AT239209B

AT239209B - Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclisch substituierten Aminoalkanen sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT239209B
Application number: AT453463A
Authority: AT
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1962-06-09
Filing date: 1963-06-05
Publication date: 1965-03-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclisch substituierten Äminoalkanen sowie deren Salzen und quaternären
Ammoniumverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclisch substituierten Aminoalkanen der allgemeinen Formel
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bzw. deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen, wobei A einen niedermolekularen Alkylrest mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, B ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylbzw. Alkoxyrest oder ein Chloratom und R bzw. R2 niedermolekulare Alkylreste bedeuten. Rl und R2 können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, darstellen.

Ferner können auch Rl und A zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Alkylpiperidylrest bedeuten. R3 und R4 symbolisieren einzeln je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine C-C-Bindung.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Insbesondere kommen ihnen analgetische, spasmolytische, hustendämpfende und entzündungshemmende Wirkungen zu.

Die bicyclisch substituierten Aminoalkane werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Phenylacetonitril der allgemeinen Formel
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in Gegenwart basischer Kondensationsmittel mit Bicyclo- (2, 2, l)-heptanon kondensiert, die erhaltene Bicyc10- (2. 2, 1) -heptenyl-2-verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel

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dukten deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. deren quartäre Ammoniumverbindungen bildet.
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:schen Natriumäthylatlösung, umgesetzt.

Die erhaltene Bicyc10- (2, 2, 1) -heptenyl-2-verbindung wird anschliessend, gleichfalls in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, mit Aminen der allgemeinen Formel III zur Reaktion gebracht. Als Amine der allgemeinen Formel III sind vorzugsweise Chlor- bzw. Bromalkylamine, wie 1-Dimethyl- amino-2-chloräthan, I-Diâthylamino-3 - brompropan, I-Dimethylamino-2-chlorpropan oder auch 1-Methyl-4-chlorpiperidin, geeignet ; es kommen aber auch Amine in Frage, bei welchen X die Bedeutung eines Toluolsulfonsäurerestes besitzt. Geeignete alkalische Kondensationsmittel sind unter anderem Natrium, Natriumamid oder Natriumhydrid.

Die Nitrilgruppe des erhaltenen Umsetzungsproduktes wird sodann durch Einwirkung von überschüssigem Natriumamid in Lösungsmitteln, wie Toluol, Xylol oder Tetralin, bei deren Siedetemperatur abgespalten.

An Stelle des mehrstufigen Verfahrens mit jeweiliger Isolierung der Zwischenprodukte kann man die erfindungsgemässe Umsetzung auch in einem einzigen Ansatz durchführen, soferne man bereits die Kondensation von Phenylacetonitril mit Bicyclo- (2, 2, 1) -heptanon in xylolischer Lösung unter Verwendung von Natriumamid als Kpndensationsmittel erfolgen lässt.

So erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 und R4 eine C-C-Bindung bedeuten, können gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd in essigsaurer Lösung oder mit Raney-Nickel in organischen Lösungsmitteln, in Verbindungen der allge- meinen Formel I, worin RundR jeweils Wasserstoff bedeuten, überführt werden.

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Die auf dem erfindungsgemässen Wege erhältlichen bicyclisch substituierten Aminoalkane sind im Vakuum destillierbare, ölige Flüssigkeiten, welche mit anorganischen und organischen Säuren gut kristallisierte wasserlösliche Salze bilden. Durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten werden die kristallisierten, quartären Ammoniumverbindungen erhalten.

Beispiel : a) [Bicyclo-(2,2,1)-heptyliden-2]-phenylacetonitril:
Zu einer Natriumalkoholatlösung aus 46 g Natrium und 1200 cm'Äthanol werden bei -100C 900 g Phenylacetonitril zugegeben und bei dieser Temperatur unter Rühren 220 g Bicyclo- (2, 2, l)-heptanon während 1 h portionsweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 h bei -100C gerührt. Nach 12stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in 3 kg Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die organische Phase in Äther aufgenommen. Nach Trocknung über Na-
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500 cuP Xylol wird 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt.

Anschliessend wird der Ansatz auf 500C erwärmt und eine Lösung von 108 g 8 -Dimethylaminoäthylchlorid in 200 cm3 Xylol so zugetropft, dass das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 80 bis 1000C beibehält. Nach Beendigung der Zugabe wird der Ansatz noch weitere 5 h auf einer Temperatur von 80 bis 1000C gehalten. Durch Eingiessen in 2 1 Eiswasser wird der Ansatz zersetzt, die benzolische Phase abgetrennt, die wässerige Schicht zweimal mit Äther ausgeschüttelt und die Base aus den vereinigten organischen Auszügen mit verdünnter Salzsäure extrahiert.

Die wässerige, saure Lösung wird unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und die abgeschiedene ölige Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum destilliert.

Kp 1,5 mm = 180 - 186 C; Ausbeute an 1-Phenyl-1-[bicyclo- (2, 2, 1)-hepten-2-yl-2]-1-cyan-3-dimethylaminopropan = 221, 5 g (800/0 d. Th.). Hydrochlorid = F 172 - 1740C (aus Äthanol/Äther).

Zu der gleichen Zwischenverbindung gelangt man auch, wenn man die Umsetzung statt mit 50 g Natriumamid mit 29 g gepulvertem Natriummetall oder mit 31 g Natriumhydrid unter denselben Bedingungen durchführt. c) 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2,2,1)-heptyliden-2]-3-dimethylaminopropan:
Die Mischung von zig der Cyanverbindung, 47 g Natriumamid und 500 g Xylol wird 36 h unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht. Das braun gefärbte Reaktionsgemisch wird zur Zersetzung des Natriumamids zunächst mit 100 cm3 Äthanol und anschliessend mit 11 Wasser versetzt. Die Xylolphase wird abgetrennt, die wässerige Schicht zweimal mit Äther extrahiert und die Base aus den vereinigten organi- schen Auszügen mit verdünnter Salzsäure extrahiert.

Die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird
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mäss b) verzichtet und die Abspaltung der Nitrilgruppe durch erneute Zugabe von Natriumamid und Aufheizung der Mischung auf etwa 1400C bewerkstelligt.

Durch Umsetzung der gemäss a) erhaltenen Bicyclo- (2, 2, l)-heptylidenverbindung des Phenylacetonitrils mit den entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel III erhält man nach b) und c) folgende Derivate :
Tabelle l
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heptylidenverbindungen sind die entsprechenden gesättigten Derivate erhältlich. d) ct) 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2,2,1)-heptyl-2]-3-dimethylaminopropan:
10 g 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2,2,1)-heptyliden-2]-3-dimethylaminopropan werden in 100 cm'Eisessig gelöst und in Gegenwart von 0, 2 bis 0, 5 g Platinoxydkatalysator und Wasserstoff bei gewöhnlicher Temperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge von 880 en ? aufgenommen ist.

Nach dem Abdampfen des Eisessigs im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Na-
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Menge Wasserstoff (760 cm3) hydriert. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Kpo mm -1179 C. Hydrochlorid = F 214 - 215 C (aus Äthanol/Äther).

In analoger Weise erhält man :
Tabelle 2 :
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halten nach Abschnitt c), in 4 cm3 Essigester werden unter Kühlung 2, 5 g Dimethylsulfat zugegeben.

Nach kurzer Zeit kristallisiert das Methosulfat aus. F = 180 - 1810C (aus Alkohol/Äther). Ausbeute 5, 3 g (70%d.Th.),C20H31NO4S.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclisch substituierten Aminoalkanen der allgemeinen Formel EMI6.4 worin A einen niedermolekularen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, B ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- bzw.

Alkoxyrest oder ein Chloratom, Rl bzw. R niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei Rl und R auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, oder Rl und A zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Alkylpiperidylrest darstellen können, und R3 und R4 <Desc/Clms Page number 7> einzeln je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine C-C-Bindung symbolisieren, sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylacetonitril der allgemeinen Formel EMI7.1 in der B die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel mit Bicyclo- - (2, 2, 1) -heptanon kondensiert,

die erhaltene Bicyclo- (2, 2, l)-heptenyl-2-verbindung mit einem Amin der Formel EMI7.2 EMI7.3 führt, in welchen R und R4 je ein Wasserstoffatom bedeuten und bzw. oder aus den Verfahrensprodukten deren Salze mit organischen bzw. anorganischen Säuren bzw. deren quartäre Ammoniumverbindungen bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der allgemeinen Formel II solche einsetzt, in welchen B Wasserstoff bedeutet.