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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen ; beispielsweise weisen sie eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem von Warmblütern auf, wie durch die Herabsetzung der spontanen Beweglichkeit bei Mäusen, einem Standardtest für die depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem, angezeigt wird, und sie sind deshalb zur Behandlung von Angstzuständen und neurotischen Zuständen beim Menschen geeignet. Ferner weisen die Verbindungen auch thymoleptische Wirksamkeit bei Warmblütern auf, wie durch die Umkehr von durch Reserpin induzierter Hypothermia bei Mäusen, einem Standardtest für die thymoleptische Wirksamkeit, angezeigt wird, und diese Verbindungen sind daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen beim Menschen geeignet.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R2, R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen
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meinsam mit den beiden angrenzenden Kohlenstoffatomen einen Cycloalkylring bilden und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, und X eine Arylgruppe darstellt, die gegebenenfalls substituiert ist, und von deren Säureadditionssalzen.
Es ist selbstverständlich, dass die obige Definition der Morpholinderivate alle möglichen Stereoisomeren von diesen und deren Mischungen umfasst und insbesondere einzelne optisch aktive enantiomorphe und racemische Mischungen einschliesst.
Falls R, R oder R für eine Alkylgruppe stehen, so ist beispielsweise eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe geeignet.
Falls R2, le und die beiden angrenzenden Kohlenstoffatome einen Cycloalkylring bilden, so ist beispielsweise ein Cycloalkylring mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclohexylring, geeignet.
Ein geeigneter Substituent X ist beispielsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten und insbesondere einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Brom-und Jodatomen ;
Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, beispielsweise Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, tert.-Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Heptyloxy-und Methylthiogruppen ; Halogenalkyl- und Halogenalkoxygruppen, beispielsweise Halogenalkyl- und Halogenalkoxygruppen mit je-
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weise Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Aralkyl- und Aralkoxygruppen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl-, Phenoxy-, 4-Tolyloxy-, Benzyl-und Benzyloxygruppen ;
Hydroxyalkyl-und Alkoxyalkylgruppen, beispielsweise Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, die substituiert sind durch Hydroxygruppen oder durch Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Hydroxymethyl-, 1-Hydroxy- äthyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl- und n-Propoxymethylgruppen : Acylgruppen, beispielsweise Alkanoylgruppen mitbis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acetylgruppen ; Acylaminogruppen, beispielsweise Alkanoylaminogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acetamidogruppen ; Alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Alkoxycarbonylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise
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Spezifische erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind beispielsweise die in den Beispielen 1 bis 8 beschriebenen, und von diesen werden 2- (1-Methyl-l-phenoxyäthyl) morphD1in, 2- (1-Plienoxyäthyl) morpholin ; 2-Methyl-2-phenoxymethylmorpholin und 2(1-o-Äthoxyphenoxy-1-methyläthyl)morpholin und deren Säureadditionssalze besonders bevorzugt.
Als Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivate sind beispielsweise Säure-
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additionssalze geeignet, die sich von einer anorganischen oder organischen Säure ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Gluconate, Salicylate, Citrate, Ascorbate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder l, l-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die a-Aryl-alkyl- oder Alkylgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2, R3, R4 und X die obige Bedeutung haben und R für eine ct-Aryl-alkyl-oder Alkylgruppe steht, bzw. einem Salz dieser Verbindung, entfernt.
Falls Rl für eine ex-Aryl-alkylgruppe steht, so ist beispielsweise eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welche am ex-Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, beispielsweise die Benzylgruppe, geeignet. Falls Rl für eine Alkylgruppe steht, so ist beispielsweise eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl- oder Isopropylgruppe, geeignet.
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katalytische Hydrogenolyse wird zweckmässigerweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt und wird zweckmässigerweise durch Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise von Salzsäure, beschleunigt.
Alternativ kann die ex-Aryl-alkyl- oder Alkylgruppe durch Umsetzung der Verbindung der oben angegebenen Formel mit einem Alkyl- oder Arylchlorformiat, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Phenylchlorformiat entfernt werden, wobei während dieser Umsetzung die ex-Aryl-alkyl- oder Alkylgruppe durch eine Alkoxy- oder Aryloxy-carbonylgruppe, beispielsweise Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe ersetzt wird. Diese Alkoxycarbonylgruppe kann durch Hydrolyse des als Zwischenprodukt erhaltenen Alkoxy- oder Aryloxy-carbonylderivates entfernt werden.
Die Umsetzung des a-Aryl-alkyl-oder Alkylderivates mit dem Alkylchlorformiat kann in einem Ver- dünnungs-oder Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, durchgeführt werden, und sie kann durch Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erwärmen auf den Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Hydrolyse des Alkoxycarbonylderivates kann mittels eines Alkali-, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyds durchgeführt werden, und sie kann in einem wässerigen Verdünnungs-oder Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, wässerigem Methanol oder wässerigem Äthanol, erfolgen. Die Hydrolyse kann durch Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erwärmen auf den Siedepunkt des Verdünnungs-oder Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden.
Falls die Arylgruppe X einen reaktiven Substituenten, beispielsweise einen ungesättigten Substituenten, z. B. eine Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe, oder einen hydrogenolysierbaren Substituenten, beispielsweise die Benzyloxygruppe, oder einen Halogensubstituenten, beispielsweise Chlor, enthält, und falls die ct-Aryl-alkylgruppe durch katalytische Hydrogenolyse entfernt wird, so ist es selbstverständlich, dass der reaktive Substituent selbst verändert werden kann. So kann eine Alkenylgruppe zu einer Alkylgruppe reduziert werden ; eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe kann zu einer Alkoxygruppe reduziert werden ; die Benzyloxygruppe kann zu der Hydroxygruppe hydrogenolysiert werden und das Chloratom kann durch das Wasserstoffatom ersetzt werden.
Wenn daher ein reaktiver Substituent wie oben angegeben in der Arylgruppe X enthalten ist und wenn dieser Substituent beibehalten werden soll, oder wenn ein Alkylthio-Substituent, der einen Katalysator vergiften könnte, in der Arylgruppe X enthalten ist, so wird ein alternatives Verfahren unter Verwendung eines Alkyl- oder Arylchlorformiats für die Entfernung der ot-Arylalkylgruppe bevorzugt.
Das Ausgangsmaterial des obigen Verfahrens kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
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schleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel
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selbst kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R1, R2, R3, R4 und X die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ZCH-COZ, worin Z und Z\ welche gleich oder voneinander verschieden sein können, für Halogenatome, beispielsweise Chlor- oder Bromatome stehen, umsetzt, und daraufhin die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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cyclisiert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel
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selbst kann erhalten werden, indem man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2, R3, R4 und X die obige Bedeutung haben, mit Dimethylsulfoxonium-methylid umsetzt, oder in-
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dem man ein Phenol der allgemeinen Formel X-OH, worin X die obige Bedeutung hat, mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel
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in welcher R2, R', R4 und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt und daraufhin das Epoxyd der allgemeinen Formel
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zur Trockene eingedampft. Man erhält so als Rückstand 1- (N-Benzyl-chloracetamido)-2-methyl-3-phenoxy- - 2-propanol.
Eine Lösung dieses Produktes in 50 cm3 trockenem Methanol wird zu einer Lösung von 0,69 g Natrium in 100 cm3 trockenem Methanol gegeben, und die Mischung wird unter Rühren und Rückflusskühlung 6 h erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Äthylacetat verteilt und die wässerige Schicht zweimal mit je 50 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit wässeriger 2n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 4-Benzyl-2-methyl- - 2-phenoxymethylmorpholin-5-on, Fp. 82 bis 840C erhält.
Eine Lösung von 3,1 g 4-Benzyl-2-methyl-2-phenoxymethylmorpholin-5-on in 100 cm3 trockenem Äther wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 trockenem Äther mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass ein gelinder Rückfluss stattfindet. Wenn die Zugabe vollständig ist, wird die Mischung unter Rühren und Rückflusskühlung 4 h erwärmt und sodann 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird unter Rühren in Eis gekühlt, wobei nacheinander 1, 1 cm3 Wasser, 1, 1 cm3 wässerige 2n-Natriumhydroxydlösung und 3,3 cm'Wasser hinzugegeben werden. Die Mischung wird filtriert und die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Die zurückbleibende Base wird in üblicher Weise in ihr Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so 4-Benzyl- - 2-methyl-2-phenoxymorpholin-Hydrochlorid, Fp. 112 bis 114 C, (Zers. ).
Beispiel 2 : Eine Lösungvon2, 1 g4-Benzyl-2- (1-methyl-l-phenoxyäthyl)-morpholin-Hydrochloridin einer Mischung von 40 cm3 abs. Äthanol und40 cm3 Wasser wird mit 0, 5 g eines 5% Palladium-auf-Holzkohle- - Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von einer Atmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so 2- (1-Methyl-1-phenoxyäthyl) -morpholin-Hydrochlorid, Fp. 129, 5 bis 130, 50C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2- (1-methyl-l-phenoxyäthyl)-morpholin-Hydrochlorid wird nach einem Verfahren hergestellt, das dem im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebenen ähnlich ist, mit der Abweichung, dass 18, 0 g 2-Methyl-2-phenoxypropionaldehyd an Stelle der 12, 0 g Phenoxyaceton verwendet werden und äquivalente Mengen der übrigen Reagenzien und Lösungsmittel eingesetzt werden. Man erhält so
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bis 219 Q.
Das 1-Benzylamino-3-methyl-3-phenoxy-2-butanol wird isoliert, indem das gekühlte Reaktionsgemisch in 50 cm* Äther gelöst und ein Überschuss einer gesättigten ätherischen Salzsäurelösung zugesetzt wird. Die Mischung wird filtriert, das ausgefällte Benzylamin-Hydrochlorid verworfen, und das ätherische Filtrat 5mal mit je 50 cm3 einer wässerigen 2n-Natriumhydroxydlösung, sodann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-Benzylamino-3-methyl-3-phenoxy-2-butanol.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 6g 4-Benzyl-2- (l-phenoxy-äthyl)-morpholin-HydrogenoxalatinlOOcm abs. Äthanol wird mit 1 g eines 5% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und einem Druck von einer Atmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört.
Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der
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Mischung- methyl-3-phenoxy-2-butanol verwendeten Verfahren) ; l- (N-Benzylchloracetamido)-3-phenoxy-2-butanol ; 4-Benzyl-2- (1 -phenoxyäthyl) morpholin-5-on ; und 4 - Benzyl-2- (1-phenoxyäthyl) morpholin-Hydrogenoxalat (Fp. 157 bis 1600C nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther).
Beispiel 4 : 1, 6 g Phenylchlorformiat werden zu einer Lösung von 2,9 g 2-o-Äthyphenoxymethyl-4- - isopropyl-2-methyl-morpholin in 50 cm3 trockenem Benzol gegeben, und die Mischung wird unter Rückflusskühlung 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 60 cm3 1n-Propanol gelöst. Die Mischung wird 48 h unter Rückflusskühlung erhitzt, das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 100 cm ? wässeriger 2n-Salzsäure gelöst.
Die saure Lösung wird zweimal mit je 30 cm3
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Äther gewaschen und sodann mit einer wässerigen lln-NatriumhydroxydIösung alkalisch gemacht und 3mal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende freie Base in herkömmlicher Weise in das Oxalat übergeführt. Das Oxalat wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man 2- (o-Äthoxyphenoxymethyl)-2-methylmor- pholin-Hydrogenoxalat-Hemihydrat, Fp. 68 bis 700C (Zers. ) erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-o-Äthoxyphenoxymethyl-4-isopropyl-2-methyl-morpholin wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 25 g Chloraceton und 1, 5 g Kaliumjodid in 25 cm3 trockenem Aceton wird innerhalb von 30 min zu einer kräftig gerührten Mischung von 27,6 g o-Äthoxyphenol, 28, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 75 cm3 trockenem Aceton, welche unter Rückflusskühlung erhitzt wird, hinzugegeben. Das Rühren und Erwärmen wird weitere 8 h fortgesetzt, die Mischung wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und das Rühren wird weitere 20 h fortgesetzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 cm3 Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird 2mal mit 30 cm3 2n-Natriumhydroxydlösung und lmal mit 50 cm3 Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so o-Äthoxyphenoxyaceton, Fp. 420C.
Das im zweiten, dritten und vierten Absatz des Beispiels 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Abweichung, dass als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge von o-Äthoxyphenoxyaceton an Stelle von Phenoxyaceton verwendet wird. Man erhält so nacheinander 1-0-Äthoxyphenoxy-3-isopropylamino-2-methyl-
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2-propanol- isopropyl-2-methylmorpholin verwendet wird. Man erhält so die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen.
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Tabelle I :
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tionslösungs-Tabelle HI :
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Tabelle IV :
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2Beispiel 6 : EineLösung von 2, 5g4-Benzyl-2- (m-methoxy-phenoxymethyl)-2-methylmorpholin-Hydro- genoxalat in einer Mischung von 100 cm Äthanol und 10 cnr Wasser wird mit 1 g eines 5% Palladium-auf- - Holzkohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und einem Druck von einer Atmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei man 2- (m-Methoxyphenoxymethyl)-2-methylmorpholin-Hydrogenoxalat, Fp. 140 bis 141 C, erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2- (m-methoxyphenoxymethyl) -2-methylmorpholin kann nach einem Verfahren erhalten werden, das dem im zweiten, dritten und vierten Teil des Beispiels 1 beschriebenen ähnlich ist, jedoch mit der Abweichung, dass eine äquivalente Menge m-Methoxyphenoxyaceton an Stelle von Phenoxyaceton verwendet wird.
Man erhält so nacheinander 1, 2-Epoxy-3- (m-Methoxyphenoxy)-2-methyl- propan ; l-Benzylamino-3- (m-Methoxyphenoxy)-2-methyl-2-propanol (charakterisiert als Hydrogenoxalat, Fp. 179 bis 1800C nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther) ; l- (N-Benzylchloracetamid) (m-methoxyphenoxy)-2-methyl-2-propanol ; 4-Benzyl-2- (m-methoxyphenoxymethyl)-2-methyl- morpholin - 5 - on ; und 4-Benzyl-2- (m-methoxyphenoxymethy1) -2-methylmorpholin (Hydrogenoxalat, Fp. 167 bis 168 C nach dem Umkristallisieren aus Methanol).
Das m-Methoxyphenoxyaceton, (Kp. 1, 5 mm 118 ) selbst kann nach einem Verfahren erhalten werden, das dem im zweiten Teil des Beispiels 4 für die Herstellung von o-Äthoxyphenoxyaceton beschriebenen ähnlich ist, mit der Abweichung, dass eine äquivalente Menge m-Methoxyphenol an Stelle von o-Äthoxyphenol verwendet wird.
Beispiel 7: Eine Lösung von 1, 6 g 4-Benzyl-2- (m-Methoxyphenoxymethyl)-2-methylmorpholin und 0, 7 g Phenylchlorformiat in 30 cm trockenem Benzol wird unter Rückflusskühlung 24 h erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 20 cm3 Äthanol gelöst und die Mischung 24 h unter Rückflusskühlung erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 cm3 wässeriger 2n-Salzsäure gelöst und die saure Lösung zweimal mit je 20 cm3 Äthylacetat gewaschen und dann mit lln-NatriumhydroxydIösung alkalisch gemacht.
Die Mischung wird 4mal mit je 30 cm3 Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende freie Base wird in üblicher Weise in ihr Oxalat überführt, wobei man 2- (m-Methoxyphenoxymethyl)- -2-methylmorpholin-Hydrogenoxalat, Fp. 140 bis 1410C nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther, erhält.
Beispiel 8 : Das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Abweichung, dass eine äquivalente Menge von cis-oder trans-2-o-Äthoxyphenoxy-4'-isopropylcyclohexanspiro-2'-morpholin als Ausgangsmaterial an Stelle von 2-o-Äthoxyphenoxymethyl-4-isopropyl-2-methylmorpholin verwendet wird. Man
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Das als Ausgangsmaterial verwendete cis-2-o-Äthoxyphenoxy-4'-isopropylcyclohexan-spiro-2'-morpholin kann wie folgt hergestellt werden.
13, 25g 2-Chlorcyclohexanon werden zu einer gerührten Mischung von 13, 8 g o-Äthoxyphenyl, 13, 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 cm ? trockenem Aceton gegeben, und die Mischung wird unter Rühren und Rückflusskühlung 18 h erwärmt. Die Mischung wird gekühlt und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem
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sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 2-o-Äthoxy- phenoxycyclohexanon, Kp. 13 bis 14 mm, 84 bis 86 C.
2,3 g einer 50% eigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden zu einer gerührten Suspension von 10, 56 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 60 cd trockenem Dimethylsulfoxyd gegeben, und die Mischung wird unter Rühren in einer Sáqkstoffatmosphäre auf 50 bis 600C erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört und eine klare Lösung entsteht. Eine Lösung von 9,36 g 2-o-Äthoxyphenoxycyclohexanon in 10 cm3 trockenem Dimethylsulfoxyd wird hinzugefügt und die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren weitere 4 h bei 50 bis 60 C erwärmt. Die Mischung wird gekühlt, mit 200 cm3 Wasser verdünnt und 3mal mit je 60 cm ? Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer 1 : 1-Vol. -Mischung von Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) gelöst, und die Lösung wird auf eine Chromatographiersäule mit 200 g Magnesiumsilikat aufgebracht. Die Säule wird mit 300 cd der 1 : 1-Vol.-Mi- schung von Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) eluiert, um das Mineralöl zu entfernen, und das Eluieren wird mit Benzol allein fortgesetzt, wobei Fraktionen von 150 cm3 gesammelt werden. Die ersten acht Fraktionen
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werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man als Rückstand cis-2-o- -Äthoxyphenoxycyclohexanspirooxiran erhält.
Die folgenden sechs Fraktionen werden verworfen, und das Eluieren wird mit einer 9 : 1-Vol. -Mischung von Benzol und Äthylacetat fortgesetzt. Die nächsten zehn Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man trans-2-o-Äthoxyphenoxycyclohexanspirooxiran erhält.
Eine Lösung von 2,'7 g cis-2-o-Äthoxyphenoxycyclohexanspirooxiran in einer Mischung von 60 cm Äthanol und 15cm3 Isopropylamin wird 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in wässeriger 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung 2mal mit je 50 cm Äther extrahiert ; die Extrakte werden verworfen. Die saure Lösung wird mit wässeriger lln-NatriumhydroxydIö- sung alkalisch gemacht und 3mal mit je 50 cms Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, und der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Man erhält so cis-2-o-Äthoxyphenoxy-1-isopropylaminomethylcyclohexan-1-ol, charakterisiert als sein normales Oxalat, Fp. 162 bis 1640C nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol.
1,74 cm3 Chloracetylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 7, 0 g cis-1-Isopropylaminomethyl-2-o-äthoxy-phenoxycyclohexan-1-ol und 3, 22 cm3 Triäthylamin in 50 cm3 trockenem Methylen- chlorid gegeben, welche bei 0 C gehalten wird, und die Mischung wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Mischung wird nacheinander mit wässeriger 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet ; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält so cis-2-o-Äthoxyphenoxy-1-N-isopropyl- - chloracetamido-cyclohexan-1-ol. Diese Verbindung wird zu einer Lösung von 0,54 g Natrium in 120 cm2 trokkenem Methanol hinzugefügt, und die Mischung wird unter Rückflusskühlung 18 h erwärmt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 100 cm3 Äther gelöst und die Ätherlösung nacheinander mit wässeriger 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man als Rückstand cis-2-o-Äthoxyphenoxy-4'-isopropylcyclohexanspiro-2'-mor- pholin-S'-on erhält.
Eine Lösung von 5, 3 g cis-2-o-Äthoxyphenoxy-1-isopropylaminomethylcyclohexan-spiro-2'-morpholin-5'-on in 50 cm3 trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 trockenem Äther gegeben, und die Mischung wird unter Rühren und Rückflusskühlung 18 h erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch aufeinanderfolgende Zugabe unter Rühren von 1 cm3 Wasser, 1 cm3 wässeriger 2n-Natriumhydroxydlösung und 3 cm Wasser zersetzt. Die Mischung wird 30 min gerührt und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Man erhält dabei als Rückstand cis-2-o-Äthoxyphenoxy-1-isopropylaminomethylcyclo- hexan - spiro - 21 - morpholin, welches durch in herkömmlicher Weise erfolgende Überführung in das Hydrogenoxalat, Fp. 146 bis 1470C nach dem Umkristallisieren aus einer 1 vol. -%gen Lösung von Methanol in Äthylacetat, charakterisiert wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-2-o-Äthoxyphenoxy-4'-isopropylcyclohexan-spiro-2'-mor- pholin kann nach einem Verfahren erhalten werden, welches dem in den letzten drei Absätzen beschriebenen
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3 min hinzugefügt. Die Mischung wird weitere 2 min gerührt, und eine Lösung von 2, 34-g 2-o-Äthoxyphenoxy- cyclohexanon in 10 cm'trockenem Tetrahydrofuran wird sodann hinzugefügt. Die Mischung wird 15 min bei - 10 bis -50C und dann 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 100 cm3 Wasser verdünnt und 3mal mit je 50 cm* Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Man erhält dabei als Rückstand trans-2-o- -Äthoxyphenoxycyclohexanspirooxiran, welches mit der isomeren Cis-Verbindung im wesentlichen nicht verunreinigt ist.
Es ist selbstverständlich, dass der hier für ein Cyclohexanderivat verwendete Ausdruck "Cis" anzeigt, dass von den beiden, an den Cyclohexanring gebundenen Sauerstoffatomen, von welchen beispielsweise das eine Sauerstoffatom einer Aryloxygruppe wie der o-Äthoxyphenoxygruppe und das zweite Sauerstoffatom einem Oxiranring oder einer Hydroxygruppe oder einem Morpholinring angehört, das eine Sauerstoffatom in einer
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äquatorialen Konformation und das andere in einer axialen Konformation in bezug auf den Cyclohexanring vorliegt. Ferner ist es selbstverständlich, dass der hier auf ein Cyclohexanderivat angewendete Ausdruck "trans" anzeigt, dass die beiden Sauerstoffatome wie oben beschrieben entweder beide in äquatorialen Konformationen oder beide in axialen Konformationen in bezug auf den Cyclohexanring vorliegen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R2, R3 und R4, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen darstellen, vorausgesetzt, dass R, R3 und R4 nicht alle für Wasserstoff stehen, oder in welcher R2 und R3 gemeinsam mit den beiden angrenzenden Kohlenstoffatomen einen Cycloalkylring bilden, und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, und X eine Arylgruppe darstellt, die gegebenenfalls substituiert ist, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-Aryl-alkyl- oder Alkylgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R', R\ R und X die obige Bedeutung haben und Rl für eine a-Aryl-alkyl-oder Alkylgruppe steht, bzw.
einem Salz dieser Verbindung, entfernt, worauf man gewünschtenfalls zur Herstellung eines Säureadditionssalzes das Morpholinderivat in Form der freien Base mit einer Säure umsetzt.
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