenojphthaleinalkalisch   gestellt, wieder ausgeäthert, der Äther wird mit Wasser gewaschen, mit Pottasche getrocknet und verjagt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert,   Kp.0#15 140-142 .   



   Durch Neutralisieren mit Salzsäure und Eindampfen im Vakuum erhält man das Chlorhydrat. 



  Aus Alkohol und Essigester schöne glasklare Prismen vom F. 142 . 



   Der entsprechende Cyclohexyl-phenyl-äther siedet unter 0-6 mm Druck bei 130-132 . Analog 
 EMI3.4 
 



   Beispiel 7 : Zu 2 Teilen pulverisiertem Natriumamid in 100 Teilen absol. Benzol werden 6-2 Teile Isobutyl-o-methyl-phenyl-carbinol, Kp.12 120-125  F. 68-69  (dargestellt aus oToluylaldehyd und Isobutylbromid nach Grignard) zugetropft und das Ganze 1 Stunde auf   60    erwärmt. Dann werden 8 Teile ss-Chloräthyldiäthylamin tropfenweise zugegeben und die Mischung 7 Stunden unter Rühren   rückfliessend   erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkalten mit verdünnter Salzsäure mehrmals ausgezogen, die vereinigten sauren Auszüge in der Kälte alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherrückstand siedet im Vakuum von 12 mm bei   158-161 .   



   An Stelle von Isobutyl-o-methyl-phenyl-carbinol kann auch sec. Butyl-o-methyl-phenyl-carbinol verwendet werden. 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> Arylrest <SEP> Y <SEP> Siedepunkt <SEP> bei
<tb> mm <SEP> Druck
<tb> CH3
<tb> H3C-#- <SEP> -CH2.CH2.CH3 <SEP> 165-170  <SEP> 12
<tb> CH3
<tb> HsC---CH,. <SEP> CH,.
<tb> 



  . <SEP> CHa. <SEP> CHa <SEP> 123-126  <SEP> 0, <SEP> 7
<tb> Cl-#- <SEP> -CH2.CH2.CH3 <SEP> 167-171  <SEP> 12
<tb> #
<tb> # <SEP> -CH2.CH2.CH3 <SEP> 138-144  <SEP> 0,02
<tb> OCH3 <SEP> CH2-CH2
<tb> # <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 161-163  <SEP> 0.9
<tb> CH2 <SEP> CH2
<tb> #-o-
<tb> -#- <SEP> -CH2.CH2.CH3 <SEP> 160-162  <SEP> 0,08
<tb> CH3-# <SEP> C6H5 <SEP> 144-146  <SEP> 0,1
<tb> H3C-#- <SEP> C6H5 <SEP> 153-155  <SEP> 0,08
<tb> CH3
<tb> 
 
Beispiel 8 : Zum Natriumsalz aus 4 Teilen Natriumamid und n-Propyl-(phenyläthyl)-1 

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 - carbinol (aus n-Propyl-magnesiumbromid und Zimtaldehyd nach Grignard hergestellt) in 100 Teilen absol. Benzol werden 14 Teile   ss-Chloräthyl-diäthylamin   zugegeben und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 



  Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 15 Teile des Endproduktes vom   Kp. . 7 119-121 .   



   Durch Hydrieren mit Platin und Raney-Nickel als Katalysatoren bei gewöhnlichem Druck und Temperatur wird der entsprechende n-Propyl- (phenyläthyl)-carbinyläther erhalten.   Kp'O. ! 5     113-115 ,   der auch aus Dihydrozimtaldehyd erhältlich ist. 



   Beispiel 9 : 16-4 Teile n-Propyl-benzylcarbinol in 100 Vol.-Teilen absolutem Benzol gelöst, werden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 4-0 Teilen Natriumamid in 100   Vol.-Teilen   absolutem Benzol unter Rühren zugetropft und darauf 1 Stunde bei 60  gehalten. 



  Nach dem Abkühlen werden 15 Teile Diäthylaminoäthylchlorid zugefügt und über Nacht bei 90 bis 100 C unter Rückfluss gerührt. Nach erneutem Abkühlen wird die Lösung bis zur deutlich mineralsauren Reaktion mit verdünnter Salzsäure versetzt, worauf die Benzolschicht abgetrennt wird. Aus der wässrigen Schicht wird dann die Base mit Alkali in Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen der 
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 1-9   9 mm   siedenden   Phenylbenzylcarbinyl-diäthyl-   aminoäthyläther. 



   Beispiel 10 : Wie im vorigen Beispiel angegeben, werden 4 Teile Natriumamid und 20-4 Teile   Cyclohexylmethyl-phenylcarbinol   in 200   Vol.-Teilen   absolutem Benzol zur Reaktion gebracht, mit 15 Teilen Diäthylaminoäthylchlorid versetzt und während 10 Stunden unter Rühren auf 90 bis   1000 erhitzt.   Nach der üblichen Aufarbeitung wird der neue Aminoäther als Öl vom Siedepunkt   152-1550 bei 0. 1 mm   erhalten. 



  Er ist in Säuren leicht löslich. 



   Nach den üblichen, in vorstehenden Beispielen näher erläuterten Methoden lassen sich durch Variation der Komponenten eine Vielzahl verschiedener Aminoäther aufbauen. Es seien als weitere Beispiele herausgegriffen : Styryl-   benzyl-oder-chlorbenzyl-carbinyl-diäthylamino-   äthyläther, c-und p-Tolyl-benzylcarbinyl-diäthyl-   amino-resp.-dimethylamino-äthyläther, Cyclo-   hexyl-oder Cyclopentyl-benzylcarbinyl-diäthylresp.-dimethylamino-äthylätzer usw. 



     PATENTANSPRÜCHE   : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-   alkyläthern   der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 worin Ar einen aromatischen Rest,   R   die direkte Bindung oder einen niedrigen zweiwertigen 
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 wasserstoffrest und A eine tertiäre oder quartäre Aminogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man sekundäre Alkohole der allgemeinen Formel 
 EMI4.4 
 worin Ar,   R.   und Y wie oben definiert sind, oder ihre reaktionsfähigen Derivate, mit Aminoalkoholen, die am Stickstoffatom disubstituiert sind, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in die quartären Salze überführt.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenalkyläther der allgemeinen Formel EMI4.5 worin Ar, R Y und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, in an sich bekannter Weise mit sekundären oder tertiären Aminen umsetzt.